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2022年10月18日
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湯長江主任醫(yī)師 深圳市龍崗區(qū)婦幼保健院 普外科 南方都市報APP?深圳大健事?轉(zhuǎn)載?2022-08-2712:59?近日，深圳恒生醫(yī)院甲乳外科成功為一名甲亢十年、巨大甲狀腺的患者，成功實施了甲狀腺雙葉及峽部近全消融手術(shù)（一次性）。這也讓不少人了解到，除了傳統(tǒng)治療外，原發(fā)性甲亢治療有了新選擇。?患者及家屬與湯長江主任留影?25歲女性得了甲亢10余年，脖子腫大明顯?今年25歲的H小姐，10年前在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院確診為甲亢（原發(fā)性甲狀腺功能亢進癥）。10年來一直口服塞治抗甲亢治療，因工作繁忙，時常忘記服藥和定期隨訪，甲功控制欠佳。?近兩年來脖子腫大明顯，并伴隨Graves眼?。ㄍ谎郏?，頸部已嚴(yán)重變形，這給患者的身體和心理都帶來諸多負面影響。?H小姐術(shù)前正面照?這些年她一直輾轉(zhuǎn)當(dāng)?shù)囟嗉胰揍t(yī)院求醫(yī)，當(dāng)?shù)亟ㄗh傳統(tǒng)開刀行雙側(cè)甲狀腺全切除術(shù)，但是，傳統(tǒng)手術(shù)創(chuàng)傷大，容易出現(xiàn)甲減、誘發(fā)甲狀腺危象、神經(jīng)損傷出現(xiàn)聲音嘶啞喝水嗆咳等并發(fā)癥，而且頸部會遺留手術(shù)疤痕；?部分醫(yī)院建議進行碘131治療，由于患者未婚未孕，擔(dān)心永久性甲減的發(fā)生及放射性輻射。?綜合考慮，H小姐放棄了以上兩種治療方式。H小姐查閱了大量的資料之后，得知有一種微創(chuàng)手術(shù)治療甲亢的方式：甲亢微波消融術(shù)。?它是在超聲的引導(dǎo)下，用一根不到2mm的消融針，經(jīng)皮刺入甲狀腺內(nèi)對甲狀腺雙葉及峽部進行近全（幾乎全部）消融滅活，達到傳統(tǒng)手術(shù)近全切除甲狀腺治療甲亢的效果，但與傳統(tǒng)手術(shù)相比微波消融具有明顯的優(yōu)勢，如微創(chuàng)、手術(shù)時間短、幾乎不出血、采用局部麻醉，全程腺體內(nèi)操作、潛在并發(fā)癥更低，麻醉及手術(shù)安全性高，術(shù)后幾乎不留手術(shù)疤痕、恢復(fù)快等，是一種以針代刀的超微創(chuàng)治療。?不遠千里奔赴深圳，做甲亢微波消融術(shù)?經(jīng)反復(fù)咨詢、多方打聽，最終H小姐了解到，深圳恒生醫(yī)院甲乳外科湯長江主任在甲亢微創(chuàng)消融治療方面頗有研究，是國內(nèi)率先系統(tǒng)開展甲亢近全消融手術(shù)治療的專家，成功完成各類微創(chuàng)消融手術(shù)近2000臺！擁有豐富的臨床和微創(chuàng)消融手術(shù)經(jīng)驗。不僅如此，湯長江主任是中國《原發(fā)性甲亢熱消融治療專家共識和操作規(guī)范（2022年版）》文獻的撰寫人，也是國內(nèi)甲亢消融治療項目專項技術(shù)培訓(xùn)老師。?H小姐及家人幾經(jīng)輾轉(zhuǎn)聯(lián)系到湯長江主任，經(jīng)湯主任初步評估和判斷，有手術(shù)適應(yīng)癥，可以在深圳做這臺微創(chuàng)消融手術(shù)。于是患者從西北專程飛往深圳，來到恒生醫(yī)院甲狀腺乳腺外科見到了湯長江主任H小姐分享給湯主任的行程單?經(jīng)過精心的術(shù)前準(zhǔn)備，恒生醫(yī)院甲乳外科在麻醉科、手術(shù)室的密切配合下，成功為H小姐一次性實施了甲狀腺雙葉及峽部近全消融手術(shù)。?H小姐術(shù)前側(cè)面照?手術(shù)十分順利，患者對整個診療過程非常滿意。由于微創(chuàng)手術(shù)損傷較小，患者手術(shù)當(dāng)天即可進食，下床活動并與家人通電話。?目前H小姐已恢復(fù)并出院。朋友笑著說：“哪里看，你都不像一個剛做了手術(shù)的人！”?H小姐術(shù)后即時創(chuàng)面照?術(shù)后隨訪怎么做？?湯長江主任介紹，“手術(shù)后隨訪非常重要，像這樣的巨大甲亢消融術(shù)后要維持口服一段時間的抗甲狀腺藥物治療，逐漸撤藥至停藥，時間一般在3個月左右。?因為甲狀腺近全消融壞死組織的吸收，脖子明顯縮小的時間在3-6個月左右，建議患者術(shù)后每月復(fù)查一次甲功，評估手術(shù)療效。手術(shù)后逐漸停藥的患者還需要定期復(fù)查肝功和血常規(guī)。”?來源：深圳恒生醫(yī)院?編輯：曾美媛?深圳健康?2022年10月16日265
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 甲亢碘131治療的注意事項及特殊情況處理格雷夫斯?。℅D）是一種器官特異性自身免疫性疾病，主要發(fā)生于遺傳易感的人群，女性患病率大約為男性的10倍，是引起甲亢最常見的原因。目前放射性碘（RAI）治療GD的接受率正在升高，本文對于RAI治療前后的一些注意事項及特殊情況的處理以及大家普遍關(guān)心的副作用作一簡單梳理。GD的診斷依據(jù)特征性臨床表現(xiàn)及相關(guān)特異性檢查：甲狀腺毒癥所致高代謝的癥狀和體征；甲狀腺腫大；部分患者伴有甲狀腺眼征（眼球突出和其他浸潤性眼征）或/和脛前黏液性水腫；甲功提示血清TSH降低伴或不伴甲狀腺激素升高；TRAb陽性，部分患者同時存在高滴度的血清抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）和抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb），提示可能并存橋本甲狀腺炎；甲狀腺攝131I率（RAIU）增高或核素顯像提示甲狀腺攝取功能增強；甲狀腺超聲提示甲狀腺彌漫性腫大，或出現(xiàn)血流豐富呈火海征。目前有三種治療方案：RAI治療、抗甲狀腺藥物（ATD）和手術(shù)。RAI?1941年開始用于治療甲狀腺疾病，至今已有八十余年的歷史。與另外兩種治療方法相比，除了與眼病相關(guān)的并發(fā)癥，RAI有療效好、不良反應(yīng)少、起效迅速的優(yōu)勢。RAI治療前：9項注意，缺一不可1.知情同意RAI治療前需簽署治療知情同意書，充分告知患者GD常用治療方法的優(yōu)缺點、可能的近期及遠期的結(jié)局及處理方法，并有可能需要重復(fù)RAI治療的情況。2.食物限制RAI治療前要對一些含碘的食物、藥物以及造影劑有嚴(yán)格限制，具體時間參考下表。表1?影響甲狀腺攝131I率測定和131I治療的因素及停用時間3.育齡期女性患者在進行RAI治療前48小時內(nèi)需要進行妊娠試驗，確認妊娠試驗為陰性結(jié)果后方可進行RAI治療。4.哺乳期婦女應(yīng)在停止哺乳后至少6-8周并確保RAI將不再積聚于乳腺組織時，再進行RAI治療。3個月的延遲期會更加確保哺乳期乳房中增加的鈉碘轉(zhuǎn)運體（NIS）活性恢復(fù)到正常水平。RAI治療后不宜再進行哺乳。5.合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者治療前應(yīng)對患者合并的嚴(yán)重基礎(chǔ)疾?。ㄐ姆款潉?、心功能衰竭、肺動脈高壓以及伴發(fā)腎功能衰竭、感染、外傷、控制不佳的糖尿病、腦血管疾病或肺病、肝功能衰竭，粒細胞缺乏癥等）和/或并發(fā)癥得到規(guī)范充分的醫(yī)學(xué)治療，盡量與相關(guān)學(xué)科協(xié)作使患者在進行RAI治療前最大限度穩(wěn)定病情。6.RAI治療前ATD預(yù)治療甲狀腺危象在RAI治療后極少發(fā)生。一項關(guān)于RAI作為唯一方式治療甲亢心臟病的研究中，未發(fā)現(xiàn)甲狀腺毒癥導(dǎo)致的心臟臨床癥狀惡化。但RAI治療能引起短暫性的甲狀腺激素水平升高，因此，重癥甲亢患者、老年人以及有潛在合并癥的患者在RAI治療前和后，可能會因為甲亢癥狀惡化而導(dǎo)致發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險增加，對于預(yù)行RAI治療而FT4明顯增高（大于正常上限值2-3倍）的患者可予ATD預(yù)治療。在隨機對照試驗中，MMI（甲巰咪唑）和卡比馬唑顯示出在進行RAI治療后可降低甲狀腺激素水平的效果。我國無卡比馬唑，因此推薦首選MMI。對于RAI治療前停藥的時間，我國指南推薦3-5天前，ATA（美國甲狀腺協(xié)會）建議2-3天前，2019ETA（歐洲甲狀腺協(xié)會）指南建議在RAI治療前后應(yīng)暫停ATD藥物?周。有meta分析發(fā)現(xiàn)，在治療前后一周內(nèi)使用ATD（包括MMI、卡吡嗎唑和PTU）可能降低RAI治療的成功率。這一影響可通過適當(dāng)加大RAI治療劑量來抵消。因此，對于治療前后需要ATD治療的患者可以適當(dāng)增加RAI的劑量。對于臨床癥狀不明顯的中青年GD患者，即使FT4水平較高，可以不需要預(yù)處理，直接選擇RAI治療。7.β腎上腺素能受體阻滯劑的應(yīng)用β腎上腺素能受體阻滯劑包括非選擇性β受體阻滯劑（代表藥物：普萘洛爾）和選擇性β1受體阻滯劑（代表藥物：美托洛爾、阿替洛爾、比索洛爾等），有助于控制心率和收縮壓，緩解肌無力和肌震顫，對GD的易怒、情緒不穩(wěn)定和運動不耐受等癥狀也有改善。如無用藥禁忌，建議所有GD患者宜在131I治療前使用β腎上腺素能受體阻滯劑，尤其是老年患者，或在靜息狀態(tài)下心率超過90次/min者，或合并有心血管等全身性疾病者。合并支氣管哮喘者忌用普萘洛爾。8.復(fù)方碘溶液的輔助治療復(fù)方碘溶液在臨床上最常用于甲亢危象的治療，國內(nèi)亦有將其用于GD并有復(fù)雜或嚴(yán)重合并癥、并發(fā)癥，服用ATD合并肝損害或血象異常等患者。但此藥會影響甲狀腺攝131I而降低其療效。在RAI治療前4-7ｄ停用既不會引起GD癥狀加重或反彈，又可使甲狀腺攝碘功能恢復(fù)保證RAI的療效。目前關(guān)于復(fù)方碘溶液輔助131I治療GD的研究較少，需要更多高質(zhì)量的研究加以驗證。9.碳酸鋰的輔助治療碳酸鋰可以抑制甲狀腺激素的釋放，降低血清FT4水平，短期應(yīng)用有助于GD癥狀的控制，并且不影響甲狀腺對131I的攝取。幾十年來，很多報道認為RAI治療前應(yīng)用鋰劑可減少131I的用量、提高治愈率和安全性，可以防止停用ATD以后甲狀腺激素水平增高。目前缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)研究，因此對于碳酸鋰輔助RAI的治療不建議也不反對。RAI治療：早期注意事項及處理1.為保證充分吸收，口服131I前至少禁食2h，服131I后應(yīng)適量飲水，2ｈ后進食，注意不要揉壓甲狀腺，注意休息，避免感染、勞累和精神刺激，以免病情加重。2.低劑量RAI治療時，對甲狀腺及其他濃縮碘化物的組織（如唾液腺、胃腺和乳房）的影響較小。3.大劑量RAI治療時，部分患者可在治療第?周內(nèi)因放射性甲狀腺炎出現(xiàn)頸部疼痛、腫脹，或唾液腺炎等，癥狀可持續(xù)數(shù)周。甲狀腺表現(xiàn)為上皮腫脹和壞死、濾泡結(jié)構(gòu)破壞、水腫和單核細胞浸潤。急性期消退后會出現(xiàn)纖維化、血管變窄和進?步的淋巴細胞浸潤?？刹捎梅晴摅w抗炎藥、糖皮質(zhì)激素緩解疼痛，同時口含維生素C片或一些酸性物質(zhì)促進唾液分泌。必要時可用一些胃黏膜的保護劑。另外，部分患者短期內(nèi)可出現(xiàn)乏力、納差、惡心、皮膚瘙癢等癥狀可觀察或給予對癥處理。RAI治療一般不會影響血象，個別患者出現(xiàn)暫時性白細胞降低，必要時可給予升白細胞藥物。4.RAI治療后會出現(xiàn)?過性甲狀腺激素水平升高可使高代謝癥狀加重，但甲亢危象少見。在無禁忌證的情況下，β腎上腺能受體阻滯劑可有效減輕癥狀，減少并發(fā)癥發(fā)生，可用于所有患者。5.對于老年患者、合并潛在的心血管疾病、或因甲亢惡化而導(dǎo)致發(fā)生并發(fā)癥風(fēng)險增加的患者，RAI治療后3-7天考慮恢復(fù)服用MMI。FT4趨向正常時逐漸減量停藥，持續(xù)4-6周。治療前未行ATD預(yù)治療者，RAI治療后甲狀腺激素水平通常不會升高，反而在幾天后會下降。放射性碘治療前服用ATD，但前提是RAI治療后同時輔以ATD治療，則可防止?過性甲狀腺毒癥。有文獻報道，如果在RAI治療后7天重新使用MMI，F(xiàn)T4水平在RAI治療后3周會降低約6%，如果在RAI治療后7天不使用MMI，F(xiàn)T4水平會升高約36%。6.碘劑：部分由于有合并癥或癥狀較重應(yīng)該使用ATD但因過敏而未使用的患者，在RAI治療后一周使用碘劑（如飽和碘化鉀溶液）可能會縮短甲亢病程。RAI治療后隨訪：關(guān)注6個要點1.RAI隨訪內(nèi)容隨診是治療過程非常重要的環(huán)節(jié)，可以通過有計劃的隨診及時發(fā)現(xiàn)RAI治療的不良反應(yīng)及早期或者嚴(yán)重的甲減，盡早采取措施避免嚴(yán)重的不良反應(yīng)。隨訪內(nèi)容包括：癥狀的詢問和體征的檢查；甲狀腺功能、甲狀腺相關(guān)抗體（需要注意在RAI治療后TRAB可一過性升高）；伴有并發(fā)癥的患者應(yīng)注意評價相關(guān)疾病癥狀、體征的控制情況及指標(biāo)變化。隨訪時間結(jié)合我國及ATA指南：?建議輕、中度且無嚴(yán)重合并癥者可在RAI治療后1-2個月隨診，初步評價療效；?對于存在浸潤性突眼者，應(yīng)在RAI治療后４周進行甲功檢測，避免早發(fā)甲減致眼病加重；?病情較重或臨床表現(xiàn)變化較大者應(yīng)視需要密切觀察隨診。從目前臨床數(shù)據(jù)和患者的不確定性綜合考慮，即使沒有嚴(yán)重的合并癥，也有可能發(fā)現(xiàn)早期比較嚴(yán)重的甲減，避免因甲減導(dǎo)致的嚴(yán)重反應(yīng)，因此建議所有有條件者在治療后的半年內(nèi)每4-6周復(fù)查，或直至發(fā)生甲減且甲狀腺激素替代治療達到穩(wěn)定狀態(tài)。如確定已完全緩解，隨訪間隔時間可延長，至少每年隨診１次。2.甲減的處理RAI治療后出現(xiàn)疲乏、嗜睡、體質(zhì)量增加、畏寒、便秘、女性月經(jīng)異常等，提示有甲減的可能，應(yīng)及時復(fù)查。大多數(shù)患者RAI治療后4-8周內(nèi)甲狀腺激素水平逐漸恢復(fù)臨床癥狀得到改善。甲減最早可從RAI治療后4周開始出現(xiàn)，以2-6個月更常見，40%患者8周后出現(xiàn)。在FT4低于正常范圍，TSH仍處于受抑狀態(tài)即應(yīng)考慮甲減。部分患者的甲減為暫時性，隨后甲功可恢復(fù)正常。RAI治療后早期的甲狀腺功能恢復(fù)正常和后來甲狀腺功能減退的發(fā)?都是輻射誘導(dǎo)的甲狀腺實質(zhì)破壞的結(jié)果。甲減的治療首選左甲狀腺素片進行替代治療。對于FT4正常、TSH持續(xù)性受抑的患者，需要密切監(jiān)測防止轉(zhuǎn)變?yōu)榕R床型甲亢。RAI治療后1年內(nèi)甲減發(fā)病率為5%-50％，與RAI治療劑量呈正相關(guān)，劑量越大，一次性緩解率越高，早期甲減發(fā)生率也隨之增高。由于輻射所致延遲效應(yīng)、淋巴細胞浸潤對甲狀腺組織的破壞，導(dǎo)致甲狀腺功能下降和甲狀腺體積縮小，?年后甲狀腺大小基本恢復(fù)正常。同時合并TPOAb陽性的GD患者，即使RAI治療后甲狀腺功能恢復(fù)正常，隨后每年甲減發(fā)生率也為3%-5％，這在很大程度上與RAI劑量無關(guān)。即使給予低劑量RAI治療（這可增加GD病情持續(xù)存在或復(fù)發(fā)的機會），甲狀腺功能減低的發(fā)生也是不可避免的。3.積極預(yù)防甲狀腺眼病RAI治療后大約有15%-33%患者新發(fā)GO或出現(xiàn)一過性GO。這種效應(yīng)可能與RAI治療后?清TSHRAb的顯著增加有關(guān)，相比之下，甲狀腺切除術(shù)后或ATD治療后TSHRAb降低。需要注意的是，即使在治療3個月后甲狀腺毒癥仍未緩解提示治療失敗的患者中，有3%-20%患者可出現(xiàn)不?定會發(fā)展為永久性甲減的早發(fā)甲減，亦需要及時給予甲狀腺激素治療以避免甲狀腺相關(guān)性眼?。℅O）的加重或出現(xiàn)?過性突眼。預(yù)防性應(yīng)?糖皮質(zhì)激素可防止GO的發(fā)生，且不會影響甲狀腺的最終功能。4.RAI治療療效評估RAI治療GD，基本不存在既可以糾正甲亢又不會造成甲減的絕對理想劑量。對于治療后達到非甲亢狀態(tài)，包括甲功正常和甲減均視為治療成功。治療結(jié)局可分為4類：?完全緩解或臨床痊愈（隨訪半年以上甲亢癥狀和體征完全消失及血清FT4恢復(fù)正常）；?出現(xiàn)甲減癥狀和體征（血清FT4低于正常，TSH高于正常）；?部分緩解（甲亢癥狀減輕，體征部分消失，血清FT4降低比前，但未恢復(fù)正常）；?無效（癥狀和體征均無改善或反而加重，血清FT4無明顯變化）。RAI治療后復(fù)發(fā)率約為1%-4%。復(fù)發(fā)定義為RAI治療達完全緩解后，再次出現(xiàn)甲亢癥狀和體征，甲狀腺激素水平再次升高。5.RAI治療后的再次治療RAI治療3-6個月后隨診證實癥狀和體征未緩解或治療無效的患者，可再次行RAI治療。再次治療時，對前次治療無效以及伴有并發(fā)癥的患者，可適當(dāng)增加131I劑量；少數(shù)甲狀腺體積較大、質(zhì)地較硬的GD患者需多次RAI治療才能獲得完全緩解。對于多次RAI治療無效或復(fù)發(fā)的患者，應(yīng)建議手術(shù)治療。RAI治療后的不良反應(yīng)注意事項131I在甲狀腺外組織分布少、滯留時間短，常規(guī)治療GD的131I用量對骨髓、性腺、肝和心臟產(chǎn)生的輻射量非常有限，沒有證據(jù)會引發(fā)相應(yīng)臟器組織功能的損害，即使是最臨近的甲狀旁腺損傷也非常有限。部分男性患者，RAI治療后會出現(xiàn)亞臨床的和可逆的睪酮和黃體生成素的適度下降。因此男性患者需推遲3-4個月后受精，以便精子的再生，ETA推薦這個時間延長至6個月。女性患者應(yīng)該推遲懷孕，直到建立穩(wěn)定的正常甲狀腺功能（對于甲狀腺切除后行甲狀腺激素替代治療的患者），這通常需要6個月或更長的時間。然而，男女性患者一旦甲狀腺功能正常，與一般人群相比，沒有證據(jù)表明他們的生育能力下降以及后代會出現(xiàn)先天性異常。RAI治療本?并不會增加GD的死亡率。有研究發(fā)現(xiàn)沒有出現(xiàn)甲減的RAI治療患者遠期心腦血管死亡會增加，反映了持續(xù)甲亢的作用，而RAI治療后甲減行LT4治療的病人死亡率沒有發(fā)生變化。RAI治療是否會增加癌癥的發(fā)生率一直是大家關(guān)注的熱點。大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，在接受RAI治療的成?患者中，甲狀腺癌或繼發(fā)性惡性腫瘤的患病率沒有顯著增加。但有Meta分析顯示RAI治療甲亢沒有增加總體癌癥的風(fēng)險，然而有增加甲狀腺癌、胃癌和腎癌風(fēng)險的趨勢，需要進一步研究。此外，早期接受放射性碘治療的患者后代的遺傳損傷頻率似乎沒有增加。鑒于尚無證據(jù)表明RAI在通常用于治療成人甲亢的劑量下具有嚴(yán)重毒性，RAI的使?年齡限制（在國際上?些主要國家）已從最初的40歲下限逐步降低至10歲或以下。不過在5歲?童中，15mCi131I后的理論終?癌癥風(fēng)險為4%，因此極年幼兒童應(yīng)考慮ATD。總結(jié)GD是內(nèi)分泌系統(tǒng)非常常見的疾病，根據(jù)患者的情況在不同的時機選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼绞綄τ诨颊叩纳钪委熂邦A(yù)后都有很大的影響，而RAI這一治療方案無論是對患者及內(nèi)分泌專業(yè)醫(yī)生都是一項重要的治療保障。如何讓患者在治療的前后做到心中有數(shù)及主動積極配合也是影響治療療效的重要因素，因此，全面了解掌握關(guān)于RAI治療前后的若干問題無疑對醫(yī)生或患者都非常必要。2022年10月12日579
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 甲亢治療三選一，吃藥？手術(shù)？還是碘-131？甲狀腺功能亢進癥（甲亢）是內(nèi)分泌科常見病，最常見的甲亢病因是Graves病。目前主要的治療方案包括抗甲狀腺藥物（ATDs）、放射性碘（radioactiveiodine,RAI）以及手術(shù)治療。每種治療方式各有利弊，但從這三種治療方法對生活質(zhì)量的長期影響相似，應(yīng)由醫(yī)患共同商定最終采用的治療方案。一、何時選用抗甲狀腺藥物（ATDs）治療？1、緩解可能性高的甲亢患者，如甲亢病情較輕、甲狀腺腫大不明顯、TRAb陰性或低滴度的Graves病患者；2、妊娠；3、老年或因其他疾病身體狀況較差不能耐受手術(shù)，或預(yù)期生存時間較短者；4、手術(shù)后復(fù)發(fā)或既往有頸部手術(shù)史又不宜行131I治療者；5、需要在短期內(nèi)迅速控制甲亢病情者優(yōu)先采用ATDs治療；6、中至重度活動性Graves眼病患者優(yōu)先采用ATDs治療；7、胎兒和新生兒甲亢。二、何時不推薦抗甲狀腺藥物（ATDs）治療？明確禁忌證包括既往出現(xiàn)了已知的主要ATDs不良反應(yīng),如粒細胞缺乏、重度藥物性肝損傷、ANCA陽性血管炎、嚴(yán)重過敏等。三、何時選擇放射性碘（RAI）治療？1、合并骨骼肌周期性癱瘓、右心衰竭、肺動脈高壓、充血性心力衰竭、心房顫動的甲亢患者；2、合并肝功能損傷；合并白細胞或血小板減少的甲亢患者；3、計劃半年后妊娠的甲亢患者；4、老年患者(特別是伴發(fā)心血管疾病者)5、病程較長的甲亢患者6、ATDs療效差或多次復(fù)發(fā)；7、ATDs過敏或出現(xiàn)其他治療相關(guān)不良反應(yīng)；8、有手術(shù)禁忌證或伴發(fā)疾病使手術(shù)風(fēng)險高；9、既往有頸部手術(shù)或接受過外部照射。四、何時不推薦放射性碘（RAI）治療？1、妊娠期和哺乳期患者；2、確診或可疑有甲狀腺癌患者。五、何時選擇手術(shù)治療？1、經(jīng)內(nèi)科規(guī)范治療效果不佳者；尤其是在TRAb水平特別高的情況；2、對ATDs產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)者；3、不愿或不宜行131I治療或131I治療效果不佳者；4、計劃在6個月內(nèi)達到甲狀腺激素正常而備孕女性；5、癥狀性壓迫或大甲狀腺腫；有巨大甲狀腺結(jié)節(jié)或在甲狀腺核素掃描中無攝取或攝取功能較低的甲狀腺結(jié)節(jié)；6、有甲狀腺惡性腫瘤病史或疑似者（例如細胞學(xué)可疑或不確定）；7、并存甲狀旁腺功能亢進需要手術(shù)；8、伴中重度GO，內(nèi)科治療效果不佳者；?9、患者有主觀愿望要求手術(shù)以縮短療程而迅速改善甲亢癥狀者。六、何時不推薦手術(shù)治療？1、全身情況差，如伴有嚴(yán)重心、肝、腎等器質(zhì)性病變；2、合并有惡性疾病終末期等消耗性疾病，不能耐受手術(shù)者；3、妊娠早、晚期。2022年10月06日1141
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 2022版中國甲亢/甲狀腺毒癥診治指南GD的藥物治療注釋：綠色部分為注釋內(nèi)容一、β-受體阻滯劑的應(yīng)用有癥狀的甲亢患者，尤其老年患者、靜息心率超過90次/min或合并心血管疾病的甲亢患者，均可使用β-受體阻滯劑。首選非選擇性β-受體阻滯劑普萘洛爾，10~40mg/次，每6~8h口服1次。多數(shù)情況下，小至中劑量的β-受體阻滯劑足以緩解甲亢癥狀，偶有需要很大劑量控制心率至正常上限。大劑量普萘洛爾(≥160mg/d)還可抑制外周組織中T4向T3的轉(zhuǎn)化。非選擇性β-受體阻滯劑(如普萘洛爾)因?qū)Ζ?-受體選擇特異性不強，通常禁用于支氣管痙攣性哮喘患者。選擇性β1-受體阻滯劑(美托洛爾、阿替洛爾、比索洛爾、艾司洛爾等)具有更好的心臟保護和心房顫動預(yù)防效果，對支氣管痙攣性哮喘患者、有輕度氣道阻塞疾病或存在雷諾現(xiàn)象的患者，可小心應(yīng)用選擇性β1-受體阻滯劑，注意密切觀察肺部情況。超短效選擇性β1-受體阻滯劑艾司洛爾因其半衰期短，容易逆轉(zhuǎn)，可在重癥監(jiān)護環(huán)境下靜脈輸注謹(jǐn)慎用于嚴(yán)重甲亢或甲亢危象患者。對不能耐受或存在β-受體阻滯劑禁忌證的患者，可應(yīng)用非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，如維拉帕米和地爾硫倬控制心率，或應(yīng)用伊伐布雷定口服。甲狀腺激素過多會增加交感神經(jīng)系統(tǒng)對兒茶酚胺的敏感性。阻斷受體部位兒茶酚胺反應(yīng)的藥物(如普萘洛爾)可改善甲狀腺毒癥的一些表現(xiàn)，通常在治療中用作輔助藥物。β受體阻滯劑可迅速改善震顫、心悸、多汗和眼瞼退縮等主訴。所有有癥狀的甲狀腺毒癥患者，特別是老年患者和靜息心率超過90次/分鐘的患者或同時存在心血管疾病的患者，建議使用β受體阻滯劑。β受體阻滯劑在硫酰胺類藥物或放射性碘治療起效前的間隔時間內(nèi)最有效。心得安除了具有β-腎上腺素受體拮抗劑的作用外，還可抑制5′-脫碘，從而導(dǎo)致血漿T3減少，血漿反向T3增加。心得安（每6小時20-40mg）或更長效的β-受體阻滯劑（即阿替洛爾/比索洛爾）可用于控制腎上腺素能癥狀，例如心悸和震顫，尤其是在ATD起效前的早期階段。高劑量普萘洛爾抑制T4向T3的外周轉(zhuǎn)化；每日服用80mg普萘洛爾(20mg劑量，每日四次)時，血漿T3減少20%，服用160mg(四次40mg劑量/日)時，血漿T3減少30%。無膜穩(wěn)定活性的β-阻斷劑不會降低血漿T3，但對β-阻斷劑的臨床反應(yīng)與T3的降低無關(guān)。使用普萘洛爾的經(jīng)驗最多，但也有禁忌癥(如哮喘和慢性阻塞性肺病)。具有更高心臟保護作用和更好的房顫預(yù)防作用的心臟選擇性β受體阻滯劑是另一種選擇，特別是對于哮喘患者；可能首選具有相對β1選擇性的長效藥物，如阿替洛爾(25-100mg，每日一次或兩次)和美托洛爾(25-50mg，每日兩次或三次)。關(guān)于選擇性β1-受體阻滯劑的其他情況可見甲亢危象的內(nèi)容。所有房顫患者均應(yīng)考慮使用華法林或直接口服抗凝劑進行抗凝治療。如果使用地高辛，則在甲狀腺毒性狀態(tài)下通常需要增加劑量。推薦5-1：所有有癥狀的甲亢患者，尤其老年患者、靜息心率超過90次/min或合并心血管疾病的甲亢患者，均可使用β-受體阻滯劑。(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))二、ATDs治療的適應(yīng)證和禁忌證ATDs自20世紀(jì)40年代引入臨床應(yīng)用，一直是治療甲亢的主要方法之一。ATDs治療甲亢是控制甲狀腺功能而不是針對病因治療，但ATDs可能具有有益的免疫抑制作用，或通過改善甲狀腺功能亢進狀態(tài)，從而使失調(diào)的免疫功能恢復(fù)正常。經(jīng)一定時間ATDs系統(tǒng)治療，停藥后有相當(dāng)一部分甲亢患者可痊愈，緩解率約為30%~70%，平均50%。ATDs優(yōu)點為療效肯定，不破壞甲狀腺組織，故不會造成永久性甲減。但所需療程較長、停藥后復(fù)發(fā)率較高且可能出現(xiàn)白細胞減少、肝功能損害和過敏等藥物不良反應(yīng)為其缺點。少數(shù)患者可引發(fā)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。ATDs包括咪唑類和硫脲類，代表藥物分別為MMI和PTU。作用機制均是通過抑制TPO而抑制甲狀腺激素的合成。兩類藥物的體內(nèi)代謝方式相似，口服后從胃腸道吸收，在甲狀腺濃聚。MMI半衰期長，為4~6h，故可每天1次服藥。PTU半衰期短，僅為1~2h，需6~8h服藥1次。卡比馬唑是MMI的前體，在肝臟轉(zhuǎn)化為MMI發(fā)揮作用，其藥理作用和不良反應(yīng)與MMI相似。目前臨床上還有應(yīng)用MMI乳膏外用治療甲亢，尚需更多的臨床證據(jù)。治療甲狀腺毒癥的主要藥物是硫酰胺類藥物:卡比馬唑(CBZ)、甲巰咪唑(MMI)和PTU。CBZ不是活性成分，在肝臟中迅速脫羧為活性物質(zhì)MMI。等效劑量為40mgCBZ、30mgMMI和400mgPTU。這些藥物均可抑制甲狀腺過氧化物酶的功能，從而減少甲狀腺碘的氧化和有機化、碘酪氨酸偶聯(lián)和甲狀腺激素生物合成。此外，大劑量的PTU(而非甲巰咪唑)會削弱D1在甲狀腺和外周組織中將T4轉(zhuǎn)化為T3的能力。因此，大劑量PTU可更迅速地緩解非常嚴(yán)重的甲狀腺毒癥。MMI的血漿半衰期約為6小時，而PTU半衰期約為1.5小時。兩種藥物都會在甲狀腺積聚。MMI的日劑量可單次給藥，而PTU的日劑量分為三次，每隔8小時給藥一次。在嚴(yán)重甲狀腺功能亢進患者中，有時可能需要拆分MMI的日劑量。每日單次給藥可提高依從性，應(yīng)盡可能使用。硫酰胺類藥物可穿過胎盤，抑制胎兒甲狀腺功能。MMI和PTU也可能具有免疫抑制作用。體外MMI通過抑制IFNγ直接或間接降低HLA-DR在甲狀腺細胞上的表達。在體內(nèi)，MMI可降低甲狀腺內(nèi)活化T細胞的數(shù)量和血清TSHRAb的濃度(但不會降低壁細胞抗體等非甲狀腺抗體的濃度)。在放射性碘治療前給予MMI(而非糖皮質(zhì)激素)可減弱131I后通常觀察到的TSHRAb增加。然而，尚未解決的問題是，這些影響是由藥物對免疫系統(tǒng)的作用直接引起，還是由正常甲狀腺狀態(tài)的恢復(fù)間接引起。MMI和PTU的對比總結(jié)見表S4-1；抗甲狀腺藥物的機制總結(jié)見表S4-2。表S4-1抗甲狀腺藥物的藥理學(xué)和藥代動力學(xué)（2018ETA指南）表S4-2：抗甲狀腺藥物的作用機制甲狀腺內(nèi)抑制：碘的氧化和有機化碘酪氨酸偶聯(lián)甲狀腺球蛋白生物合成濾泡細胞增長甲狀腺外T4向T3轉(zhuǎn)化的抑制（PTU）ATDs可用于：初發(fā)的GD甲亢患者、甲亢手術(shù)前、131I治療前和治療后階段。甲亢病情較輕、甲狀腺腫大不明顯、TRAb陰性或滴度輕度升高的GD患者優(yōu)先選擇ATDs，緩解可能性較高。老年或因其他疾病身體狀況較差不能耐受手術(shù)，或預(yù)期生存時間較短者；手術(shù)后復(fù)發(fā)或既往有頸部手術(shù)史又不宜行131I治療者；需要在短期內(nèi)迅速控制甲狀腺功能者優(yōu)先采用ATDs治療。MMI較PTU效能強10倍，臨床雖等效劑量使用，但因MMI半衰期較長，故臨床實際效果要強于PTU。妊娠早期MMI可能有致胎兒皮膚缺失等畸形風(fēng)險，故妊娠早期首選PTU，后者可能導(dǎo)致的畸形相對較輕。甲狀腺危象搶救時需要迅速降低血中有活性的甲狀腺激素，PTU有抑制T4向T3轉(zhuǎn)化的作用，故甲亢搶救時推薦使用PTU。ATD是GD的一線治療，特別是在年輕患者中，以及用于GD患者在RAI治療或甲狀腺手術(shù)之前的短期治療。推薦5-2：MMI和PTU均為GD的主要治療藥物。采用ATDs治療時一般首選MMI，以下情況可考慮優(yōu)先使用PTU：妊娠早期；治療甲狀腺危象時；對MMI反應(yīng)差又不愿意接受131I和手術(shù)治療者。(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))三、ATDs初始治療及劑量調(diào)整ATDs遵循的基本原則為初始大劑量，之后減量和維持，如何減量及隨訪一直缺乏明確的標(biāo)準(zhǔn)，這一原則在使用過程中很難統(tǒng)一和標(biāo)準(zhǔn)化。ATDs初治期一般初始劑量MMI為10~30mg/d，可單次或分次服用。PTU起始劑量100~300mg/d，分次服用。部分患者癥狀較輕，甲狀腺激素增高幅度不很大，可酌情減少ATDs的劑量。部分患者癥狀重、甲狀腺激素升高幅度大，則需要較大劑量的ATDs。美國ATA指南建議FT4在正常上限的1~1.5倍時MMI初始劑量為5~10mg，1.5~2倍時MMI初始劑量為10~20mg，2~3倍時MMI初始劑量為30~40mg，可供參考。通常在初始治療1個月檢測甲狀腺功能，如果FT3、FT4下降至接近或達到正常范圍進入減量期，MMI可減少5~10mg/d，或PTU可減少50~100mg/d；如果FT3、FT4下降不明顯再延長原劑量服藥；如果FT3、FT4不降反升高，則需適當(dāng)增加ATDs劑量，1個月后復(fù)查，再調(diào)整劑量。當(dāng)TSH、FT3、FT4正常，MMI減量至5mg/d，或PTU至50~100mg/d時隨訪時間可適當(dāng)延長，甲狀腺功能維持正常ATDs再減量，并以維持TSH正常的最小劑量維持治療。在隨訪過程中出現(xiàn)TSH降低或FT3、FT4升高，可延長治療或增加ATDs劑量，或重新開始治療。當(dāng)前指南同意MMI(CBZ)應(yīng)適用于幾乎所有選擇ATD治療的非妊娠患者。指南還建議應(yīng)告知患者ATD的副作用，以及如果患者出現(xiàn)黃疸、淺色糞便、尿暗、發(fā)熱或咽炎時應(yīng)及時通知醫(yī)生的必要性。理想情況下，該信息應(yīng)以書面形式提供。ATD治療前，建議獲取基線全血細胞計數(shù)(包括有白細胞各比例計數(shù))和肝臟概況(包括膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶)。ATD恢復(fù)正常甲狀腺狀態(tài)可根據(jù)滴定法或阻斷-替代方案進行。在滴定法中，從相對較高的20-30mgMMI(或30-40mgCBZ)單次每日劑量開始。FT4和T3濃度多數(shù)在4-6周后達到正常水平，之后應(yīng)將MMI劑量逐漸減少至維持劑量約5-10mgMMI，以保持患者甲狀腺功能正常。在開始治療后3-4周檢查甲狀腺功能，并且基于游離T4和游離T3水平滴定劑量。相當(dāng)一部分患者在治療3-4周內(nèi)達到甲狀腺功能正常。TSH水平通常會被抑制數(shù)月，因此不是早期治療反應(yīng)的敏感指標(biāo)。在少數(shù)服用PTU的患者中，高起始PTU劑量為300-400mg/日，分為3-4次給予，而維持劑量約為50-100mg/日。在阻斷-替換方案中，首先使用相同的高初始MMI劑量，然后當(dāng)患者在持續(xù)高初始MMI劑量下甲狀腺功能正常時，添加LT4。滴定法的優(yōu)點是使用的MMI劑量較低，因此副作用略少；缺點是需要更頻繁的血液取樣來調(diào)整MMI劑量，以及甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進之間的較大波動。阻斷-替代方案的優(yōu)勢在于ATD治療期間可能需要的采血更少且甲狀腺功能更穩(wěn)定；缺點是較高的MMI劑量和稍微更多的副作用。這兩種方法從未在隨機臨床試驗中進行過比較。兩種治療方案的Graves甲亢復(fù)發(fā)率相似。在2018ETA指南中滴定方案是首選，ATD劑量最小化。在許多患者中，盡管血清FT4和T3濃度已經(jīng)恢復(fù)正常，但血清TSH可能會長期受到抑制。這種現(xiàn)象與仍然存在高血清濃度的刺激性TSHRAb有關(guān)，TSHRAb通過與垂體濾泡星狀細胞的TSH受體結(jié)合，下調(diào)TSH的釋放。推薦5-3：根據(jù)甲亢嚴(yán)重程度確定ATDs起始劑量，當(dāng)FT3、FT4接近或達到正常范圍時進入ATDs減量期，當(dāng)TSH、FT3、FT4正常時進入ATDs維持量期。ATDs劑量調(diào)整要個體化。(強推薦，低質(zhì)量證據(jù))四、ATDs治療療程及停藥GD甲亢患者在經(jīng)過系統(tǒng)的ATDs治療，停藥后血清TSH、FT3、FT4維持在正常水平1年以上，稱為GD緩解(remission)；而在病情緩解后，甲亢又有反復(fù)，成為復(fù)發(fā)(relapse)。ATDs最大的缺點是停藥后復(fù)發(fā)率高，短期治療甲狀腺功能正常后停藥幾乎全部復(fù)發(fā)，18~24個月的長療程ATDs治療，甲亢緩解率在50%左右。臨床上尚沒有很好的停藥時預(yù)測緩解的指標(biāo)，TRAb在理論上是預(yù)測預(yù)后的良好指標(biāo)，預(yù)測價值在80%左右。建議停藥前測TRAb，如陰性預(yù)示緩解可能大。高滴度TRAb者建議適當(dāng)延長療程。我國研究顯示MMI系統(tǒng)治療12個月以上的GD患者，MMI藥量減為2.5mg/d維持TSH正常，治療5個月后再減量為2.5mg隔天給藥，繼續(xù)治療5個月后停藥(中位治療時間20個月)，隨訪48個月，提示小劑量長療程MMI治療，GD緩解率可達70%~80%。上述推薦的停藥方式也能達到與TRAb相似的預(yù)測結(jié)果。20世紀(jì)80年代曾有學(xué)者認為在使用ATDs治療甲亢時加用甲狀腺激素制劑可降低治療后的復(fù)發(fā)率。但后來臨床研究證明加用甲狀腺激素制劑并不會提高ATDs治療甲亢的緩解率，但是對于有些病例，加用左甲狀腺素(LT4)有助于穩(wěn)定甲狀腺功能正常。多數(shù)文獻和指南支持MMI給藥12-18個月，然后停藥，觀察疾病是否緩解。緩解率在40%~60%；它不受ATD治療劑量或持續(xù)時間的很大影響。大多數(shù)復(fù)發(fā)發(fā)生在停用ATD后的第一年。停用ATD后暴露于緊張的生活事件和日常煩惱會增加甲狀腺功能亢進癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險。建議每年檢查甲狀腺功能，以發(fā)現(xiàn)晚期復(fù)發(fā)或甲狀腺功能減退的發(fā)生。復(fù)發(fā)應(yīng)采用放射性碘治療或手術(shù)治療。大約三分之一的患者經(jīng)歷了持久的緩解。如果在ATD治療期間甲狀腺腫大小和/或TSHRAb降低且TSH恢復(fù)正常，則緩解的機會增加。建議在停用ATD之前檢測TSHRAb。如果TSHRAb消失，則緩解的機會很高。如果仍可檢測到TSHRAb，則可考慮延長ATD治療，因為緩解的機會很低。更長時間治療的一個主要優(yōu)勢是，只要給予治療，幾乎所有患者都保持甲狀腺功能正常，即使藥物劑量較低。已證明很難預(yù)測停用ATD后誰將經(jīng)歷復(fù)發(fā)性甲狀腺功能亢進。從刺激轉(zhuǎn)變?yōu)樽钄郥SHRAb可能起作用，也可能與許多其他因素有關(guān)。對7595例患者(其中48.7%復(fù)發(fā))的系統(tǒng)回顧和薈萃分析確定了與以下項目與復(fù)發(fā)的顯著關(guān)聯(lián)，所有這些項目均應(yīng)在開始ATD治療前進行評估:吸煙、甲狀腺大小(通過超聲檢查或通過檢查和觸診)、眼病、FT4、FT3和TBII。然而，這些風(fēng)險因素本身不足以對單個患者進行準(zhǔn)確預(yù)測。將一些獨立的風(fēng)險因素結(jié)合起來，得到一個由年齡、FT4、TBII和甲狀腺腫大小(通過檢查和觸診)組成的預(yù)測評分，稱為GREAT評分(治療后Graves復(fù)發(fā)事件)(表S4-3)。臨床相關(guān)性在于，GREAT評分僅基于四個項目提供了一個ATD療程后復(fù)發(fā)風(fēng)險的合理預(yù)測，這些項目在治療開始前即可獲得(圖S4-1）。這可能允許與患者討論ATD的治療方案是否對他們最佳。如果復(fù)發(fā)風(fēng)險低，ATD可能是一個好的選擇；如果復(fù)發(fā)風(fēng)險相當(dāng)高，手術(shù)或放射性碘可能是一個更好的選擇。在一項獨立研究中對GREAT評分進行了驗證。將特定基因型的結(jié)果相加可為GREAT評分提供更好的預(yù)測。可以預(yù)見，這種預(yù)測評分將在個性化醫(yī)學(xué)中具有重要價值。表S4-3抗甲狀腺藥物治療1年后Graves甲亢復(fù)發(fā)風(fēng)險的預(yù)測評分按照GREAT評分(A)的風(fēng)險類別I-III和GREAT+評分(B)的風(fēng)險類別I+至IV+，服用抗甲狀腺藥物1年后復(fù)發(fā)性Graves甲亢的Kaplan-Meier曲線。圖S4-1?服用抗甲狀腺藥物1年后復(fù)發(fā)性Graves甲亢的Kaplan-Meier曲線；（a）根據(jù)GREAT評分的風(fēng)險等級I至III和（B）GREAT+評分風(fēng)險等級I+至IV+。推薦5-4：ATDs治療療程一般為18~24個月，持續(xù)低劑量MMI治療能夠提高甲亢緩解率。高滴度TRAb者建議適當(dāng)延長療程。療程足夠、TRAb陰性、小劑量ATDs維持TSH正常，常為停藥的指征，預(yù)示緩解可能性大。(強推薦，低質(zhì)量證據(jù))推薦5-5：不建議在ATDs治療過程中常規(guī)加用甲狀腺激素制劑(干甲狀腺片或LT4)，但某些病例兩藥可以聯(lián)用以保持甲狀腺功能正常。(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))補充：甲亢復(fù)發(fā)后的ATD治療復(fù)發(fā)多在ATD停藥后的頭6-12個月內(nèi)，但也可能在數(shù)年后發(fā)生。嚴(yán)重甲狀腺功能亢進、甲狀腺腫明顯或持續(xù)高滴度TSH-R-Ab的患者在治療停止后最有可能復(fù)發(fā)，但結(jié)果難以預(yù)測。所有患者在治療后的第一年內(nèi)應(yīng)密切注意復(fù)發(fā)，之后至少每年一次。在停止ATD治療12-24個月后GD復(fù)發(fā)患者，顯示出復(fù)發(fā)后長期ATD治療的益處?？墒褂玫闹委煱≧AI和L-T4替代，或MMI（2.5-7mg/每日）。沒有觀察到顯著的副作用。RAI組甲狀腺功能紊亂多見（p<0.001），MMI組甲狀腺功能亢進更為常見（p<0.001）。在所有隨訪期間，Graves'眼病（GO）惡化風(fēng)險在RAI后有升高（p<0.0005）（OR21.1,95％CI1.5-298，p<0.0003）。患者在RAI后體重增加（p<0.005）。因此，低MMI劑量是有效的、安全的，并且提供比RAI治療更好的GO結(jié)果。在另一項試驗中，GD的長期MMI治療是安全的，而ATD的并發(fā)癥和費用沒有超過RAI。由此2018ETA指南認可持續(xù)低劑量MMI在此類人群中的機制，并推薦，如果GD患者在完成ATD的第一階段治療后在此轉(zhuǎn)變?yōu)榧卓海ㄗh采用RAI或甲狀腺切除術(shù)進行根治性治療。對于沒有緩解的并傾向于藥物治療的患者，可以考慮持續(xù)的長期低劑量MMI。在12-18個月治療中TSH-R-Ab持續(xù)較高的患者可繼續(xù)MMI治療，再隨訪長達12個月重復(fù)TSH-R-Ab檢測，或選擇RAI或甲狀腺切除術(shù)（圖S4-2，ETA2018指南）圖S4-2??Graves'甲狀腺功能亢進癥患者的管理流程GD，格雷夫斯病;MMI，甲巰咪唑;CBZ，carbimazole;GO，Graves眼病;RAI，放射性碘;Tx，全甲狀腺切除術(shù)。definitivetreatment：根治術(shù)五、ATDs的不良反應(yīng)ATDs的不良反應(yīng)按照嚴(yán)重程度可分為輕微和嚴(yán)重，按照發(fā)生頻率可分為常見、罕見和非常罕見(表5)。表５A(chǔ)TDs的不良反應(yīng)按照發(fā)生頻率排序的抗甲狀腺藥物不良事件見表S4-4。表S4-4?抗甲狀腺藥物的不良事件六、ATDs輕度的不良反應(yīng)輕度的皮膚不良反應(yīng)包括自限性皮疹和蕁麻疹。與低劑量的MMI(15mg/d)相比，PTU或高劑量的MMI(30mg/d)的皮膚不良反應(yīng)更常見。如為輕微、散在的皮疹可考慮聯(lián)用抗組胺藥物治療；如治療效果不佳，在密切監(jiān)測下?lián)Q用另一種ATDs，同時聯(lián)用抗組胺藥物；如皮疹進一步加重或發(fā)生剝脫性皮炎等嚴(yán)重的皮膚過敏反應(yīng)，應(yīng)停用ATDs，改為131I或手術(shù)治療。皮疹和蕁麻疹等輕微皮膚反應(yīng)通?？赏ㄟ^抗組胺藥物治療來控制，無需停用藥物。病變可能會自發(fā)消退，或在更換為另一種ATD后消退。在出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)的情況下，并不建議ATD替換藥物。一過性粒細胞減少的發(fā)生率為1%~5%，多發(fā)生在用藥后的2~3個月內(nèi)，也可見于服藥過程中的任何時期。中性粒細胞減少在新診斷和未治療的GD甲亢中的發(fā)生率約為10%，隨著ATDs治療中粒細胞細胞計數(shù)可能恢復(fù)正常。為區(qū)分是甲亢還是ATDs所致的粒細胞減少，在ATDs治療前應(yīng)常規(guī)檢測白細胞和粒細胞計數(shù)。ATDs導(dǎo)致的一過性粒細胞減少，可加用升白細胞藥物治療。輕度的肝損傷常見。3.8%應(yīng)用ATDs的GD患者轉(zhuǎn)氨酶可明顯升高至正常上限的3倍以上。而未治療甲亢和GD患者中至少一項肝功能異常的比例為55%，50%~80%異常升高的肝臟相關(guān)指標(biāo)隨ATDs治療甲狀腺功能恢復(fù)后可降至正常。為區(qū)別甲狀腺毒癥還是ATDs導(dǎo)致的肝損傷，建議應(yīng)用ATDs前常規(guī)檢測肝功能，包括肝臟酶學(xué)指標(biāo)、膽紅素和蛋白水平。此外，ATDs導(dǎo)致的肝損傷需與病毒性肝炎、自身免疫性肝病、脂肪肝等鑒別，肝損傷與ATDs應(yīng)用的時相關(guān)系是重要的診斷依據(jù)。甲狀腺毒癥導(dǎo)致的明顯肝損傷和ATDs導(dǎo)致的肝損傷，可加用保肝藥物治療。出現(xiàn)ATDs導(dǎo)致的輕微不良反應(yīng)時，換用另一種ATDs治療是安全的。有研究報道，34%換為PTU的患者及30%換為MMI的患者仍然出現(xiàn)了ATDs的不良反應(yīng)，該不良反應(yīng)常常與第一種ATDs導(dǎo)致的不良反應(yīng)類型相同，而其余患者則可耐受第二種ATDs。七、ATDs導(dǎo)致的粒細胞缺乏癥ATDs導(dǎo)致的血液系統(tǒng)嚴(yán)重不良反應(yīng)中，89%表現(xiàn)為粒細胞缺乏癥，11%表現(xiàn)為全血細胞減少癥或再生障礙性貧血。ATDs致粒細胞缺乏癥的發(fā)生率低于0.5%，但發(fā)生粒細胞缺乏癥的患者中，死亡率為4.0%~6.3%。文獻報道PTU和MMI導(dǎo)致的粒細胞缺乏癥的發(fā)生率分別為0.3%和0.1%。發(fā)生粒細胞缺乏癥的患者中85%發(fā)生在ATDs初始治療的90d內(nèi)，中位時間為69d(11~233d)，發(fā)生全血細胞減少的中位時間為41d(32~97d)。7.0%的患者在開始ATDs治療4個月后發(fā)生了粒細胞缺乏癥，其中部分患者為再次應(yīng)用ATDs時出現(xiàn)。接受ATDs治療超過18個月的患者仍有發(fā)生粒細胞缺乏癥的風(fēng)險。ATDs導(dǎo)致粒細胞缺乏癥與基因易感性、年齡、藥物種類和劑量有關(guān)。中國漢族6號染色體上的HLA-B27：05、HLA-B38：02和HLA-DRB108：03可能是易感基因。發(fā)生粒細胞缺乏癥患者的平均年齡較未發(fā)生者稍大。MMI導(dǎo)致的粒細胞缺乏癥為劑量依賴性，其劑量在10mg以下時罕見。與低劑量的MMI相比，任何劑量的PTU似乎都可以引起粒細胞缺乏。發(fā)生粒細胞缺乏的患者80%以上可出現(xiàn)發(fā)熱、咽痛的癥狀，且粒細胞計數(shù)越低可能粒細胞恢復(fù)至正常的時間越長。17.2%~78%無癥狀的患者可通過監(jiān)測血常規(guī)及時發(fā)現(xiàn)粒細胞缺乏。鑒于ATDs之間存在交叉反應(yīng)，應(yīng)用一種ATDs導(dǎo)致的粒細胞缺乏癥，禁用其他種類的ATDs。治療包括停用ATDs、給予支持治療，應(yīng)用廣譜抗生素和重組人粒細胞集落刺激因子(rhG-CSF)或重組人粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(rhGM-CSF)。非隨機研究表明，rhG-CSF具有縮短白細胞恢復(fù)正常的時間、縮短抗生素治療時間及住院時長的效果。糖皮質(zhì)激素治療存在爭議。粒細胞缺乏癥(中性粒細胞<500/mm3)是一種嚴(yán)重的副作用，傾向于在ATD治療開始后3個月內(nèi)突然發(fā)生，在治療的前3個月內(nèi)發(fā)生率為0.28%，而150天的累積發(fā)生率為0.29%。危險因素是年齡較大、ATD劑量較高以及存在特定的HLA-B和HLA-DRB1等位基因或罕見的NOX3基因變體。ATD誘導(dǎo)的粒細胞缺乏癥的遺傳決定因子表明等位基因HLA-B38:02和HLA-DRB108:03是粒細胞缺乏癥的獨立易感基因座。攜帶HLA-B38:02和HLA-DRB108:03將風(fēng)險比增加至48.41（95％CI21.66-108.22）。在高加索人中，不同的HLA-B等位基因（B27:05;OR7.3,95％CI3.81-13.96）和罕見的NOX3變體有相關(guān)性。粒細胞缺乏癥的發(fā)作相當(dāng)突然，伴有發(fā)熱和咽喉痛。當(dāng)開始ATD治療時，應(yīng)指導(dǎo)患者當(dāng)出現(xiàn)上述情況時，應(yīng)停用藥物，因為粒細胞缺乏癥可能在1至2天內(nèi)發(fā)生。并且，這一預(yù)防措施比頻繁測量白細胞計數(shù)更為重要。美國甲狀腺協(xié)會(ATA)和ETA均不建議在ATD治療期間對白細胞進行常規(guī)監(jiān)測。如果發(fā)生粒細胞缺乏癥，應(yīng)立即停用藥物，并酌情給予患者抗生素治療。粒細胞集落刺激因子可以加速恢復(fù)的過程。在服用PTU期間發(fā)生粒細胞缺乏癥的患者的淋巴細胞，在體外暴露于PTU或甲巰咪唑時發(fā)生原始細胞轉(zhuǎn)化；因此，不應(yīng)再次給予硫酰胺。粒細胞減少癥發(fā)生于ATD治療期間，有時是粒細胞缺乏癥的先兆，但也可能是甲狀腺毒癥本身的表現(xiàn)。另外，在2018ETA指南中指出，應(yīng)給予患者關(guān)于可能的粒細胞缺乏癥（例如，喉嚨痛、發(fā)熱、口腔潰瘍）的癥狀的書面說明，以及出現(xiàn)上述癥狀后，需要停止治療以等待血常規(guī)結(jié)果。常規(guī)血液學(xué)和肝功能測試的使用是無用的，因為粒細胞缺乏癥發(fā)生是突然的。但臨床實際工作中，謹(jǐn)慎復(fù)查也是合理的。八、ATDs導(dǎo)致的嚴(yán)重肝損傷嚴(yán)重肝損傷是ATDs治療的另一嚴(yán)重不良反應(yīng)，其發(fā)生率在0.1%以下。MMI的嚴(yán)重肝損傷常表現(xiàn)為膽汁淤積，但也可表現(xiàn)為肝細胞損傷。而PTU導(dǎo)致的嚴(yán)重肝損傷常是肝細胞損傷，該藥可能導(dǎo)致暴發(fā)性肝壞死，甚至需要肝移植，因此美國食品和藥物管理局(FDA)在2009年發(fā)布了關(guān)于PTU使用的安全警報，在FDA公布的34例PTU相關(guān)的暴發(fā)性肝壞死中，11例是兒童，發(fā)生率為1/2000~14000。中國臺灣學(xué)者報道，71379例新使用ATDs的患者，中位隨訪時間196d，非傳染性肝炎的診斷率MMI高于PTU(分別為0.25%對0.08%)，兩種ATDs導(dǎo)致膽汁淤積的比例無差異(MMI0.019%對PTU0.016%)，發(fā)生急性肝衰竭者，PTU(0.048%)較MMI(0.026%)常見。另一項來自中國的報道，8864例擬行131I治療的甲亢患者，其中90例為ATDs導(dǎo)致的嚴(yán)重肝損傷，其發(fā)生在起始治療4周、8周和12周內(nèi)的比例分別為63.3%、75.6%和81.1%，MMI的劑量為(19.1±7.4)mg/d，PTU為(212.8±105.0)mg/d，兩種ATDs導(dǎo)致嚴(yán)重肝損傷的類別無差異。藥物代謝和轉(zhuǎn)運相關(guān)酶的基因多態(tài)性可能參與了MMI導(dǎo)致藥物性肝損傷的發(fā)生機制。MMI導(dǎo)致的嚴(yán)重肝損傷為年齡依賴性和劑量依賴性。PTU與劑量無關(guān)。一旦確診或懷疑ATDs導(dǎo)致的嚴(yán)重肝損傷，應(yīng)立即停用ATDs；密切監(jiān)測肝功能和凝血功能變化；對癥支持，保肝、退黃治療；必要時可考慮人工肝療法和肝移植。甲亢常需選擇131I治療。因為不同種類的ATDs導(dǎo)致肝損傷的疾病譜不完全相同，如出現(xiàn)了一種ATDs引起的輕到中度肝損傷，可以在嚴(yán)密監(jiān)測的情況下謹(jǐn)慎嘗試換用其他類型的ATDs治療，對于MMI引起的輕度肝損傷，亦可減少藥物劑量，嚴(yán)密監(jiān)測肝功能。MMI（CBZ）和PTU有不同的肝毒性發(fā)生率。PTU相關(guān)的肝毒性最常發(fā)生在兒童中；而與MMI相關(guān)的則不同，MMI引起的肝毒性通常較輕微，具有膽汁淤積模式。在包含71,379個ATD起始治療的研究中，MMI以劑量依賴性方式與肝炎和膽汁淤積風(fēng)險增加相關(guān)。如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用，ATD應(yīng)停止并不應(yīng)重新啟動。?PTU可與暴發(fā)性肝壞死有關(guān)，雖然很罕見，但是藥物性肝功能衰竭的第三大常見原因，占所有藥物性肝移植的10%。兒童的風(fēng)險高于成人。幸運的是，在大多數(shù)情況下，停用PTU后會康復(fù)。這種與PTU相關(guān)的肝功能衰竭可能在治療期間的任何時間發(fā)生，因此肝功能的常規(guī)監(jiān)測可能沒有幫助。由于PTU的肝衰竭這種眾所周知的罕見但嚴(yán)重副作用，有時需要肝移植，2009年6月，美國FDA發(fā)布了一項建議，PTU不應(yīng)作為甲亢的一線藥物。PTU的使用應(yīng)僅限于妊娠早期(見妊娠部分)、甲狀腺危象和經(jīng)歷MMI輕微副作用且無法或不愿接受131I治療或甲狀腺切除術(shù)的患者。MMI與肝炎和膽汁淤積風(fēng)險增加呈劑量依賴性。沒有報告因MMI毒性導(dǎo)致的肝移植病例。九、ATDs導(dǎo)致的血管炎ATDs可引起抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)血管炎(AAV)以及藥物性狼瘡。文獻報道，ATDs所致ANCA陽性的發(fā)生率為4%~46%，AAV的發(fā)生率為3%。75%~90%的病例與PTU相關(guān)，MMI也有個案報道。應(yīng)用PTU的患者中ANCA陽性率為15%~60%，其中約30%發(fā)生了AAV。亞洲人群對該不良反應(yīng)可能更易感。年輕和ATDs的治療時間長是導(dǎo)致ANCA出現(xiàn)的主要原因。PTU所致AAV的中位時間為36個月(1~193個月)。尚無明確的PTU致病的劑量閾值。PTU-AAV的癥狀與原發(fā)性血管炎類似，但總體較輕。輕者僅有非特異表現(xiàn)，如發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛等、痛性壞死性紫癜性皮損(通常累及雙耳和鼻部)及眼部征象(如葡萄膜炎和鞏膜炎)；嚴(yán)重者可出現(xiàn)咯血、呼吸衰竭、血尿、蛋白尿及腎衰竭，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。依據(jù)藥物應(yīng)用和血管炎出現(xiàn)的時相關(guān)系，排除腫瘤、感染等其他疾病后，可考慮ATDs導(dǎo)致的AAV的診斷。ANCA是重要的診斷指標(biāo)，ANCA可識別多種靶抗原(如MPO和PR3)，是區(qū)別于原發(fā)性血管炎的重要鑒別點。治療上，需停用導(dǎo)致血管炎的ATDs。是否換用其他ATDs繼續(xù)治療甲亢也需慎重，有PTU換用MMI后導(dǎo)致血管炎再次加重的個案報道。僅有非特異癥狀者，僅需停用ATDs；有臟器受累者，需要應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和(或)免疫抑制劑治療，但不需要長期維持治療。ANCA滴度與疾病嚴(yán)重程度不平行；多數(shù)患者ANCA可在疾病完全緩解后仍保持陽性。ATDs導(dǎo)致ANCA陽性但無血管炎臨床表現(xiàn)的患者，在停藥后大多數(shù)人的ANCA會逐漸消失。十、監(jiān)測ATDs治療的不良反應(yīng)對服用ATDs的患者應(yīng)進行甲狀腺功能和藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測。在開始ATDs治療之前，所有甲亢患者均應(yīng)進行白細胞總數(shù)、中性粒細胞計數(shù)和肝功能的檢測。目前沒有證據(jù)表明中性粒細胞減少癥或肝臟疾病會增加ATDs導(dǎo)致的不良反應(yīng)的風(fēng)險，但應(yīng)用ATDs前白細胞總數(shù)<3.0×10^9/L、中性粒細胞絕對計數(shù)<1.5×10^9/L或肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平超過參考值上限3倍時慎用、超過5倍時盡量避免應(yīng)用ATDs。應(yīng)積極查找原因，并在升高血白細胞、粒細胞數(shù)量和保肝治療肝酶水平下降后，再應(yīng)用ATDs。服用ATDs后，定期監(jiān)測血白細胞、中性粒細胞計數(shù)和肝功能是否能早期識別藥物不良反應(yīng)尚無共識。部分患者在發(fā)生粒細胞缺乏癥之前確實表現(xiàn)出血白細胞總分?jǐn)?shù)逐漸下降。絕大多數(shù)患者發(fā)生粒細胞缺乏癥在ATDs治療的前3個月。監(jiān)測中如血白細胞<3.0×10^9/L或中性粒細胞絕對計數(shù)<1.5×10^9/L，應(yīng)立刻終止用藥。建議口頭和書面告知患者應(yīng)用ATDs治療期間一旦出現(xiàn)發(fā)熱、咽痛、口腔潰瘍等癥狀，需停用ATDs，立即檢測血常規(guī)。常規(guī)監(jiān)測肝功能是否能減少ATDs嚴(yán)重的肝損傷亦并不明確。建議對服用ATDs的患者常規(guī)監(jiān)測肝功能，尤其是在治療的前6個月內(nèi)。絕大多數(shù)肝損傷病例在治療的前120d發(fā)生。如果轉(zhuǎn)氨酶水平達到正常上限的5倍以上，或者其在ATDs治療后進一步顯著升高，應(yīng)停用ATDs。停藥后，應(yīng)監(jiān)測肝功能直至好轉(zhuǎn)。如果無明顯好轉(zhuǎn)，建議轉(zhuǎn)入?？撇檎也∫虿⑾鄳?yīng)治療。血清ALP升高而其他肝功能指標(biāo)正常并不一定代表肝毒性惡化，因為ALP的來源可能是骨骼，而不是肝臟。由于大多數(shù)ANCA陽性患者均無血管炎的臨床癥狀，且已報道的AAV的病例大多與PTU相關(guān)，因此長時間服用PTU的患者應(yīng)對AAV的相關(guān)癥狀進行評估，有條件者可進行ANCA監(jiān)測。推薦5-6：輕微的皮膚不良反應(yīng)可以在不停用ATDs的情況下同時進行抗組胺治療。出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)時，不推薦換用另一種ATDs，而應(yīng)采用131I或手術(shù)治療等其他方案。(強推薦，低質(zhì)量證據(jù))推薦5-7：所有服用ATDs的患者出現(xiàn)發(fā)熱、咽痛、口腔潰瘍或其他感染的早期征象時，應(yīng)停用ATDs并檢測血白細胞計數(shù)和分類。(強推薦，低質(zhì)量證據(jù))推薦5-8：ATDs服用前后均應(yīng)進行血白細胞計數(shù)和分類的監(jiān)測，尤其治療的前3個月之內(nèi)。(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))推薦5-9：服用ATDs的患者出現(xiàn)瘙癢性皮疹、黃疸、大便顏色變淺或深色尿、關(guān)節(jié)痛、腹痛或腹脹、厭食、惡心或乏力，應(yīng)立即檢測肝功能。(強推薦，低質(zhì)量證據(jù))推薦5-10：服用ATDs的患者應(yīng)在治療前后監(jiān)測肝功能，尤其治療的前6個月。(弱推薦，極低質(zhì)量證據(jù))補充：甲亢治療中可能涉及的其他藥物高氯酸鹽。高氯酸鹽抑制甲狀腺碘轉(zhuǎn)運，過去曾用于治療Graves甲亢。雖然它能有效恢復(fù)正常甲狀腺功能和降低TSHRAb，但鑒于其副作用，已不再使用(胺碘酮誘導(dǎo)的1型甲狀腺毒癥除外)。碘。碘現(xiàn)在很少被用作唯一的治療。碘緩解甲狀腺毒癥的作用機制不同于硫酰胺。盡管超過幾mg的碘量可以急性抑制有機結(jié)合(急性Wolff-Chaikoff效應(yīng))，但這種短暫現(xiàn)象可能無助于治療效果。相反，碘的主要作用是抑制激素釋放。碘的給藥增加了有機碘的腺體儲存，但碘的有益作用比甚至大劑量抑制激素合成的藥劑的作用更快地顯現(xiàn)出來。在Graves病患者中，碘會嚴(yán)重延緩T4的分泌速度，當(dāng)?shù)獗慌懦鰰r，這種效應(yīng)會迅速喪失。碘作用的這些特征既有缺點也有優(yōu)點。當(dāng)單獨使用該藥劑時，腺體有機碘儲備會發(fā)生富集，這可能會延緩對隨后使用的硫酰胺的臨床反應(yīng)，并且碘產(chǎn)生的RAIU減少會阻礙使用放射性碘治療數(shù)周。此外，如果停用碘，從富集的腺激素池中恢復(fù)加速釋放激素可能會加重疾病。不單獨使用碘的另一個原因是治療反應(yīng)有時不完全或不存在。即使最初有效，碘治療也可能隨著時間的推移而失效。這種現(xiàn)象被稱為碘逃逸，不應(yīng)與急性Wolff-Chaikoff效應(yīng)逃逸混淆。然而，當(dāng)必須迅速緩解甲狀腺毒癥時，碘對激素釋放的快速減緩使其比硫酰胺類藥物更有效。因此，除了用于甲狀腺手術(shù)準(zhǔn)備外，碘主要用于患有實際或即將發(fā)生的甲狀腺毒癥危象、嚴(yán)重甲狀腺心臟病或急性外科急癥的患者。如果在這種情況下使用碘，應(yīng)與大劑量的硫酰胺一起服用。最近的研究表明，在對ATD有不良反應(yīng)或有放射性碘或手術(shù)禁忌癥的患者中，碘有潛在的作用。有時碘被用作ATD的有益輔料:38mg碘化鉀(KI)+15mgMMI比單獨使用30mgMMI能更好地控制甲狀腺功能亢進和更少的不良反應(yīng)?？刂萍谞钕俣景Y所需的最低碘劑量約為每天6mg。一滴碘化鉀飽和溶液(SSKI)的八分之一或大約一滴Lugol溶液中含有6mg碘；然而，許多醫(yī)生開出5-10滴這些藥劑中的一種，每天三次。盡管建議的給藥量應(yīng)大于建議的最低有效劑量，但大量的碘更可能產(chǎn)生不良反應(yīng)。推薦最多每天兩次，每次2-3滴SSKI。碘的不良反應(yīng)不常見，一般不嚴(yán)重。包括皮疹，可能是痤瘡樣；藥物熱；涎腺炎；結(jié)膜炎和鼻炎；脈管炎；以及白血病樣嗜酸性粒細胞增多癥。涎腺炎可能對減少劑量和添加檸檬/酸橙糖果以增加唾液流量有反應(yīng)；在其他反應(yīng)的情況下，應(yīng)停止使用碘。鋰碳酸鋰可抑制甲狀腺激素分泌，但與碘不同，它不會干擾放射性碘的積累。鋰每8小時300-450mg，僅用于對硫酰胺和碘化物均過敏的患者暫時控制甲狀腺毒癥。鋰的另一個短期用途是作為放射性碘治療的輔助藥物，因為該藥物可減緩碘從甲狀腺中的釋放。硒緩解期患者的硒水平較高，與TSHRAb呈負相關(guān)。因此，推測補充硒可能增加緩解率。然而，在安慰劑對照試驗中，每日向甲巰咪唑中加入300μg亞硒酸鈉并未增加緩解率。膽囊造影劑（CholecystographicAgents）口服含碘膽囊造影劑sodiumipodate（胺碘苯丙酸鈉）可導(dǎo)致Graves甲亢患者血清T4和血清T3迅速降低。在持續(xù)5天每天500mg胺碘苯丙酸鈉療程后，所有患者的血漿T3均恢復(fù)正常，允許在第5天順利進行甲狀腺切除術(shù)。然而，通常不再提供此類藥劑。消膽胺（Cholestyramine）甲狀腺素在肝臟中代謝為葡萄苷酸和硫酸鹽，進入腸肝循環(huán)。消膽胺可干擾腸肝循環(huán)，因此在難治性Graves甲亢患者中可作為一種有效且耐受性良好的輔助治療。它可使甲狀腺激素水平迅速完全下降。免疫抑制藥物由于Graves病的自身免疫性，額外使用免疫抑制劑可能改善預(yù)后。一項系統(tǒng)審查確定了七項隨機或?qū)φ赵囼?，在這些試驗中，將標(biāo)準(zhǔn)治療中添加糖皮質(zhì)激素或利妥昔單抗的效果與單獨使用標(biāo)準(zhǔn)治療進行比較。使用免疫抑制藥物的干預(yù)組(24%)的復(fù)發(fā)率遠低于對照組(59%)，風(fēng)險比為0.55(CI0.41–0.75，p<0.001)。然而，本研究有幾個局限性，如樣本量小、偏倚風(fēng)險中高。未來藥物進展預(yù)計Graves甲亢的新治療方式將在未來十年內(nèi)問世?？赡艽嬖卺槍Υ碳SHRAb(Graves病的直接原因)的因果治療。例如有TSH受體的致耐受性肽、單克隆TSH受體阻斷抗體和低分子量TSH受體拮抗劑的抗原特異性免疫治療。更多內(nèi)分泌知識請您識別二維碼關(guān)注2022年10月05日1976
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 甲亢到底該如何選擇β受體阻滯劑？甲狀腺功能亢進癥簡稱甲亢，以毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves?。┳顬槌Ｒ姡s占甲亢所有類型的80％。β受體阻滯劑是治療Graves病的重要藥物，常用來改善癥狀、控制心率等。在臨床中，β受體阻滯劑的使用并不簡單，需要科學(xué)、規(guī)范地用好這個武器。參考國內(nèi)外指南病結(jié)合臨床實戰(zhàn)，總結(jié)以下五個問題和答案，僅供參考。?Q1：所有甲亢患者都需要使用β受體阻滯劑嗎？當(dāng)然不是。由于血液中過多的甲狀腺素水平會增加腎上腺素能受體的敏感性，導(dǎo)致神經(jīng)和循環(huán)系統(tǒng)興奮性增高，出現(xiàn)心悸、手抖等癥狀。β受體阻滯劑不僅從受體部位阻斷兒茶酚胺的作用，還能通過非腎上腺能受體途徑阻斷甲狀腺素對心肌的直接作用。?2016年美國甲狀腺學(xué)會（ATA）甲亢管理指南強烈推薦應(yīng)該在有甲狀腺毒癥癥狀的患者中使用β受體阻滯劑，尤其是老年患者、靜息心率超過90次／分或合并心血管疾病的患者。我國2019年《甲狀腺功能亢進癥基層診療指南》也做出了同樣的推薦。有些癥狀不明顯的輕微甲亢患者并不一定需要使用此類藥物。?Q2：如果需要使用β受體阻滯劑，應(yīng)該如何選擇？β受體阻滯劑分為非選擇性β受體阻滯劑（同時阻斷β1和β2受體）、選擇性β1受體阻滯劑及有周圍血管擴張作用的β受體阻滯劑三類。?普萘洛爾是耳熟能詳?shù)?、?jīng)典的非選擇性β受體阻滯劑，長期用于甲亢的治療。普萘洛爾的最大優(yōu)勢在于，可以阻止外周的甲狀腺素（T4）轉(zhuǎn)換為三碘甲狀腺原氨酸（T3）。但要注意的是，僅在高劑量下（比如40mg/次，每日4次），普萘洛爾才能發(fā)揮這個作用。對于需要使用β受體阻滯劑的孕婦和哺乳期女性，普萘洛爾是優(yōu)選；對于合并支氣管哮喘、喘息型支氣管炎患者禁用普萘洛爾，如果處于支氣管哮喘非急性發(fā)作期，可用選擇性β1受體阻滯劑，如酒石酸美托洛爾、阿替洛爾。?甲亢合并冠心病、心力衰竭、房顫等心血管疾病在臨床常見。在上述情況下，患者應(yīng)該選擇哪種β受體阻滯劑？不同的β受體阻滯劑對心血管疾病治療效應(yīng)有所區(qū)別（即不具有類效應(yīng)），尤其在心力衰竭患者中更顯示出各種β受體阻滯劑之間的差異。選擇性β1受體阻滯劑對分布于心臟的β1受體具有高度親和力，正如2018年歐洲甲狀腺學(xué)會（ETA）在《Graves甲亢的管理》指南中指出，選擇性β1受體阻滯劑具有更好的心血管保護效應(yīng)和預(yù)防房顫的作用，可以成為治療甲亢的選擇之一，尤其是對于合并支氣管哮喘的患者；另外，選擇性β1受體阻滯劑在心血管獲益方面積累了大量循證證據(jù)，對糖脂代謝影響?。ㄓ绊懱侵x的是β2受體），也是心衰、高血壓等心血管領(lǐng)域指南推薦的常用藥物。?在甲狀腺危象時，既可以選擇使用大劑量普萘洛爾，快速起效以抑制T4轉(zhuǎn)換為T3，幫助改善病情，還可以選擇靜脈選擇性β1受體阻滯劑，如艾司洛爾。?Q3：β受體阻滯劑的禁忌癥包括哪些？凡是合并心原性休克、血流動力學(xué)不穩(wěn)定的心衰、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、二度及以上房室傳導(dǎo)阻滯（無心臟起搏器）、心率<50次/分、低血壓（收縮壓<90mmHg）、支氣管哮喘急性發(fā)作期的甲亢患者禁用β受體阻滯劑。?Q4：β受體阻滯劑的用法用量是怎樣的？普萘洛爾：ATA指南推薦每次10-40mg，每日3-4次，口服；中國指南推薦每日20-80mg，每日3-4次，甲狀腺危象時可用至每次20-40mg，每6小時1次；阿替洛爾：ATA指南推薦每次25-100mg，每日1次或2次，口服；美托洛爾普通片：ATA指南推薦每次25-50mg，每日4次，口服；艾司洛爾：ATA指南推薦靜脈泵滴注，50–100μg/kg/min。一般情況下，β受體阻滯劑的劑量應(yīng)根據(jù)患者癥狀、目標(biāo)心率進行調(diào)整。?Q5：甲亢患者使用β受體阻滯劑還有哪些注意事項？合并妊娠：應(yīng)用β受體阻滯劑長期治療與胎兒宮內(nèi)生長受限、胎兒心動過緩和新生兒低血糖相關(guān)，孕婦使用時應(yīng)權(quán)衡利弊，且避免長期使用。如必須使用，優(yōu)選普萘洛爾，20-30mg/d，每6-8小時一次。?合并病情穩(wěn)定的慢性心衰：β受體阻滯劑的負性肌力作用可能誘發(fā)和加重病情，故起始劑量須小，每隔2～4周可劑量加倍，逐漸達到目標(biāo)劑量或最大可耐受劑量。?減量及停藥：用藥期間注意監(jiān)測心率，癥狀、心率和甲狀腺功能檢查如明顯改善，可嘗試逐步減量直至停藥，避免突然停藥，以免發(fā)生反跳現(xiàn)象。2022年10月05日127
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 甲亢和甲減，哪個危害更大？甲狀腺呈“H”型，位于喉結(jié)的下方及兩側(cè)，雖然存在感不高，但卻是人體最大的分泌器官。目前甲狀腺疾病已成為排在糖尿病后的第二大內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，全球范圍內(nèi)超過3億人患有甲狀腺疾病。其中最為人們熟知的要數(shù)甲亢和甲減。同樣都屬于甲狀腺問題，甲亢和甲減有什么區(qū)別，哪個更嚴(yán)重呢？今天就來為你做出解答。甲亢VS甲減，二者有何區(qū)別？01、定義不同甲亢：指甲狀腺腺體不適當(dāng)?shù)爻掷m(xù)合成和分泌過多甲狀腺激素而引起的內(nèi)分泌疾病。甲減：由于甲狀腺激素合成和分泌減少或組織作用減弱導(dǎo)致全身代謝減低綜合征。02、病癥不同甲亢表現(xiàn)為：怕熱多汗、易激惹、煩躁、失眠、消瘦、食欲亢進、大便次數(shù)增多或腹瀉、伴心悸、手顫等。甲減表現(xiàn)為：畏寒、乏力、體重增加、行動遲緩、嗜睡、面色蒼白、神情淡漠、眼瞼或顏面水腫、毛發(fā)稀疏等。03、發(fā)生原因不同甲亢：多發(fā)生于遺傳、碘攝入過量，多結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫，甲狀腺自主高功能腺瘤，垂體促甲狀腺激素腺瘤。甲減：多發(fā)生于自身免疫、妊娠或生產(chǎn)，甲狀腺手術(shù)和甲亢治療。04、治療方法不同甲亢患者可通過手術(shù)切除大部分甲狀腺來達到治療目的，手術(shù)切除治愈率高、死亡率低、復(fù)發(fā)率低，但卻有術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險。除此之外甲亢患者還可以按照醫(yī)生的指導(dǎo)結(jié)合個人情況長期服用藥物進行治療。甲減患者則不需要考慮手術(shù)治療，目前只能通過每日服用甲狀腺激素進行治療，補充缺失的甲狀腺激素，調(diào)節(jié)機體免疫力，使甲狀腺激素達到正常分泌的水平。甲亢VS甲減，哪個更嚴(yán)重？甲亢有比較輕的，甲減也有比較重的，因此沒法判斷哪個嚴(yán)重。只是甲減治療起來更簡單、不需要手術(shù)治療，嚴(yán)重的甲亢會造成心力衰竭，而嚴(yán)重的甲減會造成粘液性水腫，危及生命。所以還是要提醒廣大朋友們：不管是甲亢還是甲減，都需要積極科學(xué)地進行治療，以免對健康帶來傷害。甲亢患者日常注意要避免食用含碘量高的食物，如：海帶、海魚、海蝦、海蟹等，建議使用無碘鹽，并日常避免食飲用辛辣、濃茶、煙酒等。甲減患者日常注意缺碘引發(fā)的甲減：應(yīng)適當(dāng)補充碘，日?？梢远喑院?、海魚、海蝦等含碘量高的海鮮食物。橋本甲狀腺炎引發(fā)的甲減：碘鹽可以照常吃，但高碘食物要少吃。不管是哪種甲減，在日常生活中，都要盡量避免動物肝臟、高脂肪、油脂食物及加工食物。同時，建議均衡飲食搭配，多吃肉、蛋、奶等蛋白質(zhì)含量豐富的食物。2022年09月26日2856
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陳國萍主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌代謝病科 目前臨床上常用的治療甲亢的方法有三種，分別是抗甲狀腺藥物、手術(shù)治療和放射性碘?？辜谞钕偎幬镏委煟幬锉容^溫和，但療程長，一般需規(guī)范服藥1-2年，停藥后有較高的復(fù)發(fā)率，有研究指出復(fù)發(fā)率在40-60％左右，而且復(fù)發(fā)后再服藥，效果往往較差，另外，還需要注意藥物的副作用，約2%的患者甚至發(fā)生白細胞降低、肝功能損害及粒細胞缺乏癥。手術(shù)治療通常采用甲狀腺次全切除術(shù)治療甲亢，其緩解甲亢癥狀迅速，尤其適于甲狀腺明顯增大伴突眼以及甲亢伴有結(jié)節(jié)的病人，但其不足是（1）需要先用藥物把甲狀腺激素控制到正常水平才能進行麻醉和手術(shù)，否則容易誘發(fā)甲亢危象，增加手術(shù)風(fēng)險，甚至危及生命，而很多出現(xiàn)明顯藥物副作用的患者無法達到這一點；（2）有創(chuàng)傷；（3）個別情況下可能造成喉返神經(jīng)受損，甲減等手術(shù)并發(fā)癥，發(fā)生率為1%~2%。術(shù)后甲亢復(fù)發(fā)率在10%左右，5%~10%的患者于術(shù)后即發(fā)生甲減，術(shù)后10年，有40%的患者繼發(fā)永久性甲狀腺功能減低。而碘131治療甲亢方法簡便，通常服用一次碘-131，甲亢癥狀在治療后4周左右開始好轉(zhuǎn)，一般在一年左右甲亢緩解率可達75-80％。相比藥物，碘-131治療不會引起過敏，肝、腎功能及造血功能的損害。那些由于藥物治療引起過敏，肝、腎功能異?；蜓毎档偷募卓翰∪艘部煞?。有些碘-131治療半年后癥狀無明顯改善或緩解不全的病人，可再次進行碘-131復(fù)治。有數(shù)據(jù)顯示，采用一次碘131治療的輻射，病人所接收的放射性劑量遠低于拍攝一次X胸片的劑量。目前在美國，碘-131治療已成為成年人甲亢患者首選治療方法，約80％以上的患者采用碘-131治療。在我國，隨著人們對甲亢認識的提高及對放射性碘治療甲亢的全面了解，越來越多的醫(yī)生與患者選擇碘131治療甲亢。已積累了數(shù)以萬計治療病例的經(jīng)驗。另外，核醫(yī)學(xué)科目前正在實施“以甲狀腺功能正常為目標(biāo)的小劑量131加抗甲狀腺藥物治療甲亢的劑量計算方案”，目標(biāo)是提高一次治愈率和降低甲減的發(fā)生率。但需要提醒的是，碘131治療后，患者也可能會發(fā)生甲狀腺功能減退（甲減），甲減的時間不確定，呈逐漸遞增的情況。但目前還不存在既不會復(fù)發(fā)，又不會導(dǎo)致甲減的治療方法。目前甲亢治療的三種方法（抗甲狀腺藥物、碘131、手術(shù)）均可引起甲減，因此，甲減并非是只由碘131治療所致。碘131治療甲亢所致甲狀腺功能低下的發(fā)生率在國內(nèi)外各家醫(yī)院報道不同，國內(nèi)多為30—80％左右，并有逐年增高的趨勢，甲狀腺功能低下易于診斷和治療。甲減一經(jīng)診斷，其治療方法比較簡便，采用甲狀腺激素（優(yōu)甲樂）替代治療，將病人的甲狀腺激素水平調(diào)至正常即可。由于該治療只是補充病人體內(nèi)不足的甲狀腺激素，只要將體內(nèi)甲狀腺激素水平調(diào)至正常范圍，不會引起病人肝腎功能及造血系統(tǒng)的損害；亦不會影響妊娠及哺乳，就像自己不能種糧食，而去買糧食吃的道理一樣。2022年09月25日550
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楊彩云副主任藥師 大同市三醫(yī)院 藥劑科 大家好，在我們身邊呢，我們經(jīng)翅聽到我們的朋友說，哎呀，無有甲亢或無有甲減，但是呢，這個甲亢啊和甲減呢，它其實原則上說，它不是一種疾病，而是我們的甲狀腺分泌激素失調(diào)而引起的一系列的一個脹重。今天呢，我們就來說一下，如果對于甲減，我們經(jīng)常會吃的一個藥物，它叫做優(yōu)甲樂，優(yōu)甲樂的全稱呢，它叫做左甲狀腺素鈉片，那么它的一些注意事項都有哪些呢？我們一塊來看一下。首先啊，這個優(yōu)甲樂我們從他的用法用量上來說一下，那么這個藥物呢，一般情況下呢，我們建議他是空腹來進行服用啊，因為這個藥物啊，它主要是經(jīng)過我們的小腸來進行一個吸收，如果說你在進食后再服用這個藥物的話，那么就會導(dǎo)致胃酸分泌過多，而使這個藥物的一個療效降低，所以說我們可以把它放在我們的早餐前半小時或者一小時呢，來服用這個藥物。 很多人都會在早餐呢，我們就會進行一個奶制品啊，或者豆制品的一個食用，因為這個奶制品和豆制品在我們的消化道，它會形成一種膜，還覆蓋在我們這個藥片上面，從而影響我們這個藥物的一個分布，而使它的藥效呢降低，所以說如果我們在服用這個優(yōu)甲樂的時候呢，我們就究不要在早餐的時候再服用這個奶制品或者是豆制品，如果說你實在就是說必須要服2022年09月22日120
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