維奈克拉，于2020年底在中國上市，立刻成為了血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療藥物中的“萬金油”。它是小分子BCL-2抑制劑，可以恢復(fù)腫瘤細(xì)胞的凋亡機(jī)制，從而達(dá)到殺滅腫瘤的目的。那么什么是凋亡，什么是BCL-2？讓我們從頭說起。腫瘤凋亡，是指為維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的有序的死亡。這個(gè)詞來自希臘文apoptosis，意即“深秋的枯葉凋落”。凋亡由基因調(diào)控來引導(dǎo)細(xì)胞死亡，通過凋亡，機(jī)體能清除衰老細(xì)胞及異常突變細(xì)胞（也就是腫瘤細(xì)胞的源頭）。人體存在很多促凋亡機(jī)制和抗凋亡機(jī)制，并保持兩種機(jī)制的動(dòng)態(tài)平衡。當(dāng)抗凋亡機(jī)制占上風(fēng)時(shí)，發(fā)生變異的細(xì)胞不會(huì)通過凋亡而自我毀滅，因此存活下來，并不斷增殖，發(fā)展為腫瘤。人體內(nèi)的BCL-2家族，既包括促凋亡蛋白，也包括抗凋亡蛋白。其中的BCL-2就是主要的抗凋亡蛋白，對腫瘤的發(fā)生起重要的作用。這時(shí)主角維奈克拉該登場了?。【S奈克拉是BCL-2抑制劑，它與BCL-2結(jié)合使其喪失了抗凋亡功能；并釋放促凋亡蛋白（BIM）；釋放的促凋亡蛋白相互作用并啟動(dòng)凋亡級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致在線粒體外膜上形成孔洞；細(xì)胞色素C從線粒體釋放并激活半胱天冬酶，從而分解細(xì)胞，導(dǎo)致惡性細(xì)胞死亡（凋亡）。因此，維奈克拉被用于慢性淋巴細(xì)胞、多發(fā)性骨髓瘤以及不適合強(qiáng)化療的急性髓系白血病的治療上，并取得了不錯(cuò)的效果。例如維奈克拉聯(lián)合去甲基化藥物（HMAs）——阿扎胞苷治療老年性急性髓系白血病。另外，維奈克拉也可以與其他藥物聯(lián)合，治療一些因基因突變而難治的急性髓系白血病，如FLT3-ITD、IDH1/2及TP53突變的患者。目前維奈克拉的各種臨床試驗(yàn)也在如火如荼的進(jìn)行中。希望得到更好的試驗(yàn)結(jié)果，給復(fù)發(fā)難治的血液腫瘤患者帶來福音！！

急性髓系白血病(AML)是一種造血組織的惡性克隆性疾病，25歲以后發(fā)病率呈指數(shù)增加，在成人的急性白血病中約占80%，在男性中略微更常見AML疾病快速進(jìn)展，是生存期最短的急性白血病形式，老年或≥65歲患者的死亡率較高，5年相對生存率僅29.5%。大型隊(duì)列研究結(jié)果顯示，AML患者復(fù)發(fā)后的中位OS僅為0.5年，5年OS率約為10%。復(fù)發(fā)AML診斷標(biāo)準(zhǔn)：AML完全緩解（CR）后外周血再次出現(xiàn)白血病細(xì)胞或骨髓中原始細(xì)胞≥5%（除外鞏固化療后骨髓再生等其他原因）或髓外出現(xiàn)白血病細(xì)胞浸潤，稱之為血液學(xué)復(fù)發(fā)。早期復(fù)發(fā)定義為在達(dá)到初始完全緩解后6個(gè)月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)難治性白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)方案治療2個(gè)療程無效的初治病例；CR后經(jīng)過鞏固強(qiáng)化治療，12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)者；在12個(gè)月后復(fù)發(fā)但經(jīng)過常規(guī)化療無效者；2次或多次復(fù)發(fā)者；髓外白血病持續(xù)存在者。對于復(fù)發(fā)難治AML患者應(yīng)該再次做染色體及二代基因突變檢測，以明確是否存在或新出現(xiàn)某些特殊異常染色體與突變基因，為再次治療方案選擇提供幫助復(fù)發(fā)難治AML患者的治療極具挑戰(zhàn)，存在大量未滿足的需求，除臨床試驗(yàn)外，R/RAML患者尚無普遍接受的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，其治療仍然是最具挑戰(zhàn)性的問題。近年來出現(xiàn)不少AML的治療新藥，這類新藥為一些復(fù)發(fā)難治AML患者帶來再次獲得緩解的機(jī)會(huì)。針對靶向藥物的使用，除了用作維持治療，一般不主張單藥使用，大多聯(lián)合去甲基化藥物或與化療藥物聯(lián)合。此外，腫瘤耐藥的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜多樣，采用某一種措施來達(dá)到克服耐藥的目的是不切合實(shí)際的，也是不可能實(shí)現(xiàn)的，對付白血病耐藥宜用綜合的治理措施。選擇化療方案時(shí)，應(yīng)綜合考慮患者細(xì)胞分子遺傳學(xué)、突變基因、復(fù)發(fā)時(shí)間、患者個(gè)體因素(如年齡、體能狀況、合并癥、早期治療方案)等因素，以及患者及家屬的治療意愿年齡＜60歲患者的治療建議：早期復(fù)發(fā)者(≤12個(gè)月)2021版中國指南建議：①臨床試驗(yàn)(強(qiáng)烈推薦)②靶向藥物治療，如有FLT3突變的患者可以選擇吉瑞替尼、索拉非尼等，其他可根據(jù)情況選用BCL2抑制劑維奈克拉、IDH1抑制劑艾伏尼布、IHD2抑制劑恩西地平等③挽救化療，獲得CR后繼而行同胞相合或無關(guān)供者HSCT④直接進(jìn)行allo-HSCT年齡＜60歲患者的治療建議：晚期復(fù)發(fā)者(＞12個(gè)月)①重復(fù)初始有效的誘導(dǎo)化療方案，如達(dá)到再次緩解，考慮進(jìn)行allo-HSCT②臨床試驗(yàn)③靶向藥物治療④挽救化療，CR后行同胞相合或無關(guān)供者HSCT年齡≥60歲患者的治療建議：早期復(fù)發(fā)者①臨床試驗(yàn)(強(qiáng)烈推薦)②新藥(包括靶向藥物與非靶向藥物)治療③最佳支持治療④挽救化療，CR后如體能狀況好可以考慮進(jìn)行allo-HSCT年齡≥60歲患者的治療建議：晚期復(fù)發(fā)者①臨床試驗(yàn)(強(qiáng)烈推薦)②重復(fù)初始有效的誘導(dǎo)化療方案③新藥(包括靶向藥物與非靶向藥物)治療④挽救化療，CR后如體能狀況好可以考慮allo-HSCT⑤最佳支持治療(用于不能耐受或不愿意進(jìn)一步強(qiáng)烈治療的患者)參考文獻(xiàn)：中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)白血病淋巴瘤學(xué)組.中華血液學(xué)雜志2021;42(8):624-627.

目前兒童腫瘤發(fā)病率逐年上升，每年約有3-4萬兒童被確診惡性腫瘤，惡性腫瘤已經(jīng)成為導(dǎo)致兒童死亡的第二主要原因。放射治療與手術(shù)、化療一起均是兒童腫瘤治療的主要手段。兒童常見腫瘤如淋巴瘤、腎母細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤等對放射線非常敏感，放射治療能有效提升患者治愈率，延長生存時(shí)間。兒童腫瘤的特點(diǎn)與成年人惡性腫瘤大相徑庭，兒童惡性腫瘤早期常以發(fā)熱、頭痛或者發(fā)現(xiàn)無痛性的包塊就診。兒童腫瘤獨(dú)特的特點(diǎn)：1.發(fā)病年齡小，0-4歲兒童更易患??；2.男童發(fā)病率高于女童；3.生長速度快，部分腫瘤從I期發(fā)展到IV期，常常只要三、四個(gè)月；4.惡性程度高，大部分腫瘤發(fā)現(xiàn)已是晚期；5.治療效果好，大部分兒童腫瘤對治療敏感，治療效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于成年人；6.治療后遠(yuǎn)期不良反應(yīng)高于成人；7.大多數(shù)兒童腫瘤對于放射治療敏感，高度放療敏感腫瘤：包括腎母細(xì)胞瘤、惡性淋巴瘤、急性白血病等；中度敏感腫瘤：包括視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤等；低度敏感腫瘤：包括骨肉瘤、纖維肉瘤等。世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究署數(shù)據(jù)常見兒童腫瘤的放射治療方式兒童腫瘤的放療不同于成人，更注重患兒的總生存時(shí)間和減少放療后長期的副作用，即患兒的長期生活質(zhì)量。目的是讓患兒能夠回歸正常的社會(huì)生活。目前常見兒童腫瘤的放射治療方式有X線治療和質(zhì)子重離子治療。X線治療機(jī)器常見的有TOMO（螺旋斷層放射治療）、EDGE（速鋒刀）、Halcyon（速銳）。目前廣泛運(yùn)用的容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)使照射靶區(qū)內(nèi)劑量分布更均勻，根據(jù)靶區(qū)的形狀進(jìn)行照射，從而得到更好的周圍組織保護(hù)效果。比如TOMO,EDGE,Halcyon。尖端放療技術(shù)如質(zhì)子重離子放療，在對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行更大劑量“定向爆破”同時(shí)，也能更大限度地保護(hù)腫瘤周圍正常組織，從而提高治療效果、降低毒副作用。具體兒童腫瘤選擇什么樣的治療技術(shù)，“合適自己的才是最好的”。全顱全脊髓放療選擇TOMO治療最合適，孤立寡轉(zhuǎn)移病灶EDGE最合適，脊髓瘤、肉瘤等選擇質(zhì)子重離子最合適。兒童腫瘤的放療流程1.門診就診預(yù)約患兒及家長與治療團(tuán)隊(duì)會(huì)面。治療團(tuán)隊(duì)對治療指征、治療過程、治療后副作用及注意事項(xiàng)進(jìn)行說明，并解答各種疑問。2.放療定位放療定位是患兒進(jìn)行放射治療的第一步?；純簩⒔邮蹸T掃描，有時(shí)也會(huì)接受MRI，以顯示腫瘤的確切位置。在定位之前，患兒將戴上定制的頭罩或體模，這將有助于他們躺在適當(dāng)?shù)奈恢眠M(jìn)行治療。3.放療計(jì)劃的制定放療定位后，醫(yī)生和物理師共同制定放射治療計(jì)劃。團(tuán)隊(duì)將計(jì)劃放射的劑量和頻率，并繪制出放射束的路徑。醫(yī)生會(huì)開具處方，詳細(xì)說明放療的劑量、頻率和地點(diǎn)。不同腫瘤和患者需采用不同的放射劑量進(jìn)行治療。治療計(jì)劃取決于多個(gè)因素，包括腫瘤類型、腫瘤部位、患兒年齡等。4.放療計(jì)劃的驗(yàn)證：在首次治療開始之前，放射治療團(tuán)隊(duì)會(huì)在患兒的治療機(jī)上拍攝X射線影像，并檢查治療機(jī)設(shè)置是否正確。這些影像用于確認(rèn)接受治療的區(qū)域是否為醫(yī)生計(jì)劃的精確位置。在首次放射治療開始之前，醫(yī)生會(huì)核準(zhǔn)影像。5.放療計(jì)劃的實(shí)施：在治療開始之前，醫(yī)生會(huì)向患兒家長說明患兒的治療計(jì)劃。此時(shí)是家人提問的最佳時(shí)間。放療技師會(huì)同患兒一起，采用適合兒童的語言和醫(yī)療游戲來說明治療過程。醫(yī)生會(huì)說明：每次放射治療持續(xù)的時(shí)間，治療總次數(shù)，放療與化療、靶向治療、免疫治療等的組合方式。醫(yī)生還會(huì)將患兒在治療期間保持靜止的重要性告知患兒和家長。如果患兒無法配合和保持靜止，則可以考慮使用鎮(zhèn)靜藥物。另外，大多數(shù)患兒都會(huì)在門診接受放射治療。預(yù)約安排人員會(huì)配合家長進(jìn)行放療預(yù)約。如果患兒接受鎮(zhèn)靜，則對該操作進(jìn)行單獨(dú)的預(yù)約，比如中午睡眠時(shí)間。6.治療期間隨訪患兒將接受醫(yī)生的周一至少一次門診隨訪。隨訪期間，患兒會(huì)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)、肝腎功能等），同時(shí)監(jiān)測治療期間的不良反應(yīng)，以便及時(shí)對癥處理。7.治療后的長期隨訪患兒整個(gè)腫瘤治療療程結(jié)束后，前2年內(nèi)需每3個(gè)月復(fù)查一次，第2-5年期間每6個(gè)月復(fù)查一次，5年后每年復(fù)查一次。隨訪患兒腫瘤控制情況，生長發(fā)育情況及心理健康等。

急性髓系白血?。ˋML）患者和家屬在疾病得到明確的診斷以后，往往馬上就想問的問題是“什么原因?qū)е录毙运柘蛋籽。ˋML）的發(fā)生？”。下面就談?wù)勥@個(gè)問題。這個(gè)問題不僅是患者和家屬急切想知道的，也是血液病學(xué)家們正在努力尋求答案的。 我們細(xì)胞內(nèi)的DNA構(gòu)成了我們的基因，這些基因控制著我們細(xì)胞的功能。我們往往看起來像我們的父母，因?yàn)楦改鸽p方是我們DNA的來源。但我們的基因影響的不僅僅是我們的外表，還有更深層面的細(xì)胞內(nèi)微觀分子作用環(huán)境?，F(xiàn)在普遍認(rèn)為，DNA的惡性改變是AML發(fā)生的核心環(huán)節(jié)。在正常的骨髓細(xì)胞中，是遺傳物質(zhì)DNA發(fā)生的某些變化，從而導(dǎo)致骨髓細(xì)胞變成白血病細(xì)胞。 一些基因控制著我們的細(xì)胞何時(shí)生長、分裂以產(chǎn)生新細(xì)胞并在正確的時(shí)間死亡，其中幫助細(xì)胞生長、分裂或存活的基因稱為癌基因，而幫助控制細(xì)胞分裂或使細(xì)胞在正確的時(shí)間死亡的基因被稱為抑癌基因。癌基因的異常改變將可能導(dǎo)致癌基因的活化，或者抑癌基因的異常改變可能發(fā)生抑癌基因的作用的喪失，這些構(gòu)成了一部分常在基因檢測結(jié)果報(bào)告中可以看到的“AML危險(xiǎn)因素”。 一些急性髓性白血病 (AML) 患者在首次診斷的時(shí)候常被發(fā)現(xiàn)具有一種或多種已知的危險(xiǎn)因素，但也有許多患者沒有發(fā)現(xiàn)已知的危險(xiǎn)因素?？陀^的講，即使我們知道一個(gè)人有一個(gè)或多個(gè)AML發(fā)生的危險(xiǎn)因素，也很難知道它是否真的導(dǎo)致了AML。 為什么會(huì)發(fā)生基因或者染色體的改變呢？每個(gè)細(xì)胞內(nèi)的DNA都位于稱為染色體的長鏈中。每次一個(gè)細(xì)胞分裂成2個(gè)新細(xì)胞時(shí)，它都必須復(fù)制一個(gè)新的染色體。這個(gè)過程并絕對不完美，可能會(huì)發(fā)生影響染色體內(nèi)基因的錯(cuò)誤。AML可能是由打開癌基因或關(guān)閉抑癌基因的突變或某些變化引起的。例如，某些基因（如常見的 FLT3、c-KIT 和 RAS）的變化在AML細(xì)胞中很常見。在AML患者的AML細(xì)胞中常?？梢园l(fā)現(xiàn)許多不同基因的突變，有時(shí)候這些變化還涉及更大的DNA 片段并出現(xiàn)異常的基因融合。這些類型的變化可以阻止骨髓細(xì)胞以正常方式成熟，或幫助細(xì)胞生長加速并失控。 AML有多種類型，即使相同類型但是不同的AML病例也可能有不同的基因和染色體變化，這些不同的基因和染色體變化出現(xiàn)的頻率并不一樣，有的出現(xiàn)的頻率明顯高于其他。當(dāng)前全世界血液學(xué)家們的一大部分工作正是試圖弄清楚，為什么會(huì)發(fā)生這些變化以及它們中的每一個(gè)如何導(dǎo)致白血病。例如，有些類型的基因改變在其他癌癥化療后發(fā)生的白血?。ㄖ委熛嚓P(guān)急性髓系白血病，t-AML）中更為常見。

急性髓系白血病(acute myelogenous leukemia, AML)，既往也稱為急性非淋巴細(xì)胞白血病（ANLL），是成人最常見的急性白血病。和其他惡性腫瘤一樣，屬于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，主要表現(xiàn)為骨髓原始細(xì)胞惡性增殖，正常的造血受到抑制，常合并感染、貧血、出血，以及存在組織器官浸潤的可能。 AML是髓系原始細(xì)胞克隆性增生，因此AML的診斷標(biāo)準(zhǔn)，籠統(tǒng)來說髓系原始細(xì)胞≥20%（WHO標(biāo)準(zhǔn)頒布之前為30%）即可診斷。 我們的血細(xì)胞是由造血干細(xì)胞分化而來的，主要分為髓系和淋系。AML指的是髓系原始細(xì)胞的惡性增殖。而髓系又可以分化為粒系、單核系、紅系、巨核系等等，因此我們所說的原始細(xì)胞常因疾病發(fā)生的系列不同又有所區(qū)別。1976年法英美三國協(xié)作組制定了急性白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，也成為FAB標(biāo)準(zhǔn)，它可以幫助我們更好的理解原始細(xì)胞的概念。該診斷標(biāo)準(zhǔn)主要根據(jù)累及的系列和停滯的階段不同，分為： 1） M0（急性髓系白血病微分化型），屬于更早期的原始細(xì)胞，髓系的特異性染色POX常陰性，但髓系標(biāo)志可陽性，免疫電鏡MPO陽性。 2） M1（急性髓系白血病未分化型），原始細(xì)胞主要為原始粒細(xì)胞，數(shù)量≥90%，POX染色陽性。 3） M2（急性髓系白血病部分分化型），原始細(xì)胞主要為原始粒細(xì)胞，數(shù)量在20%～＜90%，根據(jù)原始粒細(xì)胞的形態(tài)不同，有2a、2b之分。因2b亞型常與t（8；21）染色體異常有關(guān)，預(yù)后相對較好。 4） M3（急性早幼粒細(xì)胞白血病），原始細(xì)胞主要為早幼粒細(xì)胞，根據(jù)細(xì)胞胞漿顆粒的粗細(xì)又分為不同的亞型，該型AML常伴有t（15；17）染色體的異常，治療不同于其他AML，采用維A酸、亞砷酸誘導(dǎo)分化治療±化療，治愈率在90%以上。 5） M4（急性粒-單核細(xì)胞白血?。?，原始細(xì)胞主要指原始粒細(xì)胞、原始單核細(xì)胞和幼稚單核細(xì)胞，根據(jù)數(shù)量不同分為4a、4b亞型，如伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多，可診斷為M4Eo。 6） M5（急性單核細(xì)胞白血?。?，原始細(xì)胞主要為原始單核細(xì)胞和幼稚單核細(xì)胞。根據(jù)數(shù)量多少又分為5a、5b亞型。 7） M6（急性紅白血?。\斷主要依據(jù)有核紅所占的比例以及原始粒細(xì)胞的比例。 8） M7（急性巨核細(xì)胞白血?。技?xì)胞主要為原始巨核細(xì)胞，因原始巨核細(xì)胞形態(tài)不能確認(rèn)，常需借助流式細(xì)胞儀或免疫酶標(biāo)或免疫電鏡確診。 FAB分型沿用多年，但存在很多問題，比如同樣為M2型，預(yù)后相差很大，也就是異質(zhì)性較強(qiáng)，對治療不能形成指導(dǎo)。而且隨著多學(xué)科的發(fā)展，比如免疫學(xué)、分子生物學(xué)、遺傳學(xué)等，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞分子遺傳學(xué)異常在診斷、治療中起著重要的作用。因此在2001年頒布了WHO的標(biāo)準(zhǔn)（稱為WHO2001），它與FAB主要的不同點(diǎn)在于：1）診斷AML 時(shí)，F(xiàn)AB 要求骨髓原始細(xì)胞數(shù)≥30%, 而WHO 則為原始細(xì)胞數(shù)≥20%；2）伴有特殊染色體類型AML如t(15;17)、t(8;21)、inv(16)和t(16;16)等診斷時(shí)除單獨(dú)列出外，骨髓原始粒細(xì)胞可≤20%，因這類疾病大多有著相似的預(yù)后；3）由骨髓增生異常綜合征（MDS）或骨髓增殖性腫瘤 (MPN)轉(zhuǎn)化而來及治療相關(guān)性AML單獨(dú)列出，因這類患者總體療效較差；4、診斷上引入免疫表型的概念，相當(dāng)于給原始細(xì)胞加上了數(shù)字認(rèn)證，提高了診斷的精度；5）增加了AML新的疾病譜，如急性全髓增殖性疾病伴骨髓纖維化等。對于不符合上訴分類的AML，仍沿用FAB分型。目前最新的診斷標(biāo)準(zhǔn)為WHO2016，總體框架、理念仍沿用WHO2001。 因AML主要依據(jù)骨髓形態(tài)學(xué)診斷，而FAB分型對骨髓形態(tài)有著詳細(xì)的規(guī)范，因此我們拿到骨髓形態(tài)報(bào)告時(shí)，看到仍是采用FAB分型標(biāo)準(zhǔn)。但臨床醫(yī)生會(huì)根據(jù)流式細(xì)胞學(xué)、遺傳學(xué)、分子生物學(xué)、臨床特征等的結(jié)果，給予綜合診斷，同時(shí)對患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，分為低危、中危、高危，一般來說，低危患者通過規(guī)范化療治愈可能性較大，高?；颊咄ㄟ^化療難以長期生存，完全緩解后需盡早行異基因造血干細(xì)胞移植。中危患者根據(jù)情況選擇化療或異基因造血干細(xì)胞移植。