進行性肌營養(yǎng)不良是一組以骨骼肌進行性無力萎縮為主要臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性基因缺陷性疾病?？砂橛兄袠猩窠?jīng)系統(tǒng)，心臟、呼吸及胃腸道受累，起病時間，進展速度，受累范圍、嚴(yán)重程度差異很大，遺傳方式分為x連鎖隱性遺傳、顯性遺傳隱性遺傳等。目前已發(fā)現(xiàn)的致病基因達數(shù)10種。 臨床表現(xiàn): 杜氏肌營養(yǎng)不良，在兒童期起病運動發(fā)育輕度遲滯，骨骼肌進行性無力萎縮，影響肢體運動功能，逐漸出現(xiàn)步態(tài)異常，上肢活動受限。常在10歲左右喪失行走能力，脊柱側(cè)彎，關(guān)節(jié)攣縮，呼吸肌無力，擴張性心肌病。20歲左右因呼吸衰竭，心功能衰竭死亡。雙側(cè)腓腸肌假肥大，雙前臂及舌肌假肥大，Gowers征陽性，腰椎前凸等。貝氏型肌營養(yǎng)不良為同一疾病的相對良性表型，因DMD基因功能未完全喪失，所以病情明顯輕于杜氏肌營養(yǎng)不良，可青年甚至成年起病，部分患者不影響生存期。假肥大體征明顯，部分患者肢體無力尚輕時，先出現(xiàn)明顯的擴張性心肌病。 輔助檢查: 1.血清學(xué)檢測 肌酸激酶、乳酸脫氫酶、羥丁酸脫氫酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶肌紅蛋白損害時釋放入血，血中濃度明顯升高，可達正向正常上限的20~200倍。 2.肌電圖對于判定肌肉疾病很重要，尤其在輕型BMD肌酶升高不突出時。需針極肌電圖配合神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查肌源性損害。幼年BMD患兒檢查配合不佳情況下可能無特殊發(fā)現(xiàn)。 3.肌肉MR 在肌肉病變發(fā)展的不同階段通過肌肉MR可發(fā)現(xiàn)肌肉組織中存在炎性水腫和脂肪替代，幫助明確受累肌群分布特點和病變程度?？捎糜谳o助診斷和隨診病情進展。4.肌肉活檢 進行性肌營養(yǎng)不良患者肌肉組織呈肌營養(yǎng)不良樣形態(tài)學(xué)改變。通過免疫組化或免疫熒光染色可以發(fā)現(xiàn)肌膜上Dystrophin蛋白表達完全或部分缺失，另外肌肉活檢還可鑒別炎性疾病、代謝性肌病等。5.基因檢測 基因檢測對進行性肌營養(yǎng)不良診斷具有重要價值。有多種不同方法，可以采用多重連接探針擴增技術(shù)、高通量測序技術(shù)檢測微小病變。 治療: 1.藥物治療 對于確診的DMD患者建議在3歲后、運動功能下降前開始規(guī)范口服激素治療。一般推薦每日療法，波尼松或波尼松龍0.75mg/kg/d一次頓服，根據(jù)治療反應(yīng)和副作用情況。周末療法，周末2天服用整周劑量，間斷療法，服藥10天，停藥10天，療效弱于每日療法，是備選方案。 2.康復(fù)治療 進行性肌營養(yǎng)不良規(guī)范的家庭康復(fù)治療非常重要，在開展有關(guān)疾病治療經(jīng)驗的康復(fù)科醫(yī)師指導(dǎo)下，長期堅持延緩疾病造成的關(guān)節(jié)攣縮，姿勢異常等，并在肌力不足的情況下，維持更好的生活功能和姿態(tài)。一些器械康復(fù)足部矯形支具、站立架等也在疾病不同階段康復(fù)中有重要作用。 3.新興治療，隨著基因治療、細胞治療的快速發(fā)展，杜氏肌營養(yǎng)不良，已有新的基因治療藥物，如外顯子51跳躍藥物eteplirsen已被批準(zhǔn)上市，范圍更廣的AAV載體導(dǎo)入外源截短蛋白的基因治療臨床試驗正在開展。其他如基因編輯、干細胞治療、其他調(diào)整藥物等也都在快速推進中，在不遠的未來就會出現(xiàn)更多更好的治療選擇造福于病人。

在上一篇提到我們?yōu)槭裁匆褂眉に刂委?，使用糖皮質(zhì)激素對DMD患兒的好處，那么家長們問題就來了，那我孩子什么時候開始用激素？該怎么用？既然激素可以延緩肌肉功能減退，還有保護心肌、肺功能的作用，那么是不是一診斷這個病要馬上開始激素治療呢？本文我們就這個問題和大家一起討論研究一番。中南大學(xué)湘雅醫(yī)院小兒神經(jīng)專科彭鏡激素時機選擇的臨床試驗雖然DMD的家長非醫(yī)務(wù)人員，但在長期管理孩子的過程中已經(jīng)具有一定的知識背景，因此我們的公眾號雖然是科普推文，但會盡量提供一些專業(yè)數(shù)據(jù)供大家參考。首先數(shù)據(jù)說話，我們來看一組關(guān)于激素開始使用時機的臨床研究：2012年，Merlini et al 在Muscle&Nerve雜志上將他們對5名2-4歲就開始使用激素治療的DMD患兒長達14年隨訪研究結(jié)果發(fā)表。其中一名患兒10歲時便喪失了行動能力，而其余4名患兒，在16～18歲時行動能力均存在，其中3名患兒還可以爬樓梯。兩名患兒肺功能明顯下降。從Merlini的研究看來，早期使用激素似乎是可取。到了2017年時，Kim et al 對MD STARnet數(shù)據(jù)庫內(nèi)的726例DMD患兒研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，激素用得越早，其臨床效益并不見得越好。其結(jié)果發(fā)現(xiàn)早期接受皮質(zhì)類固醇治療的DMD患者（接受激素治療時間5歲）與晚期接受皮質(zhì)類固醇治療（接受激素治療時間>5歲）或不接受治療的患者相比，發(fā)生早發(fā)性心肌病、骨折風(fēng)險的更高（見圖1）。而從喪失行動能力及發(fā)生脊柱側(cè)彎的發(fā)生率來看，早期治療組和晚期治療組之間并沒有統(tǒng)計學(xué)意義上的差異。由此可見，激素選用時機并不是越早越好。圖1 Kaplan-Meier圖 激素使用時機和患兒行動能力(ambulation)、心功能(cardiac function)、脊柱側(cè)彎(scoliosis)、骨折(fracture)之間的關(guān)系。Nave:未接受激素治療組；Early:早期接受激素治療組；Late:晚期接受激素治療組。實際臨床工作中激素時機的選擇根據(jù)美國2010年DMD Care Considerations Working Group，2016年美國神經(jīng)病學(xué)會DMD皮質(zhì)類固醇激素治療指南及2018年DMD家庭指南-激素的管理中對DMD診斷與管理提出的建議。首先，開始使用糖皮質(zhì)激素治療的時間一定基于每個患者個體情況來考慮，要綜合評估其疫苗接種情況、運動功能情況、年齡、已存在的不良反應(yīng)等風(fēng)險因素，建議首次使用激素在面診評估后再開始。不建議在患兒其運動功能發(fā)育仍處于進步期，尤其是年齡小于2歲時開始激素治療。而當(dāng)其運動發(fā)育處于平臺期時，若年齡小于2歲時，這種情況并不常見，可以暫時不啟用激素治療，但是一定要密切進行臨床監(jiān)控。若年齡超過兩歲，處于平臺期時我們就應(yīng)該及時啟用激素治療。對于運動發(fā)育處于減退期的患兒，一經(jīng)診斷我們就要立刻開始激素治療（見下圖）。而對于已經(jīng)喪失運動能力的患兒而言，正如我們之前關(guān)于“為什么使用激素”文章里面討論的，此時使用激素治療對其心肌、肺功能等方面仍然有一定的保護作用，所以也是可以考慮使用激素治療的。激素治療方案選擇目前來說，每日療法的應(yīng)用最為普遍，同時其效果較其他替代方案好。常見的潑尼松治療方案見表1。但是DMD的激素治療方案還是需要個體化制定，建議定期隨訪，由?？漆t(yī)生評估后調(diào)整。若患兒體重或行為問題持續(xù)存在，可考慮改為間歇療法；若患兒依從性差可考慮改為周末療法。如果患兒出現(xiàn)無法耐受的不良反應(yīng)，如肥胖、嚴(yán)重感染時需減量，原則為1月內(nèi)減少每日劑量25～33%，若仍無法耐受可繼續(xù)減量，最低有效劑量為0.3mg/kg/d。對于病情惡化出現(xiàn)不能行走等情況，則建議可以按照0.3～0.6mg/kg/d繼續(xù)服用潑尼松治療。此外，地夫考特0.9mg/kg/d等效于潑尼松0.75mg/kg/d，而地夫考特具有不易引起患兒體重增加，但在改善心臟功能方面優(yōu)勢不明顯。小結(jié)關(guān)于激素開始使用時機選擇，是臨床醫(yī)生與家長們共同關(guān)注的問題。在實際生活中，要密切觀察患兒運動功能的變化情況，把握好進步期、平臺期與惡化期的精準(zhǔn)判斷，定期隨訪，充分解釋患兒肌酸激酶和肌肉核磁改變，制定合理的激素治療方案。但是總的來說，對于DMD患兒，激素治療是必要的。在后期我們會推出激素治療中常見的副作用及防治指導(dǎo)，大家關(guān)注的溫和激素等，敬請關(guān)注。參考文獻[1] Merlini, L., Gennari, M., Malaspina, E., Cecconi, I., Armaroli, A., Gnudi, S., Franzoni, E. (2012).Early corticosteroid treatment in 4 duchenne muscular dystrophy patients: 14-year follow-up. Muscle & Nerve, 45(6), 796802.[2] Kim S, Zhu Y, Romitti PA, Fox DJ, Sheehan DW, Valdez R, Matthews D, Barber BJ; MD STARnet. (2017). Associations between timing of corticosteroid treatment initiation and clinical outcomes in Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscul Disord. 27(8):730-737. [3] Bushby, K., Finkel, R., Birnkrant, D. J., Case, L. E., Clemens, P. R., Cripe, L., Constantin, C. (2010).Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and pharmacological and psychosocial management. The Lancet Neurology, 9(1), 7793.[4] Gloss, D., Moxley, R. T., 3rd, Ashwal, S., & Oskoui, M. (2016). Practice guideline update summary: Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 86(5), 465472. [5] Birnkrant DJ, Bushby K, Bann CM, et al. (2018). Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and neuromuscular, rehabilitation, endocrine, and gastrointestinal and nutritional management. Lancet Neurol.17(3):251-267.

激素，對于大多數(shù)人而言是個既熟悉又陌生的名詞。DMD患兒是一個特殊的群體，盡管在國內(nèi)外有關(guān)DMD的指南和專家共識里面，激素一直是常規(guī)治療，很多家長在自己孩子確診為DMD的同時都會面臨一個選擇，是用激素？還是不用？ 本期我們就帶大家一起來探討一下DMD患兒為什么要用激素這個問題。中南大學(xué)湘雅醫(yī)院小兒神經(jīng)?？婆礴R什么是DMD的激素治療？國內(nèi)各種新聞里面都會提到激素，什么“飼料里面添加了激素”、“垃圾食品里面有激素”以及最近新冠病毒流行期間常常說到的“激素治療”等等。激素（hormone），他有一個非常接地氣的別名，“荷爾蒙”，是一個非常大的概念，在自然生物界廣泛存在，里面包括的物質(zhì)種類非常之多，如果離開他們，則生物的基本日?；顒与y以維持。如糖尿病密切相關(guān)的胰島素和影響我們身高的生長激素等等，都是激素。而我們這里提到的激素治療里面的激素是個比較狹義的概念，是專指的糖皮質(zhì)激素（GC），為機體內(nèi)極為重要的一類調(diào)節(jié)分子，有著多種功能作用，同時也是臨床上使用最為廣泛而有效的抗炎和免疫抑制劑。臨床常見的糖皮質(zhì)激素類藥物有潑尼松、甲潑尼松、倍他米松、丙酸倍氯米松、得寶松、潑尼松龍、氫化可的松、地塞米松等。目前臨床上對DMD的常用糖皮質(zhì)激素藥物多為：強的松（也就是潑尼松，Prednisone）、潑尼松龍（Predisolone）和地夫考特（Deflazacort）。使用糖皮質(zhì)激素治療對DMD患兒作用。1981年，CIDD (Clinical Investigation of Duchenne Dystrophy Group)建立，隨后該組織主導(dǎo)開展了一系列關(guān)于DMD的臨床研究。其中一項對99名DMD兒童有關(guān)潑尼松的研究顯示，使用潑尼松患兒的肌力要優(yōu)于未使用患兒（見圖1）[1]。此外 Ohio State University Medical Center一項對143名DMD患兒的長期GC使用情況隨訪研究表明，長期接受皮質(zhì)類固醇治療的DMD患兒脊柱側(cè)彎的風(fēng)險明顯降低（接受GC治療組11.6 vs 未接受GC治療組33.2），且可延長3年以上的獨立行走時間[2]。University of Toronto 對于74名病程長達10-18年的DMD患兒進行隨訪研究發(fā)現(xiàn)，使用地夫考特治療患兒較未接受激素治療患兒而言，其喪失從仰臥到站立、爬樓梯、無輔助下步行10米的時間推遲了3-5年，同時其肺功能優(yōu)于未使用激素患兒，必須使用呼吸機輔助呼吸的時間也明顯延遲（見圖2）[3]。此外在保護心肌、延緩心功能減退等方面也具有一定作用。2016年美國神經(jīng)病學(xué)會更新了DMD皮質(zhì)類固醇激素治療指南，指出潑尼松對于改善DMD患兒的肌力及肺功能證據(jù)等級為B級，對于減少脊柱側(cè)彎手術(shù)需求及延緩心肌病發(fā)病年齡為C級證據(jù)，肯定了糖皮質(zhì)激素治療對DMD患兒的作用。國內(nèi)的吳士文教授團隊對我國肌營養(yǎng)不良注冊登記數(shù)據(jù)庫中996例DMD病例統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，目前我國DMD患兒中只有35.2%規(guī)律使用糖皮質(zhì)激素治療，而目前世界多國激素平均普及率約為60%。在患者喪失行走能力的平均年齡（激素組vs.非激素組 = 11.880.33歲 vs 10.500.37歲）、7～12歲時保留獨立行走能力（同上，94.2% vs. 76.5%）、6min步行距離（同上，329.0011.48m vs. 126.31.09m）、臥立位時間（同上，9.840.71s vs. 10.021.41s）等多項指標(biāo)上，使用激素的患兒都明顯優(yōu)于不使用激素的患兒[4]。然而長期使用糖皮質(zhì)激素也會難以避免的帶來不同程度的副作用，最常見的有生長發(fā)育減緩，體重增加，白內(nèi)障和類固醇肌肉病等發(fā)生率增加等， 具體的防治策略我們在后續(xù)會具體討論。小結(jié)雖然就目前情況而言，DMD尚缺乏有效的治愈手段，糖皮質(zhì)激素已被循證醫(yī)學(xué)證實是有效的、可延緩DMD 病程的藥物，具體的使用時機和劑量將在下篇展開討論。同時我們也可以看到，國內(nèi)DMD患兒使用糖皮質(zhì)激素治療的比例遠遠低于國外水平，因此亟待提高患兒家屬對激素治療的認(rèn)識水平。參考文獻[1] Griggs, R. C. (1991).Prednisone in Duchenne Dystrophy. Archives of Neurology, 48(4), 383.[2] King, W. M., Ruttencutter, R., Nagaraja, H. N., Matkovic, V., Landoll, J., Hoyle, C., … Kissel, J. T. (2007). Orthopedic outcomes of long-term daily corticosteroid treatment in Duchenne muscular dystrophy. Neurology, 68(19), 1607-1613.[3] Biggar, W. D., Harris, V. A., Eliasoph, L., & Alman, B. (2006).Long-term benefits of deflazacort treatment for boys with Duchenne muscular dystrophy in their second decade. Neuromuscular Disorders, 16(4), 249255.[4] 張淑,王丹,張昊, 等.糖皮質(zhì)激素對Duchenne型肌營養(yǎng)不良患者運動功能的影響[J].武警醫(yī)學(xué),2018,29(6):545-548.

進行性肌營養(yǎng)不良是一組遺傳性肌肉病，主要表現(xiàn)為進行性加重的肌無力和肌萎縮，可以分為多種，常見的有：1. Duchenne型肌營養(yǎng)不良（DMD）；2. Becher型肌營養(yǎng)不良（BMD）；3. Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良；4.肢帶型肌營養(yǎng)不良；5.先天型肌營養(yǎng)不良；6. 遠端型肌營養(yǎng)不良；7. 面肩肱型肌營養(yǎng)不良等。在這些類型中，DMD/BMD最為常見。中南大學(xué)湘雅醫(yī)院小兒神經(jīng)?？婆礴R中南大學(xué)湘雅醫(yī)院小兒神經(jīng)?？婆礴RDMD/BMD是一種遺傳性肌肉病，發(fā)病率為每3500個男嬰中就會有一個患者，因此，估計我國累積患者在7-8萬人，已被列入罕見病范圍。DMD的致病基因是人類最大的基因，其中2/3來自攜帶基因但沒有癥狀的父母，1/3父母的基因正常，是患者自己的基因突變引起的。這個基因編碼的蛋白叫抗肌萎縮蛋白（dystrophin），分布在肌肉表面肌膜上，起到保護肌肉避免磨損的作用。如果基因發(fā)生缺陷，嚴(yán)重就會導(dǎo)致DMD，部分缺陷就會導(dǎo)致BMD。因此，DMD/BMD是同一基因缺陷導(dǎo)致的譜系疾病，但BMD起病晚、臨床癥狀輕、進展速度慢、患者的生活質(zhì)量顯著優(yōu)于DMD。目前，DMD還沒有辦法徹底治愈，但基因治療成為全球基因研究和臨床藥物試驗的前沿課題方向。國內(nèi)外的科研工作者、臨床醫(yī)生、社會工作者、基金會和病友會都在積極推動DMD診療方法的進步，目前DMD的基因治療已經(jīng)取得了突破性的進展，很多藥物已經(jīng)進入II期、III期臨床實驗。愛讓父母變得堅強和偉大。DMD孩子的父母令人欽佩，他們靠自己的努力正在創(chuàng)造奇跡。在多學(xué)科團隊的幫助下，正確接受藥物治療，結(jié)合康復(fù)以及無創(chuàng)呼吸機的使用，已經(jīng)顯著提高了DMD患兒的生存時間和生活質(zhì)量。在歐美國家，DMD的生存時間已經(jīng)從過去的18-20歲延長到了40歲。隨著基因治療的臨床應(yīng)用，DMD患者的整體預(yù)后一定會得到更加顯著的改善。對于DMD患者需要重視幾個問題：1.激素治療：是目前明確可以延緩運動衰退能力的治療方法，建議在合適的年齡開始評估使用，如果不聯(lián)合激素，單獨使用艾地苯醌不能起到較好的效果；2.康復(fù)訓(xùn)練與骨骼健康問題：堅持家庭康復(fù)訓(xùn)練，佩戴合適肢具，及時補充維生素鈣，優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，多曬陽光，保持戶外運動，控制體重，避免過度肥胖；3.呼吸、心臟、眼科等問題：患者及女性攜帶者應(yīng)該定期監(jiān)測，必要的藥物干預(yù)；4.無創(chuàng)呼吸器的早期使用；5.關(guān)注學(xué)齡期兒童的心理健康。

治療藥物的陸續(xù)出現(xiàn)給 DMD社區(qū)帶來了希望。DMD病友群中關(guān)于治療進展的咨詢逐漸增多。國內(nèi)相關(guān)DMD關(guān)愛中心、罕見病和基因治療的公眾號如：“湘雅兒科DMD關(guān)愛中心”、“健點子ihealth”、“北京至愛杜氏肌營養(yǎng)不良關(guān)愛中心”、“集愛肌病關(guān)愛中心”、“肌營養(yǎng)不良診治交流”、“賽基論道”和“DMD最新消息”等均有系列介紹，大家可以關(guān)注一下。但由于治療方法眾多，尤其是各種基因治療讓DMD家長既激動也茫然。因此，小編就目前針對DMD的治療藥物做一個簡單概述，后期將按照DMD不同類型的治療方法逐一推文介紹，希望能幫助DMD患者及家屬快速理順，并對每種治療方法有正確的預(yù)期。中南大學(xué)湘雅醫(yī)院小兒神經(jīng)?？婆礴R中南大學(xué)湘雅醫(yī)院小兒神經(jīng)專科彭鏡目前在研的，針對DMD的治療藥物大致分為五大類：一是外顯子跳躍治療；二是迷你蛋白基因治療；三是抑制肌肉炎癥反應(yīng)的對癥治療，包括激素療法和激素替代療法；第四是減輕肌肉纖維化和細胞治療；第五是針對無義突變和基因編輯的治療方法。一、外顯子跳躍治療外顯子（exon）是基因中編碼蛋白質(zhì)的DNA片段，相鄰的外顯子由內(nèi)含子（intron）分隔開來。在基因轉(zhuǎn)錄為信使RNA的過程中，內(nèi)含子被剪切掉，只留下外顯子拼接在一起成為信使RNA。DMD是人類基因組最大的基因之一，共79個外顯子，指導(dǎo)機體合成抗肌營養(yǎng)不良蛋白，以保護肌肉纖維膜在肌肉收縮過程中免受損害。DMD最常見的突變類型為一個或多個外顯子缺失（約占60-70%），導(dǎo)致信使RNA產(chǎn)生無義突變，生成蛋白質(zhì)的終止信號——終止密碼子（stop codon），提前出現(xiàn)，機體只能產(chǎn)生無功能的截短蛋白，極易被降解，導(dǎo)致機體缺乏抗肌營養(yǎng)不良蛋白，產(chǎn)生嚴(yán)重的臨床癥狀。外顯子跳躍治療是通過反義寡核苷酸（antisense oligonucleotides, AON）結(jié)合信使RNA，遮蓋提前產(chǎn)生的終止信號，鼓勵細胞在蛋白質(zhì)生成過程中忽略這個終止信號，繼續(xù)對其它外顯子序列進行讀取。盡管此時的蛋白質(zhì)產(chǎn)物比正常產(chǎn)物稍短，但仍有功能，使疾病變得不那么嚴(yán)重。雖然這種治療方法并不能治愈本病，但可以顯著改善癥狀，可能適用于60-80%的DMD患者。外顯子跳躍治療的局限性在于一種藥物只能針對特定突變的DMD患者，所以獲批的Exondys 51能治療大約14%的DMD患者，而Vyondys 53 和casimersen（外顯子45）能分別治療8%的DMD患者。且這些藥物都是靜脈給藥，需要反復(fù)輸注。二、迷你蛋白基因療法基因療法是將正常的DMD基因裝載在腺相關(guān)病毒（AAV）載體中注入患者體內(nèi)。病毒可以被用作向我們細胞傳遞“修正作用”的基因工具，而不是導(dǎo)致疾病。AAV能夠?qū)MD基因?qū)牖颊叩募∪饧毎?，生成正常的抗肌萎縮蛋白。從某種意義上來講，基因治療的競爭就是病毒載體的競爭。AAV是一種非常小的、非致病性的病毒，劑量較低，影響不大。但對于高劑量的基因療法，要進行毒理研究，需要嚴(yán)密關(guān)注肝臟、腎臟、造血系統(tǒng)和橫紋肌溶解等毒副作用。迷你蛋白基因療法對突變類型沒有嚴(yán)格要求，治療適用于絕大部分DMD患者。由于編碼抗肌萎縮蛋白的DMD基因是人類基因組中最大的基因之一，而遞送基因療法的AAV病毒載體能夠容納的基因長度有限，因此，目前裝載進入AAV載體的DMD轉(zhuǎn)基因表達的為“迷你抗肌萎縮蛋白”。輝瑞公司利用迷你肌營養(yǎng)不良蛋白作為治療手段的PF-06939926將在春季或夏初進入臨床三期。Seprapta公司的SRP-9001是一款使用從非人靈長類動物中分離的AAVrh74載體的基因療法，2019年公布的早期臨床試驗數(shù)據(jù)表明具有良好的安全性，而且在所有患者中都能夠驅(qū)動微抗肌萎縮蛋白的表達，其平均值達到正常水平的74.3%。靜脈途徑給藥，一次輸注。三、抑制肌肉炎癥的藥物，包括激素療法和激素替代療法 肌肉損傷后肌肉炎癥、水腫和壞死，導(dǎo)致肌肉反復(fù)纖維化和功能進行性下降。激素治療可以減輕炎癥反應(yīng)，因此適用于整個DMD人群。PTC公司的Emflaza（Deflazacort地夫考特）是2017年2月獲得FDA批準(zhǔn)，成為第二個獲批的DMD新藥。VAMOROLONE（溫和激素）是一種治療DMD的新型化合物，藥物的設(shè)計理念是達到目前傳統(tǒng)激素的療效，而沒有那么多副作用。這種新研制的藥物在對DMD實驗鼠的研究中顯示了積極的效果，用溫和激素后，這些實驗鼠肌肉細胞中的炎癥顯著被清除，同時沒有看到使用傳統(tǒng)激素時產(chǎn)生的嚴(yán)重的副作用。EB002，口服合成黃烷醇，具有抗氧化和抗炎特性，2020年獲得美國FDA孤兒藥資格。Becker MD患者仍能夠產(chǎn)生肌營養(yǎng)不良蛋白，但蛋白功能失調(diào)或水平不足，可導(dǎo)致肌肉無力和心臟問題。BeckerMD患者不建議常規(guī)使用激素治療，而EB002可能促進新的線粒體形成，并可能刺激肌肉健康所需的蛋白質(zhì)產(chǎn)生，適用于DMD和BMD。Catabasis公司的edasalonxenet（CAT-1004），Edasalonexent是一種核因子NF-kB抑制劑，其在DMD患者骨骼肌和心肌病理中扮演了基礎(chǔ)的角色，持續(xù)72周的二期臨床試驗的結(jié)果顯示Edasalonexent藥物保護了患者的肌肉功能，實質(zhì)性的減緩了疾病的進程，而該藥的三期臨床試驗?zāi)壳罢陂_展中。TAS-205：該藥物的二期臨床結(jié)果表明，服用TAS-205使PGD2（前列腺素D2本身參與調(diào)節(jié)DMD患者的炎癥反應(yīng)和肌肉組織的壞死）產(chǎn)物被抑制、DMD患者小腿肌肉退化程度減少、6MWD（6分鐘步行距離）下降得以減緩。四、抗肌肉纖維化和細胞治療肌營養(yǎng)不良的主要癥狀，就是反復(fù)的肌肉纖維化，導(dǎo)致肌肉炎癥和功能下降。Italfamaco公司正在臨床試驗的新藥，是專有的組蛋白脫乙酰酶（HDAC）抑制劑Givinostat（吉諾維司它）。和外顯子跳躍的治療不同的是，Givinostat不分突變類型，針對所有DMD患者，包括那些適合DMD基因靶向治療的患者。有研究發(fā)現(xiàn)，使用Givinostat治療后，可顯著提高了肌肉活檢中肌肉組織的分?jǐn)?shù)，并減少了纖維化組織的數(shù)量。此外，Gininostat還大大減少了組織壞死和脂肪替代。此外，這個藥物的安全性良好，患者依從性高。至今為止，F(xiàn)DA已經(jīng)授予吉維諾司它治療DMD和BMD的孤兒藥物資格，該藥目前已經(jīng)進入三期臨床試驗階段。其它藥物包括FibroGen的Pamrevlumab，Santhera公司的艾地苯醌；安斯泰來公司的ASP0367；Caprico公司的CAP-1002心肌衍生細胞療法；Cumberland公司的心肌細胞保護藥物Ifetroban。五、針對無義突變和基因編輯的治療方法攜帶DMD基因無義突變的患者約占DMD患者總數(shù)的13%，無義突變導(dǎo)致信使RNA提前產(chǎn)生終止密碼子（premature stop codon），使蛋白生成提前結(jié)束，機體只能生成截短的抗肌萎縮蛋白，易被降解。Translarna能使細胞忽略提前終止密碼子，繼續(xù)表達完整蛋白質(zhì)。該藥目前在歐洲部分上市，日前，Ataluren在中國臨床實驗正在進行中。2020年最新公布結(jié)果顯示，與國際神經(jīng)肌肉合作研究小組的DMD自然病史研究數(shù)據(jù)相比，Translarna的中位行走能力下降年齡為14.5歲，相比自然病史隊列的12年，能夠延長獨立行走3.5年。其他受益還包括肺功能和日常活動能力的提升。口服，長期給藥。CRISPR/Cas9基因編輯：Exonics公司正在使用AAV將基因編輯CRISPR/Cas9的質(zhì)粒送入DMD患者體內(nèi)。只需一次注射，就能得到長期改善肌肉功能的效果。目前沒有出現(xiàn)脫靶等不良反應(yīng)，還在臨床前研究階段。

這是一類罕見病，隨著發(fā)病機制逐步搞清楚，已經(jīng)看到了治療的曙光。1. 什么表現(xiàn)？大部分于兒童期起病，但也有一些到成年才出現(xiàn)癥狀。最主要的癥狀是進行性的四肢肌無力。但不同類型的肌營養(yǎng)不良在不同年齡和不同的肌肉群會有較為特異的癥狀和體征。2. 是什么??？肌營養(yǎng)不良是一組基因突變引起的進行性發(fā)展的骨骼肌疾病。分為大概30種不同的亞型，常見的有Duchenne型和Becker型假肥大型肌營養(yǎng)不良、Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良、強直性肌營養(yǎng)不良、肢帶型肌營養(yǎng)不良、面肩肱肌營養(yǎng)不良等。其中最常見和最嚴(yán)重的類型是Duchenne型假肥大型肌營養(yǎng)不良。3. 怎樣診斷？血清肌酸激酶會增高會提示肌肉病。通過心電圖、超聲心動圖和肺功能等對心臟和肺的監(jiān)測也是必要的。進行肌肉活檢取一小塊肌肉染色后通過顯微鏡觀察，確定那種類型的肌營養(yǎng)不良。確診肌營養(yǎng)不良是需要抽血做基檢測。4. 怎樣治療？通過康復(fù)、藥物、手術(shù)等治療可以改善部分肌營養(yǎng)不良癥狀、延緩病情發(fā)展。假肥大型肌營養(yǎng)不良可以口服小劑量糖皮質(zhì)激素、物理治療、康復(fù)運動、手術(shù)處理跟腱攣縮。其他類型也有相應(yīng)的辦法，由于是慢性病，就診的時候就出現(xiàn)了嚴(yán)重的不可逆性肌肉損害，治療難度比發(fā)病急的炎性肌肉病大。5. 找誰看??？國內(nèi)有多個研究團隊，除我們之外還有北京市的協(xié)和醫(yī)院、上海華山醫(yī)院、山東齊魯醫(yī)院、河北三院、深圳兒童醫(yī)院、吉林大學(xué)附屬第一醫(yī)院、山西大學(xué)附屬第一醫(yī)院和南昌大學(xué)附屬第一醫(yī)院?？梢缘絻嚎坪蜕窠?jīng)內(nèi)科門診找肌肉病專家就診，北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科專家包括熊暉和常杏芝，神經(jīng)內(nèi)科專家包括袁云、王朝霞、呂鶴、張巍、孟令超。通過以下方式預(yù)約門診：① “北京大學(xué)第一醫(yī)院服務(wù)號” 微信公眾號；②支付寶生活號關(guān)注“北京大學(xué)第一醫(yī)院”；③網(wǎng)絡(luò)預(yù)約請登錄北京市預(yù)約掛號統(tǒng)一平臺www.114yygh.com，實名注冊后預(yù)約；④電話預(yù)約：(010)114。

小D的爸爸一個人在陽臺上抽煙。廣東的深秋風(fēng)很大，卻一點都不冷，煙一半是抽掉的，一半是風(fēng)吹掉的。小D病情越來越重，爸爸的心頭也像壓了一塊巨大的石頭，越來越沉。人們總是對那些難以治愈的致死性疾病感到無限的恐懼，其中名氣最大的大概要算癌癥和艾滋病了，一種極度痛苦，一種不僅痛苦，而且會悄悄傳染。但是如果你更加深入到醫(yī)學(xué)的世界里去看，你會發(fā)現(xiàn)平日聽聞里那些令人心驚膽寒的惡疾，只不過是人類無法克服的恐怖疾患的冰山一角。小D今年12歲，在6歲的時候，他開始無緣無故感到走路費力、蹲下以后站不起來，每次起立都需要用雙手先撐地、再撐腿，一點一點起身。但他身上除了小腿肚子變得越來越壯和兩只腳走路變得有點內(nèi)八字，有些馬蹄內(nèi)翻足的畸形改變，似乎也沒什么其他異樣。爸爸媽媽起初沒有注意，全然不知道一場對于他們?nèi)襾碚f殘酷而又漫長的煎熬日子，才剛剛拉開序幕。隨著小D走路越來越困難，腳的馬蹄內(nèi)翻足畸形也越來越嚴(yán)重，爸爸媽媽才帶著他去醫(yī)院看看是什么問題。剛開始只是小醫(yī)院，說是看不了讓去上級醫(yī)院；再去級別高一些的醫(yī)院，還是看不了，只能去級別更高的醫(yī)院…… 隨著醫(yī)院級別的越來越高，小D的爸爸媽媽開始意識到了事情的嚴(yán)重性。后來他們在省里最大的三甲醫(yī)院給小D做了一個手術(shù)，取了一小塊左小腿肌肉做檢查。做完檢查漫長的等待以后主管的醫(yī)生凝重地告訴他們，小D的病是先天性肌營養(yǎng)不良疾病，叫做“進行性肌營養(yǎng)不良”，這個病他治不了?！跋忍觳　毙的爸爸媽媽知道，“營養(yǎng)不良”他們也知道，可是當(dāng)這幾個看似熟悉的詞組合在一起，他們卻怎么也難以理解。不說是營養(yǎng)不良嗎，怎么這么大的醫(yī)院就會治不了呢？連個營養(yǎng)不良都治不了嗎？小D的爸爸媽媽不愿意放棄，后來帶著孩子輾轉(zhuǎn)各地，到北京、到上海、到廣州，可是在哪里得到的答案都差不多：“絕癥，治不好的”。9歲時候，小D的雙腿已經(jīng)幾乎完全癱瘓了，如今父母再一次帶他住院求治，他已經(jīng)哪怕是躺在床上屈伸一下膝蓋都很難完成?？此拼謮训男⊥葲]有一點力氣，捏上去的感覺就像捏兩塊橡膠，一雙腳也攣縮成了極其扭曲的形狀。在醫(yī)院查體，他知道醫(yī)生手在捏哪個地方、捏了幾下，但他就是控制不了那些感覺無比清晰的地方的肢體活動，就像我們每個人夢魘時的那種感受。只不過，我們的夢魘總有醒的時候，小D的夢魘卻已經(jīng)持續(xù)了三年。醫(yī)生問小D爸爸媽媽他的手怎么樣，他們說，手臂都沒有問題。于是醫(yī)生伸手打趣地跟小D說，來，跟叔叔掰一下手腕。這一掰，醫(yī)生可以明確地感受到小D的手臂也已經(jīng)發(fā)生了嚴(yán)重的病變——哪怕他只用兩根指頭，眼前這個吃飯、玩手機都看似沒有困難的12歲男孩即便用盡所有力氣也扳不動分毫；更仔細一點的檢查會發(fā)現(xiàn)，其實讓他自己抬手臂的時間稍微長一點都無法堅持。在醫(yī)學(xué)上我們對這樣的體征還有一個稱呼——肌力3級。這個稱呼對他來說意味著他的手臂在不遠的將來也即將和他的腿一樣，再也無法活動，完全陷入癱瘓。而且，他的脊柱也出現(xiàn)了嚴(yán)重的側(cè)彎，無論如何都無法自己挺直。這一切都預(yù)示著，他的生命所剩的日子不多了。經(jīng)過一系列嚴(yán)密的檢查、檢驗明確診斷以后，醫(yī)生還是不得不以他們之前聽過無數(shù)次的語氣，跟他們說了他們已經(jīng)聽過無數(shù)次的話：“小D的病很嚴(yán)重，杜氏肌營養(yǎng)不良，也許他的生命將很難超過20歲?！被蛟S是他們早已預(yù)料到將會聽到的答案，以至于看起來竟然沒有太多的意外。父親盯著眼前的桌面陷入了短暫的沉默，母親沉默了一會兒后抬手擦了擦眼淚，局促的辦公室里空氣顯得格外地沉悶。杜氏肌營養(yǎng)不良杜氏肌營養(yǎng)不良（Duchenne Muscular Dystrophy，簡稱DMD），也被稱為進行性肌營養(yǎng)不良，是先天性肌營養(yǎng)不良疾病的一種類型，也是最常見的一種。它聽上去就像一種因為挑食或者飲食結(jié)構(gòu)不合理引起的疾病，但其實不是，而是跟我們通常概念里的“營養(yǎng)不良”有著本質(zhì)的區(qū)別。DMD是一種X染色體上的隱性遺傳病，除了極端罕見的情況下有女孩得這個病，基本上只會發(fā)生在男孩身上，發(fā)病率大概1/3500。有DMD兒子的媽媽，如果生了女兒，一定要檢查女兒的基因，如果不查，有很大的可能性在女兒的兒子身上又會再次出現(xiàn)這種疾病。這個病的發(fā)生過程很像前幾年網(wǎng)上傳播十分廣泛的“冰桶挑戰(zhàn)”所關(guān)注的“肌萎縮側(cè)索硬化癥”，也就是著名物理學(xué)家霍金得的那種疾病，俗稱“漸凍人”。但與“漸凍人”的區(qū)別在于，DMD后果更嚴(yán)重?！皾u凍人”在良好的醫(yī)療護理下還可以維持很長的生存時間，而DMD的孩子，文獻報道，少有人可以活過20歲[1,2]。這就像一個恐怖的詛咒一般，從出生時就被施加在了DMD男孩的身上。雖然DMD的孩子可有智力下降，但整個疾病的過程身上的感覺都是存在的，疾病的每一步加重，他們都能清晰地感覺到，卻又無能為力。這種疾病殘酷得簡直就是一場可怕的凌遲處刑！治療DMD的最重要的是在下肢癱瘓以前治療，確診得越早、治得越早，孩子就越有可能維持更長能自主行走的時間。早期手術(shù)配合康復(fù)訓(xùn)練能有效延長孩子的行走能力維系時間，下肢癱瘓早期及時手術(shù)也有一定比例能恢復(fù)孩子的行走能力。尚能行走的孩子摔倒骨折應(yīng)當(dāng)采取積極的內(nèi)固定并早期下地，臥床保守治療只會加速下肢肌肉的衰弱。但因為DMD是“罕見病”，所以我們整個社會對這種疾病的警惕性都不夠高，多數(shù)孩子確診的時候就已經(jīng)錯過了最佳治療時機。因為下肢癱瘓而喪失行走功能的孩子，要進行康復(fù)鍛煉維持上肢的力量，減慢肌肉的衰弱速度，使孩子哪怕不能走路，至少能坐直、以及自己推著輪椅去自己想去的地方活動。上肢完全失去力量以后會出現(xiàn)脊柱側(cè)彎，此時應(yīng)及時進行手術(shù)矯正脊柱畸形，以保護心肺功能。發(fā)生嚴(yán)重肢體畸形的孩子會給護理帶來困難，同時也會嚴(yán)重打擊孩子的自尊心，因此矯形手術(shù)在解決這些問題方面也有一定的積極意義。對于DMD的治療，目前國際權(quán)威的一致的意見是：No definitive treatment is available for Duchenne muscular dystrophy, and the disease is inevitably fatal（DMD沒有最佳的治療方案，該病無法避免致死）。但是隨著像依替來生、地夫可特等新藥在美國的批準(zhǔn)上市，一些新的療法和藥物進入到臨床試驗階段，各種基因編輯技術(shù)、干細胞技術(shù)的發(fā)展以及一些動物實驗的積極結(jié)果，我們也可以合理地期望在未來這種疾病能夠得到更有效的治療，甚至也許在某一天能夠真正得以治愈。文插圖均選自國際權(quán)威著作《Tachdjian’s Pediatric Orthopaedics 5th Edition》考文獻[1] John A Herring [editor]. Tachdjian’s Pediatric orthopaedics[M]. 5th edition. Elsevier Saunders: Philadelphia, 2014: e323-e333.[2] Yiu EM, Kornberg AJ. Duchenne muscular dystrophy[J]. J Paediatr Child Health. 2015, 51(8): 759-64.[3] 屈素真, 孔祥東. 杜氏肌營養(yǎng)不良的治療進展[J]. 國際兒科學(xué)雜志, 2017, 44(12): 862-865.

以前寫這篇短文是給患者看，由于國家實施DRG收費，患者花錢讓醫(yī)院掏錢，國家給醫(yī)院按病種付費，這篇文章更應(yīng)該讓年輕大夫看看，節(jié)省醫(yī)院的支出，否則一個月的獎金就沒了。神經(jīng)系統(tǒng)罕見病數(shù)量龐大，國家公布的121種罕見病有1/3屬于神經(jīng)系統(tǒng)疾病，要明確其診斷一般只需要1-2個關(guān)鍵的檢查，個別出現(xiàn)多系統(tǒng)損害的罕見病需要3個關(guān)鍵檢查。少花錢、多辦事才符合醫(yī)療經(jīng)濟學(xué)價值。在進行檢查中要算一算成本／效益比值。越多的檢查說明診斷思路越混亂。要不混亂就需要大夫有很好的臨床基本功，能夠把病看出來，知道做哪些關(guān)鍵檢查，這可能就是大夫之間診斷水平高低的差異。

醫(yī)學(xué)微視是中華醫(yī)學(xué)會和吳階平基金會以及中國醫(yī)師協(xié)會聯(lián)合組織的一個純粹慈善性組織，二個月前應(yīng)約在醫(yī)學(xué)微視介紹了假肥大肌營養(yǎng)不良，請通過下列鏈接進行免費觀看。http://www.mvyxws.com/vod/disease?cid=832我們在盡全力去幫助患者，參考國內(nèi)外最新的藥物信息，采取各種方式治療患者。我希望得到我治療的孩子家長以及獲得我治療方案的人，也應(yīng)當(dāng)具有善心，在自己能夠買到國外藥物的情況下，無私幫助其他人，請不要認(rèn)為這是商機。95%的家庭都非常非常艱難，我去外地義診，看到當(dāng)?shù)卦S多患者到北京看病的錢都沒有，我們國家貧困人口有50%是因病致貧?；颊叩募胰擞脨坌慕吡椭约旱挠H人，我在門診把治療方案寫好交給患者家屬，讓患者家屬錄音我說的治療建議，在網(wǎng)上利用寶貴的時間回答患者提出的問題，讓患者少走彎路，少去外地看病，減少花費。我不希望其它人也有一個北大教授的情懷，但希望所有人不要利用信息的不平衡，把我治療方案的藥物買到后高價賣給其他急需的人，對處于艱難狀態(tài)的患者是雪上加霜，建議別干這些傷天害理的事。人做一次好事不難，一輩子做好事才偉大，希望守住初心，寧靜致遠。

前言：診斷腦性癱瘓應(yīng)排除發(fā)育落后/障礙性疾病、骨骼疾病、脊髓疾病、內(nèi)分泌疾病、自身免疫性疾病和遺傳性疾病等。有些遺傳性疾病有運動障礙、姿勢異常和肌張力改變，容易誤診為腦癱，如強直性肌營養(yǎng)不良（myotonic muscle dystrophy)、杜氏肌營養(yǎng)不良（Duchenne muscle dystrophy，DMD）、21 三體綜合征（21 trisomy syndrome）等，今天就介紹其中的DMD。一、定義進行性肌營養(yǎng)不良癥（Progressive Muscular Dystrophy, PMD）是一種原發(fā)橫紋肌的遺傳性疾病。臨床上主要表現(xiàn)為由肢體近端開始的兩側(cè)對稱性的進行性加重的肌肉無力和萎縮，個別病例尚有心肌受累。二、臨床表現(xiàn)（1）假肥大型，杜氏/貝氏肌營養(yǎng)不良（Duchenne/BeckerMuscular Dystrophy，DMD/BMD）：多于兒童期起病，常以骨盆帶肌無力、肌張力低、走路緩慢、易跌倒為首發(fā)癥狀。病情進展較迅速，可逐漸累及肩胛帶、四肢遠端肌群及面肌。逐漸出現(xiàn)典型的“鴨步”、Gowers征、“異狀肩胛”，以上為該型的特征性表現(xiàn)。約90%的患兒有肌肉的假性肥大，以腓腸肌最明顯。多數(shù)患兒還伴有心肌損害，病情多呈現(xiàn)進行性加重，是進行性肌營養(yǎng)不良癥中預(yù)后最差的一個類型，多數(shù)在15歲左右即不能行走，大多數(shù)患者在25-30歲以前因呼吸感染、心力衰竭或慢性消耗而死亡。（2）肢帶型（Erb型）：以10-20歲期間起病較為多見，臨床上肌無力及肌萎縮先出現(xiàn)在骨盆帶與肩胛帶的部分肌肉，初起時兩側(cè)常不對稱，病情進展緩慢，但年幼起病者發(fā)展較快。（3）面-肩-肱型（FSHD）：多見于成年人，通常在20歲左右才出現(xiàn)臨床癥狀，病變主要侵犯面肌、肩胛帶及上臂肌群，也可累及胸大肌，呈特殊的“苦笑面容”，見垂肩、“翼狀肩”及“游離肩”，但下肢受累較輕。（4）遠端型（Gower型）：通常在40-60歲期間發(fā)病，逐漸出現(xiàn)脛前肌、腓腸肌及手部小肌肉的進行性無力和萎縮。病程進展緩慢，逐步累及肢體近端。（5）眼肌型（Kiloh-Nevin型）一段動畫視頻告訴您，什么是杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）？視頻來源：肌營養(yǎng)不良診治交流（微信號：DMD_BMD）三、康復(fù)目的（1）維持和改善肌力和肌肉的持久性；（2）維持和改善關(guān)節(jié)活動范圍；（3）維持和改善正常的姿勢與運動；（4）代償由于肌肉無力，關(guān)節(jié)活動范圍受限，運動不協(xié)調(diào)造成的功能低下。四、康復(fù)目標(biāo)（1）改善日常生活動作：①使用特制的飲食器具和自助具獨立進食；②用30分鐘左右時間，脫下需解紐扣和摁扣的衣服；③利用手和容易穿脫的衣服如廁，獨立完成排泄功能。（2）改善參加游戲活動的能力：①使用柔軟的木板和容易保持體位的腳踏車在教室內(nèi)進行娛樂活動；②患兒與患兒或正常兒童之間進行游戲活動；③患兒獨立進行游戲活動。（3）入學(xué)相關(guān)事宜的準(zhǔn)備：①上課時坐位姿勢的保持和姿勢運動功能的調(diào)整；②在書桌上進行鞋子活動時，必備的自助器準(zhǔn)備；③其他輔助方法的準(zhǔn)備（交流板等）。五、康復(fù)方法（1）日常生活活動訓(xùn)練：進行性肌營養(yǎng)不良兒童在日常生活中存在許多問題，尤其是隨著病情進展，肌無力加重，日常生活活動更加困難，所以必須找準(zhǔn)問題點，進行事宜的作業(yè)活動。（2）矯形器的使用：主要針對患兒下肢及軀干的功能障礙。其主要作用是預(yù)防關(guān)節(jié)攣縮，調(diào)動殘留肌肉的肌力，彌補肌肉動力學(xué)上的不平衡，維持軀干的穩(wěn)定性，維持和支持獲得步行能力。（3）關(guān)節(jié)活動度訓(xùn)練。（4）呼吸訓(xùn)練。（5）教育及家庭的指導(dǎo)：大部分患兒可完成小學(xué)教育，以后由于行動困難常輟學(xué)。創(chuàng)造合適的學(xué)習(xí)環(huán)境，幫助患兒繼續(xù)學(xué)習(xí)是康復(fù)的一部分，可協(xié)調(diào)學(xué)校將教室安排在一層，即使在行動困難不能上學(xué)的條件下，亦可鼓勵患兒通過電視、廣播學(xué)習(xí)知識。家庭的指導(dǎo)也很重要。應(yīng)指導(dǎo)家長早期幫助，監(jiān)督患兒進行一定的康復(fù)訓(xùn)練，合理指導(dǎo)日常生活活動，合理安排患兒飲食，多吃蔬菜水果，少食脂肪和過量的糖類，保持健康及消瘦型體型?！猅he End——