卡博替尼（cabozantinib）江湖俗稱XL184，是一種多靶點的小分子酪氨酸激酶抑制劑，目前市場上很多靶向藥也就1-3個靶點，而卡博替尼居然有9個靶點，在目前治療癌癥的靶向藥中獨占鰲頭。9個靶點分別為MET、VEGFR1、VEGFR 2、VEGFR 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT。 卡博替尼對多癌種有效 1、肺癌 ①用于RET融合：總體客觀有效率28%，中位無進展生存期為7個月。 ②用于EGFR野生型經(jīng)治的肺癌患者：單藥卡博替尼vs 卡博替尼聯(lián)用特羅凱中位無進展生存期為4.3個月vs4.7個月，總生存期為9.2個月vs13.3個月。 ③用于EGFR-TKI治療失敗的肺癌患者：卡博替尼聯(lián)合特羅凱疾病控制率為67.6%（25 of 37），22例患者腫瘤縮?。?0%。 2、腎癌 臨床研究表明卡博替尼VS舒尼替尼：中位無疾病進展期8.6個月VS 5.3個月，中位總生存期26.6個月 vs 21.2個月。 3、肝癌 卡博替尼治療肝癌，疾病控制率達66%。 4、甲狀腺髓樣癌 中位無進展生存期達11.2個月。 5、聯(lián)合opdivo治療的實體瘤 總體客觀有效率是38%，疾病控制率71%。 6、骨轉(zhuǎn)移 肝癌、前列腺癌和卵巢癌骨轉(zhuǎn)移患者的疾病控制率率分別可達76%、71%和58%，黑色素瘤、乳腺癌和非小細胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的疾病控制率分別為45%、45%和40%。

對于甲狀腺髓樣癌（MTC），特點是：1惡性程度較高2治療手段有限3患者預后較差。在2019年本屆美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，由我國天津市腫瘤醫(yī)院高明教授牽頭開展的一項試驗，用新型多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）——安羅替尼可顯著延長患者的無進展生存（PFS）9.6個月，客觀緩解率（ORR）及疾病緩解率（DCR）分別達48.39%和88.71%，同時安全性良好。目前MTC的治療還是以外科治療為主，包括對原發(fā)灶及繼發(fā)灶的治療，當中晚期MTC發(fā)展到一定程度時，可用的外科治療方法有限。在MTC的藥物治療領域，既往并沒有太好的藥物，MTC患者對化療不敏感。新型靶向藥物的出現(xiàn)為MTC患者的治療帶來希望。安羅替尼是由我國自主研發(fā)的多靶點小分子TKI，主要抑制靶點包括血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、成纖維細胞生長因子受體（FGFR）、c-Kit等。前期開展的一項臨床研究，結(jié)果令人欣慰，即PFS平均值達到了12.8個月，ORR為56.9%。在安全性方面，安羅替尼的整體不良反應發(fā)生率與其他靶向藥物相似，甚至在部分不良反應方面，發(fā)生率更低。安羅替尼治療組嚴重不良反應發(fā)生率低，3~4級不良反應發(fā)生率基本低于10%。這是我們國產(chǎn)的一個藥物，從藥效方面來看，安羅替尼的治療效果與國外相應的藥物基本相當，但在安全性方面，安羅替尼的表現(xiàn)似乎更好，部分不良反應的發(fā)生率方面較國外的藥物更低。因此，特別期待這個藥物治療MTC的良好療效與安全性能使其獲批這一適應證，讓更多的晚期MTC患者得到更好的治療。

什么是癌胚抗原？癌胚抗原（carcinoembryonic antigen， CEA），是臨床體檢癌癥篩查中常用的一種廣譜腫瘤標志物，CEA值升高（正常值參考范圍<5.0ng/ml）往往提示有惡性腫瘤的可能，CEA在惡性腫瘤的鑒別診斷、病情監(jiān)測、療效評價等方面，具有重要臨床意義。癌胚抗原升高最常見于消化道的惡性腫瘤，如胃癌、結(jié)直腸癌，但在乳腺癌、肺癌及甲狀腺髓樣癌等他惡性腫瘤的病人的血清中也有升高。什么是甲狀腺髓樣癌？甲狀腺髓樣癌（MTC）是起源于甲狀腺濾泡分泌細胞的惡性腫瘤，是甲狀腺腫瘤中比較少見的一種腫瘤，髓樣癌細胞分泌降鈣素， MTC病人血清降鈣素會升高，同時約有50%的MTC病人血清癌胚抗原（CEA）會增高。何時警惕甲狀腺髓樣癌的可能？對于健康查體發(fā)現(xiàn)癌胚抗原（CEA）升高的患者，臨床醫(yī)生一般會優(yōu)先考慮進行消化道腫瘤篩查項目，通過一系列的輔助檢查比如胃腸鏡，腹部超聲、胸腹部CT 等來明確診斷。當檢查結(jié)果排除消化道腫瘤和肺部腫瘤后，臨床醫(yī)生應該想到甲狀腺髓樣癌的可能性，應該進行甲狀腺超聲和血清降鈣素的篩查。 如果患者降鈣素明顯升高同時伴有甲狀腺結(jié)節(jié)，提示病人患有甲狀腺髓樣癌， CEA升高是甲狀腺髓樣癌引起。應該找甲狀腺外科專科醫(yī)生進行診治。

張浩，張大林.甲狀腺髓樣癌診治難點及對策[J]. 中國實用外科雜志,2019,39(3):225-230.作者單位：中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院甲狀腺外科，遼寧沈陽110001通信作者：張浩E-mail：haozhang@cmu.edu.cn 摘 要甲狀腺髓樣癌預后較差，早期易發(fā)生轉(zhuǎn)移。遺傳性和散發(fā)性髓樣癌具有不同臨床特征和預后。超聲、CT、MRI、骨顯像具有特定的診斷價值。降鈣素具有診斷特異性，而癌胚抗原有助于評估病情進展。無論遺傳性還是散發(fā)性髓樣癌，均應重視后續(xù)的基因檢測。遺傳性和散發(fā)性髓樣癌需制定不同的手術策略。頸部局部復發(fā)轉(zhuǎn)移的病人應積極手術治療。晚期進展性髓樣癌可進行姑息性手術、外放射治療或采用酪氨酸激酶抑制劑的全身性治療。術后監(jiān)測降鈣素和癌胚抗原的倍增時間評估復發(fā)和轉(zhuǎn)移。甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是源于甲狀腺濾泡旁細胞或 C 細胞的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，占全世界甲狀腺癌的 5%～10% 。根據(jù)目前的流行病學和最終預后（SEER）數(shù)據(jù)庫，近年來，隨著甲狀腺乳頭狀癌相對發(fā)病率的顯著上升，美國甲狀腺癌中 MTC 比例降至 1%～2% 。75%～80% 的 MTC 為散發(fā)性，20%～25% 為遺傳性，遺傳性 MTC 通常是多發(fā)內(nèi)分泌腫瘤 2 型（multiple endocrine neoplasia，MEN2）綜合征的組成部分或是家族性 MTC（familial medullary thyroid cancer，F(xiàn)MTC）。MEN2 綜合征可分為 MEN2A 和 MEN2B，這些綜合征由 RET 原癌基因不同突變所致，均為常染色體顯性遺傳且與 MTC 有關，特定的 RET 突變決定著 MTC 的臨床表現(xiàn)和預后。其中，MEN2A 約占 95%，MEN2B 約占 5%，典型 MEN2A 與 MTC、嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma，PHEO）及原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（hyperparathyroidism，HPTH）有關，MTC 外顯率接近 100%；MEN2B 同樣具有 MTC 和 PHEO 遺傳易感性，但無 HPTH 易感性，常伴有馬方樣體型、黏膜神經(jīng)瘤和腸道節(jié)細胞神經(jīng)瘤，幾乎所有 MEN2B 都存在 MTC；FMTC 則僅存在 MTC 而無 HPTH 和 PHEO 的遺傳性，曾被視為單獨疾病，2015 年美國甲狀腺學會（American Thyroid Association，ATA）指南將其歸于 MEN2A 變異型。研究表明，MEN2B 比 MEN2A 發(fā)病更早，侵襲性更強。相對于分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），MTC 相對少見，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更早，侵襲性更強，預后更差，卻占所有甲狀腺癌相關死亡的 13% 。針對 MTC 診治過程中的各種復雜情況，盡管 ATA 及美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）均制定相關診治指南，仍然存在著一些爭議和困擾。本文旨在結(jié)合 ATA 和 NCCN 指南及相關文獻，結(jié)合我國國情，探討 MTC 診治過程中的難點及對應的策略。診斷難點及策略影像學的評估MTC 影像學特征基于解剖及疾病的特點。C 細胞來源于胚胎時期的神經(jīng)嵴，位于甲狀腺的各處，但主要分布在腺葉上 1/3 和下 2/3 的交界處，MTC 也因此多位于此區(qū)域。在散發(fā)性 MTC 中，典型發(fā)病年齡為 30～60 歲，孤立性甲狀腺結(jié)節(jié)是最常見表現(xiàn)，發(fā)生率為 75%～95%，雙側(cè) MTC 的發(fā)生率僅為 0～9%；而遺傳性 MTC 中，腺葉常雙側(cè)受累，且病灶呈多中心型?？捎|診甲狀腺結(jié)節(jié)的 MTC 病人 70% 有頸部轉(zhuǎn)移，15% 出現(xiàn)上呼吸道消化道壓迫或侵襲癥狀（如吞咽困難、聲音嘶?。?，10% 有遠處轉(zhuǎn)移 ，遠處常轉(zhuǎn)移至肝、肺、骨，偶累及腦和皮膚。甲狀腺結(jié)節(jié)的頸部超聲特征與甲狀腺癌風險密切相關，目前評估結(jié)節(jié)可疑超聲特征的研究多側(cè)重于 PTC，一項回顧性研究比較 MTC 與 PTC 及良性結(jié)節(jié)的超聲特征，結(jié)果提示 50% 的 MTC 實性低回聲，16% 存在微鈣化，75% 邊界規(guī)則，而 PTC 對應的比例分別為 69.2%、69.2%、13.3%，差異有統(tǒng)計學意義。至少有一項可疑超聲特征的發(fā)生率在 MTC（58.3%）和良性結(jié)節(jié)（55.5%）中幾乎相等，在 PTC 中明顯增高（100%）。Kim 等研究表明 MTC 組與 PTC 組惟一有統(tǒng)計學意義指標為縱橫比，PTC 中 A/T＞1，而 MTC 更趨向于圓形。Lee 等研究發(fā)現(xiàn)囊性改變、均勻回聲結(jié)構和邊緣邊界清晰與 MTC 顯著相關。筆者認為 MTC 與 PTC 超聲表現(xiàn)存在差異，當出現(xiàn)上述某些特殊征象時，應警惕 MTC 的發(fā)生。CT 對 MTC 的診斷特異性并不高，但 MTC 多位于中上極，易侵襲喉返神經(jīng)、喉上神經(jīng)外支等周圍重要組織器官，早期即出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，CT 能夠明確腫瘤與周圍組織結(jié)構關系，對肺及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評估具有超聲無法比擬的優(yōu)勢，可為外科手術范圍及策略提供幫助。此外，除了腹腔鏡和肝血管造影等創(chuàng)傷性檢查外，增強 CT 也是 MTC 肝轉(zhuǎn)移最敏感的影像評估手段。MRI 在 MTC 中應用并不廣泛，僅應用于 MTC 晚期轉(zhuǎn)移病人，增強 MRI 同樣可精確評估肝轉(zhuǎn)移病灶，軸向骨 MRI 與骨顯像互為補充是評估 MTC 骨轉(zhuǎn)移最精確的檢查手段。綜上所述，MTC 的影像學表現(xiàn)與 PTC 不同，應結(jié)合疾病特點及進展情況，尤其是廣泛的頸部疾病和局部或遠處轉(zhuǎn)移的體征或癥狀的病人，聯(lián)合應用不同的檢查手段精確評估病情。生化檢查的特異性甲狀腺 C 細胞分泌多種激素或生物胺，包括降鈣素（calcitonin，Ctn）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、促腎上腺皮質(zhì)激素、嗜鉻素、組胺酶、神經(jīng)降壓素和生長抑素等。在這些分泌產(chǎn)物中，Ctn 和 CEA 是 MTC 病人有價值的腫瘤標記物，其血清濃度與 C 細胞團塊直接相關。Basuyau 等報告血清 Ctn 濃度在出生第 1 周和低出生體重兒童及早產(chǎn)兒中較高，3 歲以上兒童與成人類似，男性高于女性，因其 C 細胞數(shù)量多所致。目前修訂的 MTC 相關指南并未規(guī)定基礎或刺激血清 Ctn 水平的參考范圍，各實驗室可制定自己的標準，Basuyau 等推薦血清 Ctn 水平的第 95 百分位數(shù)為女性 5.2 ng/L，男性為 11.7 ng/L。血清基線 Ctn 濃度常與腫瘤體積和腫瘤分化程度有關，在腫瘤可觸及的病人中偏高。Ctn 水平在以下疾病中可能異常升高，如慢性腎功能衰竭、甲狀旁腺增生、自身免疫性甲狀腺炎、小細胞和大細胞肺癌、前列腺癌、肥大細胞增多癥以及各種腸和肺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。鈣或五肽胃泌素刺激試驗可用來鑒別 MTC 與異常 Ctn 增高疾病。此外，有研究表明降鈣素原對 MTC 診斷亦有幫助，盡管 Ctn 比降鈣素原具有相同或更高的診斷準確性，但降鈣素原與 Ctn 比值升高與累進性疾病的風險增加和無進展生存期（Pfs）縮短有關，有助于預測預后。然而，在美國甲狀腺結(jié)節(jié)常規(guī)評估中不包括 Ctn 檢測，為輔助超聲和細針穿刺（FNA）活體組織檢查（FNAB）而加用血清降鈣素常規(guī)篩查仍存在爭議，這一點不同于可以進行鈣或五肽胃泌素刺激試驗的歐洲國家。ATA 甲狀腺癌指南對 Ctn 的篩查既不支持也不反對，源于以下原因：Ctn 假性增高概率較大、美國不能開展五肽胃泌素刺激試驗、FNA 十分準確以及少數(shù)區(qū)域轉(zhuǎn)移和局部侵襲 MTC 病人不受刺激時 Ctn 正常。CEA 不是 MTC 的特異性生物標記物，其升高也可能是由于嗜異型抗體、吸煙、胃腸道炎癥、肺良性疾病或其他非甲狀腺惡性腫瘤所致，對 MTC 的早期診斷沒有幫助，但血清 CEA 水平的測定有助于臨床明確 MTC 病人病情進展的評估和術后病情的監(jiān)測。CEA 和 Ctn 水平同時升高，提示 MTC 病情進展；部分病人病情惡化時血清 CEA 水平不斷升高，但血清 Ctn 水平保持不變或者降低，通常被認為是甲狀腺髓樣癌低分化的表現(xiàn)。筆者所在中心的經(jīng)驗是：門診病人不做常規(guī)篩查，但對于可疑 MTC 病例及術前無 FNAB 診斷但懷疑惡性擬入院手術病人常規(guī)實驗室檢查 Ctn 以排除 MTC。只有當血清 Ctn 升高時進一步完善血清 CEA 監(jiān)測，以便兩者結(jié)合評估 MTC 病人病情進展情況并為術后監(jiān)測留存初始測量數(shù)值。目前尚未開展降鈣素原測定及鈣或五肽胃泌素刺激試驗，對于特殊疑難病例可作為備選方案。FNA 的局限性MTC 病人細胞學鏡下有著不同的表現(xiàn)和外觀，其 FNA 準確率并不高，一項 15 篇文獻的 Meta 分析中，單純 FNA 診斷 MTC 結(jié)節(jié)的準確率＜50%，但通過對 FNA 標本的 IHC 分析和對 FNA 洗脫液中 Ctn 水平的測定，可以明顯提高 FNA 診斷準確率。對于穿刺結(jié)果不確定或疑似 MTC 病人，筆者建議嚴格遵守指南測量標本的降鈣素及進行免疫組織化學染色檢測降鈣素、CEA 以及甲狀腺球蛋白的缺失，必要時測定洗脫液 Ctn 水平。基因篩查的重要性對于遺傳性 MTC 的檢測策略比較固定，許多實驗室能提供分子遺傳檢測、生化測試、細胞遺傳學測試以及產(chǎn)前診斷。當明確家族中攜帶的 RET 突變種系時，可對有風險的家庭成員針對性檢測特定的突變 RET 等位基因。對于未知突變的遺傳性 MTC 新家系，采用以下策略：多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤 2A 型最初推薦檢測外顯子 10（密碼子 609、611、618、620）、外顯子 11（密碼子 630 和 634）和外顯子 8、13、14、15 和 16。多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤 2B 型的病人應檢測 RET 密碼子 M918T 突變（外顯子 16），若為陰性，還應檢測 RET 密碼子 A883F 突變（外顯子 15），若未檢測出這兩個外顯子的突變，則推薦對整個 RET 編碼區(qū)進行測序。須注意，1%～7% 看似散發(fā)性的 MTC 病人實際上患有遺傳性疾病。因此，散發(fā)性 MTC 病人應進行遺傳咨詢和基因檢測生殖細胞 RET 突變。有 RET 突變的病人的一級親屬同樣需要基因檢測。目前散發(fā)性 MTC 病人甲狀腺腫瘤中并無體細胞 HRAS、KRAS、NRAS 突變或 RET 密碼子 M918T 突變。由于目前國內(nèi)此類實驗室并未普及且相關費用較為昂貴，臨床醫(yī)生并未重視散發(fā)性 MTC 病人的后續(xù)基因檢測，筆者認為，隨著精準醫(yī)療的推進，專科醫(yī)生應熟知基因檢測流程，推薦病人咨詢遺傳學顧問，因為他們更了解生殖系基因檢測的倫理問題和知情同意法規(guī)。共存腫瘤的檢測因為 RET 突變的基因檢測很難進行普遍篩查，在 RET 基因突變狀態(tài)未知的情況下，多數(shù)病人在甲狀腺手術前須行生化評估檢測共存腫瘤。其中最常見者為嗜鉻細胞瘤和甲狀旁腺功能亢進癥。筆者中心的經(jīng)驗是：關注術前常規(guī)檢驗的血鈣及甲狀旁腺激素，以排除需要同時手術的甲狀旁腺功能亢進；關注是否存在非原發(fā)高血壓疾病所致的異常血壓升高，如存在，則進一步檢驗甲氧基腎上腺素和甲氧基去甲腎上腺素，以初步排除嗜鉻細胞瘤。嗜鉻細胞瘤應先于甲狀腺手術處理，甲狀旁腺功能亢進在仔細評估后與甲狀腺手術同期進行。治療難點及策略初始手術治療高達 30% 的散發(fā)性 MTC 及所有的遺傳性 MTC 病人存在雙側(cè)或多灶性病變。在一項 101 例的 MTC 病例研究中，散發(fā)性（n = 54）和遺傳性（n = 47）組病人均有約 50% 病例可見中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。而在另一項 300 例 MTC 病人研究中，術前基礎血清 Ctn 水平有助于判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度，術前血清 Ctn 水平＜20 ng/L（正常參考值＜10 ng/L）時，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險，血清 Ctn 水平超過 20、50、200、500 ng/L 時分別與同側(cè)中央?yún)^(qū)、同側(cè)頸、對側(cè)中央?yún)^(qū)、對側(cè)頸和上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關。因此，ATA 指南推薦當超聲提示無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無遠處轉(zhuǎn)移證據(jù)時，應進行全甲狀腺切除+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術，但對是否可基于 Ctn 水平加行同側(cè)頸清掃術存在爭議；如超聲提示同側(cè)頸顯像陽性，對側(cè)頸陰性時，若基礎血清 Ctn 水平＞200 ng/L，指南推薦行全甲狀腺切除+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃+雙側(cè)頸清掃術。NCCN 指南甚至提出當原發(fā)腫瘤＞1 cm 或存在中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移時即進行側(cè)頸清掃術。對于遺傳性 MTC，及時行全甲狀腺切除術可有效改善 MTC 的發(fā)生率和病死率。因此，均采用預防性全甲狀腺切除術加或不加中央?yún)^(qū)清掃術，難點首先在于手術時機的選擇，根據(jù)不同類型遺傳性 MTC 特點指南中給出了明確的推薦，臨床醫(yī)生需要結(jié)合指南推薦與病人家屬充分協(xié)商；其次，與成人相比，由于在嬰兒或兒童甲狀旁腺小且透明，很難辨認區(qū)分，即使是經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)生，甲狀腺切除術的并發(fā)癥尤其是甲狀旁腺損傷發(fā)生率更高。因此，對于除 MEN2B 和 RET 密碼子 M918T 突變（ATA-HST）的病人須在生命早期進行甲狀腺切除術外，可酌情推遲手術時間至 2 歲以后；此外，當年齡較小且術前基礎血清 Ctn＜40 ng/L 時，中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移很少見，不進行中央?yún)^(qū)清掃的策略可以減少甲狀旁腺和喉神經(jīng)受損的風險。對于散發(fā)性 MTC，全甲狀腺切除術和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術得到大家認可，但側(cè)頸清掃范圍存在爭議，無論是同側(cè)頸還是對側(cè)頸，盡管彩超和頸部 CT 對微轉(zhuǎn)移的評估存在不足，但在沒有明確影像學證據(jù)情況下，筆者不建議單純根據(jù)血清 Ctn 水平進行側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術。原因如下：血清 Ctn 水平的增高可能是腫瘤體積較大或多病灶過多分泌的原因，而非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)所致，或者存在 Ctn 異常增高的其他疾病加成，實際上側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)尚未轉(zhuǎn)移。PTC 根據(jù)原發(fā)腫瘤位置的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移模式同樣適用于 MTC，除了少數(shù)（約 25%）腺體上極腫瘤跳過中央?yún)^(qū)直接累及同側(cè)外側(cè)頸，大多數(shù)位于上極的腫瘤首先轉(zhuǎn)移到同側(cè)外側(cè)頸區(qū)上部，而位于中下極的腫瘤首先擴散到中央?yún)^(qū)，應當作為側(cè)頸清掃需要考慮的因素。一項預測 MTC 側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究表明：同側(cè)側(cè)頸淋巴結(jié)受累可見于如下比例病人，無中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移（10%），1～3 枚中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（77%），4 枚以上中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（98%），對側(cè)側(cè)頸淋巴結(jié)受累可見于如下比例病人，無中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移（4.9%），1～9 枚中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（38%），9 枚以上中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（77%），中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率是預測側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要因素。因此，須綜合考慮 Ctn 水平及中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率等多項因素綜合評估制定合理手術策略。此外腫瘤多位于上極且侵襲性強可能會累及喉返神經(jīng)入喉點、喉上神經(jīng)外支以及上位旁腺，轉(zhuǎn)移早且重，淋巴漏等清掃并發(fā)癥風險增加，因此，需要術前仔細評估，術中精細解剖，合理靈活運用能量器械努力減少并發(fā)癥。再手術治療由于病理學診斷延誤等原因，初次手術僅行單側(cè)腺葉切除的病人，如為遺傳性 MTC，對側(cè)腺葉發(fā)展為 MTC 概率接近 100%，須盡快行對側(cè)腺葉切除術；如為散發(fā)性 MTC，多數(shù)可觀察，僅對有生殖細胞突變、術后血清 Ctn 水平明顯升高或影像學顯示 MTC 殘留的病人行對側(cè)腺葉切除術。文獻研究表明，334 例 MTC 病人中，術前無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、1～5 枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、5 枚以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術前基礎血清 Ctn＞1000 ng/L 病人再手術后生化治愈率分別為 44.0%、18.0%、5.0%、1.3%，單側(cè)喉返神經(jīng)麻痹發(fā)生率高達 18.0%。指南推薦初次手術評估不足導致淋巴結(jié)清掃不徹底的病人，如果術前基礎血清 Ctn 水平＜1000 ng/L，并在初次手術中轉(zhuǎn)移淋巴結(jié) ≤ 5 枚，可再次補充手術而獲益。在無遠處轉(zhuǎn)移，僅在頸部區(qū)域性持續(xù)或復發(fā) MTC 反復頸部手術的病人中，約 1/3 的病人術后基礎或刺激血清 Ctn 水平降至正常范圍，但很少檢測不到，重復手術病人的長期療效較好，并能很好地預防局部復發(fā)。筆者認為，在合理應用能量器械，精細化操作解剖降低手術并發(fā)癥的基礎上，即使無法達到完全的生化治愈，也應該采取更積極的手術策略，同 DTC 一樣，再手術應采取區(qū)域整塊切除的方案而非摘除個別嚴重病灶和淋巴結(jié)。姑息手術治療大多數(shù) MTC 和局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人都有全身疾病，不能通過全甲狀腺切除術和雙側(cè)頸清掃術治愈。因此，在腫瘤晚期存在廣泛的區(qū)域性轉(zhuǎn)移性的情況下，如當 MTC 侵犯氣管、甲狀腺軟骨或食管時，即使擴大切除手術（姑息性切除、喉切除術、食管切除術或喉咽切除術）的范圍并不能改善預后，應采用個體化治療方案，盡可能減少并發(fā)癥，保留語言、吞咽、甲狀旁腺功能和肩關節(jié)活動，同時考慮聯(lián)合體外放射治療（EBRT）、全身藥物治療和其他非手術治療，以實現(xiàn)局部腫瘤的控制。靶向治療和轉(zhuǎn)移瘤治療策略對于有明顯腫瘤負擔和癥狀性或進展性轉(zhuǎn)移的病人，根據(jù) RECIST 治療，應考慮以 RET 和 VEGFR 酪氨酸激酶為靶點的 TKIS 治療。凡徳他尼或卡博替尼可作為單劑一線系統(tǒng)治療晚期進展型 MTC 病人。MTC 腫瘤細胞不攝碘，無需進行放射性碘治療。對于有局部高復發(fā)風險（鏡下或肉眼殘余甲狀腺髓樣癌、甲狀腺外浸潤或廣泛性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）或有氣道阻塞風險病人，可考慮行頸部和縱隔的輔助性外放射治療，放射治療并不能改善存活率，只能控制局部進展。ATA 指南對于肝、肺、骨、腦等遠處轉(zhuǎn)移以及髓樣癌腹瀉和庫欣綜合征均給出了詳盡的治療建議，需要應用合理的影像學檢查精確評估后聯(lián)合專科醫(yī)生給予制定個體化治療方案。術后隨訪難點及策略MTC 術后立即開始甲狀腺素（T4）治療，恢復甲狀腺正常功能，因 C 細胞對 TSH 無反應，無須行 TSH 抑制。術后需常規(guī)監(jiān)測血清 Ctn 及 CEA 水平，一項 63 例 MTC 病人研究中，基礎血清 Ctn 水平＜10 ng/L 病人，術后 3 年和 5 年無復發(fā)存活率分別為 94% 和 90%，而基礎 Ctn 水平＞10 ng/L 者為 78% 和 61%，兩者的正常化與良好的預后有關。對于血清 Ctn 水平達到最低點所需的時間一直存在爭議。一些研究者認為術后 3 個月是測定血清 Ctn 最低水平的最佳時間，而 CEA 半衰期較長，可能需要更長時間。術后血清 CEA 濃度正常且血清 Ctn 無法測得的病人被視為生化治愈，預后最佳，術后 6 個月或以上血清 Ctn 值偏高可作為推斷有殘余病灶的依據(jù)。有文獻表明 ≥ 10 枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或＞2 枚淋巴結(jié)區(qū)域轉(zhuǎn)移者術后血降鈣素不能降至正常。術后血清 Ctn 水平＜150 ng/L 的病人中，持續(xù)性或復發(fā)性疾病幾乎總是局限于頸部淋巴結(jié)。此外，術后血清 Ctn 及 CEA 水平倍增時間可作為預測 MTC 進展和轉(zhuǎn)移的敏感指標，Ctn 倍增時間比 CEA 加倍時間更能預測生存期。MTC 術后 3 個月應測定血清 Ctn 和 CEA 水平，術后隨訪應該采取以下策略：對于術后血清 Ctn 無法測得或正常范圍內(nèi)病人，如頸部觸診和影像學檢查正常，每 6 個月測定 1 次，為期 1 年，然后每年進行 1 次。對于術后血清 Ctn 超過正常范圍但＜150 ng/L 者，提示可能存在頸部持續(xù)區(qū)域性病變，應進行體格檢查及頸部超聲檢查加或不加頸部增強 CT，若結(jié)果為陽性，同時無頸部及縱隔以外病變的證據(jù)，可考慮對局部和區(qū)域性淋巴結(jié)細致清掃，若結(jié)果為陰性，則應每 3～6 個月進行血清 Ctn 和 CEA 測定記錄倍增時間，以及每 6～12 個月進行頸部檢查及影像學評估。如果術后血清 Ctn 水平持續(xù)＞150 ng/L，提示可能存在頸部及縱隔以外的遠處轉(zhuǎn)移，應采用影像學檢查方法逐項排除，包括頸部、胸部 CT、增強 MRI 或肝臟三相增強 CT，以及骨盆和軸向骨骼的骨顯像和 MRI，若結(jié)果為陽性，可考慮行手術治療、放射治療以及 TKIs 靶向治療等，若結(jié)果為陰性，則應每 3～6 個月進行血清 Ctn 和 CEA 測定記錄倍增時間，以及每 6～12 個月進行頸部檢查及影像學評估。FDG PET/CT 和 F-DOPA PET/CT 診斷 MTC 病人轉(zhuǎn)移瘤方面優(yōu)于常規(guī)成像程序，F(xiàn)-DOPA PET/CT 較 FDG PET/CT 有更高的敏感度，而 FDG PET/CT 陽性病人存活率明顯低于 FDG PET/CT 陰性病人，因此，這兩項檢查能夠互補，F(xiàn)-DOPA PET/CT 在檢測腫瘤負荷方面具有高敏感度，F(xiàn)DG PET/CT 能更準確地識別進展性疾病病人。兩項檢查雖然價格昂貴，但不失為一種選擇。參考文獻（略）題圖來源：站酷海洛文章來源：中國實用外科雜志

甲狀腺髓樣癌（MTC）來源于泌降鈣素的濾泡旁細胞，是一種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，能分泌降鈣素、癌胚抗原及其他多肽類激素。容易轉(zhuǎn)移和復發(fā)，預后差。 甲狀腺髓樣癌可分為：散發(fā)性和遺傳性。 臨床上散發(fā)性甲狀腺髓樣癌多見，約占75%，多為單發(fā)，多為中老年，患者可無癥狀或表現(xiàn)為甲狀腺腫塊，也有患者表現(xiàn)為頸部淋巴結(jié)腫大。 遺傳性甲狀腺髓樣癌少見，約占25%，發(fā)病年齡較早，多為多發(fā)，包括多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2A（MEN2A）,2B（MEN2B）和家族性甲狀腺髓樣癌（FMTC）三種臨床類型。 臨床表現(xiàn)： 臨床表現(xiàn)：30％的MTC患者可出現(xiàn)面色潮紅、頑固性腹瀉、類癌綜合征等癥狀。 MTC的體征并無特別之處，表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)甲狀腺腫塊，質(zhì)地硬、表面不平滑、活動度差，也可出現(xiàn)壓迫癥狀，如呼吸困難、吞咽困難、聲音嘶啞等。頸部淋巴結(jié)腫大時，表現(xiàn)為頸側(cè)區(qū)腫塊。也可出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的表現(xiàn)。 血清高水平降鈣素是敏感指標，有助于早期發(fā)現(xiàn)MTC。 典型超聲征象 甲狀腺髓樣癌典型的超聲征象表現(xiàn)為：結(jié)節(jié)相對較大。多發(fā)生于甲狀腺中上部。實性低回聲結(jié)節(jié)，圓形或橢圓形，邊界不清，包膜不明顯，邊緣不光整，形態(tài)不規(guī)則，縱橫比小于1，鈣化（微鈣化的發(fā)生率較低而粗鈣化發(fā)生率更高），血流信號豐富、紊亂。常常伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。 部分甲狀腺髓樣癌表現(xiàn)為：邊界清晰，邊緣光整，形態(tài)規(guī)則，無鈣化，惡性征象不典型，容易誤診。 鑒別診斷 部分甲狀腺髓樣癌與腺瘤表現(xiàn)類似，多為單發(fā)性類圓形低回聲結(jié)節(jié)，但兩者不同之處：MTC多位于腺體中上部，鈣化發(fā)生率較高；MTC多無包膜，腺瘤包膜完整；MTC聲暈厚薄不一、不完整，腺瘤聲暈均勻完整；MTC內(nèi)部及周邊豐富、紊亂，腺瘤多為環(huán)狀血流，血管走行規(guī)則。 預后 MTC較分化好的甲狀腺癌進展快 放射性碘治療、化療及放療對MTC療效不大 對于臨床確診的MTC，約70%～80％即有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 術后降鈣素激發(fā)試驗可評估腫瘤切除徹底性 血清降鈣素激發(fā)試驗可鑒別MTC和其他情況

樊友本主任醫(yī)師教授主任上海市第六人民醫(yī)院甲乳疝外科暨上海交大甲狀腺疾病診治中心中國醫(yī)促會甲狀腺疾病專委會副主委暨髓樣癌學組委員中國醫(yī)師協(xié)會甲狀腺外科醫(yī)師專委會副主委中國研醫(yī)會甲狀腺疾病專委會常委暨全國甲狀腺手術學組組長中國臨床腫瘤學會甲狀腺癌專委會常委甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma,縮略為MTC）是一類發(fā)生在甲狀腺濾泡旁細胞（C細胞）的特殊腫瘤，約占所有甲狀腺癌的5%，也是疑難少見的甲狀腺癌，近年來備受關注。MTC大約70%屬于散發(fā)病例，30%系遺傳性疾病。MTC可以發(fā)生于任何年齡，病理進程不一，多數(shù)進展緩慢，早期即可轉(zhuǎn)移到頸部淋巴結(jié)、而后轉(zhuǎn)移到上縱膈淋巴結(jié)、肺、骨、肝、腎上腺等。其惡性程度一般介于常見的起源于甲狀腺主要細胞即濾泡上皮細胞的分化型甲狀腺癌和低分化甲狀腺癌之間，5年生存率70%，10年生存率50%，但手術后殘留、復發(fā)、轉(zhuǎn)移，特別是降鈣素沒有降到正常（稱生化不緩解）并不少見，給醫(yī)患雙方帶來許多煩惱。醫(yī)患雙方診治協(xié)作，應努力避免一些不足和誤區(qū)。1.要重視MTC的早期正確診斷，不要千篇一律簡單診斷為甲狀腺結(jié)節(jié)或甲狀腺乳頭狀癌手術了事。一般來說，甲狀腺MTC通過超聲可以發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)，可以同時發(fā)現(xiàn)的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，尚通過穿刺活檢+洗脫液化驗降鈣素協(xié)助診斷。但其分泌入血的降鈣素（calcitonin,Ct），非常特異，是非常重要的輔助診斷指標，其數(shù)值高低和腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移嚴重程度，是否發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移明顯正相關，術后的定期監(jiān)測也能反映腫瘤的殘留、復發(fā)和轉(zhuǎn)移。髓樣癌多數(shù)沒有癥狀，但不要將所有的CEA增高、面部潮紅、頻繁腹瀉等癥狀看成與甲狀腺無關的局部表現(xiàn)。筆者多年前曾報道一中年男性體檢時發(fā)現(xiàn)CEA增高，多次查胃腸鏡和腹部CT掃描無果，轉(zhuǎn)而超聲發(fā)現(xiàn)為甲狀腺結(jié)節(jié)和驗血降鈣素增高，以髓樣癌手術治愈，15年無復發(fā)。另一青年小伙反復腹瀉，選用“抗炎”保守治療一年余，最后導致甲狀腺髓樣癌侵犯喉神經(jīng)和氣管、上縱膈轉(zhuǎn)移，降鈣素達10443（我院正常值0-9.52），只能做姑息的、痛苦大的巨創(chuàng)手術（全切+頸清+劈胸+氣管切開），術后降鈣素仍然較高，嚴重影響生活質(zhì)量和預后。對于沒有細針穿刺確診的甲狀腺手術患者，最好術前在查甲狀腺功能時，一起化驗降鈣素和癌胚抗原，以減少誤診和漏診。2.要重視MTC手術的徹底規(guī)范，不要隨意縮小手術范圍。遺傳性MTC，雙側(cè)甲狀腺所有C細胞均會同時或先后發(fā)生病變；散發(fā)性MTC對側(cè)甲狀腺C細胞也會增生或以后癌變，主張甲狀腺全切（尤其是MTC≥5mm，或CT≥40pg/ml）。MTC很容易早期引起淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，主張仔細認真的專家超聲和增強CT評估，必要時細針穿刺和洗脫液查降鈣素，以便規(guī)范徹底甚至“寧可過度”的清掃?！俺踔螐氐住薄耙坏肚濉狈浅Ｖ匾?。根據(jù)我們的經(jīng)驗，沒有遠處轉(zhuǎn)移的MTC，認真徹底仔細清掃，療效好。再次追加清掃手術仍有可能無法達到生化治愈（即降鈣素仍然高于正常）。因此，建議甲狀腺髓樣癌可疑患者盡量到大型甲狀腺專病中心尋找經(jīng)驗豐富的?？漆t(yī)師診治手術。3.重視早診早徹底手術，不要寄希望于其他治療方法。這是因為碘131治療和內(nèi)分泌抑制治療只對起源于甲狀腺濾泡細胞的分化型甲狀腺癌術后治療有輔助作用。術后甲狀腺素片只宜生理等量替代，不要抑制治療，避免產(chǎn)生額外的副作用。MTC不吸碘，核素治療無效。化療和外放射治療有限，療程長，副作用較大，放療僅限于殘留病灶的姑息輔助照射。靶向治療費用昂貴，副作用也大，療效有限，需長期使用，多用于肺骨轉(zhuǎn)移的晚期患者。曾有1例甲狀腺癌外院僅做一側(cè)甲狀腺切除和大頸清，術后降鈣素較高，追加對側(cè)甲狀腺補充全切后治愈。4.要重視基因檢測，區(qū)別是散發(fā)性還是遺傳性，甚至是否考慮為多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤（MEN2型），不要拒絕醫(yī)生的建議。除上述血降鈣素檢查和甲狀腺影像學檢查外，化驗血鈣和甲狀旁腺激素、尿兒茶酚胺和甲氧基腎上腺素，了解是否并發(fā)MEN2a。MTC從臨床描述性診斷、化驗篩查性診斷、迅速進展到基因檢測精準診斷階段，對同時診治并發(fā)疾病，發(fā)現(xiàn)家族成員患病，早期預防手術，全面提高治愈率意義重大。遺傳性MTC是常染色體顯性遺傳，有RET種系突變（其中6號外顯子M918T突變惡性度最高），甚至伴有Ras等其他突變，可以通過驗血和腫瘤組織做多基因二代測序快速獲得結(jié)果。散發(fā)性僅有腫瘤的RET突變。MEN2a伴有的甲狀旁腺功能亢進，可引起骨質(zhì)疏松和腎結(jié)石，手術時需一并處理；伴有的腎上腺嗜絡細胞瘤，引起嚴重高血壓，死亡率增高，需提前優(yōu)先處理和手術。部分MEN2病人還可以伴發(fā)皮膚苔蘚淀粉樣病變或先天性巨結(jié)腸。MEN2b除伴發(fā)嗜絡細胞瘤，不伴發(fā)甲狀旁腺功能亢進外，可伴發(fā)粘膜神經(jīng)瘤、特殊面容、馬方樣體態(tài)等等。我院曾有一例甲旁亢手術，同時切除一側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)，術后發(fā)現(xiàn)降鈣素仍然未降正常，基因診斷為MEN2a。5.要充分認可手術風險，不要認為手術簡單。如上所述，手術是治愈甲狀腺MTC的唯一可靠方法，需要全切甲狀腺，至少一側(cè)中央?yún)^(qū)、多半側(cè)區(qū)、甚至上縱膈淋巴結(jié)的仔細廣泛規(guī)范清掃，有可能損傷周圍的細小、嬌嫩喉神經(jīng)和甲狀旁腺及其血供、頸叢神經(jīng)、乳糜管，導致術后聲音嘶啞、低鈣抽搐，有時并發(fā)頸肩痛、乳糜漏等不適和并發(fā)癥。盡管解剖操作技術的快速提高、神經(jīng)監(jiān)測技術、甲狀旁腺顯影分辨技術的引進，手術安全度得到不停提升，但國內(nèi)外仍無法完全避免手術風險，仍有一定比例的并發(fā)癥。而為了刻意減少或杜絕副損傷，縮小手術范圍，有可能導致手術不徹底，腫瘤殘留或復發(fā)，得不賞失。6.要重視定期隨訪，不要以為手術后就萬事大吉。降鈣素和CEA、頸部超聲的定期復查對判斷腫瘤殘留、復發(fā)、轉(zhuǎn)移的存在與否，嚴重程度，預后判斷，指導再次手術或靶向治療意義重大。如降鈣素升高但≤150，病變基本局限在頸部，可以考慮再次淋巴結(jié)清掃。如≥150，還要考慮肺、骨、肝轉(zhuǎn)移，需做CT、MRI、甚至PET-CT檢查，嚴重時可考慮靶向治療（卡博替尼、樂伐替尼）。也有部分病人降鈣素有輕度升高，但無明顯病灶可見，可定期觀察?？傊?，甲狀腺髓樣癌是一種并不常見的特殊甲狀腺癌，部分病人系遺傳性，伴有多發(fā)性內(nèi)分泌綜合征，可以通過甲狀腺影像及穿刺，血液降鈣素化驗，基因檢測得到全面的精準診斷。手術需要甲狀腺全切和徹底的淋巴結(jié)清掃，最好到經(jīng)驗豐富的甲狀腺?？漆t(yī)師診治，提高痊愈率，減少手術風險。內(nèi)分泌抑制治療和碘131治療無效，遠處轉(zhuǎn)移病人可考慮靶向治療。專家介紹樊友本上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院甲乳疝外科主任醫(yī)師，教授，博士（MD,PhD），上海六院甲乳疝外科主任，上海交大甲狀腺疾病診治中心主任。從事外科臨床工作30余年。近20年集中精力研究甲狀腺、甲狀旁腺、疝與腹壁外科，成績突出。在國內(nèi)較早規(guī)模開展無張力疝修補術，很早實行兩條腿走路（開放或腔鏡微創(chuàng)），累計完成腹股溝疝和切口疝、臍疝、造口旁疝、食道裂孔疝和腹直肌分離癥手術5000多例，取得很好療效。甲狀腺常規(guī)手術規(guī)范，并發(fā)癥極低。腔鏡甲狀腺特色明顯；近幾年規(guī)模開展經(jīng)口甲狀腺癌手術300多例，手術徹底，并發(fā)癥極低，手術時間不長，不僅體表無疤，尚能保護隱私，無需拆線。建立了醫(yī)院甲狀旁腺亢進的6+5+1多科診治，晚期疑難危重甲狀腺癌的多科協(xié)作挽救手術和診治（16+1），取得較好療效。在國內(nèi)率先開啟甲狀腺與甲狀旁腺外科、超聲影像、內(nèi)分泌、核醫(yī)學科的甲狀腺整合門診，快速、一站式、高質(zhì)量為病家服務。多次到國內(nèi)外交流講課和指導手術。發(fā)表論文（含20篇SCI）100余篇，主編多本專著。主持國家自然基金、上海市科委和衛(wèi)生局課題各１項。獲得國家發(fā)明專利和實用專利1項。參與編寫2013中國首版《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌指南》等多部指南共識。國內(nèi)外多個甲狀腺和疝組織的核心委員。榮獲2014年、2015、2016年全國甲狀腺外科頂尖名醫(yī)（TOP10）和疝與2015年、2016年腹壁外科頂尖名醫(yī)（TOP10）。擔任《中華內(nèi)分泌外科雜志》、《中華疝與腹壁外科雜志》等多本雜志編委。主辦規(guī)模大、質(zhì)量高、影響大的6次甲狀腺國際論壇，4次疝與腹壁外科上海國際論壇，舉辦交大甲狀腺論壇6次。交大甲狀腺專家巡講2次。還多次辦有腔鏡疝和切口疝學習班，腔鏡甲狀腺學習班。建立疝友會和甲狀腺樂園，以及微信群，為全國病友和家屬義診咨詢服務。專家門診時間：每周一下午特需門診時間：每周四下午整合門診時間：每周四上午本文系樊友本醫(yī)生授權好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權請勿轉(zhuǎn)載。

近日病房收治一名青年男性，確診為甲狀腺髓樣癌，診斷時腫瘤已經(jīng)侵犯氣管，造成氣管受壓（CT見下圖），憋氣，此時手術比較困難。為什么沒有早點發(fā)現(xiàn)呢？在詢問病史的過程中，病人主訴反復腹瀉已有一年余，當?shù)蒯t(yī)院做了大量關于消化道的檢查，沒有發(fā)現(xiàn)任何問題，等出現(xiàn)了呼吸困難時才開始注意胸部及甲狀腺，行頸胸部CT發(fā)現(xiàn)腫物并診斷為甲狀腺髓樣癌，若在一年前發(fā)現(xiàn)，治療會相對容易一些，治療效果也會好。那么究竟什么是甲狀腺髓樣癌，為什么會導致腹瀉，如何早期發(fā)現(xiàn)、早期治療呢？ 一、什么是甲狀腺髓樣癌？甲狀腺主要由兩種細胞組成，一種是濾泡細胞，主要作用是合成并分泌甲狀腺素，另一種為濾泡旁細胞（C細胞），可分泌降鈣素。分化型甲狀腺癌（主要包括乳頭狀癌和濾泡性癌），來源于濾泡細胞，而甲狀腺髓樣癌是源于甲狀腺濾泡旁細胞（C細胞），是一種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。髓樣癌并不多見，占甲狀腺癌的1%-2%。該腫瘤的典型特征是產(chǎn)生降鈣素。 二、髓樣癌的有哪些分類？發(fā)病原因有哪些？髓樣癌會遺傳嗎？1．多數(shù)髓樣癌為散發(fā)，占75%，此類病因不明。 2．約有25%為遺傳性疾病，是多發(fā)性內(nèi)分泌腺腫瘤2型(multiple endocrine neoplasia type 2, MEN2)綜合征的表現(xiàn)，原因是10號染色體上RET基因突變所致，也就是有25%的髓樣癌會遺傳給后代。 三、如何早期發(fā)現(xiàn)？髓樣癌并不難診斷，降鈣素是早期發(fā)現(xiàn)髓樣癌的重要指標，穿刺病理可明確，以下情況要警惕: 1. 甲狀腺結(jié)節(jié)：體檢甲狀腺超聲中發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)并血液中降鈣素升高要警惕，特別是位于上極的結(jié)節(jié)，結(jié)合降鈣素化驗，若降鈣素升高，則進一步行細針穿刺活檢明確。 2．頸部淋巴結(jié)腫大：髓樣癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移常見，不少以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移腫大為首發(fā)表現(xiàn)，若發(fā)現(xiàn)頸部可疑淋巴結(jié)要警惕。 3. CEA升高：目前不少體檢單位將CEA納入體檢項目，若CEA升高，排除消化道腫瘤時，查一下甲狀腺超聲及降鈣素，排出髓樣癌。 4. 頑固性腹瀉：原因是髓樣癌分泌一些其他作用于胃腸道的多肽所致，特點是無明顯誘因的腹瀉，每日大便4~8次，較稀，沒有腹痛。排除消化道疾病時不妨查一下甲狀腺超聲及降鈣素。 四、甲狀腺髓樣癌如何治療呢？手術是治療甲狀腺髓樣癌的唯一有效的辦法。通常選擇甲狀腺全切，頸部淋巴結(jié)清掃要結(jié)合頸部超聲及降鈣素水平?jīng)Q定。 1.超聲檢查沒有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移證據(jù)的患者應該行甲狀腺全切和中央組(VI區(qū))淋巴結(jié)清掃。 2.超聲提示累及頸部及中央組淋巴結(jié)的髓樣癌患者應該行甲狀腺全切和中央組淋巴結(jié)和受累的頸外側(cè)淋巴結(jié)(Ⅱ-Ⅴ區(qū))清掃。 3.影像學檢查提示同側(cè)側(cè)頸部淋巴結(jié)陽性而對側(cè)頸外側(cè)淋巴結(jié)陰性，如果基礎Ctn大于200 pg/ml，應考慮清掃對側(cè)頸外側(cè)淋巴結(jié)清掃。 4.對遺傳性髓樣癌合并甲狀旁腺增生，要結(jié)合甲狀旁腺素水平及術中所見決定旁腺是否保留在原位置或自體移植。 5.此處對遺傳性髓樣癌后代預防性甲狀腺切除不作討論。 五、術后如何隨訪？如何評價療效？根據(jù)病情術后每3個月到半年復查CEA/降鈣素，頸部超聲。降鈣素術后最低值在3個月左右，通常選擇此時間復查作為評價腫瘤療效指標，并作為基線值，降鈣素的倍增時間是預后不良的評價指標。 A）腫瘤完全治愈–降鈣素小于10pg/mL，CEA處于正常范圍，影像學（頸部超聲/胸腹部CT/骨掃描等）也沒有發(fā)現(xiàn)實體病灶。（定期隨訪即可。） B）不確定-降鈣素小于10pg/mL~150pg/mL，CEA處于正常范圍，影像學（頸部超聲/胸腹部CT/骨掃描等）也沒有發(fā)現(xiàn)實體病灶。（每3個月到半年監(jiān)測降鈣素/CEA，頸部超聲。） C）生化殘留病灶–降鈣素大于150pg/mL或CEA水平升高，影像學（頸部超聲/胸部CT/骨掃描等）沒有發(fā)現(xiàn)實體病灶。（密切監(jiān)測降鈣素及CEA水平，若持續(xù)升高，可行PETCT尋找病灶。） D）組織殘留病灶–不論降鈣素及CEA水平，影像上可檢查出實體病灶。（通常需要進一步治療，若頸部超聲存在可切除病灶，需要手術。若發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，可嘗試化療/靶向治療等。） 總之，甲狀腺髓樣癌比較少見，一般醫(yī)生容易忽視，診斷并不困難，降鈣素是診斷髓樣癌的重要指標，手術是治療髓樣癌的唯一有效辦法，重點在早發(fā)現(xiàn)早治療。

Q：甲狀腺髓樣癌術后，降鈣素沒有恢復正常，這是為什么？如果術前降鈣素水平超過1000pg/ml，或者手術確認淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù)超過10個，或者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域超過兩個，想要通過手術使降鈣素水平降到正常范圍基本是不可能的。但是，降鈣素水平?jīng)]有降到正常范圍并不代表治療效果很差。如果患者降鈣素水平有所下降，沒有降到正常范圍，但也沒有呈現(xiàn)持續(xù)增長，那么患者可以繼續(xù)觀察。如果術后降鈣素沒有降到正常范圍，但是兩年（24個月）以上降鈣素沒有翻倍增長，都可以認為治療效果比較好?；颊呖梢岳^續(xù)觀察，不需要再接受手術或者其它特殊處理。Q：甲狀腺髓樣癌術后，降鈣素降得慢是復發(fā)嗎？多久降下來才正常？降鈣素在體內(nèi)被代謝掉的時間比較短，但是降鈣素恢復到正常范圍的時間確實存在差異。腫瘤分期較早的患者降鈣素水平更容易恢復正常，通常術后幾個小時或者十幾個小時就會降下來；有的患者需要一個月甚至幾個月才能降下來，都是正常的。只要術后降鈣素水平持續(xù)性下降，都提示治療效果比較好。即使最終降鈣素仍然沒有降到正常范圍也不必太擔心，只要沒有出現(xiàn)降鈣素成倍增長（倍增），都可以繼續(xù)觀察。Q：甲狀腺髓樣癌全切術后，降鈣素一直超標很多，該怎么辦？如果甲狀腺髓樣癌全切除之后降鈣素一直超標很多，需要考慮頸部淋巴結(jié)有沒有清掃、清掃的范圍是否足夠，因為頸部、縱隔淋巴結(jié)或者遠處轉(zhuǎn)移灶都可能導致降鈣素超標。腫瘤越多，降鈣素水平可能就越高。如果降鈣素水平很高，提示還有腫瘤病灶的存在，應該檢查評估是否需要再次做手術。如果甲狀腺髓樣癌發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)很晚，那么無法通過手術使降鈣素降至正常范圍，此時不會考慮放、化療或碘131治療。手術是治療甲狀腺髓樣癌最有效的辦法，除此之外，唯一有效的治療方式只有絡氨酸激酶抑制劑，一般用于晚期甲狀腺髓樣癌。Q：甲狀腺髓樣癌術后降鈣素高，需要吃藥讓它降下來嗎？目前沒有藥物可以讓降鈣素水平恢復正常。如果只有降鈣素升高，沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤，患者不用太擔心，因為它不會產(chǎn)生很嚴重的癥狀影響您的生活。Q：初次手術沒有甲狀腺全切的甲狀腺髓樣癌，還要二次手術嗎？二次手術該在什么時候做？對于初次手術沒有完全切除甲狀腺的甲狀腺髓樣癌患者，如果術后降鈣素很高，建議再次手術將殘余甲狀腺完全切除，并且同期進行相應區(qū)域的淋巴結(jié)清掃。再次手術的時機建議在第一次手術的一周以內(nèi)或者至少三個月到半年以后。因為初次手術后一周以內(nèi)手術區(qū)域的水腫和組織粘連相對較輕，再次手術時比較容易辨認喉返神經(jīng)、甲狀旁腺等結(jié)構，可以降低手術風險。如果距離第一次手術已經(jīng)超過了一周，手術區(qū)域的水腫和組織粘連已經(jīng)比較嚴重了，再次手術會比較困難，建議等到三個月或半年后，水腫消退、局部粘連較輕的時候再手術。門診時間：每周四下午，華西醫(yī)院門診一樓A2區(qū)14診室。本文系龔艷萍醫(yī)生授權好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權請勿轉(zhuǎn)載。其他相關文章目錄1.《甲狀腺髓樣癌術后如何正確復查？》2.《甲狀腺髓樣癌術后，怎樣才算復發(fā)？》3.《甲狀腺髓樣癌術后降鈣素水平異常該怎么辦？》

Q：甲狀腺髓樣癌術后，單純降鈣素升高是復發(fā)嗎？甲狀腺髓樣癌術后單純降鈣素升高，但是影像學檢查沒有發(fā)現(xiàn)其他病灶，并不代表髓樣癌復發(fā)，只能說明手術時甲狀腺髓樣癌的分期相對較晚，不可能通過手術把降鈣素降到正常范圍，但是只要它不再持續(xù)升高，治療效果還是挺好的。如果術前降鈣素水平比較高，超過1000pg/ml，手術以后降到200多，理論上不算正常，但是如果術后降鈣素水平可以一直維持在200多，并且復查頸部彩超正常、沒有發(fā)現(xiàn)肝臟、肺、骨頭存在遠處轉(zhuǎn)移灶，就可以持續(xù)觀察。如果兩年內(nèi)降鈣素的數(shù)值沒有發(fā)生倍增，可以認為這是比較好的狀況，預后相對較好。如果甲狀腺髓樣癌術后第一次復查降鈣素0.2ng/ml，3個月后7.94ng/ml，第三次13.5ng/ml，降鈣素均在正常范圍內(nèi)，這種情況不叫降鈣素倍增，不用擔心是腫瘤復發(fā)。按照國際指南的規(guī)定，單純降鈣素升高而沒有發(fā)現(xiàn)甲狀腺髓樣癌病灶的情況下，不需要再做手術。所以有的情況下，盡管降鈣素升高了，但是以目前的影像學手段無法檢測出病灶，這種情況下沒有辦法進行任何處理，也不能手術，只能繼續(xù)觀察；如果影像學檢查發(fā)現(xiàn)病灶，可以針對病灶進行相應處理，比如說再次手術進行頸部淋巴結(jié)、縱隔淋巴結(jié)清掃，或者手術切除肝上、肺上的轉(zhuǎn)移灶。Q：甲狀腺髓樣癌只切除了一側(cè)甲狀腺，術后復查降鈣素升高，是不是復發(fā)？理論上甲狀腺髓樣癌應該進行甲狀腺全切，如果手術時只切除了一側(cè)甲狀腺，沒有進行甲狀腺全切+相應區(qū)域的淋巴結(jié)清掃，術后復查降鈣素升高，可能是原有的腫瘤繼續(xù)生長，也可能是腫瘤復發(fā)。建議患者再次手術，進行殘余甲狀腺全切+中央?yún)^(qū)或者相應頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃。Q：甲狀腺髓樣癌，甲狀腺全切術后隨訪，降鈣素和CEA都高，但是頸部彩超沒有發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，該怎么辦？如果甲狀腺髓樣癌術后降鈣素及CEA都高，但是頸部沒有腫大淋巴結(jié)，頸部彩超沒有發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，應該考慮是不是縱隔淋巴結(jié)腫大。因為頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的順序是以六區(qū)（中央?yún)^(qū)）淋巴結(jié)再到二~五區(qū)（頸側(cè)區(qū)）淋巴結(jié)再到七區(qū)（上縱隔）淋巴結(jié)，也就是說從中央?yún)^(qū)到縱隔淋巴結(jié)都有轉(zhuǎn)移的可能，所以需要考慮是否有縱隔淋巴結(jié)腫大。如果沒有縱隔淋巴結(jié)腫大，需要考慮有無遠處轉(zhuǎn)移灶（肺、肝臟、骨頭），可以通過胸部增強CT、肝臟增強CT以及骨掃描來排除。Q：甲狀腺髓樣癌術后復查降鈣素升高，CEA正常，PET-CT無異常，該怎么辦？ 如果第一次甲狀腺髓樣癌手術后降鈣素不超過500pg/ml，或者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不超過5個，可以考慮再次進行頸部淋巴結(jié)清掃，看降鈣素能否降到正常范圍。如果只有降鈣素升高，其他檢查沒有發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移灶，建議繼續(xù)觀察，因為單純降鈣素升高不會造成太大影響，一般也不會有癥狀。Q：甲狀腺髓樣癌術后，降鈣素沒升高但CEA升高，是復發(fā)嗎？原則上甲狀腺髓樣癌術后降鈣素和CEA都應降到正常范圍。如果CEA和降鈣素高于正常值，但維持在一定水平、沒有繼續(xù)增長，都可以繼續(xù)觀察，暫時不用處理。降鈣素和CEA的變化關系應該呈正相關，也就是說，降鈣素升高，CEA也跟著升高，一般不會出現(xiàn)降鈣素在正常范圍但CEA升高的情況，如果出現(xiàn)這種情況，首先需要考慮導致CEA升高的原因是不是消化道疾病，而不考慮甲狀腺髓樣癌。如果甲狀腺髓樣癌術后隨訪發(fā)現(xiàn)降鈣素水平升高后又下降，甚至降到正常范圍，而CEA卻在持續(xù)升高，這種不成比例的增長需要考慮甲狀腺髓樣癌出現(xiàn)低分化的可能，甚至發(fā)生去分化。腫瘤分化程度越低，惡性程度越高，患者的預期生存狀況也越差。因此，甲狀腺低分化癌或者未分化癌是甲狀腺惡性腫瘤當中治療效果最差的腫瘤。出現(xiàn)低分化甚至去分化的甲狀腺髓樣癌，就變成了更惡性的腫瘤，治療效果會更差，一般生存期限都比較短，大多數(shù)的患者壽命不會超過一年。Q：如果甲狀腺髓樣癌出現(xiàn)低分化，患者還能治療嗎？如果患者隨訪期間發(fā)現(xiàn)甲狀腺髓樣癌復發(fā)，出現(xiàn)低分化或者去分化，應該檢查評估是否有手術切除的可能，如果能切除推薦盡量手術切除腫瘤，這樣治療效果更好；如果腫瘤侵襲范圍比較廣，無法手術切除，可以考慮使用P53腺病毒進行腫瘤的瘤內(nèi)注射或靜脈注射，將腫瘤病灶縮小，然后再評估是否有手術切除的可能。另外，可以利用P53腺病毒的增敏作用輔以碘131治療。由于所有甲狀腺癌對化療、放療都不敏感，所以一般不推薦采用化療或者外放療。只有進展較快或者晚期的甲狀腺癌，局部病灶很大，不能通過上述辦法治療，可能考慮采用局部外放療來控制病情的進展。Q：甲狀腺髓樣癌初次手術沒全切甲狀腺，多年后B超復查發(fā)現(xiàn)殘余甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)，但是降鈣素、CEA都正常，是復發(fā)嗎？如果初次手術沒有切除全部甲狀腺，復查時B超發(fā)現(xiàn)剩余的淋巴結(jié)有多發(fā)結(jié)節(jié)，但是降鈣素和CEA都正常，這種情況不考慮腫瘤復發(fā)，殘余甲狀腺長出來的結(jié)節(jié)可能只是一個結(jié)節(jié)性甲狀腺腫或者良性病變，并不是甲狀腺髓樣癌。但仍然建議再次做手術，切除殘余甲狀腺、清掃頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)，降低腫瘤復發(fā)幾率。國際指南規(guī)定，甲狀腺髓樣癌術后降鈣素正常，但是頸部或上縱隔淋巴結(jié)腫大，不需要再進行手術。本文系龔艷萍醫(yī)生授權好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權請勿轉(zhuǎn)載。其他相關文章目錄1.《甲狀腺髓樣癌術后如何正確復查？》2.《甲狀腺髓樣癌術后，怎樣才算復發(fā)？》3.《甲狀腺髓樣癌術后降鈣素水平異常該怎么辦？》

Q：甲狀腺髓樣癌術后，多久復查一次？甲狀腺髓樣癌術后第一個月首次復查降鈣素、癌胚抗原（CEA）、甲狀腺功能等；如果沒有異常，術后三個月再次復查；如果復查沒有異常，改為半年復查一次；半年復查沒有問題之后可以每一年復查一次。Q：甲狀腺髓樣癌手術，怎樣才算切干凈？甲狀腺髓樣癌比分化癌等甲狀腺腫瘤的惡性程度更高，因此治療效果更差，所以建議手術范圍比分化癌要更大。手術應該切除多少甲狀腺，取決于降鈣素的水平。甲狀腺髓樣癌初次手術的標準手術范圍：①降鈣素≤20pg/ml，手術可以達到基本治愈，術后復發(fā)率相對較低；②降鈣素＞20pg/ml，建議做甲狀腺全切+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃；③降鈣素＞50pg/ml，建議做甲狀腺全切+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)+腫瘤側(cè)淋巴結(jié)清掃④降鈣素＞200pg/ml，建議做甲狀腺全切+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)+腫瘤側(cè)淋巴結(jié)+沒有長腫瘤的頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃；⑤降鈣素＞500pg/ml，建議做甲狀腺全切+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)+腫瘤側(cè)淋巴結(jié)+沒有長腫瘤的頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)+上縱隔淋巴結(jié)清掃。Q：甲狀腺髓樣癌術后復查發(fā)現(xiàn)降鈣素升高，還要做什么檢查？①降鈣素不超過150pg/ml，建議做頸部淋巴結(jié)彩超。如果發(fā)現(xiàn)腫大的淋巴結(jié)，就需要考慮再次手術，如果沒有腫大的淋巴結(jié)，沒有發(fā)現(xiàn)可疑病灶，就還是繼續(xù)觀察。②降鈣素超過150pg/ml，除了做頸部淋巴結(jié)彩超，還建議進行遠處轉(zhuǎn)移灶的篩查，包括胸部CT、肝臟CT、骨掃描等，原因是甲狀腺髓樣癌主要轉(zhuǎn)移到肺、肝或骨頭。盡管PET-CT目前比較流行，價格也很昂貴（接近1萬元），但并不推薦用于檢測甲狀腺髓樣癌的遠處轉(zhuǎn)移灶。RET基因檢測也無法判斷甲狀腺髓樣癌復發(fā)與否。Q：甲狀腺髓樣癌術后，甲狀腺功能如何監(jiān)測和維持？術后監(jiān)測甲狀腺功能只需要查促甲狀腺激素（TSH）和游離甲狀腺素（FT4）就可以了。甲狀腺功能的各項指標變化，不會反映甲狀腺髓樣癌是否復發(fā)，對甲狀腺髓樣癌復發(fā)比較敏感的特異性指標是降鈣素和CEA。甲狀腺髓樣癌術后需要口服左旋甲狀腺素片（優(yōu)甲樂或者雷替斯）進行甲狀腺功能的替代治療，將甲狀腺功能維持在正常范圍。如果甲狀腺素片吃多了可能出現(xiàn)甲亢，吃少了則會出現(xiàn)甲減。Q：甲狀腺髓樣癌患者的家屬為啥也要做基因檢測？甲狀腺髓樣癌發(fā)生的基礎是RET基因突變，它是常染色體顯性遺傳疾病，所以可能存在遺傳傾向。甲狀腺髓樣癌中，有25%是遺傳性的，這25%當中，超過98%的患者存在RET基因突變；而剩余75%的患者為散發(fā)性甲狀腺髓樣癌，其中近50%存在RET基因突變。由此可見，甲狀腺髓樣癌患者的RET基因突變概率很高。如果檢測到RET基因突變，患甲狀腺髓樣癌的概率是100%，這意味著存在RET基因突變的人一定會得甲狀腺髓樣癌，發(fā)病只是時間早晚的問題。但是，RET基因突變的位點不同，發(fā)病的時間可能不一樣。如果RET基因突變位點為M918T，可能在出生后幾個月到一年內(nèi)患甲狀腺髓樣癌；如果RET基因突變位點為C634，可能會在四、五歲左右患病。所以，如果家中有甲狀腺髓樣癌患者，推薦與患者有血緣關系的親屬（子女和親屬）都進行RET基因檢測，這樣可以判斷親屬是否有患甲狀腺髓樣癌的可能。一旦發(fā)現(xiàn)存在RET基因突變，就可以進行預防性的甲狀腺全切除，這樣可以阻斷甲狀腺C細胞增生，發(fā)展成為甲狀腺髓樣癌，從根本上治愈疾病。Q：如何理解甲狀腺髓樣癌的遺傳性？假設我是一位甲狀腺髓樣癌患者，同時確實存在RET基因突變，那么我的親弟弟有RET基因突變的可能性很高（98%），我的子女有RET基因突變的可能性也很高（98%）。但是如果我的親弟弟沒有檢測到RET基因突變，那么他的子女患甲狀腺髓樣癌的可能性就低很多。如果我的子女沒有檢測到RET基因突變，之后也沒有得甲狀腺髓樣癌的可能，以后我子女的孩子患甲狀腺髓樣癌的可能性就更低了。如果我的整個家族中只有我一個人是甲狀腺髓樣癌，也只有我一個人有RET基因突變，那么我就是散發(fā)性甲狀腺髓樣癌，病變的原因是后天的基因突變，而不是遺傳。Q：甲狀腺髓樣癌的RET基因檢測需要多少錢？基因檢測在全國各大醫(yī)院或者基因檢測公司都有開展，費用是2000~5000元不等，不同的地方價格不太一樣。本文系龔艷萍醫(yī)生授權好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權請勿轉(zhuǎn)載。其他相關文章目錄1.《甲狀腺髓樣癌術后如何正確復查？》2.《甲狀腺髓樣癌術后，怎樣才算復發(fā)？》3.《甲狀腺髓樣癌術后降鈣素水平異常該怎么辦？》