惡性淋巴瘤是原發(fā)于淋巴結(jié)和其他器官淋巴組織的惡性腫瘤，占兒童惡性腫瘤的15%，其發(fā)生率僅次于白血病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，位于兒童惡性腫瘤第三位。惡性淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）兩大類(lèi)，我國(guó)兒童NHL發(fā)生率高于HL，分別占60%及40%。 兒童淋巴瘤患者年齡跨度較大，從幼兒到青春期，生理和心理狀況大不相同，同時(shí)，兒童淋巴瘤的病理亞型、生物學(xué)特點(diǎn)及預(yù)后等與成人不同。上世紀(jì)70年代末，美國(guó)、法國(guó)和德國(guó)等根據(jù)兒童淋巴瘤病理和生物學(xué)特點(diǎn)，結(jié)合兒童生長(zhǎng)發(fā)育的特殊性，制定了與成人淋巴瘤不同的臨床分期、治療策略和方案。目前，兒童HL生存率達(dá)90%以上，NHL生存率達(dá)80%以上。 【霍奇金淋巴瘤】 上世紀(jì)90年代前，我國(guó)兒童淋巴瘤基本采用成人淋巴瘤的治療策略和方案。由于兒童HL的病理亞型和生物學(xué)特性與成人HL相似，采用與成人HL類(lèi)似的治療方法可獲得較好的療效。但是，完全參照成人治療方案有可能對(duì)患兒造成難以接受的遠(yuǎn)期損傷，如骨骼肌生長(zhǎng)發(fā)育障礙、心血管疾病、不孕不育和第二腫瘤等。 上世紀(jì)70年代末，美國(guó)、法國(guó)、德國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家開(kāi)展了大量多中心臨床試驗(yàn)，包括按危險(xiǎn)因素對(duì)兒童HL進(jìn)行分層治療，縮短低?；純夯煰煶?，采用毒性較小的化療方案，降低放療劑量，縮小放療范圍等，取得了極好的結(jié)果。兒童HL的危險(xiǎn)分層因素主要包括臨床分期、B癥狀、巨大腫塊和早期化療療效。 借鑒國(guó)外先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，目前我國(guó)兒童HL也根據(jù)危險(xiǎn)因素采用不同強(qiáng)度的治療，以化療為主和（或）侵犯野低劑量（15-25 Gy）放療，化療方案盡可能選用遠(yuǎn)期毒性低的化療藥物，同時(shí)縮短化療療程。采用現(xiàn)代標(biāo)準(zhǔn)治療策略和方案，目前我國(guó)兒童HL長(zhǎng)期生存率達(dá)80%～90%，且伴隨較少的遠(yuǎn)期損傷。 【非霍奇金淋巴瘤】 #兒童NHL與成人NHL的區(qū)別# 與HL相似，上世紀(jì)90年代以前，我國(guó)所有兒童NHL均不考慮病理亞型和危險(xiǎn)因素，全部采用類(lèi)似成人NHL的治療方案，其中以環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松（CHOP方案）或CHOP樣方案使用最為廣泛。但其療效差，長(zhǎng)期生存率僅達(dá)30%～40%。 隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步和淋巴瘤病理亞型診斷的改進(jìn)，研究者發(fā)現(xiàn)兒童NHL與成人NHL有以下幾方面的不同：① 病理組織類(lèi)型，兒童NHL以高度惡性病理類(lèi)型為主，其中，淋巴母細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤和間變大細(xì)胞淋巴瘤是四種主要的組織學(xué)類(lèi)型；② 生物學(xué)特性，兒童NHL腫瘤增長(zhǎng)迅速、結(jié)外侵犯為主，早期出現(xiàn)廣泛播散和非鄰近擴(kuò)散，易侵犯骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等；③其它類(lèi)型淋巴瘤，如外周T細(xì)胞淋巴瘤、T/NK淋巴瘤、皮膚淋巴瘤、惰性B細(xì)胞淋巴瘤（如濾泡淋巴瘤）多見(jiàn)于成人，兒童罕見(jiàn)。 #兒童NHL診治現(xiàn)狀# 基于兒童NHL臨床特點(diǎn)，美國(guó)制定了圣祖徳?xún)和芯吭悍制谙到y(tǒng)/墨菲分期（St Jude Children's Research Hospital Staging System / Murphy Staging）系統(tǒng)，同時(shí)開(kāi)展大量多中心臨床研究，改善了兒童NHL的生存率。 上世紀(jì)90年代后期，國(guó)內(nèi)發(fā)達(dá)地區(qū)各大醫(yī)院借鑒國(guó)外治療經(jīng)驗(yàn)，建立準(zhǔn)確的病理亞型分類(lèi)，改良和更新兒童淋巴瘤的治療策略及方案，顯著提高了我國(guó)兒童NHL的生存率。以中山大學(xué)腫瘤防治中心為例，該中心1998年后逐步借鑒和改良德國(guó)NHL-BFM-90/95方案，對(duì)兒童NHL患者進(jìn)行病理亞型分類(lèi)，采用St Jude臨床分期，建立甲氨蝶呤（MTX）血藥濃度檢測(cè)、流式細(xì)胞術(shù)骨髓免疫表型檢測(cè)，開(kāi)展大劑量MTX（5 g/m2）24小時(shí)持續(xù)靜脈輸注和36小時(shí)救援的治療常規(guī)；并在此基礎(chǔ)上對(duì)兒童NHL患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，采用NHL-BFM-90/95方案進(jìn)行治療，明顯改善了兒童NHL患者的生存率，特別是晚期患兒生存率。診治方法的改進(jìn)使我國(guó)兒童NHL生存率，從1998年前的30%升高至目前的75%～85%，現(xiàn)已接近發(fā)達(dá)國(guó)家水平。 目前國(guó)內(nèi)收治兒童淋巴瘤的大型診療中心，在兒童NHL的診治方面，已基本達(dá)成共識(shí)，主要根據(jù)不同的病理類(lèi)型和危險(xiǎn)因素，采用不同的治療策略和方案。淋巴母細(xì)胞淋巴瘤采用急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）治療方案，其代表性方案是NHL-BFM-90/95方案，5年無(wú)事件生存率（EFS）達(dá)85%以上。T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤和B淋巴母細(xì)胞淋巴瘤療效和生存無(wú)差別，III、IV期療效及生存無(wú)差別。兒童伯基特淋巴瘤和彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤是成熟B細(xì)胞淋巴瘤，按臨床分期、乳酸脫氫酶（LDH）水平和治療療效等因素進(jìn)行危險(xiǎn)分層，治療采用國(guó)際通用的短療程、高強(qiáng)度、多藥聯(lián)合及中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防等策略。 兒童成熟B細(xì)胞淋巴瘤的治療方面，療效最好的代表性方案NHL-BFM方案、法國(guó)牽頭設(shè)計(jì)的FAB/LMB96方案等，5年EFS達(dá)80%～90%。兒童間變大細(xì)胞淋巴瘤則采用類(lèi)似成熟B細(xì)胞淋巴瘤的方案(NHL-BFM-90)，其危險(xiǎn)度分層標(biāo)準(zhǔn)不同，5年EFS達(dá)75%。除了某些選擇性的局限期患兒，成人NHL常用的CHOP方案很少用于兒童NHL的治療。采用現(xiàn)代標(biāo)準(zhǔn)治療方案，目前我國(guó)發(fā)達(dá)地區(qū)兒童青少年NHL的長(zhǎng)期生存率已達(dá)80%以上，其中早期患兒可達(dá)95%以上，廣泛期患兒為75%以上。 #兒童淋巴瘤診治存在的問(wèn)題# 我國(guó)不同地區(qū)醫(yī)療水平發(fā)展不均衡，部分醫(yī)院對(duì)兒童淋巴瘤診治能力和經(jīng)驗(yàn)不足，影響治療效果?？偨Y(jié)目前我國(guó)兒童淋巴瘤診治存在的問(wèn)題，主要表現(xiàn)在以下幾方面：①兒童淋巴瘤的病理診斷要求較高，如經(jīng)驗(yàn)不足容易誤診，例如伯基特淋巴瘤誤診為B淋巴母細(xì)胞淋巴瘤，或T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤誤診為外周T細(xì)胞淋巴瘤等。不同病理亞型的淋巴瘤治療方法差別很大，因病理診斷錯(cuò)誤導(dǎo)致臨床醫(yī)生采用錯(cuò)誤的治療方案，將嚴(yán)重影響治療效果；②兒童淋巴瘤須結(jié)合先進(jìn)的影像檢查、骨髓檢查、腦脊液檢查等進(jìn)行分期，若缺乏相應(yīng)的檢查技術(shù)將無(wú)法進(jìn)行淋巴瘤的準(zhǔn)確分期，影響治療決策；③兒童NHL治療強(qiáng)度大，化療的早期相關(guān)毒副反應(yīng)較多，若臨床醫(yī)生的治療經(jīng)驗(yàn)不足或警惕性不高，會(huì)導(dǎo)致患兒發(fā)生治療相關(guān)死亡；④因醫(yī)院床位緊張，患兒無(wú)法按時(shí)化療，極易導(dǎo)致耐藥而影響最終療效。 鑒于國(guó)內(nèi)兒童淋巴瘤診治現(xiàn)況，目前，在北京、上海、廣州等醫(yī)療資源相對(duì)豐富地區(qū)已成立了多個(gè)兒童淋巴瘤多中心臨床研究協(xié)作組，定期舉辦高水平學(xué)術(shù)會(huì)議，并開(kāi)展前瞻性多中心臨床研究。在規(guī)范我國(guó)兒童淋巴瘤診治的同時(shí)，逐漸形成適合我國(guó)國(guó)情的診治共識(shí)。通過(guò)多中心的協(xié)力合作，提高我國(guó)兒童淋巴瘤診治的整體水平。

霍奇金淋巴瘤（HL）是一種罕見(jiàn)的B細(xì)胞惡性腫瘤，包括經(jīng)典霍奇金淋巴瘤和結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤。常有年輕和年老兩個(gè)發(fā)病高峰。HL的確切病因尚不清楚，與HL風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)因素包括家族因素、病毒暴露、免疫抑制。疾病分期對(duì)于治療具有重要指導(dǎo)價(jià)值，PET-CT對(duì)于治療方案的選擇及判斷預(yù)后發(fā)揮重要作用。隨著放療及聯(lián)合化療的發(fā)展，顯著提高了HL患者的治愈率。目前，在60歲以下的新診斷患者中，超過(guò)80%的患者可能治愈。天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院血液科趙智剛01病理分型1.經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（1）富于淋巴細(xì)胞型經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（lymphocyte rich LRCHL)（2）結(jié)節(jié)硬化型經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（nodular sclerosis NSHL)（3）混合細(xì)胞型經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（mixed cellularity MCHL)（4）淋巴細(xì)胞消減型經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（lymphocyte depletion LDHL)2.結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤（nodular lymphocyte predominance ，NLPLH）02臨床表現(xiàn)1.無(wú)痛性、進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大無(wú)痛性、進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大是HL的典型表現(xiàn)，最常見(jiàn)于頸部、腋下和縱隔。2.全身癥狀大約1/3的患者出現(xiàn)全身癥狀，包括發(fā)熱、盜汗、體重減輕等B癥狀，也可有皮膚瘙癢、貧血、乏力等其他癥狀。3.結(jié)外器官受累表現(xiàn)HL較少原發(fā)于淋巴結(jié)外組織器官，最常侵犯的結(jié)外部位是脾、肺、肝和骨髓等，并出現(xiàn)受累部位的相應(yīng)癥狀。03相關(guān)檢查所有患者均應(yīng)在初次治療前、治療中和療程結(jié)束后，對(duì)所有淋巴結(jié)區(qū)和容易侵犯的內(nèi)臟器官進(jìn)行檢查和評(píng)估。1.實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、生化、流病等2.影像學(xué)檢查：B超、CT、MRI、PET-CT*等3.骨髓檢查：骨髓形態(tài)學(xué)、骨髓活檢+免疫組化4.活檢+病理*PET-CT：2周期治療后PET-CT可以預(yù)測(cè)HL患者的無(wú)進(jìn)展生存及總生存，比分期、結(jié)外病變或其他預(yù)后因素更好的預(yù)測(cè)結(jié)局；據(jù)PET結(jié)果調(diào)整治療方案。04診斷活檢對(duì)于診斷至關(guān)重要，穿刺活檢是不夠的，因?yàn)榱馨徒Y(jié)的結(jié)構(gòu)對(duì)于準(zhǔn)確診斷非常重要。HL是一種獨(dú)特的惡性腫瘤，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞占細(xì)胞群的少數(shù)，活檢不足可能無(wú)法在標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，推薦淋巴結(jié)切檢。05分期HL患者疾病階段的準(zhǔn)確評(píng)估對(duì)于選擇合適的治療方法至關(guān)重要06不良預(yù)后因素07治療治療目標(biāo)：治愈淋巴瘤，避免或減少治療相關(guān)毒性。1.早期預(yù)后良好患者：化療（常用ABVD方案）ISRT（受累部位照射）2.早期預(yù)后不良患者：化療（常用ABVD、BEACOPP、AVD、Stanford V等方案）ISRT3.進(jìn)展期HL：化療（一般選擇ABVD、BEACOPP、AVD、BV+AV、Stanford V及其它新藥等）ISRT4.復(fù)發(fā)難治性HL：盡管初始治療治愈率高，但仍有約5%-10%的HL患者對(duì)初始治療無(wú)效，并且10%-30%的患者在達(dá)到CR后會(huì)復(fù)發(fā)。初次治療后復(fù)發(fā)的患者可選擇二線(xiàn)化療方案（cHL：BV、BV+bendamustine、BV+PD-1抑制劑、DHAP、ESHAP、GVD、ICE、ICEV等；NLPLH：R+DHAP、R+ESHAP、R+ICE、R+IGEV等），據(jù)PET-CT結(jié)果選擇大劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植RT（放療）、異基因造血干細(xì)胞移植等。參考文獻(xiàn)：1.Stephen M Ansell. Hodgkin lymphoma: 2018 update on diagnosis, risk-stratification, and management[J]. Am J Hematol,2018,93:704-715.2.Stephen M Ansell.Hodgkin Lymphoma:Diagnosis and Treatment[J].Mayo Clin Proc,2015,90:1574-1583.3.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Hodgkin Lymphoma Version 1.2020

高天大夫/如今火熱的免疫治療您都知道嗎？ 自腫瘤免疫產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)上市以來(lái)，腫瘤的免疫治療在國(guó)內(nèi)引起了轟動(dòng)，2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了兩位發(fā)現(xiàn)免疫治療的科學(xué)家，免疫治療受到越來(lái)越多的人關(guān)注，近來(lái)更是有很多患友及家屬向我咨詢(xún)免疫治療，在此高天老師給大家分享一些免疫產(chǎn)品內(nèi)容，供大家參考。 01. 到底什么是免疫治療？ 癌癥傳統(tǒng)的治療方式主要是手術(shù)、放療、化療和中醫(yī)藥治療，近年來(lái)，靶向、介入等新的治療方式不斷涌現(xiàn)，為癌癥患友們提供了更多的選擇。免疫治療出現(xiàn)后，腫瘤的藥物治療主要有化療、靶向和免疫這三種治療方式。但是免疫治療無(wú)論從作用機(jī)制還是不良反應(yīng)方面都與化療和靶向不同。 腫瘤的免疫療法，即用人體自身的免疫系統(tǒng)去治療腫瘤。腫瘤的免疫治療主要有免疫檢查點(diǎn)抑制劑、靶向抗體、癌癥疫苗和細(xì)胞療法等，免疫檢查點(diǎn)抑制劑也就是我們常說(shuō)的PD-1、PDL-1、CTLA-4。我們今天主要來(lái)介紹一下PD-1、PDL-1單抗的情況。 02. PD-1、PDL-1單抗的作用機(jī)理是什么？ 腫瘤是一群失去正常生長(zhǎng)調(diào)控機(jī)制，發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化和異常增殖的自身細(xì)胞。 腫瘤細(xì)胞通過(guò)多種機(jī)制來(lái)逃避機(jī)體的免疫識(shí)別和攻擊，稱(chēng)之為腫瘤的免疫逃逸。正是由于這一現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)，為新型免疫藥物的研發(fā)提供了潛在的靶點(diǎn)。 PD-1是程序性死亡受體-1，主要位于T細(xì)胞表面，是一種重要的免疫抑制分子。 PD-1有2個(gè)配體：PD-L1和PD-L2。腫瘤細(xì)胞能夠表達(dá)PD-L1或者PD-L2，并通過(guò)這兩個(gè)配體與T細(xì)胞上的PD-1分子結(jié)合，使T細(xì)胞不能夠發(fā)現(xiàn)腫瘤，不能向免疫系統(tǒng)發(fā)出攻擊腫瘤的信號(hào)，由此來(lái)逃避免疫系統(tǒng)摧毀。通俗來(lái)講就是腫瘤細(xì)胞借助PDL-1與T細(xì)胞的PD-1結(jié)合，偽裝成正常細(xì)胞，躲避掉T細(xì)胞的監(jiān)視和殺傷，繼續(xù)在體內(nèi)橫行霸道。 PD-1單抗與PDL-1單抗就是分別針對(duì)T細(xì)胞上的PD-1受體和腫瘤細(xì)胞上的PD-L1分子與另一方結(jié)合的抑制劑，使T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞“松綁”，從而激活T細(xì)胞的免疫功能。 （圖片來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)） 03. 有哪些PD-1/ PD-L1單抗已經(jīng)在國(guó)內(nèi)上市？ 目前國(guó)內(nèi)上市的PD-1/ PD-L1單抗一共有8家，還有n個(gè)在臨床試驗(yàn)或者注冊(cè)申請(qǐng)階段。 PD-1免疫藥物有：納武利尤單抗(歐狄沃/O藥)、帕博麗珠單抗(科瑞達(dá)/K藥)、特瑞普利單抗（拓益）、信迪利單抗（達(dá)伯舒）、卡瑞利珠單抗（艾瑞卡）、替雷利珠單抗（百澤安） PD-L1免疫藥物有：阿替利珠單抗（泰圣奇/T藥）、德瓦魯單抗（英飛凡/I藥）。 它們?cè)趪?guó)內(nèi)獲批的適應(yīng)癥如下： 這是部分免疫產(chǎn)品的贈(zèng)藥政策，供大家參考。

PD-1免疫治療過(guò)程中常見(jiàn)不良反應(yīng)免疫治療在腫瘤治療方面取得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展。其中抗程序細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）及配體（PD-L1）免疫檢查點(diǎn)抑制劑，在腫瘤免疫治療中占主要部分。隨著 PD-1/PD-L1 阻斷劑在國(guó)內(nèi)外臨床試驗(yàn)和應(yīng)用的逐步推廣，越來(lái)越多的不良反應(yīng)引起關(guān)注。常見(jiàn)的免疫治療不良反應(yīng)有：皮膚毒性、免疫性腸炎、肝臟毒性、免疫治療相關(guān)性肺炎、甲狀腺毒性。少見(jiàn)且嚴(yán)重不良反應(yīng):心肌炎，免疫性腎炎垂體炎等。理論上可以引起全身各處炎癥連鎖反應(yīng)。 因此在應(yīng)用PD-1/PD-L1患者，應(yīng)該定期常規(guī)復(fù)查：肝腎功能電解質(zhì)，甲狀腺功能，心肌酶譜。若出現(xiàn)呼吸胸悶氣急等情況，要復(fù)查胸部CT除外免疫相關(guān)或其他肺炎。若出現(xiàn)乏力及淡漠等情況，及時(shí)復(fù)查腎上腺激素及甲狀腺功能檢查。其它情況，即使跟醫(yī)生溝通，免疫治療隨訪(fǎng)發(fā)生反應(yīng)比率較常規(guī)化療低，但一旦出現(xiàn)，如心肌炎，胃腸炎，肺炎，肝炎等情況，治療相關(guān)死亡概率較高，一旦出現(xiàn)，及時(shí)跟治療醫(yī)生溝通，做到早期發(fā)現(xiàn)，早期干預(yù)。

腫瘤的PD-L1染色是常見(jiàn)的免疫生物標(biāo)記物之一。PD-L1染色，是指用特異的抗體來(lái)檢測(cè)（腫瘤）組織中PD-L1蛋白的表達(dá)量。目前主流理論認(rèn)為，部分腫瘤細(xì)胞通過(guò)高表達(dá)PD-L1蛋白來(lái)結(jié)合免疫細(xì)胞上的PD-1蛋白，從而抑制免疫細(xì)胞的攻擊。而PD-1抑制劑的作用，正是打破這種PD-L1和PD-1的結(jié)合，從而激活免疫細(xì)胞，尤其是T細(xì)胞，完成對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊。是不是腫瘤表達(dá)PD-L1越多，PD-1免疫藥物效果越好？ 整體而言，PD-L1表達(dá)高的患者群體，響應(yīng)免疫療法的概率更高。但具體落實(shí)到個(gè)人，情況就很復(fù)雜了。PD-L1做臨床生物標(biāo)記物依然受到很大爭(zhēng)議，主要就是因?yàn)樗鼰o(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)個(gè)體療效。 * PD-L1之所以作為生物標(biāo)記物不理想，有技術(shù)上的問(wèn)題，尤其是染色本身問(wèn)題多多。比如，抗體不同，結(jié)果可能不同，樣品處理不同，結(jié)果也可能不同，等等。除此之外，更重要還有PD-L1自身的生物學(xué)原因。最主要的有兩點(diǎn)： 第一是分布不均：PD-L1在腫瘤內(nèi)部并非均勻分布，同一個(gè)腫瘤組織，可能一些部分表達(dá)陽(yáng)性，一些部分表達(dá)陰性。這就帶來(lái)了隨機(jī)問(wèn)題，因?yàn)槿涌赡苋〉疥?yáng)性表達(dá)的部分，也可能取到陰性表達(dá)的部分。一塊所謂“PD-L1陰性”的腫瘤組織，很可能換個(gè)地方取樣檢測(cè)，就是陽(yáng)性的了。 * 第二是表達(dá)不穩(wěn)定：PD-L1蛋白表達(dá)受到很多分子信號(hào)影響，會(huì)上下動(dòng)態(tài)變化。一塊看似表達(dá)低的腫瘤組織，或許第二天表達(dá)就高了。 那別的標(biāo)記物呢？比如腫瘤突變負(fù)荷（TMB），免疫指數(shù)（Immune Score）等。但到目前為止，還沒(méi)有一個(gè)完美的單獨(dú)標(biāo)記物。免疫系統(tǒng)和腫瘤之間的相互關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜，受到很多因素影響。最近甚至發(fā)現(xiàn)腸道菌群，甚至人的飲食習(xí)慣都能影響免疫療法效果。所以大家目前傾向于認(rèn)為，真正要預(yù)測(cè)免疫療法效果，可能需要多種標(biāo)記物的組合，而不會(huì)像靶向治療那樣有一個(gè)單一標(biāo)記物。 目前中國(guó)臨床治療中，到底要不要做PD-L1檢測(cè)呢？ * 第一，取決于瘤種。有些腫瘤療效和PD-L1表達(dá)量有一些關(guān)聯(lián)，比如紫外線(xiàn)損傷相關(guān)的黑色素瘤，大家可以考慮做，但有些就沒(méi)那么高，比如經(jīng)典霍奇金淋巴瘤。它整體表達(dá)都比較高，就不用測(cè)了。 * 第二，取決于一線(xiàn)還是二線(xiàn)。在肺癌中，一線(xiàn)單獨(dú)使用免疫藥物可以考慮檢測(cè)，因?yàn)檠芯堪l(fā)現(xiàn)PD-L1強(qiáng)陽(yáng)性（>50%）的患者獲益最大。但二線(xiàn)治療目前不推薦，一方面是有研究發(fā)現(xiàn)PD-L1陰性患者也能獲益，另一方面是因?yàn)槎€(xiàn)患者有效治療選擇本來(lái)就很少，化療效果也一般，再使用PD-L1來(lái)做選擇意義有限。 * 第三，取決于是單獨(dú)用免疫藥，還是聯(lián)合用藥。在肺癌的一線(xiàn)臨床試驗(yàn)中，如果PD-1抑制劑藥物一線(xiàn)單獨(dú)使用，PD-L1陰性患者幾乎不獲益，因此做檢測(cè)很有價(jià)值，但免疫藥聯(lián)合化療用于一線(xiàn)的時(shí)候，即使陰性患者也能受益，因此并不需要檢測(cè)。 * 第四，取決于就診醫(yī)院。雖然說(shuō)PD-L1檢測(cè)比較快，但涉及20步以上的人工操作，中國(guó)很多醫(yī)院病理科還沒(méi)有建立起穩(wěn)定的PD-L1染色質(zhì)控系統(tǒng)，因此目前檢測(cè)意義不大。 * 第五，取決于經(jīng)濟(jì)情況。任何檢測(cè)，無(wú)論P(yáng)D-L1，腫瘤突變負(fù)荷還是免疫指數(shù)，都是需要花錢(qián)的。而無(wú)論O藥還是K藥，在中國(guó)定價(jià)都是世界最低（一個(gè)月2萬(wàn)左右）。在經(jīng)濟(jì)條件允許，而且其它選擇都不理想的時(shí)候，直接盲試免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物一段時(shí)間看情況，是一個(gè)非?，F(xiàn)實(shí)的選擇。

作者簡(jiǎn)介邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計(jì)影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計(jì)影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實(shí)用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎(jiǎng)等 。什么是PD1/PD-L1免疫治療？免疫細(xì)胞（T細(xì)胞）就像警察，在身體內(nèi)尋找不法分子加以消滅。T細(xì)胞表面有一種名為PD-1的蛋白。如果是正常的細(xì)胞，表面會(huì)有PD-L1蛋白；T細(xì)胞表面的PD1蛋白和正常細(xì)胞表面的PDL1蛋白結(jié)合后能夠相處很融洽。但作為腫瘤細(xì)胞，細(xì)胞表面沒(méi)有PD-L1蛋白，那就慘了，T細(xì)胞就要揍得它體無(wú)完膚。這是T細(xì)胞辨識(shí)腫瘤細(xì)胞的機(jī)制之一。但是癌細(xì)胞很聰明，很多癌細(xì)胞表面也能表達(dá)PD-L1，試圖逃過(guò)免疫細(xì)胞T細(xì)胞對(duì)其的殺傷作用。而我們用的免疫治療正是利用這個(gè)特點(diǎn)，注入抗PD1/抗PD-L1抗體，結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1.使其能夠被人體的免疫系統(tǒng)T細(xì)胞識(shí)別，而達(dá)到殺傷腫瘤的作用。為什么要做免疫治療？2015年08月，美國(guó)前總統(tǒng)卡特被診斷為惡性黑色素瘤。當(dāng)時(shí)已經(jīng)發(fā)生了肝臟、腦部轉(zhuǎn)移，是一位晚期腫瘤患者?；颊呤褂昧嗣庖咧委烱藥 ，2016年腫瘤完全消失。從此，免疫治療成了“神藥”進(jìn)入普通大眾的視野。首個(gè)免疫治療nivolumab（O藥）用于肺癌的臨床研究數(shù)據(jù)如下：CheckMate 017和CheckMate 057是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）大樣本患者（n = 854）中的長(zhǎng)期療效與安全性的評(píng)估，這兩個(gè)研究用五年的時(shí)間去評(píng)估免疫治療對(duì)比化療的一個(gè)分析。CheckMate 017和CheckMate 057分別為nivolumab（O藥）對(duì)照多西他賽治療晚期二線(xiàn)鱗癌和非鱗癌的III期臨床研究，NSCLC患者隨機(jī)分為nivolumab（3mg/kg,每2周）或多西他賽（75mg/m2，每3周），直至病情進(jìn)展或不可耐受毒性而停藥。主要的研究終點(diǎn)是總生存期（OS）,次要研究終點(diǎn)是客觀緩解率（ORR）,無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）、安全性等。結(jié)果 ，CheckMate 017和CheckMate 057的患者數(shù)據(jù)共進(jìn)行了最少5年的隨訪(fǎng)。鱗癌和非鱗癌亞組的匯總分析表明，nivolumab存在持續(xù)的OS獲益，5年總生存時(shí)間（OS）為13.4%，多西他賽組為2.6%。(nivolumab組的5年生存率是多西他賽組的5倍)。對(duì)nivolumab （O藥）存在客觀應(yīng)答的患者中有32.2%在五年時(shí)仍持續(xù)應(yīng)答，而對(duì)多西他賽應(yīng)答的患者在五年時(shí)持續(xù)應(yīng)答的比例則為0%。接受nivolumab （O藥）治療的患者保持應(yīng)答的中位時(shí)間為 19.9個(gè)月，而多西他賽組僅為5.6個(gè)月。FDA在2105年已經(jīng)批準(zhǔn)批準(zhǔn)nivolumab （O藥）用于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）二線(xiàn)治療。免疫治療適合哪些人？1）肺癌 小細(xì)胞肺癌 晚期患者一線(xiàn)選擇PD-L1抑制劑 阿特珠單抗+化療。 非小細(xì)胞肺癌 K藥（keytruda）用于一線(xiàn)治療非小細(xì)胞肺癌的PD-1抑制劑，O藥用于二線(xiàn)治療非小細(xì)胞肺癌。2）乳腺癌 三陰性乳腺癌 晚期患者一線(xiàn)選擇PD-L1抑制劑 阿特珠單抗+化療。3） 胃癌 無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)是否為陽(yáng)性，O藥（Nivolumab）用于三線(xiàn)胃癌。PD-L1表達(dá)為陽(yáng)性，K藥（keytruda）用于三線(xiàn)胃癌。4）肝癌 O藥（Nivolumab）用于索拉菲尼耐藥后的肝癌二線(xiàn)免疫治療。5）結(jié)直腸癌 Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）或者nivolumab（納武單抗，Opdivo）或者nivolumab與ipilimumab聯(lián)合使用用于氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后出現(xiàn)進(jìn)展的微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。6)腎癌 腎透明細(xì)胞癌的高?；颊咭痪€(xiàn)選用nivolumab與ipilimumab聯(lián)合使用。7）經(jīng)典霍奇金淋巴瘤 國(guó)產(chǎn)的信迪利單抗和卡瑞利珠單抗用于復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的三線(xiàn)治療。進(jìn)口的Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）和nivolumab（納武單抗，Opdivo）用于復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的三線(xiàn)治療。8）黑色素瘤 Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）用于輔助治療及晚期一線(xiàn)治療，這是首個(gè)用于輔助治療的腫瘤。nivolumab（納武單抗，Opdivo）用于輔助治療淋巴結(jié)受累或轉(zhuǎn)移性病變的全切除黑色素瘤患者輔助及晚期一線(xiàn)治療。國(guó)產(chǎn)特瑞普利單抗適用于既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。（注：一線(xiàn)治療、二線(xiàn)治療、三線(xiàn)治療都是指晚期治療，一線(xiàn)治療是指根據(jù)患者病情可以首先選擇或者標(biāo)準(zhǔn)選擇的藥物、一線(xiàn)治療耐藥以后、再選擇二線(xiàn)治療，二線(xiàn)耐藥后在選擇三線(xiàn)治療）。對(duì)PD-1抗體、PD-L1抗體效果好的人群主要有如下的特點(diǎn)：（1）PD-L1表達(dá)高，PD-L1表達(dá)＞1%即可用，PD-L1表達(dá)＞50%療效更好；（2）腫瘤基因突變負(fù)荷TMB高，TMB＞20/Mb療效好；（3）腫瘤組織中有大量免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，也就是所謂的TIL高；（4）微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定即MSI-H;（5）POLE或POLD1突變（6）患者腫瘤大小較小、年齡較輕、身體一般情況較好等。免疫治療費(fèi)用以及適應(yīng)癥如何評(píng)價(jià)免疫治療是否有效？因?yàn)镻D-1/PD-L1抑制劑起效的時(shí)間通常在3個(gè)月左右，所以，使用PD1/PDL1三個(gè)月可以通過(guò)常規(guī)的CT、PETCT、磁共振等檢查手段判斷療效，有效繼續(xù)使用，無(wú)效需要停藥。有些患者使用1-2個(gè)療程后復(fù)查CT提示病灶增大，認(rèn)為無(wú)效，立刻停止使用。對(duì)于這樣的情況，首先需要先排除一下是否為“假性進(jìn)展”。所謂假性進(jìn)展（在開(kāi)始抗PD1/PDL1后4-6周內(nèi)），顧名思義就是不是真正的進(jìn)展，免疫治療初期瘤體增大或出現(xiàn)新病灶，考慮與腫瘤細(xì)胞受攻擊后大量壞死物堆積或免疫系統(tǒng)激活后淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)有關(guān)。多項(xiàng)研究表明惡性黑色素瘤假性進(jìn)展的發(fā)生率為6.7%。1. “假性進(jìn)展”的表現(xiàn)1、 雖然目前沒(méi)有明確的“假性進(jìn)展”的判斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)判斷如下表現(xiàn)：1）首先，患者的癥狀好轉(zhuǎn)，包括疼痛減輕、食欲好轉(zhuǎn)、體重增加、咳嗽氣喘癥狀好轉(zhuǎn)等，雖然復(fù)查CT提示病灶增加，考慮“假性進(jìn)展”。2）使用PETCT作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，治療前后SUV值沒(méi)有增加反而降低，考慮“假性進(jìn)展”。3）可以對(duì)比一下患者的轉(zhuǎn)移灶是否都同時(shí)增大，考慮“假性進(jìn)展”。4）通過(guò)對(duì)比抗PD1/PDL1用藥前后白介素-8的變化，可較早預(yù)測(cè)藥物療效，可以輔助診斷假性進(jìn)展。5）最后談一下，可以確診 “假性進(jìn)展”的辦法，就是對(duì)增大的病灶，穿刺取病理，如果穿刺結(jié)果提示免疫T細(xì)胞CD3 CD4 CD8 細(xì)胞浸潤(rùn)明顯增多，基本可以判斷為“假性進(jìn)展”。有些患者使用免疫藥物1-2個(gè)療程后出現(xiàn)腫瘤超進(jìn)展必須停藥。2. 腫瘤超進(jìn)展的定義1）免疫治療中腫瘤進(jìn)展時(shí)間小于兩個(gè)月，2）腫瘤負(fù)荷相比于基線(xiàn)期增長(zhǎng)超過(guò)50%，3）免疫治療后腫瘤生長(zhǎng)速度超過(guò)之前速度2倍以上。對(duì)于伴有MDM2/MDM4擴(kuò)增、EGFR突變的患者也和超進(jìn)展有關(guān)，具體機(jī)制尚不明確。Champiant研究報(bào)道了使用抗PD1/PDL1治療的超進(jìn)展發(fā)生率為9.2%，而大于65歲的患者發(fā)生率為19.4%，提示老年患者更容易發(fā)生腫瘤超進(jìn)展。免疫治療常見(jiàn)不良反應(yīng)及處理策略？免疫治療帶來(lái)的一系列副作用有個(gè)統(tǒng)一名稱(chēng)，叫“免疫相關(guān)不良事件”（immune-relatedadverse events，縮寫(xiě)為irAE）。大約有2/3的患者會(huì)出現(xiàn)免疫治療相關(guān)不良事件，大約有1/7的患者會(huì)發(fā)生至少一種≥3級(jí)的不良事件。常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括：皮膚毒性（斑丘疹和瘙癢）、疲乏、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性腎炎、甲狀腺功能減退。分為四級(jí)，分別采用不同的治療方式。·1級(jí)不良事件，對(duì)癥處理，不推薦使用糖皮質(zhì)激素，可以繼續(xù)使用免疫治療；·2級(jí)不良事件，局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（0.5-1mg/kg/d），可以繼續(xù)使用免疫治療；·3級(jí)不良事件，靜脈使用1-2mg/kg/d強(qiáng)的松，連續(xù)使用三天后，癥狀緩解，強(qiáng)的松劑量減半，如果癥狀沒(méi)有緩解的患者，可考慮聯(lián)合使用免疫抑制劑治療如英夫利昔單抗、麥考酚酸酯以及靜脈用免疫球蛋白等進(jìn)行治療，此時(shí)應(yīng)暫停免疫治療，后期是否繼續(xù)使用免疫治療，要謹(jǐn)慎；· 4級(jí)不良事件靜脈使用強(qiáng)的松1-2mg/kg/d聯(lián)合使用免疫抑制劑治療如英夫利昔單抗、麥考酚酸酯以及靜脈用免疫球蛋白等進(jìn)行治療，若癥狀緩解，逐漸減量至1mg/kg/d維持，后逐步減量，6周左右減量至停藥，后期永久停用免疫治療。對(duì)于發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者，可能會(huì)致命，對(duì)于這部分是否建議繼續(xù)使用免疫治療？因?yàn)槟壳皼](méi)有大型的臨床試驗(yàn)研究，所以沒(méi)有特別強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但是結(jié)合前期的一些臨床數(shù)據(jù)以及個(gè)人的使用經(jīng)驗(yàn)來(lái)說(shuō)，使用PD-1/PD-L1因嚴(yán)重不良反應(yīng)而停藥的患者，當(dāng)時(shí)的療效評(píng)價(jià)為穩(wěn)定的患者，免疫相關(guān)不良反應(yīng)控制后可以繼續(xù)使用PD-1/PD-L1，后期患者可能會(huì)持續(xù)從免疫治療中獲益。但是，對(duì)于使用PD-1/PD-L1因嚴(yán)重不良反應(yīng)而停藥的患者，當(dāng)時(shí)的療效評(píng)價(jià)為明顯獲益的患者，不建議使用PD-1/PD-L1，后期獲益的可能性不大。IrAE的發(fā)生仍需臨床醫(yī)師的不斷摸索，以制定最合適的PD1/PDL1使用方案及篩出獲益人群，把藥物的優(yōu)勢(shì)發(fā)揮至極點(diǎn)。重要提醒：對(duì)于首次使用PD-1/PD-L1發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)患者，經(jīng)過(guò)治療后好轉(zhuǎn)，繼續(xù)使用PD-1/PD-L1再次出現(xiàn)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，需要永久停藥。靶向治療耐藥后的患者，是否可以使用免疫治療？有驅(qū)動(dòng)基因突變的患者（如肺癌的EGFR、ALK、ROS1）,首選靶向治療，而不是免疫治療，這是無(wú)爭(zhēng)議的事實(shí)。前期使用靶向藥物的患者，后期使用免疫治療，免疫治療的副作用增加。那么，靶向治療結(jié)束后多久使用免疫治療，副作用是絕對(duì)安全的？目前日本學(xué)者做的研究顯示，一年是絕對(duì)安全，不會(huì)增加副作用，但是很多患者等不了，所以，推薦半年也是可行的。但是對(duì)于靶向治療結(jié)束后三個(gè)月內(nèi)使用免疫治療的患者，除了我們需要關(guān)注的療效外，一定要注意免疫治療的副作用。免疫治療什么時(shí)候用最合適？免疫治療越早用越好，絕不是沒(méi)藥可以治療時(shí)候的備用藥。因?yàn)槊庖咧委熓峭ㄟ^(guò)激活人體的免疫細(xì)胞而達(dá)到殺傷腫瘤的目的。所以一定要在基礎(chǔ)免疫狀態(tài)好的時(shí)候用，因?yàn)檫@時(shí)患者體內(nèi)存在足夠的免疫細(xì)胞。一旦到了終末期，患者的免疫系統(tǒng)已經(jīng)受到嚴(yán)重?fù)p傷，再用就是亡羊補(bǔ)牢。引用上海市上海市肺科醫(yī)院周彩存教授的原句“假如一個(gè)病人第一個(gè)周期打了化療，第二個(gè)周期這個(gè)病人問(wèn)能否用免疫治療聯(lián)合化療，我覺(jué)得用上去也合適，沒(méi)有錯(cuò)；但是我不主張免疫治療用在最后，這時(shí)，患者的PS評(píng)分已經(jīng)很差了，基礎(chǔ)免疫功能也很差了，白細(xì)胞升不上來(lái)了，再用免疫治療，可能也不能帶來(lái)多好的效果。”引用中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張力教授的原句“免疫治療往前推肯定是毫無(wú)疑問(wèn)，甚至我們現(xiàn)在已經(jīng)用于三期或者手術(shù)后病人的輔助治療。病人狀況越好，免疫功能越強(qiáng)，免疫治療的效果越好。免疫治療是重啟人體自身的免疫功能，如果這個(gè)病人已經(jīng)躺在床上了，本身的免疫功能已經(jīng)很弱了，重啟免疫系統(tǒng)功能的機(jī)會(huì)也就比較小了。免疫治療需要用多久？對(duì)于使用PD-1/PD-L1抑制劑有效的患者，需要使用多長(zhǎng)時(shí)間呢，畢竟價(jià)格偏高長(zhǎng)期使用經(jīng)濟(jì)承受不了?？偨Y(jié)國(guó)內(nèi)外的臨床試驗(yàn)結(jié)果，一般來(lái)說(shuō)不超過(guò)三年?？偨Y(jié)如下：（1）對(duì)于鞏固治療的患者，建議用1年后停藥；（2）對(duì)于用藥滿(mǎn)6個(gè)月后腫瘤完全消失的患者，建議再用2~3個(gè)療程后停藥（總用藥時(shí)間不超過(guò)3年）；（3）對(duì)于腫瘤未完全消失，但用藥時(shí)間滿(mǎn)2年的患者，需停藥并尋找其他治療方案。同時(shí)對(duì)于使用PD-1/PD-L1抑制劑有效但因副作用較大而不得不停藥的患者，PD-1/PD-L1抑制劑治療的有效率以及生存期似乎并不打折扣。PD-1/PD-L1抑制劑療效可以維持一年左右，這類(lèi)患者并不需要過(guò)于可惜。

一提到腫瘤免疫治療藥物，想必這三個(gè)藥我們絕對(duì)不會(huì)陌生——O藥、K藥和T藥。它們分別是BMS的PD-1單抗Opdivo（Nivolumab）、MSD的PD-1單抗Keytruda（Pembrolizumab）、羅氏的PD-L1單抗Tecentriq（Atezolizumab），學(xué)名太長(zhǎng)，為了方便稱(chēng)呼，取了各自的首字母，也就是我們俗稱(chēng)的O藥、K藥和T藥了。這三兄弟同為免疫抑制劑，也都是通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1通路發(fā)揮作用，它們究竟有什么不同呢？接下來(lái)讓我們一起來(lái)橫向?qū)Ρ瓤纯窗?！一、適應(yīng)人群：根據(jù)最新的FDA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）批準(zhǔn)，三藥的適應(yīng)證如下表：（請(qǐng)自查FDA網(wǎng)站https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/pembrolizumab-keytruda；https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/atezolizumab-tecentriq；https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/nivolumab-opdivo-hodgkin-lymphoma）二、不良反應(yīng)這三種藥物都是通過(guò)抑制PD-1/PD-L1通路，激活T細(xì)胞，借助人體免疫系統(tǒng)達(dá)到殺傷腫瘤的目的。除了常見(jiàn)的不良反應(yīng)外，腫瘤免疫治療還有一種特殊的不良反應(yīng)：藥物在激活免疫系統(tǒng)的過(guò)程中，可能會(huì)干擾病人正常的免疫機(jī)制，導(dǎo)致自身多個(gè)器官或多種組織的炎癥，稱(chēng)為免疫相關(guān)不良反應(yīng)。只要是免疫治療都可能發(fā)生，如免疫介導(dǎo)的肝炎、腎炎等。在精神狀態(tài)方面：三個(gè)藥有可能會(huì)使患者感到疲乏無(wú)力，O藥和K藥發(fā)生概率的都在40%左右，T要稍微好一點(diǎn)，在25%左右。當(dāng)感到疲乏時(shí)，應(yīng)該注意休息，避免操勞。在食欲和消化方面：三藥都可能發(fā)生食欲下降、惡心、嘔吐和便秘等癥狀，發(fā)生率基本都在20%左右。在心血管系統(tǒng)方面：三藥都會(huì)引起周?chē)运[，O藥還可能引發(fā)全身性的水腫（12%）。除了T藥外，O藥和K藥還可能引起高血壓。值得注意的是在呼吸系統(tǒng)方面：相比于O藥和K藥，T藥引起肺炎等呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)的概率極小，之前有肺炎病史的患者可以更多考慮用T藥來(lái)進(jìn)行抗癌治療。其他不良反應(yīng)如皮膚瘙癢、肌肉骨骼疼痛、關(guān)節(jié)酸痛等，三藥都可能發(fā)生。三、用法用量O藥：3mg/kg或240mg，每?jī)芍芤淮危看戊o脈輸注60分鐘。K藥：2mg/kg或200mg，每三周一次，每次靜脈輸注30分鐘。T藥：1200mg，每三周一次，每次靜脈輸注60分鐘。四、藥品價(jià)格目前這三種藥物在國(guó)內(nèi)還買(mǎi)不到，就國(guó)外和香港的價(jià)格來(lái)說(shuō)，100mg同劑量的K藥價(jià)格在O藥的3倍左右，T藥單藥的價(jià)格甚至比K藥都要貴上不少，總體來(lái)說(shuō)O藥目前價(jià)格是最低的。具體選擇那種藥，可以根據(jù)自己每個(gè)療程的需要量和想要達(dá)到的治療效果來(lái)進(jìn)行計(jì)算和比對(duì)，選擇最經(jīng)濟(jì)、有效的方案。目前O藥和K藥都已經(jīng)獲得了國(guó)內(nèi)的審批，O藥有望在今年8月正式上市，K藥有望在今年年底正式上市。就讓我們一起拭目以待吧！五、使用效果先對(duì)比適應(yīng)人群相似的O藥和K藥吧：黑色素瘤：O藥聯(lián)合化療可以達(dá)到50%的客觀緩解率，K藥可以達(dá)到33%的客觀緩解率。腎細(xì)胞癌：O藥客觀緩解率可達(dá)到25.1%，K藥聯(lián)合化療客觀緩解率可以達(dá)到83%?；羝娼鹆馨土觯篛藥客觀緩解率66%，K藥客觀緩解率69%。頭頸部腫瘤：O藥客觀緩解率13.3%，K藥客觀緩解率16%。O藥治療晚期轉(zhuǎn)移性肝癌的客觀緩解率在20%左右，K藥治療任何攜帶MSI-H和dMMR的實(shí)體瘤患者客觀緩解率在40%左右。再對(duì)比一下這三種藥共同的適應(yīng)證：非小細(xì)胞肺癌：在一項(xiàng)納入了3024名接受PD-1抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的薈萃分析中，結(jié)果提示療效差別很小。而且，不管是在PD-L1表達(dá)未經(jīng)選擇，還是PD-L1表達(dá)超過(guò)1%、超過(guò)5%、超過(guò)50%的亞組里，三者的療效均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。尿路上皮細(xì)胞癌：O藥客觀緩解率在20%左右，T藥客觀緩解率為26%左右，K藥客觀緩解率在29%左右，同時(shí)K藥治療患者的一年生存率可以達(dá)到43.9%。由此可見(jiàn)，O藥和T藥可以使膀胱癌患者的病情得到緩解，K藥還可以延長(zhǎng)總體生存時(shí)間。六、聯(lián)合用藥為什么要選擇聯(lián)合用藥呢？其實(shí)就像一個(gè)團(tuán)隊(duì)，每個(gè)人都有自己擅長(zhǎng)的部分，聯(lián)合起來(lái)就可以取得最好的成果。單藥不夠強(qiáng)，就多找?guī)讉€(gè)幫手，聯(lián)合化療、靶向甚至放療，一起抗擊腫瘤，仍需專(zhuān)家指導(dǎo)，謹(jǐn)慎選擇。1. O藥+CTLA-4抑制劑伊匹單抗：是目前已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)的治療惡性黑色素瘤的一線(xiàn)用藥，可以達(dá)到94%的一年生存率；88%的兩年生存率，41%的三年生存率，極大的延長(zhǎng)了晚期黑色素瘤患者的無(wú)病生存期。同時(shí)在晚期/轉(zhuǎn)移性、化療耐藥的胃癌、食管癌、胃食管結(jié)合部癌都顯示出不錯(cuò)的療效。2. K藥+培美曲塞+卡鉑：這是目前K藥唯一獲FDA批準(zhǔn)的非小細(xì)胞肺癌免疫治療聯(lián)合用藥方法，聯(lián)合化療的有效率為55%；而單單只采用化療的有效率只有29%。并且，聯(lián)合治療能降低47%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，而且治療效果與PD-L1表達(dá)無(wú)關(guān)。3. T藥+納米白蛋白結(jié)合型紫杉醇+卡鉑：一線(xiàn)治療晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌，比單純化療的疾病進(jìn)展與死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了29%，一年的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）提高了一倍多，尤為重要的是，這種獲益同樣體現(xiàn)在PD-L1陰性及肝轉(zhuǎn)移的病人中。PD-1抑制劑是近幾年腫瘤治療中冉冉升起的一顆新星，可以說(shuō)開(kāi)創(chuàng)了腫瘤治療的新時(shí)代，PD-1抑制劑雖然神奇，但也不是“萬(wàn)能藥”、“神藥”，大家在選擇藥物時(shí)一定要注意信息的收集，不要盲目，保持冷靜，心懷希望，未來(lái)一定會(huì)越來(lái)越好！

作者簡(jiǎn)介邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計(jì)影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計(jì)影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實(shí)用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎(jiǎng)等 。腫瘤免疫治療是繼手術(shù)、放療、化療、靶向治療之后的第五大療法。2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予兩位免疫學(xué)家：美國(guó)的詹姆斯·艾利森（James P. Allison）與日本的庶佑（Tasuku Honjo）以表彰他們“發(fā)現(xiàn)負(fù)性免疫調(diào)節(jié)治療癌癥的療法方面的貢獻(xiàn)”。對(duì)于現(xiàn)在日益成熟的免疫治療，其實(shí)早在十年前國(guó)外已經(jīng)開(kāi)展了臨床研究。今天邱醫(yī)生帶大家看一下對(duì)于十年前“第一個(gè)吃螃蟹的人”即免疫治療的人，現(xiàn)狀如何？邱醫(yī)生分別從nivolumab（O藥）和Pembrolizumab（k藥）最早的臨床試驗(yàn)談起。2006年，全球第一個(gè)PD-1單抗的臨床試驗(yàn)確定了nivolumab（O藥）在人體的安全性及有效性，2008年開(kāi)始的nivolumab（O藥）最早的CA209-003研究證實(shí)了nivolumab在惡性黑色素瘤、腎透明細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌具有抗腫瘤作用。CA209-003研究CA209-003研究是一個(gè)多中心的I期，劑量遞增的擴(kuò)展隊(duì)列研究，旨在評(píng)估nivolumab用于晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），腎透明細(xì)胞癌（RCC），惡性黑色素瘤的療效和安全性。入組患者接受nivolumab 0.1-10mg/kg，2周給藥一次，每8周為一個(gè)治療周期，直至患者出現(xiàn)進(jìn)行性疾病或不可耐受的毒性或確認(rèn)的CR或確認(rèn)的PD或要求出組，最大治療持續(xù)時(shí)間為96周。納入分析的270例患者中，黑色素瘤患者107例（39.6％），RCC患者34例（12.6％），NSCLC患者129例（47.8％）。結(jié)果整體生存曲線(xiàn)顯示生存時(shí)間如下：3年生存時(shí)間：總生存（OS）率黑色素瘤為42.3％（95％CI，32.7％-51.6％），總生存（OS）率RCC為40.1％（95％CI，23.6％-56.0％），總生存（OS）率NSCLC為18.4％（95％CI，11.9％-26.0％），5年生存時(shí)間：總生存（OS）率黑色素瘤為34.2％（95％CI，25.2％-43.4％），總生存（OS）率RCC為27.7％（95％CI，13.9％-43.5％）總生存（OS）率NSCLC為15.6％（95％CI，9.6％-22.9％）。影響長(zhǎng)期生存的因素在包括所有患者的多變量分析中，基線(xiàn)存在肝臟（OR，0.31; 95％CI，0.12-0.83; P = .02）或骨轉(zhuǎn)移（OR，0.31; 95％CI，0.10-0.93; P =。04）與5年生存可能性降低獨(dú)立相關(guān)。ECOG表現(xiàn)狀態(tài)為0（vs≥1）與5年生存率增加相關(guān)（HR，0.53; 95％CI，0.40-0.71）。不良事件(AEs)與沒(méi)有出現(xiàn)治療相關(guān)AE的患者相比，出現(xiàn)任何級(jí)別或3級(jí)及以上治療相關(guān)AE的患者總生存期顯著延長(zhǎng)。KEYNOTE-001研究KEYNOTE-001（ClinicalTrials.gov，NCT01295827）是一項(xiàng)Ib期的多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、多隊(duì)列研究。評(píng)估帕博利珠單抗用于多種晚期癌癥。其中包括了550例晚期非小細(xì)胞肺癌患者：其中初治患者101例，經(jīng)治患者449例。所有患者接受帕博利珠單抗2mg/kg q21或10mg/kg q14/21方案治療，近年來(lái)該方案改為單劑量200mg q21。結(jié)果顯示：中位隨訪(fǎng)60.6個(gè)月時(shí)，18%的患者(100例)仍生存。未經(jīng)治患者的5年生存率為23%，經(jīng)治者為15.5%。PD-L1表達(dá)水平較高提示生存時(shí)間更長(zhǎng)。在未經(jīng)治患者中，PD-L1表達(dá)≥50%時(shí)，5年生存率為29.6%;而PD-L1表達(dá)<50%者中則為15.7%。經(jīng)治患者中，PD-L1表達(dá)≥50%時(shí)，5年生存率為25%，PD-L1表達(dá)1%~49%患者為12.6%，PD-L1表達(dá)<1%者中僅為3.5%。不良事件帕博利珠單抗的安全性數(shù)據(jù)與以往已發(fā)布的晚期非小細(xì)胞肺癌研究相一致。接受帕博利珠單抗治療的患者中所有級(jí)別的治療相關(guān)不良事件（TRAEs）發(fā)生率為71%（n=388）；3 - 5級(jí)TRAEs的發(fā)生率為13%（n=69）；17%（n=92）的患者報(bào)告了免疫相關(guān)不良事件；其中最常見(jiàn)的是甲狀腺功能減退癥，其次是肺炎、甲亢和皮膚毒性。我們重新認(rèn)識(shí)一下這兩個(gè)臨床試驗(yàn)帶我們的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)：試想一下，如果當(dāng)時(shí)一個(gè)肺癌晚期病人，他的面前有兩條路一條是參加臨床試驗(yàn)選擇“免疫治療”一條是不參加臨床試驗(yàn)。五年后的結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)，選擇免疫治療的人五年生存率是沒(méi)有選擇免疫治療人的3倍。“第一個(gè)吃螃蟹的人”即免疫治療的人，他實(shí)現(xiàn)了生存期的明顯延長(zhǎng)。免疫治療經(jīng)過(guò)數(shù)十年的發(fā)展，帶給了我們很多用藥及經(jīng)驗(yàn)總結(jié)。比如：什么樣的患者合適免疫治療？來(lái)自國(guó)際及國(guó)內(nèi)指南觀點(diǎn)（ESMO/ASCO/NCCN）肺癌小細(xì)胞肺癌 晚期患者一線(xiàn)選擇PD-L1抑制劑 阿特珠單抗+化療。非小細(xì)胞肺癌 K藥（keytruda）用于一線(xiàn)治療非小細(xì)胞肺癌的PD-1抑制劑。乳腺癌三陰性乳腺癌 晚期患者一線(xiàn)選擇PD-L1抑制劑 阿特珠單抗+化療。胃癌 無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)是否為陽(yáng)性，O藥（Nivolumab）用于三線(xiàn)胃癌。PD-L1表達(dá)為陽(yáng)性，K藥（keytruda）用于三線(xiàn)胃癌。肝癌 O藥（Nivolumab）用于索拉菲尼耐藥后的肝癌二線(xiàn)免疫治療。結(jié)直腸癌Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）或者nivolumab（納武單抗，Opdivo）或者nivolumab與ipilimumab聯(lián)合使用用于氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后出現(xiàn)進(jìn)展的微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。腎癌 腎透明細(xì)胞癌的高?；颊咭痪€(xiàn)選用nivolumab與ipilimumab聯(lián)合使用。經(jīng)典霍奇金淋巴瘤 國(guó)產(chǎn)的信迪利單抗和卡瑞利珠單抗用于復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的三線(xiàn)治療。進(jìn)口的Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）和nivolumab（納武單抗，Opdivo）用于復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的三線(xiàn)治療。黑色素瘤 Pembrolizumab （派姆單抗，Keytruda）用于輔助治療及晚期一線(xiàn)治療，這是首個(gè)用于輔助治療的腫瘤。nivolumab（納武單抗，Opdivo）用于輔助治療淋巴結(jié)受累或轉(zhuǎn)移性病變的全切除黑色素瘤患者輔助及晚期一線(xiàn)治療。國(guó)產(chǎn)特瑞普利單抗適用于既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。（注：一線(xiàn)治療、二線(xiàn)治療、三線(xiàn)治療都是指晚期治療，一線(xiàn)治療是指根據(jù)患者病情可以首先選擇或者標(biāo)準(zhǔn)選擇的藥物、一線(xiàn)治療耐藥以后、再選擇二線(xiàn)治療，二線(xiàn)耐藥后在選擇三線(xiàn)治療）。對(duì)PD-1抗體、PD-L1抗體效果好的人群主要有如下的特點(diǎn)：PD-L1表達(dá)高，PD-L1表達(dá)＞1%即可用，PD-L1表達(dá)＞50%療效更好；腫瘤基因突變負(fù)荷TMB高，TMB＞20/Mb療效好；腫瘤組織中有大量免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，也就是所謂的TIL高；微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定即MSI-H;POLE / POLD1突變；患者腫瘤大小較小、年齡較輕、身體一般情況較好等；免疫治療的費(fèi)用是多少？nivolumab（納武單抗，Opdivo）建議零售價(jià)定為100mg/10ml 9260元 ；40mg/10ml 4591元。不同體重的患者有不同的指導(dǎo)用量。以50kg的患者為例，每?jī)芍莒o脈注射一次，一次需使用1支100mg/10ml和2支40mg/10ml。每個(gè)月的用藥費(fèi)用約為2.7萬(wàn)元。Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）建議零售價(jià)定為100mg/4ml，17918元, 以50kg的患者為例，3周用藥費(fèi)用約為1.8萬(wàn)元。特瑞普利單抗 零售價(jià)定為240mg (6m) /瓶 7200元。以50kg的患者為例，1月用藥平均費(fèi)用約為1萬(wàn)元。信迪利單抗 零售價(jià)定為 10ml: 100mg 7838元。人體體重的患者用量均一樣，1月用藥平均費(fèi)用約為1.5萬(wàn)元?？ㄈ鹄閱慰褂梅ㄓ昧?200mg q2w，零售價(jià)定為19800元/200mg，1月用藥平均費(fèi)用1萬(wàn)元。免疫治療如何判斷療效？因?yàn)镻D-1/PD-L1抑制劑起效的時(shí)間通常在3個(gè)月左右，所以，使用PD1/PDL1三個(gè)月可以通過(guò)常規(guī)的CT、PETCT、磁共振等檢查手段判斷療效，有效繼續(xù)使用，無(wú)效需要停藥。有些患者使用1-2個(gè)療程后復(fù)查CT提示病灶增大，認(rèn)為無(wú)效，立刻停止使用。對(duì)于這樣的情況，首先需要先排除一下是否為“假性進(jìn)展”。所謂假性進(jìn)展（在開(kāi)始抗PD1/PDL1后4-6周內(nèi)），顧名思義就是不是真正的進(jìn)展，免疫治療初期瘤體增大或出現(xiàn)新病灶，考慮與腫瘤細(xì)胞受攻擊后大量壞死物堆積或免疫系統(tǒng)激活后淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)有關(guān)。多項(xiàng)研究表明惡性黑色素瘤假性進(jìn)展的發(fā)生率為6.7%。“假性進(jìn)展”的表現(xiàn)雖然目前沒(méi)有明確的“假性進(jìn)展”的判斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)判斷如下表現(xiàn)：患者的癥狀好轉(zhuǎn)，包括疼痛減輕、食欲好轉(zhuǎn)、體重增加、咳嗽氣喘癥狀好轉(zhuǎn)等，雖然復(fù)查CT提示病灶增加，考慮“假性進(jìn)展”。使用PETCT作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，治療前后SUV值沒(méi)有增加反而降低，考慮“假性進(jìn)展”?？梢詫?duì)比一下患者的轉(zhuǎn)移灶是否都同時(shí)增大，考慮“假性進(jìn)展”。通過(guò)對(duì)比抗PD1/PDL1用藥前后白介素-8的變化，可較早預(yù)測(cè)藥物療效，可以輔助診斷假性進(jìn)展。最后談一下，可以確診 “假性進(jìn)展”的辦法，就是對(duì)增大的病灶，穿刺取病理，如果穿刺結(jié)果提示免疫T細(xì)胞CD3 CD4 CD8 細(xì)胞浸潤(rùn)明顯增多，基本可以判斷為“假性進(jìn)展”。有些患者使用免疫藥物1-2個(gè)療程后出現(xiàn)腫瘤超進(jìn)展必須停藥。腫瘤超進(jìn)展的定義免疫治療中腫瘤進(jìn)展時(shí)間小于兩個(gè)月，腫瘤負(fù)荷相比于基線(xiàn)期增長(zhǎng)超過(guò)50%，免疫治療后腫瘤生長(zhǎng)速度超過(guò)之前速度2倍以上。對(duì)于伴有MDM2/MDM4擴(kuò)增、EGFR突變的患者也和超進(jìn)展有關(guān)，具體機(jī)制尚不明確。Champiant研究報(bào)道了使用抗PD1/PDL1治療的超進(jìn)展發(fā)生率為9.2%，而大于65歲的患者發(fā)生率為19.4%，提示老年患者更容易發(fā)生腫瘤超進(jìn)展。免疫治療有無(wú)副作用，該如何處理？免疫治療帶來(lái)的一系列副作用有個(gè)統(tǒng)一名稱(chēng)，叫“免疫相關(guān)不良事件”（immune-relatedadverse events，縮寫(xiě)為irAE）。大約有2/3的患者會(huì)出現(xiàn)免疫治療相關(guān)不良事件，大約有1/7的患者會(huì)發(fā)生至少一種≥3級(jí)的不良事件。常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括：皮膚毒性（斑丘疹和瘙癢）、疲乏、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性腎炎、甲狀腺功能減退。分為四級(jí)，分別采用不同的治療方式。1級(jí)不良事件，對(duì)癥處理，不推薦使用糖皮質(zhì)激素，可以繼續(xù)使用免疫治療；2級(jí)不良事件，局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（0.5-1mg/kg/d），可以繼續(xù)使用免疫治療；3級(jí)不良事件，靜脈使用1-2mg/kg/d強(qiáng)的松，連續(xù)使用三天后，癥狀緩解，強(qiáng)的松劑量減半，如果癥狀沒(méi)有緩解的患者，可考慮聯(lián)合使用免疫抑制劑治療如英夫利昔單抗、麥考酚酸酯以及靜脈用免疫球蛋白等進(jìn)行治療，此時(shí)應(yīng)暫停免疫治療，后期是否繼續(xù)使用免疫治療，要謹(jǐn)慎；4級(jí)不良事件靜脈使用強(qiáng)的松1-2mg/kg/d聯(lián)合使用免疫抑制劑治療如英夫利昔單抗、麥考酚酸酯以及靜脈用免疫球蛋白等進(jìn)行治療，若癥狀緩解，逐漸減量至1mg/kg/d維持，后逐步減量，6周左右減量至停藥，后期永久停用免疫治療。

兒童霍奇金淋巴瘤占兒童惡性腫瘤的6%。5歲以下罕見(jiàn)。隨著年齡增長(zhǎng)發(fā)生率增加，40%的兒童HL發(fā)生在10-14歲，41%發(fā)生在15歲以上。男女發(fā)生率相近。兒童霍奇金淋巴瘤在臨床表現(xiàn)、病理類(lèi)型、臨床分期、疾病的自然進(jìn)程和治療療效等方面與成人相似，充分發(fā)育的青少年霍奇金淋巴瘤治療方法與成人相同。化療聯(lián)合放療是兒童青少年霍奇金淋巴瘤現(xiàn)代治療方法，治愈率為85%-90%%。但由于采用多種化療藥物聯(lián)合化療，強(qiáng)度較大，難以避免會(huì)出現(xiàn)副作用?；純杭议L(zhǎng)通常擔(dān)心孩子能否承受化療毒副反應(yīng)，并想知道化療期間需要注意什么。本文簡(jiǎn)明扼要地總結(jié)兒童霍奇金淋巴瘤化療前必要檢查、診斷/分期/分型方法、目前最有效一線(xiàn)化療方案的具體用藥/用量/用法以及家長(zhǎng)最關(guān)心的化療期間注意事項(xiàng)，以便讓患兒家長(zhǎng)清楚整個(gè)治療經(jīng)過(guò)，科學(xué)合理地護(hù)理孩子以及配合醫(yī)生的治療，知己知彼，打贏這場(chǎng)抗癌攻堅(jiān)戰(zhàn)。【化療前必要檢查】1．三大常規(guī)：血常規(guī),血型，尿常規(guī)，大便常規(guī)。2．實(shí)驗(yàn)室檢查：生化（肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、血脂），紅細(xì)胞沉降率，β2微球蛋白。3．傳染病常規(guī)檢查：乙肝六項(xiàng)，肝炎四項(xiàng)，梅毒抗體，艾滋病抗體。4．心電圖，超聲心動(dòng)圖。5．影像學(xué)檢查：CT或MR檢查,了解腫瘤侵犯部位和范圍。根據(jù)臨床表現(xiàn)選做頭顱和脊髓MR檢查。有條件最好做PET/CT檢查。6．骨髓檢查：骨髓細(xì)胞學(xué)檢查，骨髓活檢7．組織學(xué)診斷：腫瘤手術(shù)切除腫大的淺表淋巴結(jié)活檢，或B超/CT引導(dǎo)下腫物穿刺活檢，明確診斷?！九R床分期】分期定義Ⅰ單個(gè)解剖區(qū)淋巴結(jié)（Ⅰ），或單個(gè)淋巴結(jié)外病變（ⅠE）Ⅱ橫隔同一側(cè)的≥２個(gè)淋巴結(jié)區(qū)病變（Ⅱ），或橫隔同一側(cè)的單個(gè)腫塊（淋巴結(jié)外）伴有區(qū)域淋巴結(jié)浸潤(rùn)或≥２個(gè)淋巴結(jié)外病變（ⅡE）Ⅲ橫隔兩側(cè)淋巴結(jié)病變（Ⅲ），伴有有脾臟浸潤(rùn)（ⅢS），伴有淋巴結(jié)外病變（ⅢE），或兩者都有（ⅢE S）Ⅳ一個(gè)或多個(gè)結(jié)外器官?gòu)浡曰虿ド⑿郧址赣谢驘o(wú)淋巴結(jié)侵犯；或孤立結(jié)外器官侵犯無(wú)鄰近區(qū)域淋巴結(jié)侵犯，但伴隨遠(yuǎn)處病灶；肝臟或骨髓或肺或腦脊液侵犯。【危險(xiǎn)分層】低危組：ⅠA或ⅡA期，無(wú)巨大腫塊，無(wú)B癥狀中危組：除外低危的Ⅰ期或Ⅱ期，ⅢA期高危組：ⅢB期，Ⅳ期【化療計(jì)劃】低危組：ABV第方案4個(gè)療程。4程后行PET/CT檢查，如腫瘤完全緩解不放療。中危組：ABV第方案化療2程后根據(jù)PET/CT評(píng)價(jià)療效，如腫瘤完全緩解，繼續(xù)予ABV第方案化療4個(gè)療程。不做放療。如2程后不能完全緩解，改高?；煼桨?，并做放療。高危組：ABVE-PC 方案化療6個(gè)療程，并做放療。【化療方案】方案藥物劑量用法ABVD方案（每4周重復(fù)）阿霉素25 mg/m2靜脈推注, 第1, 15天博來(lái)霉素10 mg/m2肌肉注射, 第1, 15天長(zhǎng)春新堿1.5 mg/m2靜脈推注, 第1, 15天氮烯咪胺375 mg/m2靜脈滴注, 第1, 15天ABVE-PC方案（每3周重復(fù)）阿霉素25mg/m2靜脈推注, 第1-2天博來(lái)霉素10mg/m2靜脈推注, 第1,8天長(zhǎng)春新堿1.4mg/m2(最大2mg)靜脈推注, 第1,8天依托泊苷125mg/m2靜脈滴注, 第1-3潑尼松40mg/m2口服, 第1-7天環(huán)磷酰胺600mg/m2靜脈滴注, 第1-2天【家長(zhǎng)應(yīng)知注意事項(xiàng)】1.化療前盡早完成化療前必要檢查，盡快開(kāi)始化療。兒童霍奇金淋巴瘤為惡性腫瘤，腫瘤會(huì)向全身擴(kuò)散。2.由于化療藥物對(duì)外周小血管刺激性大，化療后容易出現(xiàn)靜脈炎。因此化療前最好插外周中心靜脈插管（PICC管）或進(jìn)行輸液港植入至較大的血管，用于化療藥物的輸注。此工作在化療前盡快完成。3.化療最主要早期反應(yīng)為惡心、嘔吐等胃腸反應(yīng)，每個(gè)人對(duì)治療反應(yīng)輕重不一。每天化療前，醫(yī)師已常規(guī)使用至少一種的止吐藥。如化療期間患兒嘔吐較劇，及時(shí)跟醫(yī)師反映，可增加止吐藥。4.化療期間因胃腸反應(yīng)可能導(dǎo)致食欲下降，不必太擔(dān)心。因化療藥物的配置已使用較多含葡萄糖及電解質(zhì)等液體，保證機(jī)體的基本需要。可適當(dāng)補(bǔ)充安素等高營(yíng)養(yǎng)飲品。如總?cè)胍毫课闯?，也可適當(dāng)補(bǔ)充靜脈營(yíng)養(yǎng)。5.某些化療藥物使用期間須注意飲食問(wèn)題，例如：使用左旋門(mén)冬酰胺酶期間不要吃油膩的食物，以免誘發(fā)胰腺炎；使用大劑量甲氨蝶蛉期間不要吃酸性食物，以免影響藥物排泄導(dǎo)致中毒，也不要因?yàn)閼峙轮卸径罅亢人瑢?dǎo)致藥物排泄過(guò)快，影響療效。化療期間不必過(guò)分忌口，以免影響營(yíng)養(yǎng)狀況。盡量攝入高蛋白、高熱量、易消化、低脂肪的食物，比如蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)價(jià)值和熱量較高的各種肉類(lèi)、魚(yú)類(lèi)。在主食上應(yīng)當(dāng)粗細(xì)搭配，力求多樣化。從西醫(yī)角度來(lái)說(shuō)，沒(méi)有太多忌諱，只要不出現(xiàn)因食物導(dǎo)致咽喉腫痛、口腔潰爛、腹瀉、腹痛等情況即行。6.兒童霍奇金淋巴瘤化療后會(huì)出現(xiàn)骨髓抑制，包括白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板等會(huì)降低。白細(xì)胞低會(huì)出現(xiàn)各種感染，紅細(xì)胞低會(huì)導(dǎo)致貧血，嚴(yán)重血小板低會(huì)有大出血風(fēng)險(xiǎn)。所以化療后要密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)。通常從化療第一天開(kāi)始算起，第七、八天左右開(kāi)始出現(xiàn)白細(xì)胞低，不斷下降，至十二天左右恢復(fù)。所以這段時(shí)間要密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)，如有白細(xì)胞降低，須打升白針；如合并感染、發(fā)熱等情況，有一定危險(xiǎn)，須靜滴高級(jí)抗生素，并密切觀察生命體征。貧血和血小板低下可注射相應(yīng)的細(xì)胞因子，嚴(yán)重時(shí)要輸血。7.兒童霍奇金淋巴瘤化療方案為每3~4周一個(gè)療程。但是如果患兒各項(xiàng)指標(biāo)已恢復(fù)正常，可提早2~3天化療，效果更好。切忌因?yàn)闆](méi)床位或節(jié)假日等各種原因而超過(guò)預(yù)定化療時(shí)間仍未化療，否則腫瘤極易產(chǎn)生耐藥，影響最終療效。中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院是國(guó)內(nèi)為數(shù)不多的門(mén)診可做各種化療的醫(yī)院，節(jié)假日也能化療，因此盡管病房無(wú)床位也保證一定不耽誤患者的治療。8.每個(gè)療程化療前均須查肝、腎、心臟等重要臟器功能，以確?；煹陌踩?。每?jī)蓚€(gè)療程化療后均須行影像學(xué)或骨髓細(xì)胞學(xué)等檢查以評(píng)價(jià)療效，并判斷下程化療方案是否需要調(diào)整。因此下程化療前抓緊時(shí)間完成這些檢查，以免影響后續(xù)化療。9.雖然病人可能出現(xiàn)各種早期化療反應(yīng)，但由于兒童、青少年基礎(chǔ)疾?。ɡ绺哐獕?、糖尿病、心臟?。┑容^少，器官功能好，其化療耐受能力較成人強(qiáng)很多，因此容易恢復(fù)，一般到下一療程化療前均恢復(fù)良好，能按時(shí)化療。10.化療遠(yuǎn)期副反應(yīng)發(fā)生率較低，只有約5%左右，為小概率事件，不必太擔(dān)心。絕大多數(shù)兒童腫瘤患者腫瘤治愈后照常上學(xué)、結(jié)婚、生子，事業(yè)有成。11.化療是一種高風(fēng)險(xiǎn)的治療，化療期間須與主管教授等緊密聯(lián)系，隨時(shí)溝通。好大夫網(wǎng)站是較好的溝通平臺(tái)。本文系甄子俊醫(yī)生授權(quán)好大夫在線(xiàn)（wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。

在日常接診過(guò)程中，霍奇金淋巴瘤患者經(jīng)常會(huì)問(wèn)到這種疾病的治療方法哪些以及具體的治療效果，今天我就把這些常規(guī)的治療方法總結(jié)成文，希望能對(duì)被霍奇金淋巴瘤困擾的朋友們有所幫助?；羝娼鹆馨土龅闹委煼椒ㄒ唬夯瘜W(xué)治療 化療是霍奇金淋巴瘤治療的主要手段，雖然會(huì)產(chǎn)生惡心嘔吐、食欲不振、耐藥性等副作用，但是近年來(lái)治療策略上的改進(jìn)和有效化療方案的增多提升了治療效果?；羝娼鹆馨土龅闹委煼椒ǘ菏中g(shù)治療 手術(shù)治療的適應(yīng)人群較少，僅限于活組織檢查;合并脾機(jī)能亢進(jìn)者則有切脾指征，以提高血象，為以后化療創(chuàng)造有利條件?；羝娼鹆馨土龅闹委煼椒ㄈ荷镏委? 生物治療是一種新興的治療技術(shù)，是從人體外周血中分離出免疫細(xì)胞，通過(guò)專(zhuān)項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室增強(qiáng)培養(yǎng)后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，系統(tǒng)殺滅癌細(xì)胞。霍奇金淋巴瘤的治療方法四：骨髓移植 對(duì)60歲以下患者，能耐受大劑量化療者可考慮全淋巴結(jié)放療及大劑量聯(lián)合化療，結(jié)合異基因或自身骨髓移植，以期取得較長(zhǎng)期緩解和無(wú)病存活期。目前國(guó)內(nèi)外研究自身骨髓移植對(duì)彌漫性、進(jìn)展性淋巴瘤取得令人鼓舞的結(jié)果，其中40%~50%以上獲得腫瘤負(fù)荷縮小，18%~25%復(fù)發(fā)病例被治愈。自身骨髓移植尚存在自身骨髓體外凈化問(wèn)題有待解決。