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李立奇主治醫(yī)師 陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院 普通外科 甲狀旁腺激素（parathyroidhormone，PTH）由甲狀旁腺主細(xì)胞分泌，為人體內(nèi)重要的激素之一，主要通過(guò)腎臟、骨骼及腸道3個(gè)器官對(duì)血鈣血磷進(jìn)行調(diào)節(jié)，具有升高血鈣、降低血磷、調(diào)節(jié)骨代謝的作用。術(shù)后甲旁減是甲狀腺手術(shù)的并發(fā)癥之一。術(shù)后甲旁減從多方面影響著病人的生活質(zhì)量：增加腎臟疾病、心血管疾病、骨折、基底節(jié)鈣化、白內(nèi)障和感染的風(fēng)險(xiǎn)；肌肉的物理功能下降，結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)降低；增加妊娠和哺乳的風(fēng)險(xiǎn)增加；也會(huì)對(duì)病人的生存產(chǎn)生影響。術(shù)后甲旁減導(dǎo)致多器官損害的機(jī)制并不清楚，可能與PTH缺乏或鈣、磷管理不達(dá)標(biāo)、或維生素D補(bǔ)充不足有關(guān)，應(yīng)重視術(shù)后甲旁減的防治，盡量減少甲旁減對(duì)病人的危害。永久性術(shù)后甲旁減的傳統(tǒng)治療包括長(zhǎng)期口服鈣劑和維生素D治療，但這種治療方法只圍繞糾正甲旁減導(dǎo)致的鈣磷代謝紊亂，不能實(shí)現(xiàn)PTH的生理替代。2022年03月18日
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呂偉明主任醫(yī)師 中山一院 甲狀腺乳腺外科 甲狀旁腺是誰(shuí)？ 甲狀旁腺，顧名思義就是附著在甲狀腺旁的一組腺體，大多數(shù)人有4個(gè)，左右上下較對(duì)稱地分布在甲狀腺背面；少數(shù)人變異較大可以有2-6個(gè)甲狀旁腺，分布位置較為不固定。大小約2-3mm，體積雖小但是在身體的運(yùn)作中很有“自己的一套”。它們主要負(fù)責(zé)合成、分泌甲狀旁腺素（ParathyroidHormone, PTH），是甲狀旁腺中的主細(xì)胞分泌的多肽類激素。主要功能為調(diào)節(jié)人體內(nèi)鈣和磷的代謝：促使血鈣水平升高、血磷水平下降。甲狀旁腺合成激素的速度少于一個(gè)小時(shí)，具有生物活性的PTH代謝的時(shí)間也非?？?，半衰期約2-4min，能實(shí)時(shí)調(diào)控血鈣，雖然降鈣素起著拮抗PTH共同調(diào)節(jié)血鈣的作用，但不及PTH對(duì)血鈣的影響速度。 PTH作用的主要靶器官是骨和腎臟，PTH可以促使骨頭中的鈣進(jìn)入血液中；促進(jìn)腎小管對(duì)鈣離子的重吸收和磷酸鹽的排泄；使血鈣濃度增加和血磷濃度下降；此外，還能間接促進(jìn)骨化三醇在腎臟中合成從而增加腸道對(duì)鈣離子的吸收。同時(shí)PTH的分泌主要受到血漿鈣離子濃度的負(fù)反饋調(diào)控：血漿鈣離子濃度升高會(huì)抑制PTH的分泌；血漿鈣離子濃度降低則會(huì)刺激PTH的分泌。 咦？我的檢驗(yàn)單上寫(xiě)的是“iPTH”耶！這個(gè)和你說(shuō)的PTH是一樣的嗎？ iPTH中文全稱為全段甲狀旁腺素(intact Parathyroid Hormone, iPTH)，即剛合成時(shí)完整的甲狀旁腺素，具有生物活性，它可以在甲狀旁腺中分解成具有活性的片段后分泌入血或是先分泌后再分解。PTH是一個(gè)總稱，泛指所有具有或不具備生物活性的甲狀旁腺素片段及iPTH?，F(xiàn)有的檢測(cè)技術(shù)有很多，可以單獨(dú)檢測(cè)不同的PTH片段，然而檢測(cè)iPTH是最能代表人體中甲狀旁腺素功能活性的方法，不受肝、腎代謝的影響。 甲狀旁腺的工作很重要嗎？ 當(dāng)然，身體每個(gè)器官負(fù)責(zé)的工作都很重要，甲狀旁腺雖然只是生產(chǎn)PTH，但是PTH在身體中發(fā)揮的作用不可或缺：PTH異常會(huì)導(dǎo)致血鈣、血磷的異常，從而引起一系列的代償或失代償反應(yīng)。相信大部分的人對(duì)鈣這個(gè)元素都不陌生，人體中的鈣大量?jī)?chǔ)存在骨頭當(dāng)中，骨頭由有機(jī)質(zhì)及無(wú)機(jī)物構(gòu)成，其中的無(wú)機(jī)物就是鈣質(zhì)和磷質(zhì)，是促使骨頭堅(jiān)硬的成分；鈣和磷共同形成牙齒的琺瑯質(zhì)，即最外層保護(hù)牙髓堅(jiān)硬的部分。 成年人缺鈣容易導(dǎo)致骨折、骨質(zhì)疏松；兒童缺鈣會(huì)導(dǎo)致發(fā)育不良、發(fā)育畸形、牙齒易損壞等。那磷在身體當(dāng)中有什么用呢？除了和鈣質(zhì)一樣影響者骨骼、牙齒之外，磷是組成遺傳物質(zhì)（DNA、RNA）的基本元素之一，對(duì)細(xì)胞的信號(hào)傳遞、細(xì)胞的維持復(fù)制增生等而言不可或缺。當(dāng)然鈣和磷也不是越多越好，部分鈣、磷離子從腸道排出到糞便中；部分鈣和磷離子從腎臟排泄到尿液中，太多的鈣、磷會(huì)結(jié)合形成磷酸鈣，容易形成泌尿系結(jié)石，并減少腸道對(duì)鈣離子的重吸收，降低血鈣濃度。 你說(shuō)的到底是誰(shuí)會(huì)影響甲狀旁腺呢？ 許多疾病都會(huì)影響PTH的分泌，從直接的甲狀旁腺相關(guān)疾病（如：甲狀旁腺瘤、甲狀旁腺增生、甲狀旁腺癌、甲狀旁腺囊腫、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、甲狀腺術(shù)后并發(fā)癥等）到復(fù)雜的全身性疾病（如：慢性腎功能不全、長(zhǎng)期服用特定藥物（硫酸鎂、苯巴比妥、鋰鹽、考來(lái)烯胺、噻嗪類利尿劑等）、腎移植、內(nèi)分泌疾病、小腸吸收不良、廣泛性骨腫瘤等）。 我們有什么辦法可以幫助它？ 有一個(gè)簡(jiǎn)單的手段可以提示我們甲狀旁腺是不是遇到困難，那就是－－檢測(cè)血清中甲狀旁腺素、血鈣、血磷的水平。甲狀旁腺會(huì)通過(guò)PTH向我們發(fā)出求救信號(hào)，下面簡(jiǎn)單介紹一下甲狀旁腺較常見(jiàn)的疾病以及監(jiān)測(cè)血清PTH、血鈣磷的方法和時(shí)間點(diǎn)。 a.甲狀旁腺功能亢進(jìn)， 可以分為原發(fā)性、繼發(fā)性、三發(fā)性及異位性： 原發(fā)性是由于甲狀旁腺本身病變（如：腺瘤、增生、腺癌等）導(dǎo)致PTH合成、分泌過(guò)多，手術(shù)是唯一的治療方案，而檢測(cè)PTH是檢驗(yàn)手術(shù)是否成功的良好指標(biāo)：術(shù)前PTH作為參考值、術(shù)中切下病變后5min及10min時(shí)抽血送檢PTH，與參考值相比數(shù)值下降大于50%，即為手術(shù)成功的標(biāo)準(zhǔn)，可以用來(lái)判斷是否完整切除變異甲狀旁腺、判斷是否存在異位甲狀旁腺未被切除，避免不必要的探查操作與再次手術(shù)。術(shù)后檢測(cè)PTH除了檢驗(yàn)手術(shù)是否成功，對(duì)于預(yù)防術(shù)后甲狀旁腺功能減退也有一定作用。 繼發(fā)性甲旁亢是由非甲狀旁腺的其他病因?qū)е碌外}血癥，長(zhǎng)期以往刺激甲狀旁腺，使之增生、分泌過(guò)多PTH，常見(jiàn)病因有：慢性腎功能不全（Chronic Kidney Disease, CKD）、長(zhǎng)期腎透析治療、缺乏維生素D、降鈣素過(guò)多、藥物等。治療首要目標(biāo)為改善和去除原發(fā)病，并根據(jù)患者病情糾正鈣、磷平衡，早期CKD合并繼發(fā)性甲旁亢可以靠藥物降PTH治療，腎臟疾病生存質(zhì)量指導(dǎo)中制定了CKD各期PTH的治療目標(biāo)值，因此CKD患者應(yīng)常規(guī)檢測(cè)血清PTH水平, 根據(jù)PTH水平調(diào)整藥量，維持PTH在目標(biāo)值范圍內(nèi)。除此之外，有研究認(rèn)為血漿PTH和血磷水平與CKD的病情進(jìn)展呈正相關(guān)，對(duì)CKD的進(jìn)展程度可能有診斷指導(dǎo)意義。 若出現(xiàn)對(duì)內(nèi)科治療無(wú)效、嚴(yán)重的高PTH血癥、高鈣血癥、纖維骨炎、甲狀旁腺腫大等情況時(shí)應(yīng)手術(shù)治療，術(shù)中監(jiān)測(cè)PTH水平同原發(fā)性甲旁亢手術(shù)監(jiān)測(cè)，術(shù)后監(jiān)測(cè)血鈣、血磷及尿鈣、尿磷，由于患者常在術(shù)后48小時(shí)內(nèi)有短期甲旁減，并有低鈣表現(xiàn)（手腳搐溺、臉及口角麻木等），術(shù)后可予預(yù)防性補(bǔ)鈣。 三發(fā)性甲旁亢則建立在繼發(fā)性甲旁亢的基礎(chǔ)上，由于長(zhǎng)期強(qiáng)烈的刺激甲狀旁腺，部分增生組織轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤，從而自主分泌過(guò)多PTH，常見(jiàn)于腎移植數(shù)月或數(shù)年后；異位性甲旁亢是由其他器官的腫瘤分泌類似PTH的物質(zhì)，導(dǎo)致出現(xiàn)血鈣增高等甲旁亢的癥狀，所以又被成為假性甲旁亢。一般將根源的原發(fā)疾病治愈后可自行好轉(zhuǎn)。 總的來(lái)說(shuō)，以上四種分類的甲旁亢共同點(diǎn)就是都會(huì)出現(xiàn)PTH升高，但血鈣、血磷的改變會(huì)根據(jù)不同病因表現(xiàn)為不同程度的升高或降低。結(jié)合病史及PTH、血鈣、血磷的表現(xiàn)等檢查，可以基本區(qū)分四種類別的甲旁亢，給與相應(yīng)的進(jìn)一步檢查確診及治療。 b.甲狀旁腺功能低下， 可以分為特發(fā)性及醫(yī)源性，部分做過(guò)頸部相關(guān)手術(shù)的患者，術(shù)后可能出現(xiàn)不同程度的甲狀旁腺損傷，導(dǎo)致暫時(shí)或永久性的甲狀旁腺功能減退，為了良好的保護(hù)甲狀旁腺及其功能，甲狀腺、甲狀旁腺及可能損傷甲狀旁腺的相關(guān)頸部手術(shù)的圍術(shù)期監(jiān)測(cè)是很有必要的。 根據(jù)2018版CTA甲狀腺圍手術(shù)期甲狀旁腺功能保護(hù)指南分為術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后管理：術(shù)前常規(guī)檢查血清PTH水平、血鈣水平，評(píng)估甲狀旁腺是否存在原發(fā)病變或繼發(fā)性疾?。谞钕偎铇影?、腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤等）。血清PTH水平輕度升高需要考慮是否存在甲旁亢或缺乏維生素D等因素導(dǎo)致。若PTH水平降低，應(yīng)思考是否存在可能損傷甲狀旁腺功能的病史（手術(shù)史、放療史、放射線接觸史等）。 甲狀腺手術(shù)中遵循對(duì)甲狀旁腺的保護(hù)（1+X+1）原則：“1”是指把發(fā)現(xiàn)的每一個(gè)甲狀旁腺當(dāng)成患者唯一及最后一枚甲狀旁腺?！癤”指的是在手術(shù)當(dāng)中應(yīng)盡量識(shí)別并保留更多的甲狀旁腺。第三個(gè)“1”是指對(duì)在中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的患者，應(yīng)至少原位保留一枚血供良好的甲狀旁腺，并可策略性地移植至少一枚甲狀旁腺。主刀醫(yī)生應(yīng)熟悉并仔細(xì)解剖，盡量保留甲狀腺下動(dòng)脈主干及甲狀旁腺重要的營(yíng)養(yǎng)支，遵循規(guī)范的手術(shù)方式，避免甲狀腺二次手術(shù)。同時(shí)，部分甲狀旁腺位置與胸腺關(guān)系密切，如果胸腺未被腫瘤累及，應(yīng)盡量原位保留，以免意外切除包埋在胸腺中的甲狀旁腺及其血供。 術(shù)后管理：術(shù)后30分鐘到5天監(jiān)測(cè)血清PTH及血鈣有利于預(yù)測(cè)甲旁減及低鈣血癥并指導(dǎo)術(shù)后預(yù)防性及治療性補(bǔ)鈣，頻率可視情況而定，一般可選擇術(shù)后第1、3天及術(shù)后1個(gè)月復(fù)查。若術(shù)后1個(gè)月血清PTH及血鈣水平仍未恢復(fù)正常，甚至出現(xiàn)低鈣癥狀，應(yīng)持續(xù)復(fù)查血清PTH及血鈣水平直至正?；蜷L(zhǎng)期監(jiān)測(cè)。 “特發(fā)性”甲旁減意即病因不明，可能的致病因素有白色念珠菌感染、妊娠時(shí)母體PTH水平影響、家族性遺傳病以及先天發(fā)育不良等，好發(fā)于青少年或兒童，一般會(huì)伴有不同程度的低血鈣、高血磷，有部分患者能檢驗(yàn)出甲狀旁腺抗體，但目前對(duì)特發(fā)性甲狀旁腺功能減退的病理機(jī)制尚不明確?？赡軙?huì)出現(xiàn)骨骼發(fā)育畸形（侏儒、掌指骨粗短、）、特殊面容（眼距寬、耳位低、小頜畸形）、組織營(yíng)養(yǎng)障礙（皮膚粗糙、色素沉著、毛發(fā)脫落、指/趾甲易裂、牙齒發(fā)育不良）等體征，并伴有神經(jīng)肌肉癥狀甚至血管、心臟的改變。有病例報(bào)道提示病人可能因?yàn)闊o(wú)明顯癥狀或難以被普通人意識(shí)到的癥狀而忽視了特發(fā)性甲旁減，也由于特發(fā)性甲旁減的好發(fā)年齡較年輕，有時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重低鈣導(dǎo)致手足搐溺伴有短暫意識(shí)障礙常被誤診為癲癇大發(fā)作。如果出現(xiàn)長(zhǎng)期抗癲癇治療效果不佳，長(zhǎng)期反復(fù)出現(xiàn)手足搐溺癥狀的患者，可伴或不伴腦電圖異常，在排除了其他精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾病后，應(yīng)聯(lián)想到檢測(cè)PTH及血鈣情況。 參考文獻(xiàn) 邢忠海,邱巍,張秀香,胡威,劉東聲.慢性腎功能不全患者甲狀旁腺素、鈣磷測(cè)定的臨床研究[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床,2019,16(02):217-219. 秦辛玲,石青峰.甲狀旁腺激素檢測(cè)的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐,2018,31(23):3498-3500. 謝鳳燕,姚剛.慢性腎臟病患者甲狀旁腺素的檢測(cè)和臨床應(yīng)用[J].腎臟病與透析腎移植雜志,2011,20(02):168-172+189. 朱精強(qiáng),田文,蘇安平.甲狀腺圍手術(shù)期甲狀旁腺功能保護(hù)指南(2018版)[J].中國(guó)實(shí)用外科雜志,2018,38(10):1108-1113. 王寶涵,趙淑娟.長(zhǎng)期誤診為癲癎的特發(fā)性甲狀旁腺功能減退癥[J].臨床誤診誤治,2002(01):59-60. 任艷艷,李小旋,安金,董艷紅,呂佩源.特發(fā)性甲狀旁腺功能減退致顱內(nèi)多發(fā)鈣化誤診為癲癇發(fā)作[J].臨床誤診誤治,2017,30(06):31-32.2019年11月08日6632
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王培松副主任醫(yī)師 吉林大學(xué)第一醫(yī)院 甲狀腺外科 文章來(lái)源：中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2019,35(2) : 153-156作者：蔡宜彤 關(guān)海霞 摘 要甲狀旁腺功能減退癥 (甲旁減) 合并妊娠是一種少見(jiàn)的臨床情形。通過(guò)解析 1 例術(shù)后甲旁減合并妊娠患者的診療過(guò)程，系統(tǒng)回顧妊娠這一特殊時(shí)期中鈣代謝相關(guān)的重要生理變化，以及甲旁減患者不同于正常妊娠女性的反應(yīng)特征，全面認(rèn)識(shí)甲旁減合并妊娠的復(fù)雜性及其處理措施。病例介紹患者女性，32 歲，因「間斷手足抽搐 3 年余，停經(jīng) 7 周」就診于我院門診。就診前 3 年余因雙側(cè)乳頭狀甲狀腺癌 (PTC) 伴腺外侵襲和左側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行甲狀腺全切加雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后間斷出現(xiàn)手足抽搐，每次持續(xù)幾分鐘，不規(guī)律口服碳酸鈣 1.2～1.8 g/d 和骨化三醇 0.25～0.50 μg/d，癥狀無(wú)明顯變化。半年前曾就診于我院，查血清鈣 1.91 mmol/L(正常參考范圍 2.17～2.57，下同)、磷 1.59 mmol/L(0.81～1.52)、白蛋白 41 g/L(40～55)，24 h 尿鈣 252 mg/d，甲狀旁腺激素 (PTH)11.89 pg/mL(15～65)。結(jié)合病史診斷為「術(shù)后甲狀旁腺功能減退癥 (甲旁減)」，給予碳酸鈣 D3 0.6 g，每日 3 次、骨化三醇 0.25 μg，每日 3 次口服。患者按醫(yī)囑用藥至今，偶有漏服，手足抽搐癥狀緩解，但未隨診監(jiān)測(cè)。7 周前停經(jīng)，已確診早孕。為復(fù)查及咨詢?cè)衅谥委煼桨竵?lái)診。病來(lái)精神、睡眠可，日均攝入牛奶約 250 ml，室內(nèi)工作，接受日照的時(shí)間少，無(wú)驚厥、頭迷、記憶力減退、視力下降、呼吸困難等癥狀，小便正常，偶有便秘，停經(jīng)后無(wú)明顯惡心、嘔吐、食欲不振等癥狀，體重?zé)o明顯變化。其他用藥：左甲狀腺素 (LT4) 片 112.5 μg/d 空腹口服。否認(rèn)其他疾病既往史和家族性疾病史。體格檢查：脈搏 82 次/min，血壓 126/78 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，神志清楚。皮膚彈性正常，未觸及皮下硬結(jié)；頸部可見(jiàn)術(shù)后瘢痕，未觸及腫大淋巴結(jié)；心肺腹部查體未見(jiàn)異常體征。面神經(jīng)叩擊征 (Chevostek 征) 陽(yáng)性，束臂加壓試驗(yàn) (Trousseau 征) 陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查：尿妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性。血清鈣 2.06 mmol/L、磷 1.47 mmol/L、鎂 0.90 mmol/L (0.78～1.28)、白蛋白 38 g/L，24 h 尿鈣 286 mg/d，PTH 10.03 pg/ml。血清促甲狀腺素 (TSH) 0.44 mU/L (0.27～4.20)，游離甲狀腺素 (FT4) 19.83 pmol/L (12～22)，游離三碘甲腺原氨酸 (FT3) 4.64 pmol/L (3.1～6.8)，甲狀腺球蛋白抗體 (TgAb) 11 U/L (0～115)，甲狀腺球蛋白 0.21 ng/ml (1.6～59.9)。血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血指標(biāo)等未見(jiàn)明顯異常。器械輔助檢查：雙眼裂隙燈檢查未見(jiàn)白內(nèi)障。心電圖無(wú)明顯異常。甲狀腺超聲提示甲狀腺術(shù)后改變，未見(jiàn)異常頸部淋巴結(jié)。背景知識(shí)甲狀旁腺是人體內(nèi)維持鈣磷代謝平衡的重要內(nèi)分泌器官。正常情況下，甲狀旁腺通過(guò)分泌 PTH 維持細(xì)胞外鈣穩(wěn)態(tài)；當(dāng)細(xì)胞外鈣離子濃度下降時(shí)，甲狀旁腺釋放 PTH，釋放入血的 PTH 作用于骨骼和腎臟，通過(guò)讓更多的鈣離子從骨中釋放以及增加腎小管對(duì)鈣離子的重吸收最終使血清中的鈣濃度增加。甲旁減是由于 PTH 分泌減少或功能障礙所致的一種臨床綜合征。由于缺乏 PTH 的作用，患者破骨細(xì)胞活性下降使鈣從骨質(zhì)中的流出減少、尿鈣排泄增加，加上腎 1α 羥化作用減弱使外源性維生素 D 轉(zhuǎn)變?yōu)?1,25(OH)2D的過(guò)程受到障礙并進(jìn)而影響腸鈣吸收等，因此出現(xiàn)血清鈣減低的表現(xiàn)。此外，PTH 缺乏也會(huì)增加腎小管對(duì)磷的重吸收，所以患者往往伴有高磷血癥。頸部手術(shù)導(dǎo)致甲狀旁腺受損或被切除是最常見(jiàn)的甲旁減病因。據(jù)美國(guó)的調(diào)查顯示，全美甲旁減患者中，僅小部分源自自身免疫 (孤立性甲狀旁腺受累或 I 型自身免疫性多內(nèi)分泌腺病的組分之一)、遺傳性或特發(fā)性等內(nèi)源性甲旁減病因，多達(dá)四分之三的患者為術(shù)后甲旁減。甲狀腺手術(shù)后甲旁減的發(fā)生率為 7.6%，其中 25% 為永久性甲旁減。喉癌手術(shù) (＋/－外照射治療) 后則有高達(dá) 7% 的患者出現(xiàn)永久性甲旁減。臨床表現(xiàn)上，術(shù)后甲旁減和其他病因所致甲旁減一樣，主要表現(xiàn)為低血鈣相關(guān)的神經(jīng)肌肉應(yīng)激性增加 (如肌肉痙攣、喉痙攣、手足搐搦等)、神經(jīng)系統(tǒng)異常 (如注意力不集中、記憶力減退等)、外胚層組織營(yíng)養(yǎng)變性、骨骼改變、胃腸道征象、心血管異常或轉(zhuǎn)移性鈣化 (如泌尿系統(tǒng)結(jié)石、基底節(jié)鈣化、白內(nèi)障) 等癥狀和體征。輔助檢查可發(fā)現(xiàn)血鈣降低、血磷升高、尿鈣增加、骨轉(zhuǎn)換減慢等。永久性甲旁減患者需要長(zhǎng)期治療。甲旁減長(zhǎng)期治療的常規(guī)推薦方案為口服鈣劑和維生素 D(活性維生素 D 如骨化三醇為主)。這一方案并非是基于疾病病理機(jī)制的「治本」性策略，故對(duì)部分患者難以平穩(wěn)地糾正其鈣磷代謝紊亂，并可能帶來(lái)治療不良反應(yīng)如腎臟結(jié)石等。甲旁減是最后幾種無(wú)常規(guī)替代治療藥物的激素缺乏性疾病之一。雖然近年來(lái)在重組人 PTH 合成和應(yīng)用方面取得了很大突破，重組 PTH(1-84)Natpara于 2015 年獲得 FDA 批準(zhǔn)用于鈣劑和活性維生素 D 療效不佳和 (或) 副反應(yīng)嚴(yán)重的甲旁減患者，但鑒于重組 PTH 問(wèn)世時(shí)間短，療效和安全性仍需更多大樣本數(shù)據(jù)支持，且價(jià)格非常昂貴，因此其被廣泛用于甲旁減治療尚待時(shí)日。通常情況下，對(duì)于接受鈣劑和維生素 D 治療的甲旁減患者，其治療的目標(biāo)是控制低鈣血癥癥狀、避免出現(xiàn)手足搐搦發(fā)作、使血清鈣正常低限或接近正常、尿鈣<300～350 mg/24 h、減少甲旁減并發(fā)癥的發(fā)生和避免維生素 D 中毒。但是，在甲旁減合并妊娠時(shí)，妊娠給母體帶來(lái)了的一系列生理改變，也對(duì)母體的血鈣平衡有更嚴(yán)格的要求。所以，此時(shí)的甲旁減患者面臨著復(fù)雜的病理生理環(huán)境，需要及時(shí)和精細(xì)地調(diào)整治療目標(biāo)和處理方案。本病例的診斷和治療本例患者的診斷并不困難。根據(jù)手足抽搐癥狀、實(shí)驗(yàn)室印證的低鈣高磷血癥、PTH 水平低于正常，甲旁減診斷明確。結(jié)合起病前有頸部手術(shù)史，術(shù)后 3 年病情不能自發(fā)緩解，無(wú)家族性疾病史、無(wú)其他自身免疫性疾病史，可確定其為術(shù)后永久性甲旁減?；颊邽橛g女性，停經(jīng) 7 周，妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性，故目前處于甲旁減合并妊娠的狀態(tài)。綜合起來(lái)，該患此次就診的確定診斷為：甲狀腺癌術(shù)后 (LT4 治療中)、術(shù)后甲旁減合并妊娠?；颊叽_定妊娠后來(lái)診時(shí)，以含 1.8 g/d 元素鈣的碳酸鈣制劑和 0.75 μg/d 的骨化三醇作為長(zhǎng)期治療用藥。我們首先對(duì)治療的效果做以評(píng)估：患者血清校正鈣為 2.10 mmol/L，低于正常范圍；尿鈣水平未超過(guò) 300 mg/d、鈣磷乘積 3.0 mmol2/L2，尚處于合理范圍；無(wú)明顯甲旁減所致的靶器官 (如腎臟、腦、軟組織、眼睛) 損害的表現(xiàn)。接著，我們向患者及其家屬詳細(xì)介紹了甲旁減的治療原理和用藥、妊娠對(duì)甲旁減患者的影響、妊娠期間堅(jiān)持甲旁減治療的必要性，以及妊娠期間監(jiān)測(cè)和調(diào)整甲旁減治療方案的重要性，取得患者的理解和配合。我們將整個(gè)孕期維持血清校正鈣于正常范圍低值設(shè)定為治療目標(biāo)。進(jìn)行患者教育，指導(dǎo)正確服藥方法，保持充足液體攝入以避免尿鈣過(guò)高，教授其識(shí)別低鈣 (如肢端刺痛感、口周麻木、肌肉抽搐等) 和高鈣 (如厭食、惡心嘔吐、便秘、乏力、煩渴多尿等) 的癥狀?？紤]到患者就診時(shí)仍有低鈣血癥，將口服碳酸鈣用量增加至 0.8 g 每 8 小時(shí) 1 次，繼續(xù)骨化三醇 0.25 μg 每 8 小時(shí) 1 次，2 周后復(fù)查血清校正鈣升至 2.18 mmol/L。此后，每 2～3 周檢測(cè)血清鈣離子和白蛋白、每 1～2 個(gè)月檢測(cè) 24 h 尿鈣?；颊哐逍Ｕ}波動(dòng)于 2.18～2.37 mmol/L，血清磷 1.41～1.61 mmol/L。孕 29 周時(shí)因血清校正鈣達(dá)到 2.37 mmol/L、尿鈣 322 mg/d，將碳酸鈣減至 0.6 g 每 8 小時(shí) 1 次，骨化三醇減至 0.75 μg/d 和 0.5 μg/d 交替口服。之后直至分娩，患者血清校正鈣波動(dòng)于 2.19～2.30 mmol/L，無(wú)低鈣癥狀出現(xiàn)，孕 38 周＋3 d 順產(chǎn)一健康女?huà)?，且女?huà)氲难}水平處于新生兒正常范圍，無(wú)驚厥、抽搐等癥狀。分娩后，將碳酸鈣和骨化三醇的劑量調(diào)回至妊娠初期用量，哺乳期繼續(xù)監(jiān)測(cè)血清指標(biāo)以調(diào)整治療方案。本例患者同時(shí)也是 1 名 PTC 術(shù)后的患者。除了關(guān)注其甲旁減的治療方案調(diào)整和患者教育外，我們還就其甲狀腺癌的病情評(píng)估、妊娠對(duì) PTC 預(yù)后的影響、TSH 控制目標(biāo)、LT4 的正確用藥方法和妊娠期間甲狀腺功能的監(jiān)測(cè)等，與患者進(jìn)行了溝通，給予了詳細(xì)指導(dǎo)。根據(jù)患者 PTC 存在腺外侵襲，其術(shù)后初始復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為中高危；但在術(shù)后 3 年時(shí)間內(nèi)，患者對(duì) PTC 的相關(guān)治療反應(yīng)良好、無(wú)復(fù)發(fā)跡象，故 TSH 抑制治療目標(biāo)可調(diào)整為正常低限附近。該目標(biāo)在孕期是安全的，并可避免母體甲狀腺激素不足給后代帶來(lái)的負(fù)面影響。本患就診時(shí)為孕早期，TSH 0.44 mU/L 為達(dá)標(biāo)狀態(tài)，故 LT4 劑量未做調(diào)整。原則上，LT4 和鈣劑口服時(shí)間應(yīng)相隔至少 4 h，但由于此患者全天需多次服用鈣劑，一味教條地堅(jiān)持足夠的藥物間隔時(shí)間，不利于保證其休息和睡眠時(shí)間，故指導(dǎo)患者固定每日 LT4 和鈣劑的服用時(shí)間，根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整 LT4 用量。此后每 4～6 周復(fù)查甲狀腺功能，孕 11 周時(shí)患者 TSH 升至 2.21 mU/L，將 LT4 劑量増至 150 μg/d，調(diào)整后 TSH 波動(dòng)于 0.36～0.82 mU/L。分娩后 LT4 減量為 125 μg/d。分析和討論甲旁減患者合并妊娠在臨床上并不常見(jiàn)，但借助對(duì)本病例的解析，我們能夠系統(tǒng)回顧妊娠這一特殊時(shí)期中鈣代謝相關(guān)的重要生理變化，以及甲旁減患者不同于正常妊娠女性的反應(yīng)特征，全面認(rèn)識(shí)甲旁減合并妊娠的復(fù)雜性及其處理措施。正常女性在妊娠期間鈣調(diào)節(jié)相關(guān)激素和血清鈣會(huì)發(fā)生一系列生理性變化。PTH：來(lái)源于甲狀旁腺。PTH 在妊娠前 3 個(gè)月內(nèi)受到抑制，處于正常低值或略低于正常，妊娠晚期恢復(fù)至正常中值左右，且其水平受膳食鈣和維生素 D 的影響。PTH 相關(guān)蛋白 (PTHrP)：主要來(lái)源于胎盤(pán)，乳腺也有分泌。PTHrP 從孕 3～13 周開(kāi)始上升，足月時(shí)可達(dá)到基線水平的 3 倍，它是 1α羥化酶 (CYP27B1) 的弱刺激因子，可上調(diào) 1,25(OH)2D 水平并抑制 PTH 分泌 。降鈣素：來(lái)源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞、乳腺和胎盤(pán)。妊娠期間增加，可能參與防止母體骨骼脫礦物質(zhì)。1,25(OH)2D：在妊娠早期上升，至足月時(shí)較妊娠前增加 2～3 倍。腎臟是 1,25(OH)2D 增加的主要原因，因其 Cyp27b1 表達(dá)較妊娠前增高可超過(guò) 30 倍；胎盤(pán)上 Cyp27b1 表達(dá)增加和胎兒也對(duì)母體 1,25(OH)2D 增加也有一定貢獻(xiàn)。Cyp27b1 表達(dá)增加的關(guān)鍵刺激因子尚未明確，可能與 PTHrP、雌激素和催乳素有關(guān)。血清鈣、磷：妊娠期間升高的 1,25(OH)2D 促進(jìn)了腸道對(duì)鈣的吸收，增加的鈣吸收一方面用于代償由于胎兒需要而增加的鈣需求量 (孕期胎兒需累積元素鈣約 20 g，妊娠晚期為主)，另一方面因妊娠期間腎小球?yàn)V過(guò)率增加而隨尿排泄增多 (即「吸收性高鈣尿癥」)，因此并不會(huì)明顯增加血清鈣。相反，自妊娠中期始，母體內(nèi)白蛋白濃度因血管內(nèi)容量擴(kuò)張而降低，故血清總鈣減少 (約 8%)。不過(guò)，整個(gè)孕期校正鈣和離子鈣水平變化不大。血清磷在妊娠期間無(wú)明顯改變。對(duì)比上述正常女性在妊娠期間的生理性變化，甲旁減患者合并妊娠后，疾病本身導(dǎo)致 PTH 明顯減少 (部分性甲旁減) 甚至缺失 (完全性甲旁減)，妊娠期間仍將持續(xù)不足；來(lái)源于胎盤(pán)和乳腺的 PTHrP、以及與腎臟和胎盤(pán)相關(guān)的 1,25(OH)2D，在甲旁減患者懷孕期間也會(huì)升高。理論上而言，與其非妊娠狀態(tài)時(shí)相比，甲旁減患者懷孕后分泌的 PTHrP 可起到減弱 PTH 的作用，內(nèi)源性 1,25(OH)2D的生成量也增加，這意味著一定程度上可能補(bǔ)償甲旁減所致的病理改變，減少外源性鈣劑和活性維生素 D 的需求。但實(shí)際并非如此簡(jiǎn)單。由于 PTH 缺乏，患者長(zhǎng)期處于骨鈣動(dòng)員和腎臟重吸收鈣不足的狀態(tài)，加上妊娠期間母體的鈣和維生素 D 的需求量明顯增加，因此可能還是需要增加外源性補(bǔ)充量。再者，患者之間存在個(gè)體差異 (如胎盤(pán) PTHrP 和 1,25(OH)2D水平的差異、患者對(duì)外源性鈣劑和活性維生素 D 反應(yīng)性的差異等)，不同妊娠時(shí)期胎兒鈣需求量也不盡相同，孕早期妊娠反應(yīng)可能造成鈣攝入量的波動(dòng)等。在種種影響因素的混雜作用下，甲旁減合并妊娠者的血鈣水平和用藥劑量均難以預(yù)測(cè)，同一治療方案在不同孕期表現(xiàn)出的療效也未必恒定。要做好甲旁減合并妊娠患者的臨床管理，難度可見(jiàn)一斑。甲旁減患者妊娠期間，另一個(gè)治療難點(diǎn)在于相比非妊娠狀態(tài)，患者血清鈣的目標(biāo)更加嚴(yán)格。不引起癥狀發(fā)作的輕度低于正常范圍的血鈣水平，對(duì)非妊娠甲旁減患者而言是可接受的靶值，但一旦患者懷孕，則必須調(diào)整。這是因?yàn)槿焉锲谘邂}異常對(duì)母胎均有負(fù)面影響——低鈣血癥會(huì)導(dǎo)致子宮敏感性提高、增加早產(chǎn)或流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，引發(fā)胎兒繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)和骨骼脫礦；而妊娠期高鈣血癥則可能造成胎兒甲狀旁腺功能抑制，新生兒出現(xiàn)低鈣血癥等不良結(jié)局。因此，甲旁減合并妊娠患者在確保母體充分補(bǔ)充鈣和骨化三醇的同時(shí)，必須密切監(jiān)測(cè)、及時(shí)調(diào)整用藥，維持血清校正鈣或離子鈣于正常范圍。此外，由于妊娠期間尿鈣排出增加 (特別在需要增加鈣劑補(bǔ)充量的患者中)，需警惕甲旁減的腎臟并發(fā)癥 (結(jié)石、腎功能損傷等) 的發(fā)生，因此，盡量避免尿鈣>300～350 mg/d 和 (或) 鈣磷乘積超過(guò) 55 mg2/dl2(4.4 mmol2/L2)，也是臨床管理中不能忽視的內(nèi)容。這些相對(duì)嚴(yán)苛的治療目標(biāo)，進(jìn)一步增大了甲旁減合并妊娠的處理難度。考慮到上述情況，在 2015 年歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)成人甲旁減臨床治療指南、2016 年美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)甲旁減管理聲明和指南中，建議：妊娠期甲旁減女性仍需補(bǔ)充鈣劑和活性維生素 D。由于妊娠期鈣磷穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)激素的改變，血鈣水平可能有較大波動(dòng)，甚至可出現(xiàn)高鈣血癥，因此，應(yīng)用半衰期短的活性維生素 D 制劑較普通維生素 D 更為安全合理；妊娠期間密切監(jiān)測(cè)血清鈣 (校正鈣或離子鈣) 水平 (每 2～3 周監(jiān)測(cè) 1 次)，并根據(jù)離子水平調(diào)整用藥劑量，維持血清鈣于正常低至中值，避免低鈣血癥和高鈣血癥；如口服鈣劑或骨化三醇的劑量改變，1～2 周內(nèi)復(fù)查血鈣；應(yīng)監(jiān)測(cè)血清磷、血清鎂、尿鈣和腎小球?yàn)V過(guò)率，并控制其于正常范圍內(nèi)；妊娠期避免使用氫氯噻嗪降低尿鈣，禁用重組人 PTH；產(chǎn)后立即對(duì)新生兒進(jìn)行評(píng)估并監(jiān)測(cè)其血清鈣。鑒于甲旁減合并妊娠的患者數(shù)量少，因此上述建議的證據(jù)質(zhì)量都很低，還有待于臨床實(shí)踐驗(yàn)證。在本病例的處理過(guò)程中，我們遵循以上建議，獲得了良好的治療效果。甲旁減合并妊娠是一種少見(jiàn)的臨床情形。但隨著近年來(lái)育齡女性甲狀腺癌發(fā)病率和甲狀腺手術(shù)數(shù)量升高，遇到此類病例的幾率增大。全面認(rèn)識(shí)甲旁減合并妊娠的病理生理機(jī)制、了解現(xiàn)有甲旁減治療手段的原理和局限性，有助于及時(shí)調(diào)整和優(yōu)化管理方案，為產(chǎn)婦和胎兒能夠獲得最佳健康結(jié)局來(lái)提供保障。最后還要強(qiáng)調(diào)，應(yīng)對(duì)這種少見(jiàn)但復(fù)雜的臨床狀況，患者的理解和主動(dòng)參與非常重要，因此要以患者為中心，充分與其進(jìn)行溝通、指導(dǎo)，提高依從性。參考文獻(xiàn)（略）題圖來(lái)源：站酷海洛2019年05月22日2174
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