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王智剛主任醫(yī)師 常州市第一人民醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學科 間質性肺疾?。↖LD）是一類累及肺間質和遠端肺實質的異質性肺疾病，有200多種原因，ILD的病因多樣，臨床預后與病理類型密切相關，明確ILD的病理對于診斷和后續(xù)治療有很大的幫助。第一步：全面仔細詢問病史ILD患者需要詳細詢問年齡、癥狀特點、伴發(fā)全身癥狀，有無吸入因素，基礎疾病，有無免疫缺陷，職業(yè)史，工作及居住環(huán)境，藥物史，吸煙史，家族史等。第二步：胸部高分辨CT（1mm）+增強+矢狀位冠狀位重建胸部高分辨CT（HRCT）有助于全面顯示病變特征，進行充分的鑒別診斷，并結合臨床資料建立初步診斷。ILD的常見HRCT表現(xiàn)包括：磨玻璃影，小葉間隔增厚，支氣管血管書增粗，結構扭曲，牽拉性支擴，空氣潴留征，網狀影，蜂窩影，實變影，胸膜下線，縱隔淋巴結腫大，馬賽克征，胸膜增厚，胸腔積液等。第三步：全面篩查風濕系統(tǒng)疾病，尤其肌炎抗體譜（MDA5、Jo-1、KL-17等）第四步：完善外周血、BAL，排除心功能不全，病毒，真菌，曲霉，結核及腫瘤等第五步：病情活動度、嚴重度和預后評估（KL-6，肺功能，血氣分析，6分鐘步行試驗，肺動脈高壓等）第六步：經支氣管鏡活檢：BAL、EBUS-TBNA，冷凍肺活檢（標本大小滿足病理要求）第七步：病理+多學科討論（MDD），結合影像、臨床，甚至隨訪，得到最終的診斷。2022年10月15日880
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孫普增主任醫(yī)師 陽谷縣人民醫(yī)院 消化呼吸內科 纖維化性間質性肺疾?。‵-ILD）是一大類以肺間質慢性炎癥和纖維化為特點的疾病，或稱「彌漫性實質性肺疾?。―PLD）」。是一組主要累及肺間質和肺泡腔，導致肺泡-毛細血管功能單位喪失的彌漫性肺疾病。臨床主要表現(xiàn)為進行性加重的呼吸困難、限制性通氣功能障礙伴彌散功能降低、低氧血癥以及影像學上的雙肺彌漫性病變。F-ILD可最終發(fā)展為彌漫性肺纖維化和蜂窩肺，導致呼吸衰竭而死亡。本文將從F-ILD的新認識、診斷思考及治療探索上進行闡述。一、F-ILD的新認識呼吸科常見六大類纖維化性ILD有：特發(fā)性肺纖維化（IPF）、結締組織病相關間質性肺疾?。–TD-ILD）、自身免疫特征的間質性肺炎（IPAF）、未分類的間質性肺病（U-ILD）、過敏性肺炎（HP）、塵肺病。從ILD病程看，肺纖維化是ILD終末期共同的特點，臨床上多個ILD亞型均易進展為肺纖維化。圖1ILD病程（一）特發(fā)性肺纖維化（IPF）特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種病因不明，慢性進行性纖維化間質性肺炎。IPF每年發(fā)病率為6.8-8.8/10萬，病死率為5.08-7.57/10萬。其病變局限在肺臟，好發(fā)于中老年男性人群。主要表現(xiàn)為進行性加重的呼吸困難、干咳、雙下肺可聞及吸氣末爆裂音（velcro啰音）、超過半數(shù)患者可見杵狀指（趾），伴限制性通氣功能障礙和氣體交換障礙，導致低氧血癥、甚至呼吸衰竭，預后差。肺組織學和胸部高分辨率CT（HRCT）表現(xiàn)為胸膜下、基底部普通型間質性肺炎（UIP）。圖2特發(fā)性肺纖維化（IPF）胸片（二）結締組織病相關間質性肺疾?。–TD-ILD）結締組織病相關間質性肺疾?。–TD-ILD）是一組與結締組織?。–TD）相關的間質性肺部疾病，多種CTD可累及肺間質，導致彌漫性肺泡及其毛細血管功能單位喪失，CTD-ILD是CTD最嚴重的的臨床表現(xiàn)之一。研究顯示：CTD-ILD占ILD總人數(shù)的67%，死亡患者占CTD總死亡人數(shù)的31.76%，CTD-ILD較單純CTD生存期縮短2年。表1不同CTD對肺的影響存在差異當CTD患者出現(xiàn)下列特征應考慮CTD-ILD：①癥狀和體征：干咳、胸悶、活動后氣短、發(fā)紺、聽診聞及肺底爆裂音及杵狀指等；②用力肺活量（FVC）降低、肺總量（TLC）降低、肺一氧化碳彌散量（DLCO）降低；③胸部高分辨率CT（HRCT）：對稱累積雙下肺，多位于胸膜下區(qū)域，特征根據(jù)不同類型CTD亞型疾病以及不同階段表現(xiàn)為，磨玻璃影，網格影甚至蜂窩影。（三）自身免疫特征的間質性肺炎（IPAF）自身免疫特征的間質性肺炎（IPAF）是指臨床上有些臨床表現(xiàn)具有潛在的自身免疫病特征，但又不符合CTD分類標準。2015年歐洲和美國呼吸病學會特別工作組專家將這類患者定義為“自身免疫特征的間質性肺炎（IPAF）”，并給出了分類標準，有助于臨床醫(yī)師早期識別此類患者，并依循一定原則進行治療和隨訪。圖3ERS/ATS提出的IPAF分類標準（四）無法分類的間質性肺?。║-ILD）無法分類的間質性肺病（U-ILD)是一類臨床表現(xiàn)、影像、病理學表現(xiàn)不一致，無法將其確切分類的一組異質性疾病，約占全部ILD的10%-15%。U-ILD除了ILD的表現(xiàn)外，還有以下特征：①還存在自身免疫紊亂表現(xiàn)；②或僅具有結締組織疾病（CTD)的某些全身表現(xiàn)或肺外表現(xiàn)；③或者僅表現(xiàn)為血清特異性自身抗體異常；④或僅具有相對特異性的組織病理或影像學表現(xiàn)。同時，上述表現(xiàn)又沒達到確診某種已知CTD的診斷標準即為U-ILD。（五）過敏性肺炎（HP）過敏性肺炎（HP）是一種累及肺實質和小氣道的炎癥和（或）纖維化性疾病，通常由易感個體吸入明顯或隱匿的抗原導致的免疫介導的反應引起，HP發(fā)病率為0.3-0.9/10萬，約占全部ILD的2%-47%。HP常見體征包括：咳嗽、氣短、吸氣中期的吸氣性喘鳴音，起病可為急性或隱匿，可反復發(fā)作。圖4HP自然病程（六）塵肺病塵肺病是在職業(yè)活動中長期吸入不同致病性的粉塵并在肺內潴留而引起的以肺彌漫性纖維化為主的一組職業(yè)性肺部疾病的統(tǒng)稱。塵肺病的病理改變是肺組織彌漫性纖維化，導致肺組織結構破壞，肺功能急劇下降。塵肺病病因明確，是我國危害最嚴重和最常見的職業(yè)病。截止2017年我國職業(yè)性塵肺患者85萬例，每年新增2.5-3萬例。圖5塵肺病病理過程：早期炎癥反應+晚期肺纖維化二、纖維化性ILD的診斷思考（一）多項專家共識推薦肺功能檢查可用于纖維化性ILD的診斷《特發(fā)性肺纖維化診斷和治療中國專家共識》指出：對IPF患者，肺功能主要表現(xiàn)為限制性同期功能障礙、彌散量降低伴低氧血癥或Ⅰ型呼吸衰竭。早期靜息肺功能可以正常或接近正常，但運動肺功能表現(xiàn)P(A-a)O2增加和氧分壓降低?！?018中國結締組織相關間質性肺病診斷和治療專家共識》指出：對CTD-ILD患者，肺功能檢查包括用力肺活量（FVC)、肺總量（TLC）、肺一氧化碳彌散量（DLco）；CTD-ILD患者的肺功能檢查結果主要為限制性通氣功能障礙和彌散功能減低，F(xiàn)VC、DLco下降，可同時伴TLC下降。FEV1和FVC成比例下降或FVC下降更加明顯，故二者比值（FEV1/FVC）正常甚至升高。國外有研究對系統(tǒng)性硬化病相關間質性肺疾?。⊿Sc-ILD）患者指出，用力肺活量（FVC）和肺一氧化碳彌散量（DLco）可用于診斷SSc-ILD，還可指示其疾病進展。（二）HRCT是目前診斷纖維化性ILD的主要工具之一HRCT可以顯示蜂窩和網格影程度的改變，從而識別出一種進行性、纖維化程度更高且生存率較低的ILD；纖維化性ILDHRCT特點包括：（1）病灶以雙肺胸膜下，基底部為主；（2）呈網狀或蜂窩影伴或不伴牽拉性支氣管擴張；牽拉性支氣管擴張的嚴重程度、蜂窩化程度和DLco與CTD-ILD的死亡率密切相關。在CTD-ILD中，HRCT診斷對活檢證實的UIP型具有預示生存的意義；HRCT越來越多地用于評估慢性纖維化性過敏性肺炎。HRCT檢查在預測死亡率方面優(yōu)于肺功能檢查。三、纖維化性ILD的治療探索（一）免疫調節(jié)肺免疫調節(jié)細胞（調節(jié)性T和B淋巴細胞，即T和Bregs；調節(jié)性骨髓細胞，即M2/免疫抑制巨噬細胞和骨髓來源的抑制細胞，MDSC）和持續(xù)產生IL-10和TGF-β1。這些因子持續(xù)積累使肺中的免疫刺激反應持續(xù)發(fā)生導致肺纖維化]。臨床常見的免疫調節(jié)藥物有：托珠單抗、托法替尼、伊沙佐米等。圖6肺纖維化發(fā)生機制中免疫調節(jié)的歷史研究進展時間軸（二）抗纖維藥物治療如圖7所示，IPF病患者應在整個病程中接受抗纖維藥物治療（紅色條形）?；加蠧TD-ILD、過敏性肺炎和不可分類ILD的患者可能表現(xiàn)出臨床穩(wěn)定性，需要監(jiān)測（白色條形），能夠從免疫調節(jié)治療中獲益（藍色條形），患有進行性纖維化的患者能夠從抗纖維化治療中獲益。在某些情況下，患者可能需要聯(lián)合使用免疫抑制劑和抗纖維藥物；這種方法需要更多的數(shù)據(jù)。臨床常見抗纖維化藥物有：吡非尼酮、尼達尼布等。圖7ILD治療概念的框架（CTD-ILD=結締組織病相關間質性肺疾病。ILD=間質性肺病。IPF=特發(fā)性肺纖維化）2022年10月11日493
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朱巍主治醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 影像科 CT做出來兩側局部間質增厚，問題嚴重嗎？ 這個兩側局部間至增厚，這個話有點怪怪的，是不是兩肺局部小a間隔增厚啊，伴有一些咳嗽和呃呃呼吸困難對吧，那這種情況我建議的話可以那個看一下呼吸科，因為你這個情況有可能是通過你的描述啊，我更正一下，但是我認為可能是有一些間質性的肺炎的，可能少許間質性肺炎。 因為間質性肺炎就會會引起這個咳嗽，或者一些呼吸困難，它是肺間質的問題，所以，嗯，因為沒有圖像啊，但是這個通過這個文字說局部間質性改變，應該來說問題呢，不算嚴重，但是最好是要看一下呼吸科，然后看看具體是一個情況再分析一下，因為你有一些呼吸困難，還有這個咳嗽，那最好是要看一下，如果你沒有什么癥狀，其實還好，但如果說有一些癥狀，這些癥狀比較輕微呢，那可能問題也不大。 但是如果，嗯，癥狀有時候比較明顯，那你最好要看一下，因為很多患者這個間質性的改變越往后發(fā)展，可能最后表現(xiàn)為兩肺的一個間質性的改變，特發(fā)性間質纖維化，然后，呃，可能到最后呼吸困難會越來越加重，有些患者甚至要換，要進行肺移植這種階段。2022年09月12日107
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張風肖主任醫(yī)師 河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院 風濕免疫科 類風濕關節(jié)炎患者咳嗽、氣短，小心間質肺！肺，是維持我們生命活動必不可少的器官之一，它的呼吸作用，能夠使人體不斷吸進清氣，排出濁氣，為人體提供源源不斷的氧氣。也正是因為這種與外界共通的能力，使得肺部更容易受到外在因素的影響。而類風濕關節(jié)炎作為最常見的一種風濕免疫性疾病，不僅會對人體的各個關節(jié)產生影響，還會侵及人體的臟器，其中肺臟就是類風濕患者經常受累的臟器之一。在眾多肺部并發(fā)癥中，間質性肺疾病是最為常見，且已經成為除心血管疾病外類風濕患者死亡的重要原因之一。RA患者肺間質病變的原因目前類風濕并發(fā)肺間質病變（RA-ILD）的病因研究及發(fā)病機制尚無定論，但目前認為RA-ILD的發(fā)病可能與遺傳因素、環(huán)境因素、免疫損傷及抗風濕藥物有關。其中男性、吸煙、類風濕病程長且疾病嚴重、類風濕因子高滴度陽性都是RA-ILD的高危因素。RA患者肺間質病變的臨床表現(xiàn)肺間質病變（ILD）是類風濕性關節(jié)炎常見的肺部并發(fā)癥，見于約30%的類風關患者，常出現(xiàn)于類風濕性關節(jié)炎的中晚期[1]。RA-ILD早期呼吸系統(tǒng)癥狀多不明顯，甚至沒有呼吸系統(tǒng)癥狀；隨著疾病進展，逐漸出現(xiàn)咳嗽、氣短、呼吸困難癥狀；晚期可出現(xiàn)呼吸衰竭，體檢時聽診雙肺可聞及捻發(fā)音，部分患者可有杵狀指。RA患者肺間質病變的治療目前類風濕患者肺間質病變的治療仍是一個難題，糖皮質激素和/或免疫抑制劑是治療RA-ILD的核心藥物。常用的免疫抑制劑有環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、鈣調磷酸酶抑制劑等。對于以纖維化病變?yōu)橹鞯腞A-ILD患者可以聯(lián)合應用抗纖維化藥物如尼達尼布、吡非尼酮等進行治療。目前，類風濕關節(jié)炎肺間質病變的并發(fā)癥逐年增多，其使類風濕關節(jié)炎的死亡率增加了6%。因此，當類風濕關節(jié)炎患者出現(xiàn)咳嗽、氣短、胸悶、持續(xù)兩周以上而不緩解時，一定要到醫(yī)院請?？漆t(yī)生檢查鑒別是否發(fā)生了類風濕關節(jié)炎所致的間質性肺炎，需要做肺部高分辨CT掃描，簡稱HRCT以及肺功能檢查，以便盡早發(fā)現(xiàn)間質性肺疾病的發(fā)生。2022年06月30日401
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謝軍主治醫(yī)師 安康市中心醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學科一病區(qū) 什么是間質性肺?。块g質性肺病是指肺間質損傷所產生的一大類疾病，它既能夠與其他疾病共存，又可以作為一種疾病獨立存在。但到目前為止，間質性肺病的病因尚不明確，已知約有200多種疾病可并發(fā)間質性肺病，如心血管系統(tǒng)疾病，風濕相關疾病，消化系統(tǒng)疾病以及服用某些藥物，如抗腫瘤藥，解熱鎮(zhèn)痛藥等。部分間質性肺病的產生與大氣環(huán)境污染，吸入粉塵及有毒有害氣體有關。 在日常門診工作中，會有許多患者拿著胸部CT報告咨詢疾病，而“肺部間質性病變”、“肺間質滲出”“、增生”、“肺部間質性炎癥”或“肺部間質纖維化”等描述在報告上較為常見?；颊叩淖稍円仓饕性趲讉€問題上，間質性肺炎是不是表示有肺部感染了？沒有臨床癥狀，那間質性肺病是不是也不重要？間質性肺炎該咋治療？接下來，就讓我們揭開間質性肺病的神秘面紗來一探究竟。 1、間質性肺炎與間質性肺病的愛恨糾葛很多人會混淆間質性肺病與間質性肺炎的概念，也有許多患者認為間質性肺炎是間質性肺病“發(fā)炎了”，其實不然，間質性肺炎更傾向于醫(yī)學影像學或病理學描述，不是正式的疾病名稱，而間質性肺病則是臨床醫(yī)生根據(jù)影像學、病理學及患者癥狀表現(xiàn)所做出的臨床診斷。通俗來講，兩者的關系更像是過程與結果的關系，可以這樣描述二者的關系：“間質性肺病=肺間質性的炎癥+臨床癥狀及體征”。 很多患者CT拍出來間質性肺炎會覺得很恐慌，明明自己沒有咳嗽咳痰，發(fā)熱，胸痛等呼吸道癥狀，為啥要說自己生了肺炎，那接下來是不是要用抗生素了？間質性肺炎并不是我們常見的的微生物感染引起的肺炎，而是體內細胞的損傷破壞激活了身體的防御系統(tǒng)，當這種防御系統(tǒng)過強時，就出現(xiàn)了炎癥反應。所以間質性肺炎的發(fā)生屬于無菌性炎癥反應，在沒有顯著呼吸道癥狀時不需要抗生素治療，反而言之，若有咳嗽咳痰增多，胸悶氣喘加重，則需要及時肺病科門診就診，由臨床醫(yī)生判斷病情后選擇治療方案。 2、間質性肺病是不是惡性疾?。吭S多患者在拿到間質性肺病的診斷報告時會發(fā)現(xiàn)自己血液學檢查腫瘤標志物等指標升高，從而惶恐不安，認為間質性肺病會引起肺癌。這是一種錯誤的認知，間質性肺病與肺癌并沒有直接的關系，腫瘤標志物的升高與間質性肺病所引起的體內上皮細胞破壞增生是相關的，尤其CEA（癌胚抗原），CA153，CA199等腫瘤學指標與間質性肺病關系密切。所以間質性肺病不屬于惡性疾病。 3、沒有癥狀的間質性肺病可以忽視嗎？很多患者因為沒有臨床癥狀，即使CT報告提示肺間質性改變，依然不夠重視，這樣往往會因為早期未及時干預治療而出現(xiàn)間質性肺病持續(xù)進展，導致一系列肺部，心臟等并發(fā)癥。如肺心病，心衰，肺部感染等發(fā)病概率升高，肺腺癌發(fā)生率升高，肺動脈栓塞等。所以，一旦診斷為間質性肺病，無論有無臨床癥狀，都應及時于肺病科就診。 4、間質性肺病有哪些特點？間質性肺病多出現(xiàn)在50歲以上人群中，其發(fā)病與有毒有害氣體吸入史，不良環(huán)境接觸史，職業(yè)史，吸煙史以及家族遺傳相關。部分類型間質性肺病進展較慢，可持續(xù)數(shù)月或數(shù)年，但是有些則進展較快，可于數(shù)日或數(shù)周內急性發(fā)病。初始癥狀一般比較隱匿，如乏力，疲勞等，進展后可出現(xiàn)活動氣喘，胸悶，咳嗽（以干咳為主）等表現(xiàn)。如果出現(xiàn)咳嗽咳痰，痰量較多等情況則提示間質性肺病可能合并肺部感染，需及時于肺病科門診就診。 5、間質性肺病應如何治療？間質性肺病是否有特效的藥物針對治療是患者最為關心的內容。到目前為止，間質性肺病依然是不可治愈的疾病，“萬金油”激素類藥物的使用也只對部分類型的間質性肺病有效，大部分應用激素后效果不佳，反而副作用明顯。而目前新聞等媒體報道中所提到的特效藥物如“吡非尼酮”及“尼達尼布”也并不是臨床意義上的特效藥，它們的有效性只針對于部分類型的間質性肺病患者，且需滿足病情屬于輕至中度者，個體有效性差異也較大，同時副作用也比較明顯。然而近年來，隨著中醫(yī)中藥的發(fā)展，在延緩間質性肺病的進展，減輕患者癥狀，提高生活質量的方面，中醫(yī)藥干預治療優(yōu)勢顯著。通過活血化瘀，行氣散結，益氣扶正，補肺固腎等方法，根據(jù)患者病情，選用中藥針劑，中藥湯方及中醫(yī)輔助治療手段，在改善間質性肺病患者病情方面具有顯著效果。2022年03月19日722
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薛靜主任醫(yī)師 浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院 風濕免疫科 有病人問什么是間質性肺??？簡單來說是一種彌漫性的肺纖維化并可能伴隨非感染性炎癥的疾病。這種疾病影響的是肺間質的成分，逐漸造成肺纖維化，呼吸功能下降，病人在臨床上表現(xiàn)為干咳為主的咳嗽，活動后氣急胸悶，晚期的病人需要長期吸氧，甚至呼吸機支持以及肺移植的治療。那間質性肺病為什么和風濕病有關系呢？因為很多風濕病可以引起肺的病變，而在風濕相關肺的病變中最常見的就是間質性肺病。我們經常會強調如果出現(xiàn)間質性肺病，應該首先篩查是否有風濕病的病因，這里提醒廣大的病友注意以下癥狀：1皮疹：如果有臉上、手、胳膊肘、前胸，后背，特別是手指等部位的皮疹，需要小心是否有風濕病的可能；第二，化驗檢查，如果到正規(guī)醫(yī)院化驗出現(xiàn)了某些風濕指標的增高，比如說類風濕因子、自身抗體，肌炎譜抗體、抗核抗體等等也需要考慮風濕??；第三，其他風濕病的癥狀，比如說有尿蛋白的表現(xiàn)或者關節(jié)痛等?？偨Y來說，就是如果出現(xiàn)了風濕病的癥狀，我們需要考慮篩查一下有沒有出現(xiàn)肺間質病變，；如果出現(xiàn)了肺間質病變，我們也反過來要查一下有沒有風濕病的可能。所以肺間質病變，這個疾病和我們的風濕科的關系是密不可分的。風濕科目前設有間質性肺病多學科門診，門診成員包括風濕科專家、呼吸科專家、放射科專家等四位專家聯(lián)合坐診，幫助間質性肺病患者弄清疾病原因，盡快進入正規(guī)治療，控制病情。2022年03月12日1342
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郭強主任醫(yī)師 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院（東院） 風濕病科 大家對系統(tǒng)性紅斑狼瘡引發(fā)的狼瘡性腎炎一定不會陌生，但你知道嗎？系統(tǒng)性硬化（又稱硬皮病，SSc）也會累及腎臟。不僅如此，由于SSc是一種全身性自身免疫性疾病，因此可累及全身多個內臟器官，表現(xiàn)為肺纖維化、胃腸道功能障礙和各種各樣的惡性腫瘤和腎危象。今天我們就來認識一下硬皮病相關的肺間質病變和腎危象。 首先，我們來了解下什么是肺間質病變。 肺間質病變（interstitial lung disease，ILD）是肺部受累的常見臨床表現(xiàn)之一，它是一種以彌漫性肺泡單位炎癥伴肺間質纖維化為基本病變、累及肺泡間質的異質性疾病，文獻報道的肺間質病變在SSc的發(fā)生比例約為：60%-100%，資料顯示部分繼發(fā)ILD的SSc病死率為：9%-30%[1]，可見在硬皮病患者中患有肺間質病變的在半數(shù)以上甚至更多，這就需要在臨床醫(yī)療工作中，加強對肺部的檢測及盡早治療。 目前高分辨率CT最常用來檢查肺部情況，還有X線片、肺功能檢查等等，通常通過胸部CT就可以很好的分辨出肺損害，也可以在初診的時候進行6分鐘步行試驗，觀測患者肺功能。 而在治療方面，首先從常用的緩解病情抗風濕藥（DMARDs）說起。“甲氨蝶呤肺炎”是甲氨蝶呤（MTX）肺毒性的最典型表現(xiàn)，在MTX治療過程中, “MTX肺炎”的發(fā)生率為0.5%-7.25%。目前普遍認為對已有肺間質的患者不宜應用MTX治療。 來氟米特（LEF）引起的肺間質纖維化是一種較為少見但十分嚴重的并發(fā)癥，一般發(fā)生在應用LEF治療的20周內, 需要定期監(jiān)測。 TNF拮抗劑在肺間質病變的治療中則存在爭議，近年來亦有病例報道稱英夫利西單抗、阿達木單抗、依那西普等抗TNF治療可引發(fā)引發(fā)嚴重的間質性肺病。這種藥物引起的肺間質纖維化預后通常較差，病死率高達1/3-2/3。 因此，在應用以上藥物時要慎重考慮并定期檢測肺部情況。 目前嘗試用于治療肺間質病變的藥物有糖皮質激素（GC），環(huán)磷酰胺（CTX）、嗎替麥考酚酯（MMF）、PPAR配體、吡非尼酮等。 GC可以通過抑制中性粒細胞和淋巴細胞的遷移、降低免疫復合物的水平、抑制肺泡巨噬細胞的功能起到抗炎和免疫抑制的作用。Pakas等[2]的研究表明, 應用潑尼松（1 mg/kg/d）聯(lián)合CTX治療肺間質病變達12個月可明顯改善患者病情。 大量文獻報道CTX對肺間質纖維化的治療有著積極的作用，包括肺功能的改善、癥狀的緩解和生存率的提高。近期在Goldin等[3]的隨機安慰劑對照試驗研究中，口服CTX組（≤2 mg·kg-1·d-1）在治療1年之后，用力肺活量、肺總量、呼吸評分、HRCT評分都明顯優(yōu)于安慰劑組，由此可見環(huán)磷酰胺對于治療肺間質病變有著積極作用。 很多小樣本研究表明MMF對肺間質纖維化確切有效，與CTX相比，MMF的毒性相對較小，耐受性較佳。在近期Swigris等[4]的研究中，28名CTD-ILD患者接受了MMF（2-2.5 g/d）的治療后其用力肺活量、肺總量、一氧化碳彌一氧化碳彌散量分別增加了2.3%，4.0%和2.6%，潑尼松平均用量由治療前的15 mg/d降低至10 mg/d，該研究表明MMF是一種很有前景的治療CTD-ILD的藥物，但仍需大樣本研究進一步評估其療效。 PPARγ配體在調節(jié)新陳代謝和炎癥反應等方面發(fā)揮著重要作用，近年來PPARγ配體亦是治療CTD-ILD的研究熱點之一，很多實驗表明PPARγ配體具有治療肺纖維化的作用，但仍需臨床試驗進一步研究。 吡非尼酮是一種羥基吡啶分子，它能抑制細胞增殖和TGF-β1的表達，促進膠原降解，從而抑制肺纖維化，資料表明其對減緩患者FVC的降低有著積極的作用。Taniguchi等[5]的隨機對照發(fā)現(xiàn)應用吡非尼酮的患者其肺活量的下降速率較安慰劑組降低，疾病無進展生存時間延長，表明吡非尼酮是一種耐受性較好的抗纖維化新藥。 其他抗纖維化藥物如青霉胺、抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸等目前也在積極探索中。 通常惡性高血壓和嚴重腎損害是SSc的主要特征，腎危象（SRCs）是一種相對少見的疾病，大約高達6%的SSc患者會出現(xiàn)，具有很高的發(fā)病率和死亡率。SRC定義為在SSc中新發(fā)急進性高血壓和/或快速進行性少尿腎衰竭；單純非惡性高血壓不伴氮質血癥或其他腎臟異常，并不考慮腎危象，因此硬皮病患者尿檢異常和/或輕度氮質血癥也不一定是腎危象。 硬皮病腎危象以進行性的腎功能惡化和快速上升的血壓為主要特征，腎血管早期表現(xiàn)為內膜黏液樣增厚、血栓形成，伴或不伴纖維素樣壞死，隨后可出現(xiàn)“洋蔥皮樣”改變，慢性期僅表現(xiàn)為動脈內膜纖維性增厚或急性損傷后的機化，部分病例可出現(xiàn)血管外膜纖維化，并被認為是SSc和SRC的特征性病理改變。腎小動脈增生性狹窄（呈洋蔥皮樣外觀）和腎小球缺血性皺縮是主要表現(xiàn)。有研究表明，SSc患者的腎損害可以出自SRC，也可能是由于SSc導致的其他病變，或是重疊系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎所導致的其他腎損傷等。 硬皮病腎危象的診斷標準： 收縮壓大于140?mmHg 舒張壓大于90?mmHg 收縮壓較基線水平升高30?mmHg 舒張壓較基線水平升高20?mmHg 血肌酐較基線水平升高50%或血肌酐高于標準上限20% 尿蛋白大于2+ 血尿大于2+ 血小板減少（小于100） 溶血：血涂片證實或網織紅細胞升高 高血壓腦病 SRC的發(fā)病機制是由于多種因素導致惡性高血壓和腎衰竭的惡性循環(huán)，硬皮病導致血管內皮細胞損傷使得內膜增生、管腔進行性狹窄，血流下降，腎小球旁器增生，腎素合成釋放增加，從而出現(xiàn)惡性高血壓、腎危象。另外，快速進展的皮膚改變、病史小于4年、近期發(fā)生心臟事件（比如心包炎、左室功能不全）、近期出現(xiàn)貧血、近3個月持續(xù)使用大于15 mg/d的激素以及抗RNA多聚酶抗體陽性都是可能出現(xiàn)SRC的危險因素。 關于SRC的治療，ACEI類藥物是最重要的治療手段，ACEI能顯著降低SRC的死亡率，約60%的SRC患者避免長期透析，而且在需要透析的患者中，ACEI也應與透析同時應用。如果ACEI已用至最大量但仍無法控制血壓，可以加用ARBs，但不可只單用ARBs，這樣不能有效控制SRC。需要注意的是，糖皮質激素可能會誘發(fā)SRC，因此早期應維持劑量低于10-15 mg/d，服用糖皮質激素的患者應密切監(jiān)測血壓和腎功能。 腎移植也是治療SRC的一種重要治療方法。2022年01月15日884
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王智剛主任醫(yī)師 常州市第一人民醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學科 特發(fā)性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathy,IIM)是一組獲得性的異質性系統(tǒng)性風濕病,通常累及肌肉、皮膚及肺臟, lIM可分為不同亞組,包括皮肌炎(dermatomyositis, DM)、多發(fā)性肌炎(polymyositis, PM)、包涵體肌炎(IBM)和免疫介導的壞死性肌炎(IMNM),雖然這是目前最常用的分類方法,但由于病理表現(xiàn)的重疊性,此分類方法并未從疾病本質將不同亞型區(qū)分開來。近年來,隨著肌炎自身抗體的發(fā)現(xiàn),將肌炎特異性抗體(myositisspecific autoantibodies, MSAs)納入肌炎的分類標準可進一步將不同的臨床亞型區(qū)分開來,從而指導患者的治療和判斷患者預后。 一、首先了解這類病的發(fā)病機制 IIM發(fā)病機制的特征為具有基因易感性的個體在環(huán)境因素的誘導下激活免疫反應,天然免疫和適應性免疫均參與了其發(fā)生、發(fā)展。研究表明,T淋巴細胞可通過腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體(TRAIL)誘導肌肉細胞死亡。TRAIL水平在PM和DM患者中均升高,且滴度與疾病活性相關,提示其可作為疾病活性的標志物或治療靶點。T細胞亦參與IIM-ILD（ILD即間質性肺疾病）的發(fā)病機制:IIM-ILD患者外周血及肺泡灌洗液(BALF)中CD4"+CXCR4+T細胞數(shù)量較其他結締組織病相關性間質性肺疾病(CTD-ILD)和單純llM患者均升高,且外周血中CD4+CXCR4+T細胞水平與間質性肺疾病(ILD)嚴重程度相關,為IIM-ILD死亡的獨立危險因素。體外實驗證實,CD4+CXCR4+T細胞可誘導成纖維細胞的增生和產生轉化生長因子-β(TGF-β)、平滑肌肌動蛋白(SMA)和膠原蛋白l,提示該亞群T細胞具有促纖維化的潛質。Galindo Feria等研究表明、IIM-ILD患者BALF中外離出的CD4+T細胞在組氨酰轉移核糖核酸合成酶(HisRS或Jo-1)誘導下較對照組會產生更高的活性,結合BALF中HisRS抗體(Jo-1抗體)水平升高,提示肺內T細胞在HisRS誘導下直接活化。此外,淋巴細胞的亞群會隨疾病活動程度而發(fā)生變化,未經治療的DM患者外周幼稚CD4+T細胞和B細胞水平高于對照組,而幼稚CD8+T細胞及分化的淋巴細胞則下降;透導緩解期后過渡B細胞下降而記憶B細胞水平上升。 大量研究證實干擾素(IFN)和干擾素活化基因在肌炎的診斷和治療中發(fā)揮重要作用。Ⅰ型IFN(IFN-1)和Ⅱ型IFN（IFN-2)信號通路分別在不同類型的肌炎中發(fā)揮作用?？购谏亓龇只嚓P基因-5(MDA5)陽性患者中存在lFN-1活化，且其與患者由于血管炎導致的皮膚病變相關；而IFN-2通路則在抗合成酶綜合征(ARS)患者中明顯活化。IFN參與JAK /STAT通路活化，提示JAK抑制劑在疾病中的治行作用。而且，因為不同的IFN活化存在于不同亞型的肌炎中,故可通過作用于不同IFN通路來治療不同類型的肌炎。 二、其次認識自身抗體 近年來,lIM相關自身抗體的不斷發(fā)現(xiàn)使臨床醫(yī)師對疾病異質性的認識不斷深入，有別于傳統(tǒng)的以臨床特征對IlM進行分類的方式，自身機體對于累及器官、對治療反應和患者預后提供了有價值的信息。自身抗體可分為肌炎特異性抗體(MSAs)和肌炎相關性抗體(MAAs)。抗合成酶抗體(anti-synthase antibodies, ASA)是其中較為常見的一類抗體,包括抗Jo-1、抗PL-7、抗PL-12、抗EJ、抗OJ、抗He、抗KS及抗Zo,這類抗體陽性的患者具有一組特殊的癥候群,即肌炎、肺間質病變、對稱性多關節(jié)炎、急性發(fā)熱、技工手、雷諾現(xiàn)象,稱為ARS。近年研究表明，ARS相關性ILD表現(xiàn)為明顯的肺間質性炎癥、可逆的肺纖維化,以及相對較好的治療反應?？筆L-12陽性的ARS,ILD往往是首發(fā)癥狀?？罐D錄中介因子1(TIF1)抗體與腫瘤相關性DM相關,陽性患者在DM診斷時即發(fā)現(xiàn)腫瘤的概率較陰性患者高。抗MDA5抗體陽性ILD患者與ARS相關性ILD患者相比,病情進展迅速,預后更差,且有1/3抗MDA5抗體陽性lLD患者并不合并肺外癥狀,抗MDA5抗體滴度和高水平鐵蛋白與患者發(fā)生快速進展型ILD（RP-ILD)及死亡相關,因此,對于RP-ILD患者進行肌炎自身機體的篩查尤為重要。在MAAs中,抗多發(fā)性肌炎硬皮病(PM- Scl)抗體陽性提示IIM與硬皮病重疊。抗Ro-52抗體可與MSAs合并存在或單獨出現(xiàn),研究表明其陽性提示肌炎患者癥狀容易復發(fā),由于抗體陽性與補體下降相關,提示其可能通過免疫復合物的形成而致病。 三、認識抗MDA5抗體陽性皮肌炎相關性間質性肺疾病 上面看到，抗MDA5抗體陽性皮肌炎的相關性間質性肺疾病，是病情進展迅速,預后更差的疾病，一旦發(fā)現(xiàn)且診斷明確，這種間質性肺疾病的預后不良。 抗MDA5抗體可在DM中檢測到,主要與RP-ILD和預后不良相關。 Hoshino等比較21例抗MDA5抗體陽性DM患者和61例該抗體陰性DM患者的臨床特征,結果顯示,抗體陽性組ILD發(fā)生率較高(95% υs.32%, P2022年01月03日2639
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