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曹衛(wèi)主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 核醫(yī)學科 甲狀腺髓樣癌診斷與治療中國專家共識（2020版）中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會甲狀腺外科醫(yī)師委員會中國抗癌協(xié)會甲狀腺癌專業(yè)委員會中國研究型醫(yī)院學會甲狀腺疾病專業(yè)委員會中國實用外科雜志,2020,40(9):1012-1020 甲狀腺癌病人中，90%以上為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），而甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）的發(fā)病率較低，且有其獨特的臨床病理特征，故而誤診、漏診和不規(guī)范治療現(xiàn)象仍然普遍存在。 MTC是起源于甲狀腺濾泡旁細胞（C細胞）的惡性腫瘤。C細胞屬于APUD系統(tǒng)，具有合成分泌降鈣素（calcitonin，Ctn）及降鈣素基因相關肽的作用，因此，MTC亦被認為是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤之一。MTC在臨床分型、診斷、治療、隨訪及預后等多個方面與DTC均有所差異，故包括美國甲狀腺協(xié)會（ATA）在內(nèi)的多個機構都針對MTC制訂了獨立的臨床診治指南。為進一步提高我國MTC的診治水平并提供更加合理及規(guī)范的診治方案，中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會甲狀腺外科醫(yī)師委員會、中國抗癌協(xié)會甲狀腺癌專業(yè)委員會、中國研究型醫(yī)院學會甲狀腺疾病專業(yè)委員會結合近年來MTC領域的最新臨床研究成果和國內(nèi)實際的診治現(xiàn)狀，特制定本共識。1 MTC的分類及流行病學根據(jù)疾病的遺傳特性，將MTC分為遺傳性和散發(fā)性兩大類。幾乎所有的遺傳性MTC（hereditary medullary thyroid cancer，HMTC）都伴有RET基因的胚系突變，50%的散發(fā)性MTC有RET基因的體細胞突變［1］。散發(fā)性MTC發(fā)病率較高，占發(fā)病總數(shù)的75%～80%；遺傳性MTC則多以多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征2型（MEN2）中的一部分發(fā)病，根據(jù)最新的ATA甲狀腺髓樣癌臨床指南描述，可分為多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2A（MEN2A）和多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2B（MEN2B）。1.1 MEN2A 約占所有MEN2病人的95%，又可分為4個亞型。1.1.1 經(jīng)典型MEN2A 最為常見，除了MTC外還可并發(fā)嗜鉻細胞瘤和（或）甲狀旁腺功能亢進（hyperparathyroidism，HPTH）。95%的病人RET基因突變在10號外顯子的第609、611、618、620以及11號外顯子的第634密碼子［2］。1.1.2 MEN2A伴皮膚苔蘚淀粉樣變（CLA） CLA的典型臨床表現(xiàn)為脊柱T2-T6對應的背部肩胛區(qū)皮膚病損和瘙癢［3］，幾乎所有該類病人均攜帶RET基因第634密碼子突變［4］。1.1.3 MEN2A伴先天性巨結腸（HD） 約占MEN2A的7%［5］，一般由于RET基因10號外顯子突變所致［6］。1.1.4 家族非多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤性MTC（FMTC） 即攜帶RET基因胚系突變但不合并嗜鉻細胞瘤或HPTH的FMTC。1.2 MEN2B 以MTC并發(fā)黏膜多發(fā)性神經(jīng)瘤為特點，50%的病人還可伴有腎上腺嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma，PHEO），一般不伴有HPTH。除此之外大部分病人還可表現(xiàn)為Marfan征外貌、眼部異常、骨骼畸形、消化道梗阻及其他臨床表現(xiàn)。該類型惡性程度最高，早期即可發(fā)生淋巴結甚至遠處轉移。95%的MEN2B病人攜帶RET基因第16號外顯子M918T突變，不足5%的病人攜帶15號外顯子A883F突變［7］。2 RET基因篩查、遺傳咨詢及干預時機2.1 RET基因篩查和遺傳咨詢 臨床上1%～7%的散發(fā)性MTC病人實際具有遺傳性MTC的基因背景，因此，散發(fā)性病例行基因篩查可進一步明確疾病分型［8］。對于MTC基因篩查的目的主要有兩方面：（1）在家系成員中排查特定種類的遺傳性MTC。（2）根據(jù)不同的突變位點進行危險分層，以期有針對性地制定治療策略。對于遺傳性MTC病人，應常規(guī)告知病人，遺傳性RET突變可能給家庭成員帶來的風險，育齡的RET突變攜帶者，尤其是MEN2B型，建議進行孕前或產(chǎn)前的遺傳咨詢。推薦1：對于以下人群可推薦進行RET基因篩查和遺傳咨詢：（1）散發(fā)性MTC病人本人。（2）遺傳性MTC病人本人及一級親屬。（3）在兒童或嬰兒期出現(xiàn)MEN2B表現(xiàn)病人的父母。（4）皮膚苔蘚淀粉樣變的病人。（5）先天性巨結腸病病人，攜帶RET基因10號外顯子突變。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦2：進行RET基因篩查的具體目標位點包括：（1）MEN2A的基因篩查。需要檢查的RET基因突變位點主要包括10號外顯子的第609、611、618、620密碼子、11號外顯子的第630、634密碼子。若上述檢查未發(fā)現(xiàn)明確的突變位點，或臨床表型與檢查結果不一致時，應進一步采用RET基因編碼區(qū)全測序進行篩查。（2）MEN2B的基因篩查：需要檢查的RET基因突變位點主要包括16號外顯子的M918T突變和15號外顯子的A883F突變，若結果為陰性則行需要RET基因編碼區(qū)全測序。（證據(jù)等級：D；推薦等級：A）推薦3：除計劃使用選擇性RET抑制劑治療晚期MTC外，不常規(guī)篩查MTC病人的體系RET突變。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦4：在十分罕見的家系中，會出現(xiàn)受檢者符合MEN2A或MEN2B臨床診斷標準，但整個RET編碼區(qū)均沒有基因突變的情況。這種情況下有風險的親屬應當采用傳統(tǒng)的篩查MTC、嗜鉻細胞瘤以及HPTH的方法來進行階段性檢查。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）2.2 基于RET突變位點的危險度分層 目前發(fā)現(xiàn)與遺傳性MTC有關的RET基因突變、插入、缺失位點＞100個，而導致腫瘤發(fā)病的常為單點突變，少見雙點甚至多點突變。不同類型的MTC對應不同的RET基因突變位點，不同的突變位點所致腫瘤的惡性程度亦不相同。推薦5：對于遺傳性MTC根據(jù)不同的突變位點進行風險分層?？煞譃?級：（1）最高風險（HST）。包括MEN2B病人和RET密碼子M918T突變。（2）高風險（H）。包括RET密碼子C634突變和A883F突變。（3）中等風險（MOD）。包括遺傳性MTC病人中除M918T、C634、A883F突變之外的病人。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）2.3 遺傳性MTC的干預時機2.3.1 MEN2A兒童遺傳性MTC的預防性甲狀腺切除 高風險類別兒童通常在出生后幾年就發(fā)展為MTC，因此，應從3歲開始每年進行查體、頸部超聲和血清Ctn水平檢查［9］。中風險類別的兒童通常稍年長時發(fā)展出侵襲性較低的MTC［10］，因此，建議中風險類別兒童從5歲起每年進行體檢，行頸部超聲和Ctn檢查。高風險類別兒童應在5歲之前進行甲狀腺切除術，并根據(jù)Ctn水平指導手術時間和范圍。中風險類別的兒童應在兒童期或成年期進行甲狀腺切除術，手術時間主要取決于Ctn水平。一項納入14例MEN2A患兒的回顧性研究表明，即使患兒已出現(xiàn)微小（≤1 cm）的MTC病灶，預防性全甲狀腺切除術一般已足夠安全可靠［11］。2.3.2 MEN2B兒童遺傳性MTC的預防性甲狀腺切除 對于MEN2B和攜帶RET密碼子M918T突變的極高風險病人，應盡早行甲狀腺切除術。最近的一項納入345例MEN2B病人的全球多中心回顧性研究顯示，在1歲以前行甲狀腺切除術能夠顯著降低復發(fā)風險［12］。因此，極高危類別嬰兒出生后應立即進行基因檢測，具體干預時間由外科醫(yī)生或兒科醫(yī)生與患兒父母溝通決定。推薦6：MEN2A/B患兒在充分評估手術獲益與并發(fā)癥風險的基礎上，可考慮早期手術干預。具體治療措施應與患兒監(jiān)護人充分溝通。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）推薦7：極高風險類別中具有RET密碼子M918T突變的患兒，推薦干預時間為出生的第一年內(nèi)進行甲狀腺切除術。術者應與患兒監(jiān)護人協(xié)商，決定行甲狀腺切除術的時機。開展首例手術時，應獲得所在醫(yī)院倫理委員會審批通過。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）推薦8：高風險類患兒推薦干預時間為5歲或更早時行甲狀腺切除術，具體時機取決于是否發(fā)現(xiàn)腫瘤形成及血清Ctn升高的水平。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦9：中風險類別的患兒推薦從5歲開始進行體格檢查，頸部超聲和血清Ctn水平檢測。行甲狀腺切除術的時機應取決于是否發(fā)現(xiàn)腫瘤形成及血清Ctn升高的水平。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）注：以上與預防性手術的相關推薦，因國內(nèi)文獻極少，主要參考國外MTC指南?？紤]中國實際國情，國內(nèi)缺乏相關經(jīng)驗，亦缺乏相關的法律條文指引，建議在與患兒監(jiān)護人充分溝通后方可參考。3 MTC的初始診斷評估3.1 MTC的生物標記物檢測3.1.1 Ctn Ctn是一類多肽類激素，主要由甲狀腺濾泡旁C細胞表達并分泌釋放，故在MTC病人中特征性地表達。多個大樣本前瞻性非隨機對照研究證實，對甲狀腺結節(jié)病人常規(guī)篩查血清Ctn能提高MTC的檢出率及總體存活率［13］。我國學者的一項大型回顧性研究顯示血清Ctn對于診斷MTC的靈敏度、特異度均較高，同時其檢測費用相對較低［14］。我國于2017年發(fā)布的《甲狀腺癌血清標志物臨床應用專家共識》［15］推薦對于懷疑惡性的甲狀腺腫瘤病人，術前應常規(guī)行血清Ctn檢測。考慮檢測方法的差別及更新，血清Ctn尚無統(tǒng)一的參考范圍。2015年ATA頒布的MTC診治指南建議各診療單位可根據(jù)大樣本對比研究確定各自的參考值范圍，并強調(diào)對于同一病人病情判斷，應采用與基線一致的檢測方法（注：考慮到不同文獻報道中Ctn的檢測方法與參考范圍亦存在差異，因此本共識中所有提及的Ctn具體數(shù)值均以相關的參考文獻為準）。Ctn在肝臟和腎臟中代謝，其表達水平主要受血鈣濃度的調(diào)節(jié)。須注意的是，血清Ctn水平可以受生理作用、病理作用、藥理作用等多方面因素的影響。另外，對于腫瘤負荷較大，而血清Ctn陰性的病人，須注意免疫分析法的“脫鉤現(xiàn)象”導致的假陰性可能。推薦10：對于懷疑惡性的甲狀腺腫瘤病人，術前可考慮常規(guī)檢測血清Ctn以對MTC進行篩查。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）推薦11：由于各大中心采用的檢測方法不同，在對同一MTC病人進行血清Ctn監(jiān)測時，建議采用與基線相同的檢測方法。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦12：國人對于預防性甲狀腺手術接受率低，基因篩查普及率低。因此，對HMTC 家系突變基因攜帶者需采取密切影像學及血清Ctn變化隨訪。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦13：術前血清Ctn的升高水平與MTC病人體內(nèi)腫瘤負荷相關，結合影像學檢查有助于評估病情及制定治療決策。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）3.1.2 癌胚抗原 除Ctn外，C細胞也能分泌癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA），因此，MTC病人的CEA水平也可能升高。盡管CEA的特異性不強，無法作為一個理想的MTC篩查指標，但一經(jīng)診斷為MTC，仍建議同時檢測血清Ctn和CEA濃度作為診斷和隨訪指標。部分MTC病人可表現(xiàn)為血清Ctn和CEA均低表達（非分泌型MTC）。一項納入839例散發(fā)型MTC病人的研究中，非分泌型MTC病人占0.83%。該類病人腫瘤分化差、Ki-67較高、M918T突變更多見［16］。推薦14：對于MTC診斷明確的病人，建議在術前同時檢測血清Ctn和CEA水平。以CEA升高為首發(fā)癥狀就診的病人，在排除消化道腫瘤后，建議補充Ctn及頸部超聲檢查。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）推薦15：CEA升高程度與腫瘤外侵、淋巴結轉移和遠處轉移呈正相關，可與 Ctn一起用于評估疾病風險。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦16：CEA升高與MTC腫瘤去分化相關，可作為根治術后監(jiān)測腫瘤進展指標。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）3.2 輔助檢查3.2.1 頸部超聲檢查 超聲檢查是評估甲狀腺惡性腫瘤最重要的影像學手段，首選用于甲狀腺結節(jié)和頸部淋巴結的定性診斷。超聲下MTC和轉移性頸淋巴結的聲像圖特征大多和DTC類似。盡管超聲檢查與操作者的經(jīng)驗密切相關，但與增強CT相比，超聲檢查的敏感度、特異度和準確率均高于增強CT。推薦17：建議對所有的MTC可疑病人進行全面的病史收集、體格檢查和頸部超聲檢查。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）。3.2.2 MTC的細針穿刺活檢 B超引導下細針穿刺活檢（fine needle aspiration，F(xiàn)NA）是重要的術前病理學診斷手段［17］。國內(nèi)外相關指南中，甲狀腺結節(jié)的穿刺指征類似，可參考我國發(fā)布的《超聲引導下甲狀腺結節(jié)細針穿刺活檢專家共識及操作指南（2018 版）》［18］。在此基礎上，若出現(xiàn)血清Ctn/CEA水平異常升高，穿刺指針可更加積極。穿刺沖洗液的Ctn檢測以及免疫組化染色有助于提高MTC的確診率［19］。推薦18：在現(xiàn)有各大指南針對甲狀腺結節(jié)的穿刺指征基礎上，當出現(xiàn)CEA、Ctn升高時，細胞學檢查應更為積極。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）3.2.3 RET突變檢測 MTC病人中RET基因突變最為常見，且不同突變位點對應不同的臨床行為和預后特點。前文已述，可根據(jù)RET基因突變位點的不同，對HMTC進行基因篩選、遺傳咨詢并據(jù)此確立早期干預策略（詳見“分子檢測與遺傳咨詢”部分）。而對于散發(fā)性MTC，目前已有觀點認為，基于不同突變位點的危險分層體系在將來同樣可應用于散發(fā)性MTC的精細化診治，但現(xiàn)階段證據(jù)仍然不足。高選擇性RET抑制劑的出現(xiàn)，顯然將加速該觀點的推進。推薦19：RET基因檢測對散發(fā)型MTC病人危險分層以指導診治具有重要價值?？梢越Y合病人個體化需求及操作可行性，實施MTC基因分型檢測。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）3.2.4 其他輔助檢查 多數(shù)研究者及指南認為應在術前對MTC病人進行系統(tǒng)性的影像學評估。CT對頸部、縱隔淋巴結病變及肺轉移灶敏感［20］。MRI對判斷肝臟轉移灶更為有效，同時軸位MRI和骨顯像是最常用且最敏感的骨轉移評估方法。核醫(yī)學顯像方面，99mTc-MDP骨顯像可用于骨轉移灶的排查。另外，18F-FDG PET-CT和18F-DOPA也可用于MTC轉移灶的評估，但由于檢測靈敏度較低且價格昂貴，ATA指南不推薦兩者作為遠處轉移的常規(guī)檢查手段。但當血清Ctn升高或血清Ctn倍增時間縮短時，18F-FDG、18F-DOPA和68Ga-生長抑素受體顯像可考慮用于評估MTC病人的復發(fā)/轉移［21］。除評估腫瘤累及范圍外，還須仔細檢查MTC病人是否合并PHEO和HPTH，尤其是對HMTC病人，避免手術麻醉風險。推薦20：MTC病人術前須接受系統(tǒng)性的影像學評估，明確腫瘤累及范圍，為后續(xù)治療提供客觀依據(jù)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦21：PET-CT對術前分期的作用有限，當血清Ctn濃度較高或血清Ctn倍增時間較快時，18F-FDG、18F-DOPA和68Ga-生長抑素受體顯像可用于評估MTC病人的復發(fā)/轉移。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）推薦22：對于確診MTC者，應常規(guī)篩查是否合并腎上腺嗜鉻細胞瘤和甲狀旁腺功能亢進癥。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）4 初治可手術MTC的臨床治療4.1 MTC的外科治療 手術是目前首選且惟一被證明可以治愈MTC的方法，傳統(tǒng)的放化療則對本病療效不佳。針對DTC的放射性碘治療同樣不適用于本病病人。對于合并甲狀腺外病變的病人，相關治療應同步進行。4.1.1 原發(fā)灶手術治療 目前國內(nèi)外對HMTC的原發(fā)灶治療的意見趨于統(tǒng)一。即無論是否存在遠處轉移病灶，對于原發(fā)灶可手術的病人，全甲狀腺切除術均應作為初始的手術治療方式。而對于散發(fā)性MTC病人，由于其較高的多灶和雙側發(fā)病概率，主流意見仍推薦將全甲狀腺切除作為初始的手術治療方式。少部分中心認為對于術前彩超及影像學檢查僅考慮單側且病灶較小的散發(fā)性病人，可考慮行患側腺葉加峽部切除術［22］。針對此種意見，目前尚缺少足夠的循證醫(yī)學證據(jù)，需要大樣本臨床研究數(shù)據(jù)支持。推薦23：對于基因檢測已明確或有明確家族史的HMTC，無論腫瘤大小，單側還是雙側病灶，均應行全甲狀腺切除術。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）推薦24：對于基因檢測已明確的散發(fā)性MTC，可行全甲狀腺切除術；此類病人若病灶局限于單側甲狀腺，且無其他危險因素時可行腺葉切除術全甲狀腺切除術。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦25：對于未行基因檢測、無明確家族史的MTC，建議行全甲狀腺切除術。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）4.1.2 頸部淋巴結轉移灶手術治療4.1.2.1 中央?yún)^(qū)淋巴結清掃的指征 無論是散發(fā)性或HMTC，cN1a病人均應行治療性中央?yún)^(qū)淋巴結清掃。對于cN0病人，目前國外各大指南均推薦在全甲狀腺切除的基礎上行雙側預防性中央?yún)^(qū)清掃術（prophylactic central neck dissection，PCND）。這一結論基于：（1）無論腫瘤大小，MTC的中央?yún)^(qū)淋巴結轉移發(fā)生率均較高（50％～75％）。（2）術前和術中對于中央?yún)^(qū)淋巴結評估的準確率并不令人滿意［23］。（3）回顧性研究顯示PCND有助于改善病人預后。4.1.2.2 側頸淋巴結清掃的指征 對于所有MTC病人，cN1b均提示須行治療性側頸淋巴結清掃，而對于cN0病人的預防性側頸清掃，則仍存在爭議。有研究表明，側頸淋巴結轉移率與頸中央?yún)^(qū)淋巴結轉移數(shù)量密切相關，≥4枚中央?yún)^(qū)淋巴結轉移時，同側側頸淋巴結轉移率最高可達到98％［24］。術前基礎血清Ctn水平也可部分反應淋巴結轉移程度［25］。推薦26：cN0的MTC病人建議行預防性中央?yún)^(qū)淋巴結清掃。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）推薦27：大多數(shù)cN0的MTC病人無須行預防性側頸淋巴結清掃，但仍須結合中央?yún)^(qū)淋巴結轉移情況、血清Ctn水平和原發(fā)灶負荷等因素綜合考慮。（證據(jù)等級：C；推薦等級：D）推薦28：（1）對于術前淋巴結分期為cN1a的MTC病人，應行中央?yún)^(qū)淋巴結清掃。（2）對于術前淋巴結分期為cN1b的MTC病人，應行側頸區(qū)和中央?yún)^(qū)淋巴結清掃。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）4.1.2.3 上縱隔淋巴結清掃推薦29：對于中央?yún)^(qū)淋巴結較大或較多者建議行選擇性上縱隔清掃，對于有明確的上縱隔淋巴結轉移證據(jù)的病人，須根據(jù)臨床特征進行區(qū)別處理。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）4.2 MTC的外放射治療 MTC局部復發(fā)的危險因素主要包括甲狀腺外侵犯、術后病灶殘留、臨床分期晚、淋巴結陽性和縱隔受侵［26］。當初始手術治療無法達到根治目的時，可以考慮應用外放射療法（EBRT）進行治療以提高局部控制率。但目前尚無令人信服的證據(jù)證明術后EBRT對 MTC病人的總存活率的影響。與此同時，適當?shù)腅BRT可應用于轉移性MTC的姑息治療，例如疼痛性骨轉移、縱隔或肺部轉移引起的呼吸困難或咯血癥狀、保護頸部重要結構等。推薦30：當病人局部復發(fā)風險較高時，可考慮對頸部和（或）縱隔區(qū)進行外照射放療。做出EBRT治療決策前，應綜合考慮治療帶來的獲益和副反應。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）4.3 術后激素替代治療 全甲狀腺切除術后病人應常規(guī)給予甲狀腺素替代治療。由于濾泡旁細胞腫瘤不依賴促甲狀腺激素，并且沒有證據(jù)顯示TSH抑制療法可降低MTC病人術后的復發(fā)率或提高存活率，所以MTC行全甲狀腺切除術后無須對TSH水平進行過度抑制。推薦31：術后采用左旋甲狀腺素行甲狀腺功能的替代治療，僅當合并DTC時，按照DTC風險分層進行TSH抑制處理。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）4.4 術后放射性碘治療 MTC病灶并不攝碘，有研究認為術后131I可以通過攝碘的甲狀腺組織對MTC細胞達到間接輻射作用，或通過消除殘余的甲狀腺組織來達到減少復發(fā)的目的［27］，但近期研究顯示MTC病人的術后131I治療并未降低其疾病特異性死亡風險，不推薦MTC病人行術后131I治療。然而，對于MTC同時伴有DTC的病人，應結合其DTC部分的臨床病理特征決定是否使用131I治療。推薦32：對于不伴有DTC的MTC，不推薦行131I同位素治療。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）4.5 伴有PHEO的MEN2A和MEN2B病人的治療推薦33：MEN2病人一經(jīng)確診，建議盡早行PHEO的篩查，篩查方法可包括血漿腎上腺素和去甲腎上腺素檢測，24 h尿兒茶酚胺檢測，以及腎上腺CT和（或）MRI等。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）推薦34：MEN2A和MEN2B病人在行任何手術之前，均應行相關檢查排除PHEO。女性病人備孕前，應排除PHEO；若孕期檢查發(fā)現(xiàn)已有PHEO病灶，應盡可能在妊娠期第3個月之前手術切除。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）4.6 MEN2A病人HPTH的處理推薦35：MEN2A病人一經(jīng)確診，應在行PHEO篩查的同時篩查HPTH。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦36：術中僅需切除肉眼可見的增生甲狀旁腺，如果4個甲狀旁腺均有增生，則可取一小塊甲狀旁腺腺體帶血管蒂原位保留，其余旁腺切除；或者行全甲狀旁腺切除術，將旁腺異位移植。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦37：MEN2A病人行甲狀腺切除術后如果發(fā)現(xiàn)HPTH，再次手術之前，應進行增生旁腺的定位檢查。再次手術時，應切除所有肉眼增生的甲狀旁腺，并將正常大小的旁腺原位保留。若術中發(fā)現(xiàn)單個甲狀旁腺增大，并且有病理學證據(jù)表明先前已切除了3個甲狀旁腺腺體，則應將一部分腺體帶血管蒂原位保留，或者將腺體切除后將其異位移植。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）5 局部晚期不可手術及遠處轉移性MTC的臨床治療5.1 局部晚期不可手術MTC的治療 總體上MTC的侵襲性高于DTC，因此，臨床上可以觀察到更多MTC病人在初次就診時原發(fā)灶或區(qū)域淋巴結即已進展至局部晚期，R0切除的機會極低，且需要付出多種器官功能喪失的代價。對于此類病人，傳統(tǒng)的外科/放療/化療多學科治療模式所能獲得的療效有限，預后較差。近年來，隨著靶向藥物的發(fā)展，目前已有多種多靶點的小分子酪氨酸激酶抑制劑，被報道對不可切除的局部晚期MTC有效，包括凡德他尼、卡博替尼、樂伐替尼、安羅替尼、索凡替尼、阿西替尼等［28-32］，其中凡德他尼和卡博替尼已被歐美批準用于局部晚期或遠處轉移性MTC的臨床治療。值得一提的是，以上臨床試驗均以總體的有效率、無病存活率或總存活率作為研究終點。那么應用靶向藥物后，原局部晚期不可切除的病灶是否可降期為可手術病灶，或在原手術范圍基礎上提高器官保留率，當前的報道仍然缺乏，但類似的臨床試驗招募已在國內(nèi)和歐美的各大癌癥中心逐漸開始。另一方面，亦有研究顯示傳統(tǒng)外放射治療對部分局部晚期MTC有效，Rowell等［33］在對27個回顧性研究進行系統(tǒng)綜述后發(fā)現(xiàn)，約有21%（13/63）的病人在接受外放療后，局部病灶達到完全緩解，但該研究未涉及MTC的預后評估。推薦38：對局部晚期不可手術的MTC病人可考慮參加相關臨床試驗，或行系統(tǒng)治療。對于復發(fā)性髓樣癌，也可考慮放療，參見推薦53。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）5.2 全身系統(tǒng)治療 轉移性MTC尚無法治愈，總體治療目標是提高局部控制率、緩解全身癥狀與轉移灶癥狀、減少疾病相關死亡。部分晚期病人疾病進展緩慢，因此，目前不推薦對無癥狀且無明確病灶的病人進行治療。當出現(xiàn)明確病灶時，醫(yī)生需要衡量腫瘤生長速度、生活質(zhì)量與治療毒性之間的關系，合理選擇治療方案。5.2.1 靶向治療 MTC具有眾多基因突變，是系統(tǒng)治療的潛在靶點。幾乎所有MEN2和半數(shù)的散發(fā)性MTC病人中都存在體細胞RET突變。在RET野生型的病人中，18％～80％具有體細胞RAS突變。另外，血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）也在MTC腫瘤細胞中高表達［34］。眾多酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）藥物涵蓋了MTC的治療靶點，并在晚期MTC中進行了多項臨床試驗。然而，目前有Ⅲ期隨機對照臨床試驗證據(jù)的靶向藥物凡德他尼、卡博替尼均未在中國上市，部分有Ⅱ期臨床試驗證據(jù)的藥物在MTC中的適應證也未獲批。近期文獻報道，MTC伴隨大量免疫細胞浸潤與免疫分子表達，其中PD-L1表達與腫瘤復發(fā)相關，提示免疫檢查點抑制劑在晚期MTC中有潛在治療價值［35］。推薦39：影像學評估病灶穩(wěn)定、腫瘤負荷小且血清Ctn和CEA倍增時間＞2年的晚期MTC病人，不應給予系統(tǒng)治療。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦40：進展性、晚期MTC病人首選加入設計良好的臨床試驗。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）5.2.1.1 多靶點酪氨酸激酶抑制劑 凡德他尼是一個口服的小分子多靶點TKI，其主要作用靶點為RET、EGFR和VEGFR?；谝豁椙罢靶?、隨機雙盲、對比凡德他尼和安慰劑治療局部晚期或轉移性MTC的Ⅲ期臨床試驗（ZETA）的結果，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）于2011年批準凡德他尼用于治療進展性、有癥狀的、不可手術的局部晚期或轉移性MTC?？ú┨婺岬闹饕委煱悬c為RET，MET和VEGFR2，也是一個口服的小分子多靶點TKI?；谝豁椙罢靶?、隨機雙盲、對比卡博替尼和安慰劑治療影像學進展的轉移性MTC的Ⅲ期臨床試驗（EXAM）的結果［36］。目前已被FDA和EMA批準上市，用于治療晚期轉移性MTC。鹽酸安羅替尼是我國自主研發(fā)的多靶點TKI，主要作用于VEGFR2/3、成纖維細胞生長因子受體1-4（FGFR1-4）及血小板源生長因子受體（PDGFR）。在單臂、多中心的Ⅱ期的臨床研究中，共有58例局部晚期或遠處轉移的MTC入組，56.9% 達到部分緩解。48周的PFS率為85.5%，45例病人的Ctn較基線下降＞50%［31］。目前安羅替尼已向SFDA遞交申請用于無法手術的局部晚期或轉移性甲狀腺髓樣癌病人的治療。索拉非尼用于碘治療抵抗的DTC的適應證已經(jīng)在國內(nèi)獲批，其在晚期MTC中也有一定療效［37］。日本的小樣本Ⅱ期研究報道，索拉非尼治療MTC的客觀緩解率為25%，疾病控制率為75%，其安全性與既往報道一致［38］。索凡替尼的作用靶點為VEGFR，F(xiàn)GFR-1以及集落刺激因子1受體（colony-stimulating factor-1 receptor，CSF1R）。在我國的多中心Ⅱ期臨床研究中，納入了27例MTC病人，客觀緩解率為22.2%，中位PFS為11.1個月。樂伐替尼在歐美國家已獲批用于碘治療抵抗的DTC，但在MTC中只有Ⅱ期臨床研究的結果。在一項納入58例晚期、進展性MTC的臨床試驗中，樂伐替尼的客觀緩解率為36%，中位反應時間為3.5個月，中位PFS為9個月，疾病控制率達80%［30］。5.2.1.2 高選擇性RET抑制劑 RET是MTC的主要驅(qū)動基因，也是治療MTC潛在最有效的靶點。高選擇性的RET抑制劑與之前的多靶點TKI不同，其對RET的親和力高，對于RET的融合突變及點突變均有效。目前已有兩個小分子高選擇性RET抑制劑，分別為BLU-667和LOXO-292，均在臨床試驗階段。初步研究報道，兩個藥物對既往接受過TKI治療、或TKI耐藥的MTC也有一定療效，不良反應可控［39-40］。其中LOXO-292因其在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中表現(xiàn)出的良好療效，已被美國FDA加速獲批上市。推薦41：靶向治療是晚期遠處轉移性MTC的一線系統(tǒng)治療方案。（證據(jù)等級：A；推薦等級：A）5.2.2 化療 單藥或聯(lián)合化療治療MTC的反應率較低，且維持時間較短。其中，最有效的方案是5-氟尿嘧啶和達卡巴嗪聯(lián)合治療，小規(guī)模病例報道中ORR為60%～75%，緩解時間約維持9個月［41］。另有阿霉素聯(lián)合5-氟尿嘧啶、達卡巴嗪的化療方案，在20例病人的隊列中，3例部分緩解，10例病情穩(wěn)定［42］。5.2.3 放射性同位素治療 應用放射性核素標記的分子治療晚期MTC的經(jīng)驗有限。在一項應用［90Y-DOTA］-TOC治療晚期MTC的Ⅱ期臨床試驗中，18例（58.1％）Ctn的倍增時間較前延長1倍，9例（29％）Ctn水平較前降低。Ctn水平降低者的中位生存期顯著延長［43］。在核素顯像陽性的病人中，應用131I-MIBG和111In-奧曲肽和177Lu-生長抑素類似物治療可以使部分病人疾病穩(wěn)定甚至緩解，可作為姑息治療的選擇［44-46］。由于缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學證據(jù)，目前僅推薦在設計良好的臨床試驗中利用放射性同位素治療晚期MTC。5.3 遠處轉移病灶的局部治療 MTC病人較DTC更易出現(xiàn)遠處轉移，常見的轉移部位包括肺、骨、腦、肝等，根據(jù)轉移部位不同，可采取相應的局部治療方式。推薦42：MTC單發(fā)腦轉移可進行手術切除或立體定向放射外科治療；多發(fā)腦轉移可進行全腦放療。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）推薦43：骨轉移病人出現(xiàn)脊髓壓迫癥狀可進行激素沖擊治療和手術減壓。放療可緩解骨轉移導致的骨痛癥狀。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）推薦44：骨轉移病人可從雙膦酸鹽或地舒單抗的治療中獲益。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦45：局限性、有癥狀的肺及縱隔轉移可考慮局部治療；多發(fā)、進展性的肺及縱隔轉移首選系統(tǒng)治療。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）推薦46：多發(fā)肝轉移可行肝動脈栓塞化療。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）5.4 激素相關癥狀的治療5.4.1 腹瀉 晚期MTC病人往往伴隨腹瀉，腹瀉可影響病人的生活質(zhì)量和營養(yǎng)狀況，故腹瀉嚴重者應予對癥治療。一般治療包括禁酒、限制高纖維食物的攝入，如無改善，則考慮藥物治療。腹瀉的一線治療藥物包括抗胃腸動力藥物洛哌丁胺、阿托品及可待因，其副反應較小。5.4.2 異位Cushing綜合征 除Ctn外，MTC偶爾可分泌其他激素，如CRH或ACTH，導致異位Cushing綜合征的發(fā)生。降低皮質(zhì)醇的方法包括：治療肝臟轉移灶（手術或化療栓塞）、藥物治療（酮康唑、米非司酮、氨基谷氨酰胺、甲吡酮或米托坦）、及雙側腎上腺切除術［47］。推薦47：MTC病人合并Cushing綜合征者預后差，應予積極治療。治療策略包括藥物治療及雙側腎上腺切除等。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）6 MTC的隨訪監(jiān)測6.1 初次手術療效及復發(fā)風險評估 MTC初次手術后，應對病人的手術治療效果和復發(fā)轉移風險進行評估，以便于制定進一步的治療隨訪計劃。MTC的預后主要與病人初次診斷時的腫瘤分期以及手術切除效果有關，另外，病人的年齡，基因突變位點，術后Ctn倍增時間等因素也與預后密切相關。初次手術治療效果是預后的關鍵因素，2013年Tuttle和 Ganly仿照DTC提出MTC的動態(tài)復發(fā)風險分層，將MTC初次術后的病人分為4類：（1）生化治愈。手術完整切除腫瘤，Ctn降至檢測水平以下。（2）解剖治愈。腫瘤標記物（Ctn素和CEA）升高，但無影像學可見病灶。（3）解剖殘留。持續(xù)存在的解剖殘留或遠處轉移。（4）疾病狀態(tài)不確定。非特異的影像學異常、生化異常、或無法檢測的解剖殘留。生化治愈的病人10年存活率為95%～97%［48］，Ctn持續(xù)升高的病人5年和10年存活率分別為80%～86%和70%［49］。推薦48：所有MTC病人均應進行終生隨訪，應根據(jù)基因突變，TNM分期，手術切除效果，術后Ctn及CEA水平以及倍增時間，確定隨訪內(nèi)容和隨訪間隔。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）6.2 Ctn和CEA倍增時間 對于MTC來說，無論是術前診斷還是術后判斷復發(fā)轉移，Ctn的靈敏度和特異度都是最高的。由于Ctn半衰期長，術后過早檢測Ctn可能對手術療效評估不準確，尤其是當病人存在肝腎基礎疾病或術前Ctn水平較高的情況下［50］。一項研究提示，淋巴結轉移程度不同的病人，術后Ctn降至正常范圍的時間存在差異，伴有淋巴結轉移且術前Ctn＞1000 ng/L的病人，Ctn降至正常的平均時間為57.7 d［51］。術后持續(xù)性Ctn升高并不一定提示腫瘤復發(fā)，但進行性升高的Ctn則與復發(fā)轉移相關［52］。在一項包含65例病人的回顧性研究中，血清Ctn倍增時間＜6個月的病人其5年和10年存活率分別為25%和8%，而倍增時間為6到24個月的病人其5年和10年存活率分別為92%和37%，倍增時間＞24個月的病人在研究結束時均存活，且Ctn倍增時間是該研究多因素分析中惟一可作為獨立預后因素的指標。對于MTC復發(fā)預測，CEA的特異度低于Ctn，在一項研究中，55例病人中，有80%Ctn和CEA倍增時間是一致的，因此，臨床醫(yī)生應當同時檢測兩項指標的倍增時間［53］。推薦49：初次手術后3個月應檢測Ctn及CEA水平，評估手術療效，腫瘤標記物低于檢測水平以下的病人，可隨訪觀察，隨訪間隔可設為6～12個月。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦50：對于術后Ctn及CEA水平持續(xù)升高，或降至正常后再次升高的病人，應計算Ctn倍增時間，應至少連續(xù)檢測4次，每次間隔至少6個月，病人隨訪間隔為3~6個月。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）6.3 Ctn升高病人的影像學檢查推薦51：術后Ctn和CEA高于正常范圍的病人應進行影像學檢查積極尋找持續(xù)或復發(fā)病灶。初步的檢查手段包括全身體格檢查，頸部超聲，頸胸部CT，腹部MRI，骨掃描，脊椎骨盆MRI，如仍未發(fā)現(xiàn)病灶，可進一步行18F-FDG，18F-DOPA和68Ga生長抑素受體為顯像劑的PET-CT。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）7 復發(fā)性MTC的治療7.1 二次手術 對于明確甲狀腺局部或區(qū)域淋巴結殘留/復發(fā)者，應考慮二次手術。淋巴結的清掃范圍可涉及中央?yún)^(qū)、側頸部及上縱隔淋巴結。約1/3的病人二次手術后Ctn可降至正常水平，且Ctn明顯降低者后續(xù)發(fā)生遠處轉移的概率較小。但尚無前瞻性臨床研究對比二次手術與觀察隨訪的優(yōu)劣。對于術前未診斷出MTC，行單側腺葉切除術后病理確診為MTC的病人，建議詳細追問病史，有條件的單位可進一步行基因檢測，若懷疑為HMTC，則建議行補充性對側腺葉切除術和預防性中央?yún)^(qū)淋巴結清掃。若考慮為散發(fā)性MTC，且無明顯危險因素，則無需常規(guī)行補充性對側腺葉切除術。推薦52：對于僅有局部區(qū)域殘留/復發(fā)，且可手術切除的病人應考慮二次手術。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）7.2 放射治療 目前尚無隨機對照臨床研究評價放療在局部區(qū)域復發(fā)MTC中的價值。2019年的一篇Meta分析顯示，單純放療治療局部區(qū)域殘留/復發(fā)髓樣的完全緩解率為21%，部分緩解率為41%，且29%的病人5年無局部區(qū)域復發(fā)。二次手術后的輔助放療處理原則可參考初始治療，并基于外科醫(yī)生和放療科醫(yī)生的個體化選擇?？傮w來講，放療可以改善高危病人的腫瘤局部控制率，但無法改善總生存，放療在低危病人中療效有限［54］。推薦53：對于無法手術的局部區(qū)域殘留/復發(fā)病人，在權衡療效和不良反應后，可考慮放療。（證據(jù)等級：B；推薦等級：C）8 總結與展望基于RET基因突變位點的基因篩查對于HMTC的預防性干預和晚期MTC的個體化治療具有重要意義，相關的遺傳咨詢和治療策略在國內(nèi)仍然有待發(fā)展。MTC的診斷仍以病史詢問、體格檢查、影像學檢查（彩超、CT、MRI）、實驗室檢查（Ctn、CEA）和FNA病理為主。在此基礎上，核醫(yī)學科檢查的意義主要在于為生化復發(fā)的MTC病人尋找潛在復發(fā)病灶，診斷準確率的提升依賴于新型顯像劑和檢測模式的研究。外科手術是MTC惟一的根治性治療方式，手術指征近年來無明顯變化，主要的爭議集中于預防性頸部淋巴結清掃的指征和范圍。此外，散發(fā)性和HMTC的手術范圍略有不同。散發(fā)性和HMTC均可伴有多種甲狀腺外器官病變，包括腎上腺、甲狀旁腺、激素異常分泌相關癥狀等，因此，完善的MTC治療策略是一種綜合治療，建立在詳細的全身評估基礎上，需要在合適的治療時機聯(lián)合應用多種治療手段。局部晚期不可手術和遠處轉移性MTC是當前MTC治療中的主要挑戰(zhàn)，靶向治療是其主要的治療選擇。多個藥物已于歐美獲批進入臨床應用，但未在國內(nèi)上市。對于此類病人均建議篩選參加相關的臨床試驗。當前MTC靶向治療模式主要有兩個方向：（1）圍繞免疫抑制靶點的聯(lián)合用藥方案。（2）針對局部晚期不可手術病人的新輔助治療模式，前者已在其他腫瘤中有較多報道，且已具備豐富的機制研究基礎，后者主要以臨床試驗的形式展開，值得期待。聲明：（1）本共識參考了2013年后國外現(xiàn)有的各大臨床指南，在此基礎上加入國內(nèi)文獻和證據(jù)。但對于部分內(nèi)容，國內(nèi)尚無相關報道或尚未臨床普及，因此，使用時首先應從自身所在地區(qū)的實際情況出發(fā)，酌情進行參考。（2）實驗室檢查的檢查方法和參考范圍，各國各地區(qū)、各時間段均可存在差異，因此，本共識中的具體數(shù)值均為客觀表述，以參考文獻為準。使用時請根據(jù)實際情況進行轉換，并且對比時盡量以同單位檢查結果為參照。參考文獻［1］ Elisei R，Tacito A，Ramone T，et al.Twenty-five years experience on RET genetic screening on hereditary MTC: An update on 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劉安陽主治醫(yī)師 北京清華長庚醫(yī)院 甲狀腺乳腺疝外科 CEA升高的少見病例-甲狀腺髓樣癌的處理一、病例摘要男性，43歲，體檢發(fā)現(xiàn)CEA升高1月患者于1月前體檢時查CEA升高：216.9ng/ml，無腹痛，無腹脹，無腹瀉，無大便習慣改變，就診于當?shù)蒯t(yī)院行胃鏡、腸鏡未見明顯異常，腹部增強CT提示：左側腎上腺腺瘤。1周前自行就診于北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科，查血醛固酮、尿24小時腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、皮質(zhì)醇未見明顯升高，泌乳素、促甲狀腺素/生長激素等正常，降鈣素明顯升高。行甲狀腺超聲提示雙側甲狀腺結節(jié)，惡性可能性大。家族史：父親健在，母親56歲因糖尿病合并癥去世，舅舅因高血壓去世，小姨55歲左右去世，死因不詳，姐姐50歲時行甲狀腺髓樣癌手術。既往：體健，無高血壓病史。查體：體溫：37℃，脈搏：92次/分鐘，呼吸：19次/分鐘，血壓：116/63mmHg。雙側甲狀腺對稱，未觸及明顯腫大及結節(jié)，頸軟無抵抗，未見頸動脈異常搏動或頸靜脈怒張。氣管居中未受壓，雙側頸部未明顯腫大淋巴結。 輔助檢查： 甲狀腺B超（北京協(xié)和醫(yī)院）：甲狀腺左側結節(jié)大小約1.6*1.1*1.4cm，右側葉結節(jié)大小為2.0*1.4*1.6cm，邊界不清，形態(tài)不規(guī)則，其內(nèi)可見多個點狀強回聲。腹部增強CT（北京協(xié)和醫(yī)院）：左側腎上腺結合部13mm*10mm結節(jié)，腺瘤可能。余無異常。降鈣素（北京協(xié)和醫(yī)院）：＞1500 pg/ml.尿24小時腎上腺素/去甲/多巴胺（北京協(xié)和醫(yī)院）：正常。泌乳素、促甲狀腺素、生長激素（北京協(xié)和醫(yī)院）：正常二、臨床決策1.診斷：雙側甲狀腺髓樣癌依據(jù)：CEA及降鈣素升高；胃腸道檢查未見異常； 頸部超聲特點：甲狀腺多發(fā)結節(jié)，實性、低回聲、微小鈣化等特點，淋巴結惡性特點；以上可診斷為甲狀腺髓樣癌。2.鑒別診斷：1）散發(fā)型髓樣癌：散發(fā)性髓樣癌主要是指散發(fā)型甲狀腺髓樣癌多數(shù)為單側發(fā)病，且沒有家族史。該患者目前髓樣癌合并腎上腺瘤，到底是同時存在兩種疾病還是一種病的表現(xiàn)。因該患者髓樣癌多發(fā)，有家族史，同時合并腎上腺腫瘤，故偏向考慮MEN-2的可能性大。2）MEN-2：MEN-2分為兩種類型，MEN-2A相對較多，占95%，其特征是髓樣癌（90%），腎上腺腫瘤（50%），甲狀旁腺瘤（50%）。MEN-2B相對較少:特征是 髓樣癌（＞90%），嗜鉻細胞瘤瘤（40%~50%），沒有甲狀旁腺瘤，但可能有其他表現(xiàn)。該患者雙側甲狀腺同時發(fā)病，加上腹部CT左側腎上腺腺瘤，另外一級親屬姐姐有髓樣癌病史，母親舅舅姨媽因病早逝，受當時醫(yī)療條件限制，死因不詳，但考慮可能跟家族遺傳病相關。3.術前評估：術前完善影像學檢查，評估腫瘤分期及可切除性：頸部增強CT：雙側甲狀腺腫瘤，未見累積氣管，中央?yún)^(qū)及雙側II/III/IV區(qū)多發(fā)腫大淋巴結，有強化。如圖。甲狀腺超聲及周圍淋巴結超聲：雙側甲狀腺結節(jié)，甲狀腺左側結節(jié)大小約1.6*1.1*1.4cm，右側葉結節(jié)大小為2.0*1.4*1.6cm，伴低回聲，點狀強回聲、縱橫比大于1。雙側頸內(nèi)靜脈外側多發(fā)腫大淋巴結，大者約3cm，皮髓質(zhì)結構不清。胸部CT：胸部及縱隔未見占位及腫大淋巴結。腹部增強CT：肝膽及胃腸未見異常。左側腎上腺可見約1.cm占位。骨掃描：未見異常放射性濃聚病灶。因不能除外MEN2A，我們安排血樣RET基因檢測，結果：RET基因中檢測出一個錯義突變c.1902C＞G（p.Cys634Trp）。為MEN-2A較為特異的基因突變。其他手術常規(guī)檢查：無明顯異常。綜上:術前診斷：MEN-2A：髓樣癌 cT1N1bM0，左側腎上腺瘤（無功能）4.手術決策：患者MEN2A，目前甲狀腺髓樣癌及腎上腺瘤發(fā)病，但腎上腺瘤尚無生化表現(xiàn)，可先行甲狀腺手術。因頸部增強CT提示雙側甲狀腺腫瘤， 雙側中央?yún)^(qū)及側頸區(qū)均有淋巴結轉移，降鈣素＞1500pg/ml,腫瘤負荷較大，手術范圍：雙側甲狀腺全切+雙側VI區(qū)+雙側II~IV區(qū)淋巴結清掃。具體過程不詳敘。對于旁腺，因目前尚未發(fā)病，術前PTH正常范圍，盡量保護。 術后病理:雙側均為甲狀腺髓樣癌，左側腫瘤呈兩灶分布，大者1.6*1*1cm，小者0.5*0.4*0.3cm，侵透甲狀腺被膜。右側腫瘤呈兩灶分布，大者2*1.5*1cm，小者0.4*0.4*0.5cm，癌組織局灶鈣化，侵透甲狀腺被膜。雙側中央?yún)^(qū)及側頸區(qū)均有淋巴結轉移（38/91）。pT1N1bM0，IVa期。（AJCC第8版分期）。5.術后治療及隨訪：術后通常定期化驗CEA及降鈣素來反映體內(nèi)腫瘤負荷。術后50天復查：降鈣素降至30pg/ml，CEA降至11pg/ml.三、討論與總結在成人中，CEA升高常見原因是胃腸道腫瘤， 尤其是結直腸腫瘤，但在另外一些腫瘤，比如甲狀腺髓樣癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌中也可以升高。如果體檢發(fā)現(xiàn)CEA升高，男性患者要考慮到甲狀腺髓樣癌，通過查體/頸部B超/降鈣素等簡單的檢查可快速診斷，可避免很多不必要的有創(chuàng)檢查。甲狀腺髓樣癌診斷并不難，結合CEA、降鈣素及B超基本可確診，但患者發(fā)病相對較年輕，且雙側多發(fā)，結合其家族史要想到MEN的可能。臨床表現(xiàn)主要是多發(fā)內(nèi)分泌器官（甲狀腺、腎上腺、甲狀旁腺）同時受累，因為該病為常染色體顯性遺傳病，通常累及10號染色體上的RET原癌基因，該患者基因監(jiān)測結果是 RET基因中檢測出一個錯義突變c.1902C＞G（p.Cys634Trp）,該突變導致RET基因編碼蛋白第634位氨基酸由半胱氨酸突變?yōu)樯彼? 為高危致病突變，有文獻報道該位點突變髓樣癌的外顯率90%以上，嗜鉻細胞瘤及甲狀旁腺的外顯率在20%左右[1-3]。治療上需要根據(jù)各器官的病情考慮患病器官的處理順序。通常如果髓樣癌及嗜鉻細胞瘤同時發(fā)病，通常先處理嗜鉻細胞瘤。但該患者影像學發(fā)現(xiàn)甲狀腺雙側腫瘤及單側腎上腺瘤，但該患者無高血壓，生化檢查兒茶酚胺及皮質(zhì)醇均在正常范圍，可先行甲狀腺手術。對于甲狀腺的手術方式采用全切，對于淋巴結的清掃范圍需要結合降鈣素水平及影像學表現(xiàn)。因髓樣癌對化療及放療均不敏感，無需化療及放療，另區(qū)別于分化型甲狀腺癌，碘131治療及TSH抑制治療無效，術后僅需給予甲狀腺素替代治療。術后隨訪：CEA及降鈣素可反映體內(nèi)腫瘤負荷，可評價手術效果及判斷預后，按照甲狀腺髓樣癌ATA指南[4]，術后需要根據(jù)病情進行每3個月到半年復查CEA、降鈣素及頸部超聲。降鈣素術后最低值在3個月左右，通常選擇此時間復查作為評價腫瘤療效指標，并作為基線值，CEA和降鈣素倍增時間是預后不良的評價指標。另因該患者存在嗜鉻細胞瘤及甲狀旁腺功能亢進的風險，在隨訪過程中需要同時要監(jiān)測腎上腺相關激素水平及PTH水平。因該病為常染色體顯性遺傳，該患者又為雜合突變，故其子女有同樣基因突變的概率為50%，故應該對其子女進行RET基因檢測，因該突變患者髓樣癌患病概率很高，若其子女有突變，可預防性甲狀腺切除。四、專家點評本文講述的是一例因CEA異常升高意外診斷MEN-2A患者，臨床上并不常見，同時發(fā)現(xiàn)甲狀腺髓樣癌、旁腺瘤、腎上腺瘤時要考慮該病，本患通過RET基因檢測P.Cys634Tyr 突變確診，治療主要靠手術治療。該患者合并髓樣癌及無功能性腎上腺瘤，先行甲狀腺癌手術。根據(jù)術前評估腫瘤范圍，對該患者進行甲狀腺全切、雙側中央?yún)^(qū)及雙側II~IV淋巴結清掃。術后降鈣素明顯降低，反映治療效良好。因患者RET基因檢測P.Cys634Tyr突變，嗜鉻細胞瘤和甲旁亢外顯率在20%左右，今后仍需要對旁腺及腎上腺定期隨訪。另其子女也要檢查RET基因，如有突變，需要密切隨訪。該患者是一例典型的MEN-2A病例，診斷思路邏輯性強，治療比較規(guī)范。References[1] Puales MK, Graf H, Gross JL, Maia AL. RET codon 634 mutations in multiple endocrine neoplasia type 2: variable clinical features and clinical outcome. J Clin Endocrinol Metab. 2003. 88(6): 2644-9.[2] 寧志偉, 王鷗, 裴育等. RET基因Cys634 Trp突變致多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2A型. 中國醫(yī)學科學院學報. 2006. (06): 799-802.[3] Raue F, Frank-Raue K. Genotype-phenotype relationship in multiple endocrine neoplasia type 2. Implications for clinical management. Hormones (Athens). 2009. 8(1): 23-8.[4] Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid. 2015. 25(6): 567-610.相關文章：甲狀腺結節(jié)不要盲目做手術什么樣的甲狀腺癌可不立即手術？觀察、手術不矛盾。甲狀腺癌不手術而密切觀察-日本KUMA醫(yī)院1235例經(jīng)驗 甲狀腺癌術后碘131常見問題解答及注意事項甲狀腺癌術后如何解讀甲功化驗報告,控制TSH預測甲狀腺癌術后復發(fā)風險（高危、中危、低危、極低危）甲狀腺癌術后如何正確解讀甲狀腺球蛋白（Tg）值甲狀腺癌突破被膜很嚴重嗎？影響生存嗎？甲狀腺癌淋巴結轉移怎么辦？很嚴重嗎？2019年08月11日6235
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李朋副主任醫(yī)師 北京大學深圳醫(yī)院 乳腺、甲狀腺外科 甲狀腺髓樣癌雖然來源于甲狀腺，但與最常見的甲狀腺乳頭狀癌截然不同，在診斷和治療上具有其獨特性。1、甲狀腺髓樣癌來源于甲狀腺濾泡旁細胞，屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，所以對TSH抑制治療（口服優(yōu)甲樂）和碘131治療無效。2、甲狀腺髓樣癌也表現(xiàn)為甲狀腺腫塊，但缺乏特異性形態(tài)特征，單獨靠細針穿刺和術中冰凍檢查比較困難，但它擁有兩個特異性的血清標志物，降鈣素（CT）和癌胚抗原（CEA）。甲狀腺腫塊，同時存在降鈣素和癌胚抗原升高，基本可以診斷髓樣癌。3、雖然目前有一些治療甲狀腺髓樣癌的靶向藥物，但主要用于晚期甲狀腺髓樣癌，早期甲狀腺髓樣癌的主要治療手段就是手術。4、由于早期甲狀腺髓樣癌的治療方法就是手術，所以一般手術范圍比甲狀腺乳頭狀癌大，比如說：單側單發(fā)腫瘤也需要做甲狀腺全切除，降鈣素和癌胚抗原較高，還需要行預防性頸部淋巴結廣泛清掃。5、甲狀腺髓樣癌惡性程度高于甲狀腺乳頭狀癌，雖然做了大范圍的手術，但仍然有可能復發(fā)，所以手術后需要長期定期復查，復查時需要查降鈣素（CT）和癌胚抗原（CEA）兩個指標。6、25%的甲狀腺髓樣癌具有遺傳性，是多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2型（MEN2）的一部分，所以甲狀腺髓樣癌建議查RET基因，全身影像學檢查。（腦垂體，腎上腺，胰腺，甲狀腺和甲狀旁腺等）2019年08月04日8669
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何向輝主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學總醫(yī)院 普通外科 什么是癌胚抗原？癌胚抗原（carcinoembryonic antigen， CEA），是臨床體檢癌癥篩查中常用的一種廣譜腫瘤標志物，CEA值升高（正常值參考范圍<5.0ng/ml）往往提示有惡性腫瘤的可能，CEA在惡性腫瘤的鑒別診斷、病情監(jiān)測、療效評價等方面，具有重要臨床意義。癌胚抗原升高最常見于消化道的惡性腫瘤，如胃癌、結直腸癌，但在乳腺癌、肺癌及甲狀腺髓樣癌等他惡性腫瘤的病人的血清中也有升高。什么是甲狀腺髓樣癌？甲狀腺髓樣癌（MTC）是起源于甲狀腺濾泡分泌細胞的惡性腫瘤，是甲狀腺腫瘤中比較少見的一種腫瘤，髓樣癌細胞分泌降鈣素， MTC病人血清降鈣素會升高，同時約有50%的MTC病人血清癌胚抗原（CEA）會增高。何時警惕甲狀腺髓樣癌的可能？對于健康查體發(fā)現(xiàn)癌胚抗原（CEA）升高的患者，臨床醫(yī)生一般會優(yōu)先考慮進行消化道腫瘤篩查項目，通過一系列的輔助檢查比如胃腸鏡，腹部超聲、胸腹部CT 等來明確診斷。當檢查結果排除消化道腫瘤和肺部腫瘤后，臨床醫(yī)生應該想到甲狀腺髓樣癌的可能性，應該進行甲狀腺超聲和血清降鈣素的篩查。 如果患者降鈣素明顯升高同時伴有甲狀腺結節(jié)，提示病人患有甲狀腺髓樣癌， CEA升高是甲狀腺髓樣癌引起。應該找甲狀腺外科?？漆t(yī)生進行診治。2019年06月10日7778
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王培松副主任醫(yī)師 吉林大學第一醫(yī)院 甲狀腺外科 張浩，張大林.甲狀腺髓樣癌診治難點及對策[J]. 中國實用外科雜志,2019,39(3):225-230.作者單位：中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院甲狀腺外科，遼寧沈陽110001通信作者：張浩E-mail：haozhang@cmu.edu.cn 摘 要甲狀腺髓樣癌預后較差，早期易發(fā)生轉移。遺傳性和散發(fā)性髓樣癌具有不同臨床特征和預后。超聲、CT、MRI、骨顯像具有特定的診斷價值。降鈣素具有診斷特異性，而癌胚抗原有助于評估病情進展。無論遺傳性還是散發(fā)性髓樣癌，均應重視后續(xù)的基因檢測。遺傳性和散發(fā)性髓樣癌需制定不同的手術策略。頸部局部復發(fā)轉移的病人應積極手術治療。晚期進展性髓樣癌可進行姑息性手術、外放射治療或采用酪氨酸激酶抑制劑的全身性治療。術后監(jiān)測降鈣素和癌胚抗原的倍增時間評估復發(fā)和轉移。甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是源于甲狀腺濾泡旁細胞或 C 細胞的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，占全世界甲狀腺癌的 5%～10% 。根據(jù)目前的流行病學和最終預后（SEER）數(shù)據(jù)庫，近年來，隨著甲狀腺乳頭狀癌相對發(fā)病率的顯著上升，美國甲狀腺癌中 MTC 比例降至 1%～2% 。75%～80% 的 MTC 為散發(fā)性，20%～25% 為遺傳性，遺傳性 MTC 通常是多發(fā)內(nèi)分泌腫瘤 2 型（multiple endocrine neoplasia，MEN2）綜合征的組成部分或是家族性 MTC（familial medullary thyroid cancer，F(xiàn)MTC）。MEN2 綜合征可分為 MEN2A 和 MEN2B，這些綜合征由 RET 原癌基因不同突變所致，均為常染色體顯性遺傳且與 MTC 有關，特定的 RET 突變決定著 MTC 的臨床表現(xiàn)和預后。其中，MEN2A 約占 95%，MEN2B 約占 5%，典型 MEN2A 與 MTC、嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma，PHEO）及原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（hyperparathyroidism，HPTH）有關，MTC 外顯率接近 100%；MEN2B 同樣具有 MTC 和 PHEO 遺傳易感性，但無 HPTH 易感性，常伴有馬方樣體型、黏膜神經(jīng)瘤和腸道節(jié)細胞神經(jīng)瘤，幾乎所有 MEN2B 都存在 MTC；FMTC 則僅存在 MTC 而無 HPTH 和 PHEO 的遺傳性，曾被視為單獨疾病，2015 年美國甲狀腺學會（American Thyroid Association，ATA）指南將其歸于 MEN2A 變異型。研究表明，MEN2B 比 MEN2A 發(fā)病更早，侵襲性更強。相對于分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），MTC 相對少見，淋巴結轉移更早，侵襲性更強，預后更差，卻占所有甲狀腺癌相關死亡的 13% 。針對 MTC 診治過程中的各種復雜情況，盡管 ATA 及美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）均制定相關診治指南，仍然存在著一些爭議和困擾。本文旨在結合 ATA 和 NCCN 指南及相關文獻，結合我國國情，探討 MTC 診治過程中的難點及對應的策略。診斷難點及策略影像學的評估MTC 影像學特征基于解剖及疾病的特點。C 細胞來源于胚胎時期的神經(jīng)嵴，位于甲狀腺的各處，但主要分布在腺葉上 1/3 和下 2/3 的交界處，MTC 也因此多位于此區(qū)域。在散發(fā)性 MTC 中，典型發(fā)病年齡為 30～60 歲，孤立性甲狀腺結節(jié)是最常見表現(xiàn)，發(fā)生率為 75%～95%，雙側 MTC 的發(fā)生率僅為 0～9%；而遺傳性 MTC 中，腺葉常雙側受累，且病灶呈多中心型?？捎|診甲狀腺結節(jié)的 MTC 病人 70% 有頸部轉移，15% 出現(xiàn)上呼吸道消化道壓迫或侵襲癥狀（如吞咽困難、聲音嘶?。?，10% 有遠處轉移 ，遠處常轉移至肝、肺、骨，偶累及腦和皮膚。甲狀腺結節(jié)的頸部超聲特征與甲狀腺癌風險密切相關，目前評估結節(jié)可疑超聲特征的研究多側重于 PTC，一項回顧性研究比較 MTC 與 PTC 及良性結節(jié)的超聲特征，結果提示 50% 的 MTC 實性低回聲，16% 存在微鈣化，75% 邊界規(guī)則，而 PTC 對應的比例分別為 69.2%、69.2%、13.3%，差異有統(tǒng)計學意義。至少有一項可疑超聲特征的發(fā)生率在 MTC（58.3%）和良性結節(jié)（55.5%）中幾乎相等，在 PTC 中明顯增高（100%）。Kim 等研究表明 MTC 組與 PTC 組惟一有統(tǒng)計學意義指標為縱橫比，PTC 中 A/T＞1，而 MTC 更趨向于圓形。Lee 等研究發(fā)現(xiàn)囊性改變、均勻回聲結構和邊緣邊界清晰與 MTC 顯著相關。筆者認為 MTC 與 PTC 超聲表現(xiàn)存在差異，當出現(xiàn)上述某些特殊征象時，應警惕 MTC 的發(fā)生。CT 對 MTC 的診斷特異性并不高，但 MTC 多位于中上極，易侵襲喉返神經(jīng)、喉上神經(jīng)外支等周圍重要組織器官，早期即出現(xiàn)淋巴結轉移，CT 能夠明確腫瘤與周圍組織結構關系，對肺及縱隔淋巴結轉移的評估具有超聲無法比擬的優(yōu)勢，可為外科手術范圍及策略提供幫助。此外，除了腹腔鏡和肝血管造影等創(chuàng)傷性檢查外，增強 CT 也是 MTC 肝轉移最敏感的影像評估手段。MRI 在 MTC 中應用并不廣泛，僅應用于 MTC 晚期轉移病人，增強 MRI 同樣可精確評估肝轉移病灶，軸向骨 MRI 與骨顯像互為補充是評估 MTC 骨轉移最精確的檢查手段。綜上所述，MTC 的影像學表現(xiàn)與 PTC 不同，應結合疾病特點及進展情況，尤其是廣泛的頸部疾病和局部或遠處轉移的體征或癥狀的病人，聯(lián)合應用不同的檢查手段精確評估病情。生化檢查的特異性甲狀腺 C 細胞分泌多種激素或生物胺，包括降鈣素（calcitonin，Ctn）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、促腎上腺皮質(zhì)激素、嗜鉻素、組胺酶、神經(jīng)降壓素和生長抑素等。在這些分泌產(chǎn)物中，Ctn 和 CEA 是 MTC 病人有價值的腫瘤標記物，其血清濃度與 C 細胞團塊直接相關。Basuyau 等報告血清 Ctn 濃度在出生第 1 周和低出生體重兒童及早產(chǎn)兒中較高，3 歲以上兒童與成人類似，男性高于女性，因其 C 細胞數(shù)量多所致。目前修訂的 MTC 相關指南并未規(guī)定基礎或刺激血清 Ctn 水平的參考范圍，各實驗室可制定自己的標準，Basuyau 等推薦血清 Ctn 水平的第 95 百分位數(shù)為女性 5.2 ng/L，男性為 11.7 ng/L。血清基線 Ctn 濃度常與腫瘤體積和腫瘤分化程度有關，在腫瘤可觸及的病人中偏高。Ctn 水平在以下疾病中可能異常升高，如慢性腎功能衰竭、甲狀旁腺增生、自身免疫性甲狀腺炎、小細胞和大細胞肺癌、前列腺癌、肥大細胞增多癥以及各種腸和肺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。鈣或五肽胃泌素刺激試驗可用來鑒別 MTC 與異常 Ctn 增高疾病。此外，有研究表明降鈣素原對 MTC 診斷亦有幫助，盡管 Ctn 比降鈣素原具有相同或更高的診斷準確性，但降鈣素原與 Ctn 比值升高與累進性疾病的風險增加和無進展生存期（Pfs）縮短有關，有助于預測預后。然而，在美國甲狀腺結節(jié)常規(guī)評估中不包括 Ctn 檢測，為輔助超聲和細針穿刺（FNA）活體組織檢查（FNAB）而加用血清降鈣素常規(guī)篩查仍存在爭議，這一點不同于可以進行鈣或五肽胃泌素刺激試驗的歐洲國家。ATA 甲狀腺癌指南對 Ctn 的篩查既不支持也不反對，源于以下原因：Ctn 假性增高概率較大、美國不能開展五肽胃泌素刺激試驗、FNA 十分準確以及少數(shù)區(qū)域轉移和局部侵襲 MTC 病人不受刺激時 Ctn 正常。CEA 不是 MTC 的特異性生物標記物，其升高也可能是由于嗜異型抗體、吸煙、胃腸道炎癥、肺良性疾病或其他非甲狀腺惡性腫瘤所致，對 MTC 的早期診斷沒有幫助，但血清 CEA 水平的測定有助于臨床明確 MTC 病人病情進展的評估和術后病情的監(jiān)測。CEA 和 Ctn 水平同時升高，提示 MTC 病情進展；部分病人病情惡化時血清 CEA 水平不斷升高，但血清 Ctn 水平保持不變或者降低，通常被認為是甲狀腺髓樣癌低分化的表現(xiàn)。筆者所在中心的經(jīng)驗是：門診病人不做常規(guī)篩查，但對于可疑 MTC 病例及術前無 FNAB 診斷但懷疑惡性擬入院手術病人常規(guī)實驗室檢查 Ctn 以排除 MTC。只有當血清 Ctn 升高時進一步完善血清 CEA 監(jiān)測，以便兩者結合評估 MTC 病人病情進展情況并為術后監(jiān)測留存初始測量數(shù)值。目前尚未開展降鈣素原測定及鈣或五肽胃泌素刺激試驗，對于特殊疑難病例可作為備選方案。FNA 的局限性MTC 病人細胞學鏡下有著不同的表現(xiàn)和外觀，其 FNA 準確率并不高，一項 15 篇文獻的 Meta 分析中，單純 FNA 診斷 MTC 結節(jié)的準確率＜50%，但通過對 FNA 標本的 IHC 分析和對 FNA 洗脫液中 Ctn 水平的測定，可以明顯提高 FNA 診斷準確率。對于穿刺結果不確定或疑似 MTC 病人，筆者建議嚴格遵守指南測量標本的降鈣素及進行免疫組織化學染色檢測降鈣素、CEA 以及甲狀腺球蛋白的缺失，必要時測定洗脫液 Ctn 水平?；蚝Y查的重要性對于遺傳性 MTC 的檢測策略比較固定，許多實驗室能提供分子遺傳檢測、生化測試、細胞遺傳學測試以及產(chǎn)前診斷。當明確家族中攜帶的 RET 突變種系時，可對有風險的家庭成員針對性檢測特定的突變 RET 等位基因。對于未知突變的遺傳性 MTC 新家系，采用以下策略：多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤 2A 型最初推薦檢測外顯子 10（密碼子 609、611、618、620）、外顯子 11（密碼子 630 和 634）和外顯子 8、13、14、15 和 16。多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤 2B 型的病人應檢測 RET 密碼子 M918T 突變（外顯子 16），若為陰性，還應檢測 RET 密碼子 A883F 突變（外顯子 15），若未檢測出這兩個外顯子的突變，則推薦對整個 RET 編碼區(qū)進行測序。須注意，1%～7% 看似散發(fā)性的 MTC 病人實際上患有遺傳性疾病。因此，散發(fā)性 MTC 病人應進行遺傳咨詢和基因檢測生殖細胞 RET 突變。有 RET 突變的病人的一級親屬同樣需要基因檢測。目前散發(fā)性 MTC 病人甲狀腺腫瘤中并無體細胞 HRAS、KRAS、NRAS 突變或 RET 密碼子 M918T 突變。由于目前國內(nèi)此類實驗室并未普及且相關費用較為昂貴，臨床醫(yī)生并未重視散發(fā)性 MTC 病人的后續(xù)基因檢測，筆者認為，隨著精準醫(yī)療的推進，?？漆t(yī)生應熟知基因檢測流程，推薦病人咨詢遺傳學顧問，因為他們更了解生殖系基因檢測的倫理問題和知情同意法規(guī)。共存腫瘤的檢測因為 RET 突變的基因檢測很難進行普遍篩查，在 RET 基因突變狀態(tài)未知的情況下，多數(shù)病人在甲狀腺手術前須行生化評估檢測共存腫瘤。其中最常見者為嗜鉻細胞瘤和甲狀旁腺功能亢進癥。筆者中心的經(jīng)驗是：關注術前常規(guī)檢驗的血鈣及甲狀旁腺激素，以排除需要同時手術的甲狀旁腺功能亢進；關注是否存在非原發(fā)高血壓疾病所致的異常血壓升高，如存在，則進一步檢驗甲氧基腎上腺素和甲氧基去甲腎上腺素，以初步排除嗜鉻細胞瘤。嗜鉻細胞瘤應先于甲狀腺手術處理，甲狀旁腺功能亢進在仔細評估后與甲狀腺手術同期進行。治療難點及策略初始手術治療高達 30% 的散發(fā)性 MTC 及所有的遺傳性 MTC 病人存在雙側或多灶性病變。在一項 101 例的 MTC 病例研究中，散發(fā)性（n = 54）和遺傳性（n = 47）組病人均有約 50% 病例可見中央?yún)^(qū)淋巴結轉移。而在另一項 300 例 MTC 病人研究中，術前基礎血清 Ctn 水平有助于判斷淋巴結轉移程度，術前血清 Ctn 水平＜20 ng/L（正常參考值＜10 ng/L）時，無淋巴結轉移危險，血清 Ctn 水平超過 20、50、200、500 ng/L 時分別與同側中央?yún)^(qū)、同側頸、對側中央?yún)^(qū)、對側頸和上縱隔淋巴結轉移有關。因此，ATA 指南推薦當超聲提示無頸部淋巴結轉移，無遠處轉移證據(jù)時，應進行全甲狀腺切除+中央?yún)^(qū)淋巴結清掃術，但對是否可基于 Ctn 水平加行同側頸清掃術存在爭議；如超聲提示同側頸顯像陽性，對側頸陰性時，若基礎血清 Ctn 水平＞200 ng/L，指南推薦行全甲狀腺切除+中央?yún)^(qū)淋巴結清掃+雙側頸清掃術。NCCN 指南甚至提出當原發(fā)腫瘤＞1 cm 或存在中央?yún)^(qū)轉移時即進行側頸清掃術。對于遺傳性 MTC，及時行全甲狀腺切除術可有效改善 MTC 的發(fā)生率和病死率。因此，均采用預防性全甲狀腺切除術加或不加中央?yún)^(qū)清掃術，難點首先在于手術時機的選擇，根據(jù)不同類型遺傳性 MTC 特點指南中給出了明確的推薦，臨床醫(yī)生需要結合指南推薦與病人家屬充分協(xié)商；其次，與成人相比，由于在嬰兒或兒童甲狀旁腺小且透明，很難辨認區(qū)分，即使是經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)生，甲狀腺切除術的并發(fā)癥尤其是甲狀旁腺損傷發(fā)生率更高。因此，對于除 MEN2B 和 RET 密碼子 M918T 突變（ATA-HST）的病人須在生命早期進行甲狀腺切除術外，可酌情推遲手術時間至 2 歲以后；此外，當年齡較小且術前基礎血清 Ctn＜40 ng/L 時，中央?yún)^(qū)轉移很少見，不進行中央?yún)^(qū)清掃的策略可以減少甲狀旁腺和喉神經(jīng)受損的風險。對于散發(fā)性 MTC，全甲狀腺切除術和中央?yún)^(qū)淋巴結清掃術得到大家認可，但側頸清掃范圍存在爭議，無論是同側頸還是對側頸，盡管彩超和頸部 CT 對微轉移的評估存在不足，但在沒有明確影像學證據(jù)情況下，筆者不建議單純根據(jù)血清 Ctn 水平進行側頸淋巴結清掃術。原因如下：血清 Ctn 水平的增高可能是腫瘤體積較大或多病灶過多分泌的原因，而非轉移淋巴結所致，或者存在 Ctn 異常增高的其他疾病加成，實際上側頸區(qū)淋巴結尚未轉移。PTC 根據(jù)原發(fā)腫瘤位置的淋巴結轉移模式同樣適用于 MTC，除了少數(shù)（約 25%）腺體上極腫瘤跳過中央?yún)^(qū)直接累及同側外側頸，大多數(shù)位于上極的腫瘤首先轉移到同側外側頸區(qū)上部，而位于中下極的腫瘤首先擴散到中央?yún)^(qū)，應當作為側頸清掃需要考慮的因素。一項預測 MTC 側頸淋巴結轉移的研究表明：同側側頸淋巴結受累可見于如下比例病人，無中央?yún)^(qū)轉移（10%），1～3 枚中央?yún)^(qū)淋巴結轉移（77%），4 枚以上中央?yún)^(qū)淋巴結轉移（98%），對側側頸淋巴結受累可見于如下比例病人，無中央?yún)^(qū)轉移（4.9%），1～9 枚中央?yún)^(qū)淋巴結轉移（38%），9 枚以上中央?yún)^(qū)淋巴結轉移（77%），中央?yún)^(qū)淋巴結轉移發(fā)生率是預測側頸淋巴結轉移的重要因素。因此，須綜合考慮 Ctn 水平及中央?yún)^(qū)淋巴結轉移發(fā)生率等多項因素綜合評估制定合理手術策略。此外腫瘤多位于上極且侵襲性強可能會累及喉返神經(jīng)入喉點、喉上神經(jīng)外支以及上位旁腺，轉移早且重，淋巴漏等清掃并發(fā)癥風險增加，因此，需要術前仔細評估，術中精細解剖，合理靈活運用能量器械努力減少并發(fā)癥。再手術治療由于病理學診斷延誤等原因，初次手術僅行單側腺葉切除的病人，如為遺傳性 MTC，對側腺葉發(fā)展為 MTC 概率接近 100%，須盡快行對側腺葉切除術；如為散發(fā)性 MTC，多數(shù)可觀察，僅對有生殖細胞突變、術后血清 Ctn 水平明顯升高或影像學顯示 MTC 殘留的病人行對側腺葉切除術。文獻研究表明，334 例 MTC 病人中，術前無淋巴結轉移、1～5 枚淋巴結轉移、5 枚以上淋巴結轉移、術前基礎血清 Ctn＞1000 ng/L 病人再手術后生化治愈率分別為 44.0%、18.0%、5.0%、1.3%，單側喉返神經(jīng)麻痹發(fā)生率高達 18.0%。指南推薦初次手術評估不足導致淋巴結清掃不徹底的病人，如果術前基礎血清 Ctn 水平＜1000 ng/L，并在初次手術中轉移淋巴結 ≤ 5 枚，可再次補充手術而獲益。在無遠處轉移，僅在頸部區(qū)域性持續(xù)或復發(fā) MTC 反復頸部手術的病人中，約 1/3 的病人術后基礎或刺激血清 Ctn 水平降至正常范圍，但很少檢測不到，重復手術病人的長期療效較好，并能很好地預防局部復發(fā)。筆者認為，在合理應用能量器械，精細化操作解剖降低手術并發(fā)癥的基礎上，即使無法達到完全的生化治愈，也應該采取更積極的手術策略，同 DTC 一樣，再手術應采取區(qū)域整塊切除的方案而非摘除個別嚴重病灶和淋巴結。姑息手術治療大多數(shù) MTC 和局部淋巴結轉移病人都有全身疾病，不能通過全甲狀腺切除術和雙側頸清掃術治愈。因此，在腫瘤晚期存在廣泛的區(qū)域性轉移性的情況下，如當 MTC 侵犯氣管、甲狀腺軟骨或食管時，即使擴大切除手術（姑息性切除、喉切除術、食管切除術或喉咽切除術）的范圍并不能改善預后，應采用個體化治療方案，盡可能減少并發(fā)癥，保留語言、吞咽、甲狀旁腺功能和肩關節(jié)活動，同時考慮聯(lián)合體外放射治療（EBRT）、全身藥物治療和其他非手術治療，以實現(xiàn)局部腫瘤的控制。靶向治療和轉移瘤治療策略對于有明顯腫瘤負擔和癥狀性或進展性轉移的病人，根據(jù) RECIST 治療，應考慮以 RET 和 VEGFR 酪氨酸激酶為靶點的 TKIS 治療。凡徳他尼或卡博替尼可作為單劑一線系統(tǒng)治療晚期進展型 MTC 病人。MTC 腫瘤細胞不攝碘，無需進行放射性碘治療。對于有局部高復發(fā)風險（鏡下或肉眼殘余甲狀腺髓樣癌、甲狀腺外浸潤或廣泛性淋巴結轉移）或有氣道阻塞風險病人，可考慮行頸部和縱隔的輔助性外放射治療，放射治療并不能改善存活率，只能控制局部進展。ATA 指南對于肝、肺、骨、腦等遠處轉移以及髓樣癌腹瀉和庫欣綜合征均給出了詳盡的治療建議，需要應用合理的影像學檢查精確評估后聯(lián)合?？漆t(yī)生給予制定個體化治療方案。術后隨訪難點及策略MTC 術后立即開始甲狀腺素（T4）治療，恢復甲狀腺正常功能，因 C 細胞對 TSH 無反應，無須行 TSH 抑制。術后需常規(guī)監(jiān)測血清 Ctn 及 CEA 水平，一項 63 例 MTC 病人研究中，基礎血清 Ctn 水平＜10 ng/L 病人，術后 3 年和 5 年無復發(fā)存活率分別為 94% 和 90%，而基礎 Ctn 水平＞10 ng/L 者為 78% 和 61%，兩者的正?；c良好的預后有關。對于血清 Ctn 水平達到最低點所需的時間一直存在爭議。一些研究者認為術后 3 個月是測定血清 Ctn 最低水平的最佳時間，而 CEA 半衰期較長，可能需要更長時間。術后血清 CEA 濃度正常且血清 Ctn 無法測得的病人被視為生化治愈，預后最佳，術后 6 個月或以上血清 Ctn 值偏高可作為推斷有殘余病灶的依據(jù)。有文獻表明 ≥ 10 枚淋巴結轉移或＞2 枚淋巴結區(qū)域轉移者術后血降鈣素不能降至正常。術后血清 Ctn 水平＜150 ng/L 的病人中，持續(xù)性或復發(fā)性疾病幾乎總是局限于頸部淋巴結。此外，術后血清 Ctn 及 CEA 水平倍增時間可作為預測 MTC 進展和轉移的敏感指標，Ctn 倍增時間比 CEA 加倍時間更能預測生存期。MTC 術后 3 個月應測定血清 Ctn 和 CEA 水平，術后隨訪應該采取以下策略：對于術后血清 Ctn 無法測得或正常范圍內(nèi)病人，如頸部觸診和影像學檢查正常，每 6 個月測定 1 次，為期 1 年，然后每年進行 1 次。對于術后血清 Ctn 超過正常范圍但＜150 ng/L 者，提示可能存在頸部持續(xù)區(qū)域性病變，應進行體格檢查及頸部超聲檢查加或不加頸部增強 CT，若結果為陽性，同時無頸部及縱隔以外病變的證據(jù)，可考慮對局部和區(qū)域性淋巴結細致清掃，若結果為陰性，則應每 3～6 個月進行血清 Ctn 和 CEA 測定記錄倍增時間，以及每 6～12 個月進行頸部檢查及影像學評估。如果術后血清 Ctn 水平持續(xù)＞150 ng/L，提示可能存在頸部及縱隔以外的遠處轉移，應采用影像學檢查方法逐項排除，包括頸部、胸部 CT、增強 MRI 或肝臟三相增強 CT，以及骨盆和軸向骨骼的骨顯像和 MRI，若結果為陽性，可考慮行手術治療、放射治療以及 TKIs 靶向治療等，若結果為陰性，則應每 3～6 個月進行血清 Ctn 和 CEA 測定記錄倍增時間，以及每 6～12 個月進行頸部檢查及影像學評估。FDG PET/CT 和 F-DOPA PET/CT 診斷 MTC 病人轉移瘤方面優(yōu)于常規(guī)成像程序，F(xiàn)-DOPA PET/CT 較 FDG PET/CT 有更高的敏感度，而 FDG PET/CT 陽性病人存活率明顯低于 FDG PET/CT 陰性病人，因此，這兩項檢查能夠互補，F(xiàn)-DOPA PET/CT 在檢測腫瘤負荷方面具有高敏感度，F(xiàn)DG PET/CT 能更準確地識別進展性疾病病人。兩項檢查雖然價格昂貴，但不失為一種選擇。參考文獻（略）題圖來源：站酷海洛文章來源：中國實用外科雜志2019年05月22日4996
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劉安陽主治醫(yī)師 北京清華長庚醫(yī)院 甲狀腺乳腺疝外科 近日病房收治一名青年男性，確診為甲狀腺髓樣癌，診斷時腫瘤已經(jīng)侵犯氣管，造成氣管受壓（CT見下圖），憋氣，此時手術比較困難。為什么沒有早點發(fā)現(xiàn)呢？在詢問病史的過程中，病人主訴反復腹瀉已有一年余，當?shù)蒯t(yī)院做了大量關于消化道的檢查，沒有發(fā)現(xiàn)任何問題，等出現(xiàn)了呼吸困難時才開始注意胸部及甲狀腺，行頸胸部CT發(fā)現(xiàn)腫物并診斷為甲狀腺髓樣癌，若在一年前發(fā)現(xiàn)，治療會相對容易一些，治療效果也會好。那么究竟什么是甲狀腺髓樣癌，為什么會導致腹瀉，如何早期發(fā)現(xiàn)、早期治療呢？2017年08月20日36940
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龔艷萍主任醫(yī)師 華西醫(yī)院 甲狀腺外科 Q：甲狀腺髓樣癌術后，降鈣素沒有恢復正常，這是為什么？如果術前降鈣素水平超過1000pg/ml，或者手術確認淋巴結轉移個數(shù)超過10個，或者淋巴結轉移區(qū)域超過兩個，想要通過手術使降鈣素水平降到正常范圍基本是不可能的。但是，降鈣素水平?jīng)]有降到正常范圍并不代表治療效果很差。如果患者降鈣素水平有所下降，沒有降到正常范圍，但也沒有呈現(xiàn)持續(xù)增長，那么患者可以繼續(xù)觀察。如果術后降鈣素沒有降到正常范圍，但是兩年（24個月）以上降鈣素沒有翻倍增長，都可以認為治療效果比較好。患者可以繼續(xù)觀察，不需要再接受手術或者其它特殊處理。Q：甲狀腺髓樣癌術后，降鈣素降得慢是復發(fā)嗎？多久降下來才正常？降鈣素在體內(nèi)被代謝掉的時間比較短，但是降鈣素恢復到正常范圍的時間確實存在差異。腫瘤分期較早的患者降鈣素水平更容易恢復正常，通常術后幾個小時或者十幾個小時就會降下來；有的患者需要一個月甚至幾個月才能降下來，都是正常的。只要術后降鈣素水平持續(xù)性下降，都提示治療效果比較好。即使最終降鈣素仍然沒有降到正常范圍也不必太擔心，只要沒有出現(xiàn)降鈣素成倍增長（倍增），都可以繼續(xù)觀察。Q：甲狀腺髓樣癌全切術后，降鈣素一直超標很多，該怎么辦？如果甲狀腺髓樣癌全切除之后降鈣素一直超標很多，需要考慮頸部淋巴結有沒有清掃、清掃的范圍是否足夠，因為頸部、縱隔淋巴結或者遠處轉移灶都可能導致降鈣素超標。腫瘤越多，降鈣素水平可能就越高。如果降鈣素水平很高，提示還有腫瘤病灶的存在，應該檢查評估是否需要再次做手術。如果甲狀腺髓樣癌發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)很晚，那么無法通過手術使降鈣素降至正常范圍，此時不會考慮放、化療或碘131治療。手術是治療甲狀腺髓樣癌最有效的辦法，除此之外，唯一有效的治療方式只有絡氨酸激酶抑制劑，一般用于晚期甲狀腺髓樣癌。Q：甲狀腺髓樣癌術后降鈣素高，需要吃藥讓它降下來嗎？目前沒有藥物可以讓降鈣素水平恢復正常。如果只有降鈣素升高，沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤，患者不用太擔心，因為它不會產(chǎn)生很嚴重的癥狀影響您的生活。Q：初次手術沒有甲狀腺全切的甲狀腺髓樣癌，還要二次手術嗎？二次手術該在什么時候做？對于初次手術沒有完全切除甲狀腺的甲狀腺髓樣癌患者，如果術后降鈣素很高，建議再次手術將殘余甲狀腺完全切除，并且同期進行相應區(qū)域的淋巴結清掃。再次手術的時機建議在第一次手術的一周以內(nèi)或者至少三個月到半年以后。因為初次手術后一周以內(nèi)手術區(qū)域的水腫和組織粘連相對較輕，再次手術時比較容易辨認喉返神經(jīng)、甲狀旁腺等結構，可以降低手術風險。如果距離第一次手術已經(jīng)超過了一周，手術區(qū)域的水腫和組織粘連已經(jīng)比較嚴重了，再次手術會比較困難，建議等到三個月或半年后，水腫消退、局部粘連較輕的時候再手術。門診時間：每周四下午，華西醫(yī)院門診一樓A2區(qū)14診室。本文系龔艷萍醫(yī)生授權好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權請勿轉載。其他相關文章目錄1.《甲狀腺髓樣癌術后如何正確復查？》2.《甲狀腺髓樣癌術后，怎樣才算復發(fā)？》3.《甲狀腺髓樣癌術后降鈣素水平異常該怎么辦？》2016年06月06日22426
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龔艷萍主任醫(yī)師 華西醫(yī)院 甲狀腺外科 Q：甲狀腺髓樣癌術后，單純降鈣素升高是復發(fā)嗎？甲狀腺髓樣癌術后單純降鈣素升高，但是影像學檢查沒有發(fā)現(xiàn)其他病灶，并不代表髓樣癌復發(fā)，只能說明手術時甲狀腺髓樣癌的分期相對較晚，不可能通過手術把降鈣素降到正常范圍，但是只要它不再持續(xù)升高，治療效果還是挺好的。如果術前降鈣素水平比較高，超過1000pg/ml，手術以后降到200多，理論上不算正常，但是如果術后降鈣素水平可以一直維持在200多，并且復查頸部彩超正常、沒有發(fā)現(xiàn)肝臟、肺、骨頭存在遠處轉移灶，就可以持續(xù)觀察。如果兩年內(nèi)降鈣素的數(shù)值沒有發(fā)生倍增，可以認為這是比較好的狀況，預后相對較好。如果甲狀腺髓樣癌術后第一次復查降鈣素0.2ng/ml，3個月后7.94ng/ml，第三次13.5ng/ml，降鈣素均在正常范圍內(nèi)，這種情況不叫降鈣素倍增，不用擔心是腫瘤復發(fā)。按照國際指南的規(guī)定，單純降鈣素升高而沒有發(fā)現(xiàn)甲狀腺髓樣癌病灶的情況下，不需要再做手術。所以有的情況下，盡管降鈣素升高了，但是以目前的影像學手段無法檢測出病灶，這種情況下沒有辦法進行任何處理，也不能手術，只能繼續(xù)觀察；如果影像學檢查發(fā)現(xiàn)病灶，可以針對病灶進行相應處理，比如說再次手術進行頸部淋巴結、縱隔淋巴結清掃，或者手術切除肝上、肺上的轉移灶。Q：甲狀腺髓樣癌只切除了一側甲狀腺，術后復查降鈣素升高，是不是復發(fā)？理論上甲狀腺髓樣癌應該進行甲狀腺全切，如果手術時只切除了一側甲狀腺，沒有進行甲狀腺全切+相應區(qū)域的淋巴結清掃，術后復查降鈣素升高，可能是原有的腫瘤繼續(xù)生長，也可能是腫瘤復發(fā)。建議患者再次手術，進行殘余甲狀腺全切+中央?yún)^(qū)或者相應頸側區(qū)淋巴結清掃。Q：甲狀腺髓樣癌，甲狀腺全切術后隨訪，降鈣素和CEA都高，但是頸部彩超沒有發(fā)現(xiàn)轉移灶，該怎么辦？如果甲狀腺髓樣癌術后降鈣素及CEA都高，但是頸部沒有腫大淋巴結，頸部彩超沒有發(fā)現(xiàn)轉移灶，應該考慮是不是縱隔淋巴結腫大。因為頸部淋巴結轉移的順序是以六區(qū)（中央?yún)^(qū)）淋巴結再到二~五區(qū)（頸側區(qū)）淋巴結再到七區(qū)（上縱隔）淋巴結，也就是說從中央?yún)^(qū)到縱隔淋巴結都有轉移的可能，所以需要考慮是否有縱隔淋巴結腫大。如果沒有縱隔淋巴結腫大，需要考慮有無遠處轉移灶（肺、肝臟、骨頭），可以通過胸部增強CT、肝臟增強CT以及骨掃描來排除。Q：甲狀腺髓樣癌術后復查降鈣素升高，CEA正常，PET-CT無異常，該怎么辦？ 如果第一次甲狀腺髓樣癌手術后降鈣素不超過500pg/ml，或者淋巴結轉移不超過5個，可以考慮再次進行頸部淋巴結清掃，看降鈣素能否降到正常范圍。如果只有降鈣素升高，其他檢查沒有發(fā)現(xiàn)遠處轉移灶，建議繼續(xù)觀察，因為單純降鈣素升高不會造成太大影響，一般也不會有癥狀。Q：甲狀腺髓樣癌術后，降鈣素沒升高但CEA升高，是復發(fā)嗎？原則上甲狀腺髓樣癌術后降鈣素和CEA都應降到正常范圍。如果CEA和降鈣素高于正常值，但維持在一定水平、沒有繼續(xù)增長，都可以繼續(xù)觀察，暫時不用處理。降鈣素和CEA的變化關系應該呈正相關，也就是說，降鈣素升高，CEA也跟著升高，一般不會出現(xiàn)降鈣素在正常范圍但CEA升高的情況，如果出現(xiàn)這種情況，首先需要考慮導致CEA升高的原因是不是消化道疾病，而不考慮甲狀腺髓樣癌。如果甲狀腺髓樣癌術后隨訪發(fā)現(xiàn)降鈣素水平升高后又下降，甚至降到正常范圍，而CEA卻在持續(xù)升高，這種不成比例的增長需要考慮甲狀腺髓樣癌出現(xiàn)低分化的可能，甚至發(fā)生去分化。腫瘤分化程度越低，惡性程度越高，患者的預期生存狀況也越差。因此，甲狀腺低分化癌或者未分化癌是甲狀腺惡性腫瘤當中治療效果最差的腫瘤。出現(xiàn)低分化甚至去分化的甲狀腺髓樣癌，就變成了更惡性的腫瘤，治療效果會更差，一般生存期限都比較短，大多數(shù)的患者壽命不會超過一年。Q：如果甲狀腺髓樣癌出現(xiàn)低分化，患者還能治療嗎？如果患者隨訪期間發(fā)現(xiàn)甲狀腺髓樣癌復發(fā)，出現(xiàn)低分化或者去分化，應該檢查評估是否有手術切除的可能，如果能切除推薦盡量手術切除腫瘤，這樣治療效果更好；如果腫瘤侵襲范圍比較廣，無法手術切除，可以考慮使用P53腺病毒進行腫瘤的瘤內(nèi)注射或靜脈注射，將腫瘤病灶縮小，然后再評估是否有手術切除的可能。另外，可以利用P53腺病毒的增敏作用輔以碘131治療。由于所有甲狀腺癌對化療、放療都不敏感，所以一般不推薦采用化療或者外放療。只有進展較快或者晚期的甲狀腺癌，局部病灶很大，不能通過上述辦法治療，可能考慮采用局部外放療來控制病情的進展。Q：甲狀腺髓樣癌初次手術沒全切甲狀腺，多年后B超復查發(fā)現(xiàn)殘余甲狀腺多發(fā)結節(jié)，但是降鈣素、CEA都正常，是復發(fā)嗎？如果初次手術沒有切除全部甲狀腺，復查時B超發(fā)現(xiàn)剩余的淋巴結有多發(fā)結節(jié)，但是降鈣素和CEA都正常，這種情況不考慮腫瘤復發(fā)，殘余甲狀腺長出來的結節(jié)可能只是一個結節(jié)性甲狀腺腫或者良性病變，并不是甲狀腺髓樣癌。但仍然建議再次做手術，切除殘余甲狀腺、清掃頸側區(qū)淋巴結，降低腫瘤復發(fā)幾率。國際指南規(guī)定，甲狀腺髓樣癌術后降鈣素正常，但是頸部或上縱隔淋巴結腫大，不需要再進行手術。本文系龔艷萍醫(yī)生授權好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權請勿轉載。其他相關文章目錄1.《甲狀腺髓樣癌術后如何正確復查？》2.《甲狀腺髓樣癌術后，怎樣才算復發(fā)？》3.《甲狀腺髓樣癌術后降鈣素水平異常該怎么辦？》2016年06月06日42439
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張艷副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院 甲狀腺頸部腫瘤科 受好大夫網(wǎng)站及主編霍鍵老師的邀請，結合我們平時的工作經(jīng)驗并查閱了文獻，現(xiàn)在我回答一下有關甲狀腺髓樣癌與降鈣素及癌胚抗原方面的問題，希望能為廣大患者提供一點幫助，如有欠妥之處請各位同仁及患者指正。我先簡單介紹一下有關甲狀腺髓樣癌與降鈣素及癌胚抗原方面的知識，然后逐個回答相關問題。甲狀腺髓樣癌與降鈣素及癌胚抗原一、甲狀腺髓樣癌（MTC）甲狀腺髓樣癌起源于甲狀腺濾泡旁細胞(C細胞)，是一種神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，占全部甲狀腺惡性腫瘤的比例小于10%。1959年由Hazand等首先描述了其組織學表現(xiàn)，提出它是一種獨立臨床病理類型的甲狀腺惡性腫瘤，其發(fā)病、診斷和治療都獨具特點。 甲狀腺髓樣癌可分為散發(fā)性和遺傳性兩大類?？梢娪谌魏文挲g，散發(fā)性發(fā)病以中、老年多見，家族性發(fā)病年齡較早，男女發(fā)病無明顯差異。病史較長，中等程度惡性。淋巴結轉移多見且較早出現(xiàn)，轉移率高，約10%出現(xiàn)雙頸淋巴結轉移，初診頸淋巴結轉移率可高達70%，其中1/4患者以此為首診癥狀。晚期可經(jīng)血行轉移到肺、肝、骨等遠處器官。生存率略低于乳頭狀癌，預后受多種因素影響，多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤Ⅱ-a型預后最好。 甲狀腺髓樣癌臨床表現(xiàn)為單側或雙側甲狀腺腫物；頸部淋巴結轉移時可出現(xiàn)側頸部腫物；腫瘤侵犯喉返神經(jīng)時可出現(xiàn)聲音嘶??；腫瘤較大壓迫氣管、食管時可出現(xiàn)呼吸不暢或吞咽困難；部分病人可出現(xiàn)面部潮紅、心悸、腹瀉、消瘦等類癌綜合征；肝、肺、骨等遠處轉移時可出現(xiàn)相應癥狀。手術切除是治療甲狀腺髓樣癌首選的根治方法。二、降鈣素（CT）C細胞屬于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，有很強的生物學活性，可合成分泌多種生物學活性物質(zhì)，如降鈣素、癌胚抗原、促腎上腺皮質(zhì)激素、組織胺和血管活性肽等。其中降鈣素是髓樣癌特異性的腫瘤標志物，可作為甲狀腺髓樣癌診斷及判斷手術療效和術后復發(fā)的指標。降鈣素是一種多肽類激素，主要功能是降低血鈣。降鈣素增高對起源于濾泡旁細胞的甲狀腺髓樣癌的診斷、判斷手術療效和觀察術后復發(fā)等有重要意義。但其他惡性腫瘤，如燕麥細胞癌、肺癌、胰腺癌、子宮癌、前列腺癌等；某些異位內(nèi)分泌綜合征、嚴重骨病、腎臟疾病、嗜鉻細胞瘤、自身免疫性甲狀腺疾病、高胃泌素血癥等降鈣素也會升高。 降鈣素是MTC敏感而特異性的指標，在未經(jīng)刺激的情況下，血清降鈣素明顯高表達則提示MTC的存在。但臨床上也發(fā)現(xiàn)有相當一部分MTC患者降鈣素水平不高，這部分患者不能用降鈣素來判斷復發(fā)及預后。 降鈣素水平與MTC的腫瘤大小和分期呈正相關。降鈣素水平翻倍時間反映了病變進展程度，與預后有關。降鈣素術后1周左右降至穩(wěn)定水平，故可將此時降鈣素水平作為一個監(jiān)測點。術前降鈣素水平增高經(jīng)手術治療的MTC患者術后1個月時血清降鈣素水平降至正常說明腫瘤切除徹底，降鈣素仍高于正常的患者多有腫瘤殘留較易復發(fā)，術后血清降鈣素水平升高表明腫瘤復發(fā)或遠處轉移。術后隨訪甲狀腺髓樣癌患者若發(fā)現(xiàn)降鈣素持續(xù)增高，提示腫瘤殘留復發(fā)或有遠處轉移，應行頸部B超、CT、MR等檢查，必要時可行PET-CT檢查，如能手術治療者要選擇二次手術或者進行放療或分子靶向藥物等治療。三、癌胚抗原（CEA）CEA是大腸癌組織產(chǎn)生的一種糖蛋白，最初發(fā)現(xiàn)于結腸癌和胎兒腸組織中，CEA升高常見于大腸癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、甲狀腺髓樣癌等。但吸煙、妊娠期和心血管疾病、糖尿病、非特異性結腸炎等疾病也會升高，所以CEA不是惡性腫瘤的特異性標志，在診斷上只有輔助價值。 超過50%的MTC存在血清CEA的高表達，表達水平與降鈣素具有同步性。MTC患者檢測到的血清CEA增高一般不會像消化道腫瘤那樣明顯，CEA升高更容易發(fā)生在腫瘤分化比較差大病例中，如果MTC患者的降鈣素水平穩(wěn)定而CEA持續(xù)升高往往說明腫瘤去分化，是預后不佳的標志。 由于血清CEA半衰期較降鈣素長，約為2-8天，因此MTC術后血清CEA恢復正常的時間將更長。如腫瘤切除徹底，降鈣素及CEA在術后3個月一般全部恢復正常，但血清CEA下降的過程較降鈣素滯后。 因此動態(tài)檢測降鈣素和癌胚抗原對于判斷手術效果和腫瘤復發(fā)具有重要意義。問題解答：甲狀腺髓樣癌術后復查降鈣素1、術后何時開始查血清降鈣素？多久查一次？要持續(xù)查多久？答：一般我們的經(jīng)驗是術后一個月開始查血清降鈣素，對于術前血清降鈣素升高的患者尤其重要。根據(jù)第一次檢查結果決定復查時間，如第一次檢查降鈣素高于正常者每個月復查一次，了解其變化趨勢，決定復查時間及治療方式，對于第一次檢查降鈣素正常的患者可每3-6個月復查一次了解復發(fā)情況。要終身檢查。2、為什么降鈣素的參考值總是不同？比如0-100，0-50，0-10，10-120？答：降鈣素的參考值不同可能與不同醫(yī)院的測定的方法、檢測試劑不同有關。但參考值不同不影響病情的判斷。3、降鈣素的數(shù)值大小，跟腫瘤大小是什么關系？答：對于血清降鈣素升高的MTC患者降鈣素數(shù)值與MTC的腫瘤大小和分期呈正相關。4、對于兩側甲狀腺全切的病人，是不是只要查到降鈣素就說明有甲狀腺組織殘留（或者癌組織殘留）？降鈣素的高低，跟殘留多少有沒有關系？答：對于兩側甲狀腺全切的病人，查到血清降鈣素升高說明可能有甲狀腺組織殘留（或者癌組織殘留），但要根據(jù)升高數(shù)值高低及動態(tài)監(jiān)測變化情況來判斷。降鈣素的高低與腫瘤殘留多少正相關。5、術后降鈣素多久能恢復正常？這個值是否會隨著時間慢慢下降？降得慢怎么辦？答：降鈣素術后1周左右降鈣素降至穩(wěn)定水平，故可將此時降鈣素水平作為一個監(jiān)測點。術后降鈣素的值一般會隨著時間慢慢下降，腫瘤切除徹底會逐漸降至正常，腫瘤殘留患者會有部分下降。術前降鈣素水平增高經(jīng)手術治療的MTC患者術后1個月時血清降鈣素水平降至正常說明腫瘤切除徹底，降鈣素仍高于正常的患者多有腫瘤殘留較易復發(fā)，術后血清降鈣素水平升高表明腫瘤復發(fā)或遠處轉移。術后隨訪甲狀腺髓樣癌患者若發(fā)現(xiàn)降鈣素持續(xù)增高，提示腫瘤殘留復發(fā)或有遠處轉移，應行頸部B超、CT、MR等檢查，必要時可行PET-CT檢查，如能手術治療者要選擇二次手術或者進行放療或分子靶向藥物等治療。6、降鈣素正常是否說明體內(nèi)沒有癌細胞？答：不一定，因為臨床上也發(fā)現(xiàn)有相當一部分MTC患者降鈣素水平不高，這部分患者不能用降鈣素來判斷復發(fā)及預后。7、降鈣素怎么樣算穩(wěn)定？在正常值范圍內(nèi)升高很快，算穩(wěn)定嗎？在正常值范圍內(nèi)持續(xù)升高，是提示向不好的方向發(fā)展嗎？會上下波動嗎，升上去了還能降下來嗎？答：降鈣素穩(wěn)定可考慮包括兩種情況：一種是血清降鈣素檢測正常且長期維持，另一種是血清降鈣素少量升高且長期維持。在正常值范圍內(nèi)升高很快應該算穩(wěn)定。在正常值范圍內(nèi)持續(xù)升高要高度重視、密切動態(tài)監(jiān)測，有提示向不好的方向發(fā)展的可能。在正常值內(nèi)檢測會上下波動，但如果高于正常值一般沒有治療干預很難降下來。8、術后降鈣素下降后又升高，是發(fā)生轉移了嗎？術后一直超標很多，可能是什么原因？答：術后降鈣素下降后又升高一般提示復發(fā)或發(fā)生轉移（淋巴結轉移或遠處轉移）。術后一直超標很多可能手術切除不徹底。9、降鈣素高僅僅是與甲狀腺有關么，會不會是身體其他疾病引起的？答：降鈣素增高對起源于濾泡旁細胞的甲狀腺髓樣癌的診斷、判斷手術療效和觀察術后復發(fā)等有重要意義。但其他惡性腫瘤，如燕麥細胞癌、肺癌、胰腺癌、子宮癌、前列腺癌等；某些異位內(nèi)分泌綜合征、嚴重骨病、腎臟疾病、嗜鉻細胞瘤、自身免疫性甲狀腺疾病、高胃泌素血癥等降鈣素也會升高。10、術后多年降鈣素持續(xù)升高，但無影像學指標。是觀察還是再手術？答：術后隨訪多年降鈣素持續(xù)升高，提示腫瘤殘留復發(fā)或有遠處轉移，應行頸部B超、CT、MR等檢查，必要時可行PET-CT檢查，如能手術治療者要選擇二次手術或者進行放療或分子靶向藥物等治療。甲狀腺髓樣癌的CEA檢查11、CEA對甲狀腺髓樣癌術后患者是否重要？如何復查？答：CEA不是惡性腫瘤的特異性標志，在診斷上只有輔助價值。超過50%的MTC存在血清CEA的高表達，表達水平與降鈣素具有同步性。一般術后1個月復查，根據(jù)第一次檢查結果決定復查時間，如第一次檢查增高者每個月復查一次，了解其變化趨勢，決定復查時間及治療方式，對于第一次檢查正常者可每3-6個月復查一次了解復發(fā)情況。12、術后多久CEA可以降到正常值？降得慢怎么辦？答：由于血清CEA半衰期較降鈣素長，約為2-8天，因此MTC術后血清CEA恢復正常的時間將更長。如腫瘤切除徹底降鈣素及CEA在術后3個月一般全部恢復正常，但血清CEA下降的過程較降鈣素滯后。下降較慢可能是腫瘤殘留或復發(fā)，要結合降鈣素檢測及其他影像學檢查判斷病情及治療方式；也可能合并其他腫瘤或疾病，要進行相應檢查及治療。13、術后降鈣素不高，但CEA高，是轉移、復發(fā)，還是新生腫瘤？怎么確認？答：CEA升高更容易發(fā)生在腫瘤分化比較差大病例中，如果MTC患者的降鈣素水平穩(wěn)定而CEA持續(xù)升高往往說明腫瘤去分化，是預后不佳的標志。也可能合并其他腫瘤或疾病，要進行相應的檢查及治療。14、術后歷次檢查CEA一直正常，但降鈣素出現(xiàn)升高。CEA正常對病人有意義嗎？答：降鈣素是MTC特異性的腫瘤標志物，可作為甲狀腺髓樣癌診斷及判斷手術療效和術后復發(fā)的指標。而CEA一般只在50%的MTC存在高表達，只能作為輔助診斷指標。2014年04月20日64086
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