一、概述卡爾曼綜合征(KS)是伴有嗅覺缺失或減退的低促性腺激素型性腺功能減退癥，又稱先天性性幼稚嗅覺缺失綜合征，是特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥（IHH）中伴有嗅覺缺失或減退的一類疾病，也是一種遺傳異質(zhì)性的疾病。本病有很強(qiáng)的臨床及遺傳異質(zhì)性，即臨床表現(xiàn)差異很大，遺傳基因多樣，遺傳方式種類多。這種性腺功能減退癥歸因?yàn)榇傩韵偌に蒯尫偶に兀℅nRH）的分泌缺陷。家族遺傳性的約占KS總數(shù)的1/3，臨床上散發(fā)性的KS占多數(shù)；其遺傳方式有三種:X連鎖隱性遺傳，常染色體顯性遺傳，常染色體隱性遺傳。常染色體遺傳的占89%，X連鎖遺傳占11%。男性發(fā)病率高于女性，女性的發(fā)病率約為男性的1/5。二、臨床表現(xiàn)???本病除了生殖系統(tǒng)發(fā)育不良（促性腺激素缺乏、性腺功能低下、第二性征發(fā)育不良）、嗅覺缺失或減退外，還有頭面部、手足部、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)及行為表（耳聾、色盲及聯(lián)帶運(yùn)送）現(xiàn)異常。1.性腺功能減退??多數(shù)男性患者下部量大于上部量，呈類宦官體形，外生殖器幼稚狀態(tài)，陰莖短小，睪丸小或隱睪，青春期第二性征發(fā)育缺如。女性患者內(nèi)外生殖器發(fā)育不良，青春期時(shí)無(wú)乳房發(fā)育，無(wú)腋毛、無(wú)陰毛及無(wú)月經(jīng)。2.嗅覺缺失或減退??完全性嗅覺缺失，部分患者僅表現(xiàn)為嗅覺減退。3.相關(guān)軀體異常表現(xiàn)??可伴有各種各樣的軀體異常（見4）。腎發(fā)育異常及鏡像運(yùn)動(dòng)僅在X連鎖的KS中發(fā)現(xiàn)。????根據(jù)基因的定位、遺傳方式及臨床表現(xiàn)，可分為KS1~KS6六個(gè)類型。??單側(cè)腎發(fā)育不良(30%~40%),聯(lián)帶運(yùn)動(dòng)（80%，指閉眼時(shí)口角向患側(cè)運(yùn)動(dòng)，或口角運(yùn)動(dòng)時(shí)患側(cè)閉眼，表現(xiàn)為眼輪匝肌與顴肌的聯(lián)帶運(yùn)動(dòng)）；生殖系統(tǒng)發(fā)育不良比其他類型更嚴(yán)重。???唇、腭裂（25%~30%）,單側(cè)鼻軟骨缺失、齒發(fā)育不全、胼胝體發(fā)育不良、虹膜缺損及掌骨融合等。??及KS4無(wú)特殊表型。???耳畸形。???肢體畸形與牙齒發(fā)育不全等。???三、關(guān)鍵知識(shí)點(diǎn)??本病的發(fā)病機(jī)制可能有以下幾種。??1.外側(cè)嗅束分支缺失導(dǎo)致導(dǎo)致嗅覺喪失。??2.下丘腦GnRH神經(jīng)元缺失導(dǎo)致特發(fā)性低促性腺激素性性功能減退。??3.嗅覺軸突與嗅球之間缺乏主要的接觸，導(dǎo)致嗅覺喪失。??4.新生兒期中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、缺氧等引起下丘腦與腺垂體功能減退，導(dǎo)致性器官發(fā)育不良。四、臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)本病促性腺激素缺乏、性腺功能低下、第二性征發(fā)育不良、嗅覺缺失或減退。具體表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。??1.性功能減退的表現(xiàn)???青春期性發(fā)育障礙、無(wú)第二性征或第二性征發(fā)育不良；女性乳腺不發(fā)育、原發(fā)性閉經(jīng)；男孩勃起功能障礙、無(wú)精子或少精子癥。???2.實(shí)驗(yàn)室檢查???黃體生成素（LH）、卵泡雌激素（FSH）及性激素水平低于正常；男睪酮小于100ng/dl,女性雌二醇（E2）小于50pg/ml。???3.非生殖非嗅覺表型????聯(lián)帶運(yùn)動(dòng)、腎發(fā)育不全、聽力障礙、牙齒發(fā)育不全及唇腭裂等。???4.嗅覺測(cè)試???嗅覺缺失或減退。???5.磁共振成像（MRI）???有嗅球缺失或發(fā)育不全者，排除下丘腦及垂體的器質(zhì)性病變。五、鑒別診斷1.特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥（IHH）???將嗅覺正常、臨床上又找不到明確原因的性腺功能減退癥，稱特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥。因KS的嗅覺減退程度不同，有時(shí)不易區(qū)分KS和IHH，兩者有不同的遺傳背景和發(fā)病機(jī)理。2.體質(zhì)性青春期發(fā)育延遲???GnRH異常，導(dǎo)致青春期啟動(dòng)時(shí)間較兒童正常晚，常有生長(zhǎng)發(fā)育障礙家族史。表現(xiàn)為身材矮小，可有性腺功能減退。在18歲前有正常的青春期啟動(dòng)，最終可獲得正常的性成熟；KS患者不會(huì)有正常的青春期啟動(dòng)。3.Klinefelter綜合征??該疾病為染色體異常病，染色體核型為47，XXY?；颊弑憩F(xiàn)為先天性睪丸曲細(xì)精管發(fā)育不良，青春期可有一定程度的性發(fā)育，二性征發(fā)育不全。染色體核型檢查可予鑒別。4.Turner綜合征??Turner綜合征是染色體數(shù)目異常疾病，核型為45，X0。染色體核型檢查可予鑒別。5.CHARGE綜合征??該疾病的名稱是由以下臨床表現(xiàn)的首字母組成：眼缺損（coloboma），心畸形（heartanomalies），后鼻孔閉鎖（choanalatresia），生長(zhǎng)和/或發(fā)育遲緩（retardationofgrowthand/ordevelopment），外生殖器畸形（genitalanomalies）及耳畸形（earanomalies）。由于大部分CHARGE綜合征的患者也同時(shí)存在著嗅球不發(fā)育/發(fā)育不全和性腺功能減退癥，臨床診斷KS時(shí)，要考慮有CHARGE綜合征可能。六、遺傳及遺傳咨詢（一）遺傳方式本病遺傳異質(zhì)性大。隨著對(duì)KS遺傳學(xué)研究的深入，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)一些和KS發(fā)病相關(guān)的基因。KAL1基因，定位于Xq22.3，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1基因（FGFRI)，定位于8p11.2，遺傳方式為AD/AR；成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子8基因(FGF8)定位于10q24.32，遺傳方式為AR；前動(dòng)力蛋白2基因受體(PROKR2)定位于20p13，遺傳方式為AD/AR；前動(dòng)力蛋白2基因(PROK2)定位于3p21，遺傳方式為AD/AR；這些基因的功能可能和GnRH神經(jīng)元的正常遷徙、嗅球的發(fā)育及GnRH神經(jīng)元軸突向正中隆起的投射過程密切相關(guān)，但僅30%的Kallmann綜合征發(fā)病與上述基因相關(guān)。????還有發(fā)現(xiàn)了其他與KS的發(fā)病相關(guān)基因，如CHD7定位于8q12.2，遺傳方式為AR；WDR11定位于10q26，遺傳方式為AD；NELF定位于934.3，遺傳方式為AD；HS6ST1定位于2q21，遺傳方式為AD；SEMA3A定位于7q21.11，遺傳方式為AD。?????（二）遺傳咨詢????本病以散發(fā)居多，很難評(píng)估再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。有家族史的僅為1/3，常染色體遺傳（AD/AR）約占89%，X連鎖遺傳約占11%。????產(chǎn)前診斷，在先證者明確在診斷的基礎(chǔ)上，根據(jù)其基因突變的類型，對(duì)胎兒樣本（絨毛或羊水）進(jìn)行遺傳學(xué)檢查。七、治療早期診斷早期治療，效果好。男性KS患者的主要治療方案有：1.雄激素?對(duì)于暫無(wú)生育需求患者，14歲以后可予雄激素治療。雄激素的治療不能恢復(fù)生育能力。2.促性腺激素??促性腺激素治療有可能恢復(fù)患者生育能力，依據(jù)睪酮水平和睪丸生長(zhǎng)情況調(diào)整用藥。3。GnRH脈沖治療?當(dāng)垂體前葉功能正常時(shí)，可考慮行GnRH脈沖治療。使用便攜式輸注泵，以每1.5h-2h脈沖樣皮下輸注GnRH，模擬GnRH生理分泌模式，促進(jìn)垂體前葉促性腺激素的合成和釋放，進(jìn)而促進(jìn)睪丸生長(zhǎng)發(fā)育，分泌睪酮和生成精子。有報(bào)道稱：GnRH脈沖治療12個(gè)月，患者精子生成率高達(dá)77%。

低促性腺激素性性腺功能減退癥(HH)，是由先天性或獲得性疾病導(dǎo)致下丘腦和/或垂體病變GnRH和/或LH及FSH的生成和分泌減少，繼而導(dǎo)致性腺功能減退的一類疾病。 卡爾曼綜合癥征常見。 本病的治療包括性激素、促性腺激素及GnRH脈沖治療三種方式，根據(jù)治療目標(biāo)進(jìn)行選擇。 一、性激素替代治療，如果患者無(wú)生育要求，考慮性激素替代治療以維持第二性征減少心血管病危險(xiǎn)因素，防止骨質(zhì)疏松。男性替代常用藥物，十一酸睪酮注射液、十一酸睪酮膠囊等。根據(jù)睪酮水平及體力情況，調(diào)整藥物劑量。女性如果無(wú)第二性征，可予以小劑量雌激素進(jìn)行3-6個(gè)月的基礎(chǔ)治療，再給予雌孕激素序貫治療。一般持續(xù)至50歲左右，根據(jù)骨密度、心血管及腫瘤風(fēng)險(xiǎn)綜合評(píng)估是否繼續(xù)使用。 二、促性腺激素治療，如果有生育要求，可以予以治療。男性首先皮下或肌肉注射HCG誘導(dǎo)生精，6個(gè)月后加用HMG提高精子質(zhì)量；女性患者一般是先用HMG使雌激素升高，待卵泡成熟后，給予HCG誘導(dǎo)排卵。 三、GnRH治療，對(duì)于男性可以促進(jìn)垂體分泌FSH及LH，刺激睪丸分泌睪酮、產(chǎn)生精子，女性患者可以獲得生育能力。

小劉已經(jīng)結(jié)婚3年，因?yàn)椴辉胁挥捷o助生殖科就診，醫(yī)生詳細(xì)詢問病史后發(fā)現(xiàn)，小劉的問題不僅在生育方面。經(jīng)激素檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)小劉的垂體激素：卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH）水平很低，睪酮水平基本在兒童的水平。因此，輔助生殖科醫(yī)生把這位患者轉(zhuǎn)診到內(nèi)分泌科。在內(nèi)分泌科就診時(shí)患者回憶說，在中學(xué)的時(shí)候，別的同學(xué)都有變聲的時(shí)候，他還是聲音比較尖細(xì)，青春期以后沒有明顯的變聲，也沒有喉結(jié)發(fā)育，毛發(fā)生長(zhǎng)和陰莖發(fā)育都不明顯。由于父母文化程度所限，沒有引起足夠的重視。中學(xué)畢業(yè)以后，小劉由于不喜歡運(yùn)動(dòng)且喜歡高能量飲食，體重增加明顯。曾在當(dāng)?shù)啬锌漆t(yī)院就診，間斷服用了一些“十一酸睪酮”，自己覺得效果并不理想。近幾年長(zhǎng)期在電腦前伏案工作，體重增加近30公斤?；楹笠?yàn)樯?，才前?lái)就診。當(dāng)醫(yī)生詢問小劉嗅覺如何的時(shí)候，他很肯定地說自己嗅覺不好，一直認(rèn)為是“鼻炎”在作怪。難道“聞不出”和“不能生育”也有關(guān)系嗎？針對(duì)這個(gè)問題，內(nèi)分泌科對(duì)他進(jìn)行了GnRH等激素的興奮試驗(yàn)以及垂體和嗅球嗅溝的磁共振，發(fā)現(xiàn)他雖然垂體發(fā)育尚可，但是嗅球和嗅溝的形態(tài)有著明顯的缺陷。至此，小劉臨床可以明確診斷為卡爾曼綜合征，通過分子診斷科的進(jìn)一步基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)他存在相關(guān)基因FLRT3基因的大片段缺失。什么是卡爾曼綜合征？對(duì)這種疾病的研究，可以追溯到1856年。當(dāng)時(shí)，一位西班牙的病理學(xué)家在做病理尸體解剖的時(shí)候發(fā)現(xiàn)有一位40多歲的男性第二性征沒有發(fā)育，睪丸很小，同時(shí)在病理解剖的時(shí)候發(fā)現(xiàn)他的嗅球非常小。西班牙病理學(xué)家把他的這種研究現(xiàn)象向醫(yī)學(xué)界做了一個(gè)描述性報(bào)告；但沒有引起廣泛重視。直到1944年，美國(guó)遺傳學(xué)家卡爾曼發(fā)現(xiàn)了三個(gè)家系，這些家系里的人都有嗅覺的問題，同時(shí)外生殖器不發(fā)育。目前，國(guó)際上還是以美國(guó)的這位遺傳學(xué)家的研究為依據(jù)，把這種疾病稱為“卡爾曼氏綜合征”。人體的性別包括染色體性別、性腺性別和社會(huì)心理性別三個(gè)層面。剛出生的嬰兒具有的初始性別，依賴于胚胎期的性激素分泌。人體的第二性征發(fā)育，則需要下丘腦-垂體-性腺軸的完整作用，而青春期的啟動(dòng)，需要司令部下丘腦的指令；確切地說，是下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）神經(jīng)元的脈沖分泌。如果這種下丘腦的神經(jīng)元發(fā)育缺陷，會(huì)導(dǎo)致青春期的“開關(guān)” 不能打開，患者不會(huì)有自發(fā)的青春期發(fā)育，更不會(huì)有生育能力；而下丘腦的GnRH神經(jīng)元的遷移往往伴隨這嗅球神經(jīng)元的遷移，所以卡爾曼綜合征的患者往往伴有嗅覺的缺陷和遲鈍?？柭C合征雖為罕見病，發(fā)病率病并不低。女性患者主要為原發(fā)性閉經(jīng)，青春期無(wú)乳房發(fā)育等；也有些患者會(huì)伴有唇腭裂或者先天性耳聾等情況，30%患者會(huì)有家族遺傳史。也有部分患者僅僅出現(xiàn)第二性征的發(fā)育缺陷而嗅覺良好，這種情況醫(yī)學(xué)上稱之為“低促性腺激素性性腺功能減退(IHH)”?？柭C合征的診斷和治療可喜的是，現(xiàn)在由于家長(zhǎng)的普遍重視，多數(shù)患者能夠在青春期前后來(lái)就診，可以及時(shí)進(jìn)行治療和相關(guān)監(jiān)測(cè)，大大改善疾病的預(yù)后。然而，作為成人內(nèi)分泌科，我們也遇到不少像小劉這樣的患者，耽誤了治療的時(shí)機(jī)；也有患者，在其他的?？漆t(yī)院輾轉(zhuǎn)就醫(yī)，被擬診為”克氏征“，查了多次的染色體核型，但沒有得到及時(shí)的診治。有的患者間斷采用性激素的治療，雖然部分促進(jìn)了性征發(fā)育，性腺發(fā)育和生育潛能的問題并沒有解決。一些女性的卡爾曼綜合征或IHH患者，可能僅僅采用了人工周期的治療，使月經(jīng)來(lái)潮，但對(duì)卵巢發(fā)育和未來(lái)的生育并沒有幫助。值得注意的是，長(zhǎng)期的性激素水平低下，除了容易導(dǎo)致體重增加，糖脂代謝紊亂和脂肪肝，還容易導(dǎo)致骨質(zhì)疏松等問題，另外患者的心理發(fā)育也會(huì)受到影響。因此，對(duì)于孩子說“聞不出”的時(shí)候，家長(zhǎng)請(qǐng)關(guān)注一下孩子的發(fā)育問題；如果孩子超過16歲，男孩沒有變聲，女孩沒有乳房發(fā)育。月經(jīng)來(lái)潮；或者18歲以后還在持續(xù)長(zhǎng)高等；說明他/她的下丘腦-垂體-性腺軸出了問題，應(yīng)該進(jìn)行全面的內(nèi)分泌功能評(píng)估。目前對(duì)于這類疾病，最好的治療方法使用GnRH泵的治療，可以使男性和女性患者完全有機(jī)會(huì)獲得正常的生育能力；而采用hCG和hMG聯(lián)合的雙促治療，對(duì)部分患者也有一定的療效。這類疾病的MDT診療目前，由于醫(yī)學(xué)各個(gè)專業(yè)的發(fā)展速度很快，每個(gè)專業(yè)對(duì)于疾病診治的側(cè)重點(diǎn)和理念也有不同。對(duì)于像卡爾曼綜合征等疾病的患者，由于患者就診年齡不同，多數(shù)患者往往不是在內(nèi)分泌科首診。這時(shí)，需要打破以往傳統(tǒng)的“一對(duì)一＂診療模式，根據(jù)患者不同的年齡特點(diǎn)，在全面評(píng)估的基礎(chǔ)上，明確這類患者是可以藥物治療的；而具體采用哪種激素的替代方案，需要根據(jù)患者的具體情況，垂體和性腺內(nèi)分泌的儲(chǔ)備功能等，進(jìn)行全面衡量。經(jīng)過長(zhǎng)期的溝通和精誠(chéng)合作，我院已建立了針對(duì)性發(fā)育異常的MDT團(tuán)隊(duì)；包括整復(fù)外科、泌尿外科、內(nèi)分泌科、婦科、輔助生殖科、分子診斷科、超聲科、檢驗(yàn)科和放射科等等緊密合作，定期舉辦義診及病例討論，各科室的專家根據(jù)各自學(xué)科特長(zhǎng)，協(xié)商討論，共同為患者擬定長(zhǎng)期治療和隨訪方案，逐漸探索出適合性發(fā)育異常疾病的多學(xué)科診療模式?？柭C合征和IHH也是屬于性發(fā)育異常范疇的疾病，也是目前對(duì)于性發(fā)育異常，采用激素治療效果最好的疾病。如果患者能夠早期就診，及時(shí)重視，相信在我院MDT團(tuán)隊(duì)的努力下，會(huì)有一個(gè)較為滿意的預(yù)后。作者：?jiǎn)虧?九院內(nèi)分泌科文匯APP刊用

低促性腺激素性性腺功能減退癥，簡(jiǎn)稱為“低促”，英文簡(jiǎn)稱為“HH”。最近治療兩例患者，結(jié)合我們近期獲得的最新治療經(jīng)驗(yàn)，和各位患友進(jìn)行交流，以幫助大家選擇最適合自己的治療方案。GnRH脈沖式泵，通過脈沖式皮下注射戈那瑞林，重新啟動(dòng)性腺軸功能。但是由于藥物過敏，一些患者不能耐受戈那瑞林的治療而放棄了治療。一位患者為男性40歲，診斷為“先天性全垂體前葉功能減退癥”。也就是說，他的垂體，從小就沒有發(fā)育。他長(zhǎng)期接受甲狀腺激素和腎上腺糖皮質(zhì)激素（強(qiáng)的松）的治療。他在協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科長(zhǎng)期治療了23年。在17歲-33歲期間，他長(zhǎng)期接受肌肉注射十一酸睪酮治療。在30-38歲期間，患者為了解決生育問題，一直接受雙促治療（HCG 3000+HMG 150U 肌肉注射，每周2次），治療6年，睪丸體積增加到5-6ml，但是一直沒有精子產(chǎn)生。期間經(jīng)歷的種種痛苦和曲折，只有各位患者朋友和他本人知曉。你想想，每周肌肉注射兩次，會(huì)帶來(lái)多少痛苦。每次檢查沒有精子，又會(huì)帶來(lái)多少失望?。∽詈蠡颊呓K于放棄了雙促治療。1年前，協(xié)和內(nèi)分泌科垂體性腺研究小組（伍學(xué)焱教授、茅江峰副教授、王曦大夫）發(fā)現(xiàn)，針對(duì)先天性垂體前葉功能減退癥，GnRH泵治療有助于重新啟動(dòng)性腺軸功能，促進(jìn)精子生成。當(dāng)我們把這個(gè)消息告訴患者時(shí)，他決定“死馬當(dāng)活馬醫(yī)”，再賭一把。他信心堅(jiān)定的說“我下決心用泵治療2年，看看到底能不能產(chǎn)生精子！”。結(jié)果奇跡發(fā)生了。GnRH泵治療4個(gè)月后患者就有精子產(chǎn)生，6個(gè)月后，愛人懷孕了。他笑瞇瞇的告訴我們：要是沒有利用最新的醫(yī)療技術(shù)，哪里有機(jī)會(huì)生孩子呢！第二個(gè)故事的主角是位女性卡爾曼患者。她今年24歲，在2年前開始GnRH泵治療。治療期間的曲折和艱辛也令人嘆為觀止。在開始帶泵的6個(gè)月，患者出現(xiàn)嚴(yán)重的注射部位皮膚過敏，又紅又痛又癢。她選擇局部皮膚外涂的糖皮質(zhì)激素（艾洛松），沒有一點(diǎn)效果。她用抗過敏藥物“仙特明”治療1個(gè)月。效果不好，皮膚病變更加嚴(yán)重，因此患者停用仙特明。走到這個(gè)地步，她在心里已經(jīng)決定停止泵治療了。GnRH泵治療效果似乎也不好，因?yàn)橹委?個(gè)月只有一次月經(jīng)來(lái)潮。更讓人傷心的是，患者近期出現(xiàn)心悸，到醫(yī)院一查，診斷為甲亢。醫(yī)生建議患者停用GnRH泵，選擇碘131徹底治療甲亢……（患者徹底絕望了。）1年后，當(dāng)患者站在醫(yī)生面前時(shí)，她告訴醫(yī)生“我已經(jīng)懷孕1個(gè)月了”。原來(lái)，患者在碘131徹底治療甲亢后，又嘗試用GnRH泵治療。她加入了一個(gè)“女性卡爾曼”的患者微信群。在群里，有人告訴她一個(gè)秘密：從低濃度應(yīng)用戈那瑞林治療，皮膚過敏反應(yīng)可能會(huì)減輕。因此她嘗試低濃度戈那瑞林治療：先把100ug戈那瑞林溶解到3ml生理鹽水中，進(jìn)行皮下注射（泵治療）。逐漸地，把200ug 戈那瑞林溶解到3ml生理鹽水中進(jìn)行注射。然后依次加量。最后達(dá)到正常的治療濃度：600ug戈那瑞林溶解到3ml生理鹽水中。令人感到意外的是，這套治療方案竟然奏效了：患者幾乎不再出現(xiàn)皮膚反應(yīng)。因?yàn)闆]有皮膚副作用，所以患者帶泵治療非常輕松，一帶就是10個(gè)月，期間出現(xiàn)6次月經(jīng)。然后就是發(fā)現(xiàn)懷孕了……以上這些奮斗的勵(lì)志故事，聽起來(lái)讓我們熱淚盈眶。他們的成功之路告訴我們以下經(jīng)驗(yàn)：（1）患者如果能夠了解、學(xué)會(huì)、應(yīng)用最新和最前沿的醫(yī)療科技手段，就可能分享這些醫(yī)療進(jìn)步帶來(lái)的成果。（2）先天性垂體前葉功能減退癥患者，泵治療可能重新啟動(dòng)性腺軸功能。（3）有一個(gè)“患者好友群（病友群）”非常重要，在這個(gè)群里，大家可以分享大量的實(shí)用的臨床信息，互相幫助共度心理和臨床治療的困境。（4）一定要找對(duì)醫(yī)療團(tuán)隊(duì)，在這個(gè)團(tuán)隊(duì)的幫助下，治療成功的機(jī)會(huì)明顯提高。希望先天性垂體前葉功能減退癥患者、先天性HH患者（卡爾曼患者朋友），能從以上故事中獲得啟示。祝愿你們生活快樂。本文為北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科 茅江峰醫(yī)生的嘔血之作，轉(zhuǎn)載請(qǐng)注明出處。

一個(gè)卡爾曼綜合癥病人問:是不是不管用泵治療還是HCG/HMG治療，都可能有遺傳的風(fēng)險(xiǎn)，這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)概率多大？如何盡可能地避免？答: IHH是一種遺傳異質(zhì)性的疾病，目前發(fā)現(xiàn)不到50%的IHH患者存在基因缺陷，越來(lái)越多的基因突變被發(fā)現(xiàn)與IHH有關(guān)。我們對(duì)該病的臨床表現(xiàn)和基因異常之間的關(guān)系所知并不太多，檢測(cè)到寡/單等位基因變異的個(gè)體，可以表現(xiàn)為多種臨床表型，多數(shù)人表現(xiàn)為典型的IHH，即青春期第二性征完全不發(fā)育，或青春期第二性征部分不發(fā)育，不孕、閉經(jīng)/月經(jīng)稀少。也有些人檢測(cè)到寡/單等位基因變異，但表現(xiàn)為男性可逆性IHH/KS（即青春期第二性征發(fā)育遲緩,經(jīng)雄激素治療，睪丸增大，但是以后在不用藥物干預(yù)的情況下，睪酮水平正常）; 男性成年人后才發(fā)病的IHH（即青春期第二性征發(fā)育正常，過去有生育，但是成年后才出現(xiàn)中樞性不育），女性的原發(fā)性或繼發(fā)性下丘腦性閉經(jīng)，甚至個(gè)別人檢測(cè)到寡/單等位基因變異，但完全正常的第二性征發(fā)育和完全正常的下丘腦垂體靶腺軸功能/生殖功能，但可伴有嗅覺減退。這說明IHH遺傳基因外顯度的不一致性。也就是說，超過半數(shù)IHH患者尚未發(fā)現(xiàn)有已知的致病基因，檢測(cè)到寡/單等位基因變異的個(gè)體，也可能是輕微第二性征發(fā)育異?；蛏贁?shù)青春期無(wú)第二性征發(fā)育異常/無(wú)不孕。IHH或Kallmann綜合征都有遺傳的風(fēng)險(xiǎn)，與用何種治療方案無(wú)關(guān)，目前尚無(wú)風(fēng)險(xiǎn)概率的統(tǒng)計(jì)報(bào)道。我們認(rèn)為，在IHH或Kallmann綜合征患者（或其妻子）懷孕時(shí)，可行羊水穿刺，獲取胎兒DNA進(jìn)行檢測(cè)，比對(duì)是否存在報(bào)道的缺陷基因，以協(xié)助判斷胎兒是否可能亦患病，但此項(xiàng)目至今臨床未常規(guī)開展，也并不能查出未知的致病基因。我們正在進(jìn)行更多的IHH臨床遺傳學(xué)研究，致力于發(fā)現(xiàn)和鑒定新的致病基因，研究各種致病基因與臨床表現(xiàn)型之間的關(guān)系。

主持人：各位網(wǎng)友好，歡迎收看專家訪談，今天我們要跟大家談一談卡爾曼綜合征，聽到這個(gè)名字您可能會(huì)覺得比較奇怪，這是一種怎樣的疾病，為什么會(huì)叫這樣一個(gè)名字？為此我們非常榮幸請(qǐng)到北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科的兩位專家來(lái)到訪談間給網(wǎng)友排憂解惑。首先請(qǐng)兩位專家跟網(wǎng)友打一下招呼。伍學(xué)焱：病友們好。我是北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科的伍學(xué)焱。我是專門做性腺疾病，專注于生長(zhǎng)發(fā)育、性腺的功能等方面的疾病。茅江峰：病友們好。我是協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科茅江峰大夫，我主要跟隨伍學(xué)焱教授。協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科診治的疑難雜癥很多，除了常規(guī)的糖尿病、甲狀腺以外，我們側(cè)重點(diǎn)主要還是放在垂體、性腺有關(guān)方面的疾病。我們有一個(gè)團(tuán)隊(duì)專門對(duì)這方面的疾病進(jìn)行研究和診治。一、卡爾曼綜合征是一種具有臨床及遺傳異質(zhì)性的疾病主持人：首先請(qǐng)伍教授介紹一下卡爾曼綜合征究竟是一種怎樣的疾病，為什么會(huì)有這樣一個(gè)名字呢？伍學(xué)焱：說起卡爾曼綜合征，它的歷史還很長(zhǎng)?？柭且粋€(gè)美國(guó)遺傳學(xué)家的名字。對(duì)這個(gè)病的研究，我們可以追溯到1856年。當(dāng)時(shí)有一個(gè)西班牙的病理學(xué)家，他在做病理尸體解剖的時(shí)候發(fā)現(xiàn)一種疾病，這個(gè)病人在世的時(shí)候是不發(fā)育的，同時(shí)在病理解剖的時(shí)候發(fā)現(xiàn)他的嗅球非常小不發(fā)育。他是一個(gè)40歲的男性病人。他的睪丸也很小。當(dāng)時(shí)把他的這種研究現(xiàn)象向醫(yī)學(xué)界做了一個(gè)報(bào)告。大概到了1944年，美國(guó)遺傳學(xué)家卡爾曼發(fā)現(xiàn)了三個(gè)家系，這些家系里的人都有嗅覺的問題，同時(shí)外生殖器不發(fā)育，整個(gè)第二性征不發(fā)育。隨后又有人通過病理解剖證實(shí)了同樣的現(xiàn)象：嗅球缺失不發(fā)育，同時(shí)第二性征不發(fā)育?，F(xiàn)在，在臨床上或者在國(guó)際上，都是以美國(guó)的這位遺傳學(xué)家做的研究為依據(jù)，我們稱其為“卡爾曼綜合征”。卡爾曼綜合征，實(shí)際上最主要的一點(diǎn)就是嗅覺不好，同時(shí)沒有第二性征的發(fā)育。他們研究的最主要的是男性，然后我們發(fā)現(xiàn)，女性也有，但發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)比男性少。這就是卡爾曼綜合征的由來(lái)。茅江峰：其實(shí)“卡爾曼綜合征”這個(gè)病，本質(zhì)上是由于下丘腦出現(xiàn)了問題。下丘腦和垂體沒有發(fā)送信號(hào)給睪丸或者卵巢，所以男患者的睪丸工廠就沒有生產(chǎn)雄性激素，也沒有生產(chǎn)精子。臨床主要表現(xiàn)為青春沒有發(fā)育，長(zhǎng)大后沒有生育能力。女性因?yàn)槁殉补δ軟]有發(fā)育，表現(xiàn)為第二性征不發(fā)育，月經(jīng)也會(huì)受到很大影響，甚至不來(lái)月經(jīng)。這是一類疾病，同時(shí)有的人合并有嗅覺異常。主持人：我們?cè)诰W(wǎng)上也查了一些疾病的資料，我們看到這個(gè)疾病實(shí)際上是屬于一種罕見病，它的發(fā)病率如何，與性別、家庭、遺傳這些因素是否相關(guān)？茅江峰：這個(gè)病一般來(lái)說，在不同的地方人群報(bào)道發(fā)生率有點(diǎn)差異。權(quán)威的《威廉姆斯內(nèi)分泌學(xué)》上的經(jīng)典報(bào)道是千分之一，以前有的國(guó)外報(bào)道大概是八千分之一。我們現(xiàn)在綜合一下，大概是五千個(gè)人里面可能就有一個(gè)這樣的病人，當(dāng)然女性病人更少，可能一萬(wàn)人兩萬(wàn)人中有一個(gè)，相對(duì)來(lái)講，男性多見，女性少見。和性別、家庭、遺傳因素有沒有關(guān)系？根據(jù)我們現(xiàn)在了解的知識(shí)來(lái)看，跟遺傳可能是有一定的相關(guān)，比方說某個(gè)病人來(lái)看病，他會(huì)告訴我們，他的舅舅沒有發(fā)育，所以就沒有結(jié)婚，可能他還有一個(gè)親戚一直沒有來(lái)月經(jīng)。但是大部分的病人，90%的病人到醫(yī)院來(lái)就診，我們?cè)敿?xì)詢問患者的爸爸、爸爸的兄弟姐妹或者媽媽、媽媽的兄弟姐妹，都回答沒有問題，所以這些病人，我們認(rèn)為是散發(fā)的，父母沒有病，兄弟姐妹沒有病，而患者有病。主要有兩個(gè)原因來(lái)解釋這種現(xiàn)象：第一種解釋，父母帶有疾病的基因，但是并沒有表現(xiàn)出來(lái)，即父母沒有病，而孩子有病。第二種可能的解釋，父母是正常的，而孩子本身的基因發(fā)生了改變。其他還有很多因素影響疾病發(fā)生。同樣兩個(gè)兄弟來(lái)就診，在早期都表現(xiàn)為性征不發(fā)育。過了一段時(shí)間，一個(gè)孩子發(fā)育了，另外一個(gè)孩子仍然不發(fā)育。他們的基因是一樣的，只不過還有很多其他的干擾因素或者影響因素，使他們的臨床表現(xiàn)有很大的差異。伍學(xué)焱：剛才茅大夫講的發(fā)病率差異非常之大，跟不同的統(tǒng)計(jì)地方有關(guān)系，或者說和人們對(duì)這個(gè)疾病的關(guān)注程度有關(guān)。關(guān)注它了，診斷出來(lái)的病人就會(huì)多一些，發(fā)病率就會(huì)相對(duì)來(lái)說從罕見病變成少見病。例如，在協(xié)和醫(yī)院，這就是一個(gè)比較常見的疾病。在出門診的過程中，遇到不發(fā)育的患者來(lái)診都應(yīng)該附帶問一句，“你的嗅覺怎么樣？你家里其他人還有沒有嗅覺有問題？你的父親、母親這邊有沒有不結(jié)婚的情況？有沒有結(jié)婚了后離婚的情況，或者說結(jié)婚了不生孩子的情況？有沒有嗅覺異常？”你要反復(fù)去問，可能就會(huì)有一些病人被挖掘出來(lái)。主持人：剛才茅老師說外觀正常的父母有可能生出來(lái)卡爾曼綜合征的孩子，很多父母尤其是一些準(zhǔn)爸爸準(zhǔn)媽媽就會(huì)特別擔(dān)心，我會(huì)不會(huì)生出一個(gè)這樣患者的孩子來(lái)呢，在產(chǎn)前檢查當(dāng)中有沒有可能篩查出這個(gè)疾病來(lái)？茅江峰：這個(gè)問題似乎難度很大，病人一般在生長(zhǎng)發(fā)育過程中，到了五六歲以后才會(huì)發(fā)現(xiàn)陰莖偏小一點(diǎn)，到了十歲左右還沒有發(fā)育，或者有些女性患者到了十六七歲還沒有來(lái)月經(jīng)，這個(gè)時(shí)候，他們才會(huì)到醫(yī)院來(lái)就診。很少有父母在懷孕的時(shí)候會(huì)考慮到將來(lái)孩子可能會(huì)得這樣的病。根據(jù)目前來(lái)看，幾乎沒有辦法或者很少有人做這方面的產(chǎn)前診斷。但是，如果說現(xiàn)在本人是一個(gè)患者，我們用藥物進(jìn)行了治療，并且我們對(duì)他的基因情況也有所了解，病因是明確的，那么，可能通過羊水穿刺和基因檢測(cè)，對(duì)下一代是否攜帶疾病基因，作出一個(gè)初步的預(yù)測(cè)。伍學(xué)焱：從理論上講，應(yīng)該是可以做得到的，但是工程量非常大，就好像你在一個(gè)字典當(dāng)中要找某一個(gè)字一樣。我們現(xiàn)在能夠做到的、相對(duì)可行的是，這個(gè)病人他要生孩子，他可能把這些疾病遺傳給他的孩子。愛人在懷孕期間（尤其是年齡比較大的高齡產(chǎn)婦，比如35歲以上），做一個(gè)絨毛或羊水穿刺，我們有的放矢地知道孩子可能在哪個(gè)地方有問題，就檢測(cè)孩子的某個(gè)基因有沒有問題。這樣的話，就能夠幫助她排除或者說診斷。如果明確基因有問題，這個(gè)孩子就需要慎重考慮。如果不是，提示這個(gè)基因沒有問題，至少是沒有像父母親這方面疾病的健康孩子。因?yàn)檫@個(gè)病，很多患者是沒有這方面征象的，所以要去查的話，工程量太浩大。前面茅大夫已經(jīng)說過，大部分的病人，我們找不到遺傳的原因。他的上代，或者說是他的父母是完全正常的，他的父母能夠懷孕，也提示上一代基本不存在生育問題。但是，完全有可能孩子在懷孕過程當(dāng)中發(fā)生基因突變等等，這種可能性是存在的。二、家庭成員有嗅覺問題和不發(fā)育的癥狀時(shí)需要警惕主持人：卡爾曼綜合征實(shí)際有很多的臨床表現(xiàn)，這個(gè)病需不需要和其他的綜合征鑒別診斷呢？伍學(xué)焱：需要鑒別診斷，卡爾曼綜合征主要特點(diǎn)是嗅覺問題加上不發(fā)育。人的嗅覺不都是一樣的，有些人可能因?yàn)楸茄锥鴮?dǎo)致嗅覺不太靈敏，不太引起重視。另外一些人，本身的嗅覺就有問題。他們嗅覺的受損程度不一樣。我們習(xí)慣于把一種癥狀歸結(jié)為要么有，要么就沒有。實(shí)際上，嗅覺的差異，跟考試一樣，可以從0分—100分，得多少分的人都有。有些人只是嗅覺稍微減退一點(diǎn)，這樣的人，實(shí)際上氣味大一點(diǎn)濃一點(diǎn)也能夠聞得到，不覺得他的嗅覺有異常。我們很難把這部分人嗅覺究竟是有問題還是沒有問題區(qū)分開來(lái)。相對(duì)來(lái)說，第二性征不發(fā)育可以很容易被發(fā)現(xiàn)，但是嗅覺有時(shí)候單憑問診很難準(zhǔn)確判斷，這時(shí)候就要借助于影像學(xué)（通過核磁），來(lái)了解嗅球、嗅束的發(fā)育情況。從理論上來(lái)說，如果說他的結(jié)構(gòu)有異?；蛘呤前l(fā)育不好，那么可能他的嗅覺確確實(shí)實(shí)存在這個(gè)問題，但是有時(shí)候，也存在患者癥狀與影像學(xué)不符的情況。極少數(shù)人做核磁，發(fā)現(xiàn)他的嗅球發(fā)育不好，結(jié)果患者自己說嗅覺完全正常，極少數(shù)人也可發(fā)生相反的情況，所以有時(shí)鑒別起來(lái)還是很難的。若患者自訴嗅覺有問題，而影像學(xué)上沒有問題，我們歸因于其它原因，比如鼻炎或者嗅覺的感受問題等等。主持人：兩位老師提到這種病有這樣那樣的表現(xiàn)，患者在生長(zhǎng)發(fā)育過程當(dāng)中出現(xiàn)了哪些癥狀需要警惕有可能是這種疾??？伍學(xué)焱：第一，如果說嗅覺有問題，要關(guān)注家庭的其他成員，父系或者母系這邊（尤其母親這邊的相對(duì)來(lái)說比較多見一些），如果說他們也有的話，那么可能需要高度警惕，關(guān)注發(fā)育狀態(tài)。實(shí)際上卡爾曼綜合征最主要的一個(gè)核心是嗅覺的缺失和第二性征不發(fā)育，從本質(zhì)上來(lái)說，是遺傳、基因突變所導(dǎo)致的。這種疾病為什么同時(shí)出現(xiàn)嗅覺的異常？原來(lái)，在胚胎早期發(fā)育的時(shí)候，主管性腺發(fā)育的下丘腦促性腺激素釋放激素細(xì)胞（即GnRH細(xì)胞），和管理嗅覺的嗅神經(jīng)細(xì)胞，它們倆好比是同班同學(xué)，在回家的路上（即在細(xì)胞發(fā)育遷徙過程當(dāng)中），需要一些蛋白質(zhì)分子的引導(dǎo)牽引。當(dāng)這些牽引的蛋白質(zhì)功能發(fā)生異常，或由于它們功能的失?；蛘叩鞍踪|(zhì)的產(chǎn)生失?；蛘甙l(fā)揮作用失常，在發(fā)育過程當(dāng)中，嗅神經(jīng)細(xì)胞不能到達(dá)正常的位置，管性腺發(fā)育的GnRH細(xì)胞也不能到達(dá)一個(gè)正常的位置。于是出現(xiàn)了嗅覺缺失及第二性征不發(fā)育的臨床表現(xiàn)。實(shí)際最主要的還是基因方面的問題。我們現(xiàn)在查的基因有非常多，將近有20種基因，可能會(huì)影響GnRH細(xì)胞順利的回家。不同的基因可能有不同的特異性，我們目前正在對(duì)這方面進(jìn)行研究。除了嗅覺的異常和青春發(fā)育延遲，還可能出現(xiàn)其他少見的情況，比如唇裂、腭裂、面中線的不對(duì)稱、耳聾，還有聯(lián)帶運(yùn)動(dòng)（也叫鏡像運(yùn)動(dòng)）及眼球震顫等等，還有一些甚至出現(xiàn)魚鱗病，這些都是跟基因突變有關(guān)系。我們整個(gè)人體的發(fā)育過程，很多功能受到基因的調(diào)控，基因出問題，就像建房子時(shí)圖紙出問題一樣，房子就可能出現(xiàn)各種各樣的情況。三、任何治療的目的，都是讓患者達(dá)到同齡人的發(fā)育狀態(tài)主持人：如果確診這種疾病肯定要治療，什么時(shí)候幾歲開始治療是比較合適的？伍學(xué)焱：治療分幾個(gè)方面。一般說來(lái)，同齡的男孩子大概是在11-12歲開始正常的青春發(fā)育，這時(shí)候就應(yīng)該使患者跟同齡人完全同步。內(nèi)分泌疾病的治療原則，就是替代治療。正常人干什么你干什么。別人上學(xué)了，而你還在家睡覺，別人睡覺你上學(xué)，這樣就不行。需要同步。在青春期前，比如四歲、五歲、六歲的孩子，很多患者會(huì)有隱睪，外生殖器很小。任何時(shí)候，我們只要發(fā)現(xiàn)他有這方面的問題，我們就可以考慮開始治療。任何治療的目的，都是使他趕上同齡人，跟他同齡人同步。別人有什么你也有什么，這是原則。茅江峰：以前我們的治療，在男患者，一般要16歲以后才開始治療，因?yàn)?6歲左右，大家都發(fā)育了，你還沒發(fā)育，那你就有病了?，F(xiàn)在，隨著我們對(duì)這個(gè)疾病的認(rèn)識(shí)不斷增多，有的時(shí)候，比方說五歲的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)你嗅覺不好，睪丸很小，陰莖也很小，骨齡也落后，這些臨床表現(xiàn)出來(lái)了，在密切監(jiān)測(cè)下，5-6歲的患者也可以嘗試著開始治療。目的像伍大夫說的，讓他跟上同齡人的發(fā)展步伐。國(guó)外有研究顯示，剛出生的嬰兒，如果說有基因突變或者有些其它的臨床表現(xiàn)，如果診斷明確，可以很早的時(shí)候制訂一個(gè)促性腺激素的治療方案。例如，如果在出生的時(shí)候，促性腺激素水平很低，那么可能患兒一出生就基本上明確診斷了。有人提出，在出生后的一兩年內(nèi)就開始促性腺激素治療。我們可能還不能夠達(dá)到這么高的水平，但是從理論上來(lái)講，這一段時(shí)間的治療，可能對(duì)患者將來(lái)的精子生成、各方面的功能好轉(zhuǎn)或者恢復(fù)，還是可能會(huì)有一定的作用。目前，關(guān)于新生兒時(shí)期是否需要促性腺激素治療，尚無(wú)定論。伍學(xué)焱：最好的治療就是，正常人怎么做你就怎么做，這個(gè)病是先天遺傳性疾病。剛生下來(lái)的時(shí)候，正常的孩子有一個(gè)微小青春期，而患者可能就沒有。由于微小青春期的時(shí)間很短，往往被忽略了?，F(xiàn)在隨著醫(yī)學(xué)進(jìn)步，如果說我們有很好的很方便的檢測(cè)辦法，能夠從小時(shí)候就可以診斷并且開始治療，可能效果會(huì)好的多。就像任何時(shí)候，該讀小學(xué)的時(shí)候就讀小學(xué)，該讀初中的時(shí)候讀初中。成年以后才開始治療，就像60歲的人讀小學(xué)，雖然也是可以的，但是總體來(lái)說不大好。主持人：剛才兩位老師提到病人嗅覺有問題是非常典型的癥狀，這種疾病的患者都會(huì)伴有嗅覺的缺失或者減退嗎，如果有嗅覺的問題應(yīng)該怎么治療？茅江峰：應(yīng)該說大部分都是會(huì)有嗅覺的缺失或者減退。嗅覺是一個(gè)主觀感受，有人造成一種習(xí)慣或者某樣?xùn)|西看多了，自然而然會(huì)有嗅覺的感覺，所以說這是比較主觀的。有一部分病人，他的嗅覺是完全正常的，但是他存在性腺功能減退：表現(xiàn)為睪丸很小，大腦沒有信號(hào)給睪丸，導(dǎo)致睪丸或者卵巢不發(fā)育。這些患者可以不合并嗅覺功能障礙。這類病人，我們其實(shí)叫做嗅覺正常的低促性腺激素性性腺功能減退癥。對(duì)于嗅覺異常，我們還沒有特殊的治療辦法。有時(shí)候，伍大夫可能觀察到一些比較少見的現(xiàn)象：病人在治療過程中，他的嗅覺可能有點(diǎn)好轉(zhuǎn)，原來(lái)聞不到的現(xiàn)在能夠聞到了。個(gè)體之間會(huì)有所差異，但大部分患者的嗅覺一般來(lái)說不太會(huì)容易好轉(zhuǎn)。伍學(xué)焱：嗅覺是否好轉(zhuǎn)，可能跟嗅覺損害的程度有關(guān)系。有一些是部分性的嗅覺功能稍微低下一點(diǎn)，通過性激素治療之后，他的嗅覺確確實(shí)實(shí)有恢復(fù)，比如聞不到氣味現(xiàn)在可以聞得到。有一種理論認(rèn)為，性激素尤其是雄性激素，可能對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的恢復(fù)和神經(jīng)細(xì)胞的再生、重塑有一定的作用。臨床上確確實(shí)實(shí)經(jīng)常能夠看到一部分病人，并不少見，因?yàn)槲覀兊拈T診卡爾曼綜合征病人有好幾百例。我們?cè)谥委熯^程當(dāng)中，經(jīng)常有病人告訴我們，他的嗅覺有進(jìn)步，但是跟正常人比要差一點(diǎn)。四、三種不同的治療方法可根據(jù)需求進(jìn)行切換主持人：患者都關(guān)心的就是治療的方法，經(jīng)常在網(wǎng)上看到患者問“青春期泵”，這種治療究竟是什么樣的手段，可否治愈這種疾??？伍學(xué)焱：這類疾病的治療，我們有各種各樣的方案，首先第一步應(yīng)該達(dá)到明顯的青春發(fā)育，有第二性征，有結(jié)婚的能力，下一步才考慮結(jié)婚或者是找朋友，接下來(lái)才是生育問題。我們最常用的是三種治療辦法。第一種方法，就是用雄激素。對(duì)于男性來(lái)說，直接產(chǎn)生第二性征，用雄激素便宜、方便也非常有效，長(zhǎng)胡須或者是整個(gè)男性的肌肉等等男性的體態(tài)，很容易實(shí)現(xiàn)。另外兩種治療方法，也能夠解決這些病人的第二性征問題，更高的追求就是病人睪丸的長(zhǎng)大、精子的生成、生育能力的恢復(fù)，這也是最高的追求。這兩種治療方法，其中一種是補(bǔ)充垂體的促性腺激素。正常人，下丘腦可分泌促性腺激素釋放激素（GnRH），其可刺激垂體分泌黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH），LH和FSH再作用到睪丸或者是卵巢，促進(jìn)第二性征出現(xiàn)，及精子或者卵子的生成。這種疾病主要是由于GnRH分泌障礙導(dǎo)致的，從而引起級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終表現(xiàn)為不發(fā)育。故治療上，我們可以直接補(bǔ)充促性腺激素。打個(gè)比方，你要想吃面條，可以通過勞動(dòng)掙五塊錢來(lái)吃這碗面條，或者我直接給你五塊錢，你也可以吃上面條。我們臨床上常用的促性腺激素，主要是從絕經(jīng)女性的尿液當(dāng)中提取，即絨促性素和尿促性素。這兩種藥物可以肌注或者皮下注射，濃度和提純的工藝不一樣。我們國(guó)家目前用的最多的還是肌肉注射。絨促性素，可模擬LH的作用，但是比LH多一個(gè)側(cè)鏈，它在體內(nèi)的半衰期比較長(zhǎng)，故一個(gè)禮拜用兩針基本上就達(dá)到我們的效果。我們可以從剛開始治療就選用這種激素，也可以先用雄激素讓病人有明顯的男性化之后再切換到促性腺激素的治療，這也是我們的方法之一。還有一種方法，就是所說的“青春期泵”，這個(gè)泵實(shí)際上就是一個(gè)機(jī)械泵，跟汽車一樣，可以把它拿來(lái)作為警車或者其它的一些用途，實(shí)際上是一個(gè)機(jī)械原理，能夠一個(gè)脈沖一個(gè)脈沖的給藥。我們用的這個(gè)泵，學(xué)名叫GnRH泵，泵的儲(chǔ)藥盒內(nèi)放上GnRH，前面已經(jīng)談到，我們的整個(gè)發(fā)育是從GnRH脈沖釋放激發(fā)的，而這個(gè)泵就是起到人工GnRH神經(jīng)核團(tuán)的作用。我們現(xiàn)在臨床上有一些經(jīng)濟(jì)條件比較好的病人在使用，發(fā)現(xiàn)效果也還是可以的。但是用這個(gè)泵的一個(gè)前提是，垂體功能必須是好的。GnRH作用在垂體促性腺激素細(xì)胞上。如果垂體功能不好，比如有一些患者的垂體瘤做了手術(shù)，那么就沒有促性腺激素細(xì)胞，這個(gè)藥物就不能發(fā)揮作用了。這個(gè)時(shí)候，只能選用促性腺激素來(lái)進(jìn)行治療。我們內(nèi)分泌疾病的另一個(gè)治療原則就是終生治療，因?yàn)槠鞴俚墓δ芤呀?jīng)發(fā)生不可逆的損壞。故患者在達(dá)到生育后代的目的后，仍需要治療，這個(gè)時(shí)候，就可切換到簡(jiǎn)單的雄激素替代治療。現(xiàn)在有一個(gè)月打一次的雄激素，一個(gè)月左右能夠維持男性的性功能、保護(hù)骨骼，但對(duì)生育無(wú)幫助。茅江峰：伍大夫剛才說，主要治療有三種辦法，這三種方法，根據(jù)患者的治療需求，而進(jìn)行選擇。比如有的方案，打針次數(shù)多，花的錢也多一些，但效果不一樣。治療目的不同，如只是想做一個(gè)男人，暫時(shí)不考慮生育問題，那么雄激素治療就可以了。如果你有生育需求，那么可能就需要一個(gè)星期打兩針或者戴著一個(gè)泵。一般來(lái)說，大部分治療效果都還是可以的，我們往往會(huì)治療觀察一個(gè)星期、一個(gè)月或者一年，有的時(shí)候，一個(gè)星期就能觀察出有沒有效果，有的治療過程，可能需要一年才能夠看到效果好不好，治療過程的個(gè)體化差異很大。伍學(xué)焱：因人而異。五、家庭和孩子共同與醫(yī)生合作堅(jiān)持定期隨訪主持人：請(qǐng)問茅老師，這種疾病是否影響患者的智力和壽命？茅江峰：從目前觀察到的情況來(lái)看，對(duì)智力幾乎不影響。前面我們提到，大約20個(gè)基因可導(dǎo)致這種病的產(chǎn)生，有的基因可能同時(shí)會(huì)影響智力。極個(gè)別的人由于基因問題，所以智力稍微差一些，但并不是說，睪丸功能差會(huì)導(dǎo)致智力差，這是沒有相關(guān)性的。一般來(lái)說，對(duì)壽命也不影響。雄激素偏低，可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，會(huì)增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。比如說長(zhǎng)期的男性化發(fā)育不好，可能對(duì)自信心或生活質(zhì)量產(chǎn)生一定影響?？傊壳皼]有明確數(shù)據(jù)說明，這類患者生命會(huì)縮短。伍學(xué)焱：也就是說除了極少數(shù)，這些人可能是基因本身就有對(duì)他智力的發(fā)育有一些影響，對(duì)于大多數(shù)的人來(lái)說，這一類病人的智力完全正常。這些人往往可能有點(diǎn)自信心不足。我們?cè)谶@里呼吁，這一類病人要積極治療，效果應(yīng)該還是非常好的，他們完全可以在各自行業(yè)當(dāng)中出類拔萃，做出很好的成績(jī)，沒有問題。主持人：剛才在訪談當(dāng)中我們都提到這個(gè)病是比較復(fù)雜的疾病，父母和家庭在孩子的長(zhǎng)期治療當(dāng)中應(yīng)該注意哪些問題，如何才能做好隨訪工作？伍學(xué)焱：這種疾病是終身性的疾病，而且對(duì)于孩子的整個(gè)發(fā)育影響非常之大，這就需要家庭和孩子共同和醫(yī)生很好的合作。在治療的過程當(dāng)中，需要定期隨診。孩子不一定愿意到醫(yī)院來(lái)，尤其是長(zhǎng)久的注射每周兩次的促性腺激素，痛苦比較大，病人的依從性比較差。這種情況之下，家長(zhǎng)跟孩子要做好解釋要鼓勵(lì)他，獲得家人的支持，使他們盡量能夠做到定期隨訪，這一點(diǎn)非常非常重要。因?yàn)橹委煹倪^程，有點(diǎn)像煮開水的過程：要實(shí)現(xiàn)精子生成，需要連續(xù)的治療，精子生成需要至少三個(gè)月時(shí)間，跟煮開水一樣，中間中斷了要重新開始，故這個(gè)過程要定期隨訪。主持人：剛才我們提到，很多都是一些還未成年正在生長(zhǎng)發(fā)育當(dāng)中的小患者，對(duì)于已經(jīng)成年的卡爾曼綜合征患者，他們治療的目的又是怎樣的？茅江峰：對(duì)于這類病人，治療主要是兩大目的，第一個(gè)目的，用通俗的話講，就是讓他們能夠過正常的性生活，達(dá)到很健康或者很舒服的生活狀態(tài)。如果要達(dá)到這個(gè)目的，那么一個(gè)月打一針雄激素或者把雄激素補(bǔ)充上就可以了。但如果到了20歲以后，有生育方面的需求時(shí)，就需要用促性腺激素治療或者剛才提到的青春期泵治療，治療一到兩年，效果最好的患者，可以在治療后九個(gè)月或者六個(gè)月產(chǎn)生精子，效果差一點(diǎn)的，就需要兩三年時(shí)間才有精子的生成。成年人有不同的需求，根據(jù)需求定治療方案。也需要隨訪，三到六個(gè)月或者三到四個(gè)月就需要到門診來(lái)隨訪一次。伍學(xué)焱：這些病人的治療，實(shí)際上一方面要恢復(fù)他的第二性征，將來(lái)能夠組建家庭，另外一個(gè)方面，有一個(gè)很重要的意義，就是針對(duì)他的個(gè)人健康。我們的生命，就好像我們生下來(lái)時(shí)在山腳下，隨著我們逐漸的發(fā)育到了山的頂峰，到頂峰之后短暫停留之后就開始走下山坡。女性就會(huì)突然一下子好象蹦極一樣掉下去，出現(xiàn)明顯的更年期癥狀。而男性是一步一回頭，雄激素水平逐漸下降。性激素除了跟我們的生殖、性功能有關(guān)系以外，還對(duì)我們的物質(zhì)代謝、精神狀態(tài)及各種各樣的感受產(chǎn)生重要影響。治療不僅僅關(guān)系他結(jié)婚不結(jié)婚或者是生育不生育的問題，還關(guān)系到他的肌肉有沒有力量，他的身體瘦肉跟脂肪的比例以及骨頭的密度。他的思想情緒也會(huì)受到影響。生活中，我們最常見的生理現(xiàn)象就是，正常的女性突然不來(lái)月經(jīng)了，也就是我們常說的更年期，就會(huì)有明顯的情緒變化，甚至?xí)霈F(xiàn)抑郁等等。所以說，性激素對(duì)我們身體的影響是非常大的，這些患者要做一個(gè)完全健康的人，我想還是需要把它補(bǔ)充到正常。六、堅(jiān)持治療可以接近或者達(dá)到正常人的生活主持人：訪談到最后請(qǐng)問兩位專家，目前國(guó)內(nèi)對(duì)于這種疾病是否有一些相應(yīng)的政策或者說措施來(lái)保障患者的檢查和他們的治療。伍學(xué)焱：至于我們國(guó)家關(guān)于這方面疾病的政策好像還沒有，但是卡爾曼綜合征治療，常用的國(guó)產(chǎn)的絨促性素、尿促性素等藥物，都已經(jīng)進(jìn)入北京醫(yī)保。 雖然國(guó)產(chǎn)的藥物注射時(shí)可能有點(diǎn)疼痛，但是總的來(lái)說效果還是很好的，價(jià)格也非常便宜。只是醫(yī)保的用藥，只能開兩周藥量，比較麻煩一點(diǎn)。病人一般需要三個(gè)月到四個(gè)月或者到半年復(fù)診一次，這樣病人就需要經(jīng)常到醫(yī)院來(lái)開藥，這是北京的情況。其它外地的情況我還不太清楚。在國(guó)外，實(shí)際上有很多像這種疾病，往往會(huì)有一些組織。 國(guó)內(nèi)目前也正在向這方面靠攏，我們國(guó)內(nèi)在網(wǎng)上有QQ群，我們這次來(lái)的主要目的，也是希望能夠?yàn)閲?guó)內(nèi)病人做一點(diǎn)有益工作。茅江峰：協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，我們對(duì)這類病人還是非常關(guān)心支持。主要體現(xiàn)在，一般來(lái)說，到協(xié)和醫(yī)院掛號(hào)難看病難，但是對(duì)于這類病人，我們有長(zhǎng)期預(yù)約號(hào)，這樣每個(gè)星期四下午，專門留出半天時(shí)間為這些患者服務(wù)，他們看病很方便。例如，在這次看病時(shí)，就把下次需要檢查的化驗(yàn)單都開完，那么三個(gè)月后，他可以周三做檢查，周四下午掛號(hào)看病。這樣做，既為他們節(jié)約了時(shí)間，也不必?fù)?dān)心掛號(hào)問題。因此，我們對(duì)病人還是比較關(guān)心的。伍學(xué)焱：協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科性腺學(xué)組，對(duì)這部分病人進(jìn)行長(zhǎng)期觀察隨訪研究。我們現(xiàn)在有三四百人像這樣的病人，在我們這兒治療達(dá)到了生育的要求。大概有六七年的時(shí)間，大概有50%—60%的人產(chǎn)生精子，有近20例已經(jīng)生育孩子，這個(gè)數(shù)據(jù)會(huì)不停的變化。例如，今天沒有精子，明天可能產(chǎn)生精子，今天他的夫人沒有懷孕，明天就可能懷孕。在近期我和茅大夫有時(shí)候經(jīng)常接到病人打來(lái)的電話，他的夫人懷孕了或者說他已經(jīng)生下來(lái)一個(gè)孩子。關(guān)于這方面的治療，我覺得還是充滿希望的，當(dāng)然我們還有很多工作需要去做。茅江峰：早一段時(shí)間在QQ群上跟網(wǎng)友聊天，網(wǎng)友說怎么才有20個(gè)生了孩子？我們需要澄清一下這個(gè)觀念，有精子跟生孩子是不同的概念。有的患者才20歲左右，還沒結(jié)婚，但有大量精子，這種治療也算是成功的。治療成敗的關(guān)鍵點(diǎn)是，如果已經(jīng)產(chǎn)生精子，可通過輔助生育的方式或者通過自然懷孕的方式，愛人都有可能懷孕。我們治療產(chǎn)生精子的成功率有時(shí)候可能達(dá)到60%-70%，但是真正有生育的人數(shù)還是少一些。另外，網(wǎng)友還關(guān)心生下來(lái)的孩子是不是有疾病的風(fēng)險(xiǎn)。剛才我們交談過程中已經(jīng)明確，這個(gè)病大部分是散發(fā)的，所以以前很少考慮遺傳問題。目前我們已經(jīng)生下來(lái)的孩子里面，沒有發(fā)現(xiàn)類似的疾病發(fā)生。當(dāng)然，風(fēng)險(xiǎn)肯定比正常人要大，但并不是說生下來(lái)的孩子肯定沒問題，這是第一點(diǎn)。第二點(diǎn)，最近我們?cè)谧鲆恍┗蚝Y查，如果定下來(lái)患者的某個(gè)基因有問題，而且我們可以評(píng)估基因缺陷的嚴(yán)重程度。那么，可能在你懷孕過程中，通過羊水穿刺，有機(jī)會(huì)明確下一代是否攜帶這個(gè)基因，這樣就可以為下一代的健康提供更多的選擇。第三點(diǎn)，現(xiàn)在科學(xué)研究還沒有完全闡明：這個(gè)基因即使傳給孩子了，也未必一定會(huì)有病，因?yàn)檫@里面有的病表現(xiàn)出來(lái)，有的病并不表現(xiàn)出來(lái)，就像患者的父母雖然攜帶這個(gè)基因，照樣把你生出來(lái)，這里面還有很多未知的因素。伍學(xué)焱：我們現(xiàn)在廣泛開展基因檢測(cè)，基因檢測(cè)的意義，是為了給這些病人明確基因診斷。還有其他的社會(huì)意義。我舉一個(gè)例子，有一個(gè)山東的家庭，整個(gè)家系當(dāng)中有15例病人，有一位女同志結(jié)婚很多年，但是始終不敢要孩子，她說如果生出一個(gè)不發(fā)育的沒有嗅覺的，她感到非常非?？謶?。通過我們對(duì)他們家庭的家系這些人的基因檢測(cè)，我們找到了他們家庭的基因突變，明確了什么地方出了問題。她非常幸運(yùn)，她沒有攜帶這個(gè)致病的基因。我們告訴她你可以正常生育，對(duì)她來(lái)說有非常重要的意義。主持人：最后請(qǐng)我們的專家為患者還有他們的家屬講幾句話。伍學(xué)焱：關(guān)于卡爾曼綜合征導(dǎo)致的青春不發(fā)育，我們現(xiàn)在有很好的辦法。具體有三種辦法，而且這些辦法可以組合起來(lái)，可以相互切換，能夠使患者跟正常人一樣發(fā)育甚至使他們能夠生育。盡管這些人嗅覺可能有缺陷，但是通過治療，有一部分人能夠有所恢復(fù)。這些患者，心智總的來(lái)說沒有問題，只要他們堅(jiān)持治療可以過上接近正常人或者說正常人的生活，有他們自己的孩子，他們也可以為社會(huì)做出各種各樣的貢獻(xiàn)。伍學(xué)焱：在這里，要跟廣大病友說一個(gè)通知，我們協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科性腺學(xué)組，在協(xié)和醫(yī)院新的門診樓，在4月13號(hào)上午，有一個(gè)以卡爾曼綜合征為主題的病友會(huì)，我們這次的主題就是“醫(yī)患共同攜手，共創(chuàng)生命的奇跡”。謝謝。主持人：非常感謝兩位專家來(lái)到訪談間為廣大網(wǎng)友排憂解惑，也非常感謝廣大網(wǎng)友收看本次節(jié)目，我們下期節(jié)目再見。

此疾病為伴嗅覺缺失的低促性腺激素型性腺功能減退癥，簡(jiǎn)稱“卡爾曼綜合癥”。有時(shí)又稱為“HH”。疾病的發(fā)病機(jī)制是下丘腦不分泌GnRH。因?yàn)橄虑鹉X缺乏GnRH的分泌，引起下丘腦-垂體-性腺軸功能低下，不能正常啟動(dòng)青春期。與疾病相關(guān)的基因有：KAL1基因、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1基因（FGFR1)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子8基因(FGF8)、前動(dòng)力蛋白受體2基因(PROKR2)、前動(dòng)力蛋白2基因(PROK2)。約30％的患者可檢測(cè)到上述基因。還有很多的致病基因并未發(fā)現(xiàn)。需要基因檢測(cè)的患者，可到協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科找茅江峰大夫，開展收費(fèi)的基因檢測(cè)工作。我們的研究結(jié)果顯示，存在明確基因突變的患者，產(chǎn)生精子的機(jī)會(huì)降低。臨床表現(xiàn)：1、性腺功能減退：外生殖器幼稚，陰莖短小，隱睪或小睪丸。無(wú)胡須、腋毛、陰毛生長(zhǎng)，無(wú)變聲。2、嗅覺缺失或減退：患者可表現(xiàn)為完全的嗅覺缺失，不能辨別香臭。3、面中線發(fā)育缺陷如唇裂、腭裂，掌骨短及腎臟發(fā)育異常等。神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)包括感覺性聽力下降。診斷：疾病的診斷基于：（1）男性>18歲，或年齡小于18歲但合并有嗅覺喪失；（2）性腺功能減退癥的臨床表現(xiàn)；（3）LH、FSH、T（T<100ng/dl）的水平均低下；（4）甲狀腺軸功能、腎上腺軸功能、生長(zhǎng)激素軸功能及泌乳素正常；（5）鞍區(qū)MRI未見下丘腦及垂體器質(zhì)性異常；（6）嗅球、嗅束MRI：嗅球、嗅束發(fā)育不良或不發(fā)育；（7）其他：骨齡落后，GnRH興奮試驗(yàn)表現(xiàn)為反應(yīng)延遲，染色體核型正常。治療（最新進(jìn)展）主要有以下三種治療方式可供選擇：1、雄激素：對(duì)于暫無(wú)生育需求的患者，可予雄激素治療，可以促進(jìn)男性化，促進(jìn)陰莖增大，將來(lái)能夠過正常的性生活。睪酮補(bǔ)充，可維持正常的性功能、骨密度。但雄激素的治療不能恢復(fù)生育能力。使用雄激素過程中，要監(jiān)測(cè)骨齡情況，避免骨骺過早愈合；要定期復(fù)查睪酮水平。2、促性腺激素：如有生育需求，可選擇促性腺激素治療。藥物能夠促進(jìn)睪丸產(chǎn)生精子。給藥方式為 絨促性素 HCG 1000-2000U， 一周兩次肌注，依據(jù)睪酮水平和睪丸生長(zhǎng)情況調(diào)整用藥。應(yīng)該同時(shí)加用 尿促性素（HMG）75-150U 一周兩次肌注。一般兩種藥品，混在一起，同時(shí)肌肉注射。治療12個(gè)月后，可能產(chǎn)生精子，成功率60-70%。男性乳房發(fā)育是HCG治療常見的副作用。 目前，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科伍學(xué)焱教授和茅江峰醫(yī)生，已經(jīng)有了大量的治療經(jīng)驗(yàn)：有1000多位患者接受了治療；有600多位患者已經(jīng)產(chǎn)生了精子。有200多位患者已經(jīng)讓他們的愛人妊娠或產(chǎn)生了下一代（很多人生了二胎）。3、GnRH脈沖治療：為目前治療本病的最佳治療方案。GnRH脈沖治療，使用便攜式輸注泵，每隔90-120 分鐘，皮下輸注GnRH 10-30 ug，促進(jìn)垂體前葉產(chǎn)生促性腺激素， 從而促進(jìn)睪丸生長(zhǎng)、睪酮升高、精子生成。目前我們的臨床經(jīng)驗(yàn)顯示，GnRH脈沖治療12個(gè)月80%患者有精子生成。協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科已經(jīng)開展了大量患者的GnRH泵治療，積累了大量經(jīng)驗(yàn)。目前購(gòu)買一個(gè)泵的價(jià)格大約3.6萬(wàn)；每個(gè)月的耗材加上藥品大約需要1000元左右。一般的患者，通過一兩次培訓(xùn)，就能掌握治療技術(shù)，然后長(zhǎng)期在家進(jìn)行治療，定期隨訪即可?？擅獬恐芏啻渭∪庾⑸渌幬锏耐纯?。因?yàn)樗幬镏委煾臃掀胀行缘募に厮阶兓?，因此產(chǎn)生精子的速度更快，睪丸的體積更大，精子數(shù)量更多，精子質(zhì)量可能更好，療效更加顯著。10%的患者，在治療3-4個(gè)月就能夠產(chǎn)生精子。茅江峰醫(yī)生的嘔血之作，歡迎轉(zhuǎn)載，請(qǐng)注明出處。

（kallmann syndrome，也稱失嗅-性腺功能減退綜合征）疾病簡(jiǎn)介：卡爾曼綜合征（Kallmann Syndrome,KS）是伴有嗅覺缺失或減退的低促性腺激素型性腺功能減退癥。是一種具有臨床及遺傳異質(zhì)性的疾病。KS可呈家族性或散發(fā)性，其遺傳方式有三種：X連鎖隱性遺傳，常染色體顯性遺傳，常染色體隱性遺傳。1856年，西班牙病理學(xué)家Maestre de San Juan在世界上首次報(bào)道了腦內(nèi)嗅球缺失和小睪丸在同一個(gè)人出現(xiàn)的情況。1944年，美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家Kallmann對(duì)性腺功能減退癥伴嗅覺喪失的3個(gè)家系進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)在所有受累的患者中，嗅覺喪失與性腺功能減退表現(xiàn)為連鎖不平衡的“共分離”現(xiàn)象，確定此病為遺傳性疾病。上個(gè)世紀(jì)50年代，瑞士解剖學(xué)家de Morsier報(bào)道了一些男性性腺功能減退癥患者伴有嗅球和嗅束發(fā)育不全或缺失。若干年后，這種性腺功能減退癥歸因?yàn)镚nRH的分泌缺陷。KS的流行病學(xué)特征尚不清楚，粗略估計(jì)男孩的發(fā)病率為1/8000，女孩的發(fā)病率約為男孩的1/5。病因及發(fā)病機(jī)制：KS發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚。目前認(rèn)為可能是起源于嗅基板的GnRH神經(jīng)元因各種原因不能正常遷徙、定位于下丘腦而導(dǎo)致完全或部分喪失合成和分泌GnRH的能力，引起下丘腦-垂體-性腺軸功能低下，不能啟動(dòng)青春期，而表現(xiàn)為青春期發(fā)育延遲。隨著對(duì)KS遺傳學(xué)研究的深入，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)一些和KS發(fā)病相關(guān)的基因，如KAL1基因、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1基因（FGFRI)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子8基因(FGF8)、前動(dòng)力蛋白2基因受體(PROKR2)、前動(dòng)力蛋白2基因(PROK2)，這些基因的功能可能和GnRH神經(jīng)元的正常遷徙、嗅球的發(fā)育及GnRH神經(jīng)元軸突向正中隆起的投射過程密切相關(guān)。但是僅30％的Kallmann綜合征發(fā)病與上述基因相關(guān)，提示還有其他KS的發(fā)病相關(guān)基因尚未發(fā)現(xiàn)。臨床表現(xiàn)1、性腺功能減退：多數(shù)男性患者下部量大于上部量，呈類宦官體形，外生殖器幼稚狀態(tài)，陰莖短小，睪丸小或隱睪，青春期第二性征發(fā)育缺如（無(wú)胡須、腋毛、陰毛生長(zhǎng)，無(wú)變聲），。女性患者內(nèi)外生殖器發(fā)育不良，青春期時(shí)無(wú)乳房發(fā)育，無(wú)腋毛、陰毛生長(zhǎng)，無(wú)月經(jīng)來(lái)潮。2、嗅覺缺失或減退：患者可表現(xiàn)為完全的嗅覺缺失，不能辨別香臭，但部分患者可能僅表現(xiàn)為嗅覺減退。3、相關(guān)軀體異常表現(xiàn)：KS除了GnRH缺乏及嗅覺缺失，可伴有各種各樣的軀體異常，包括面中線發(fā)育缺陷如唇裂、腭裂，掌骨短及腎臟發(fā)育異常等。神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)包括感覺性聽力下降，鏡像運(yùn)動(dòng)（聯(lián)帶運(yùn)動(dòng)），眼球運(yùn)動(dòng)異常及小腦共濟(jì)失調(diào)。迄今，腎臟發(fā)育異常及鏡像運(yùn)動(dòng)僅在X連鎖的KS中發(fā)現(xiàn)。診斷目前實(shí)驗(yàn)室無(wú)法檢測(cè)外周血GnRH的水平。常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室檢查包括： LH、FSH及T的水平檢測(cè)。KS的診斷基于：1）男性>18歲（選定18歲可排除一些在14-18歲才進(jìn)入青春期的情況），2）有性腺功能減退癥的臨床表現(xiàn)，3）LH、FSH、T（T<100ng/dl）的水平均低下，4）甲狀腺軸功能、腎上腺軸功能、生長(zhǎng)激素軸功能及泌乳素正常，5）鞍區(qū)MRI未見下丘腦及垂體器質(zhì)性異常，6）嗅球/嗅束MRI：嗅球、嗅束發(fā)育不良或未發(fā)育，7）骨齡落后，8）GnRH興奮試驗(yàn)表現(xiàn)為反應(yīng)延遲，9）染色體核型正常。鑒別診斷1、特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥目前，一般將嗅覺正常、臨床上又找不到明確原因的性腺功能減退癥，稱之為特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥（nIHH）。因?yàn)镵S的嗅覺減退可表現(xiàn)為不同程度，所以有時(shí)不易截然區(qū)分KS和nIHH，尤其是性腺功能減退癥的患者常無(wú)仔細(xì)的嗅覺功能評(píng)估。有遺傳學(xué)證據(jù)表明，編碼GnRH和Kisspeptin受體的基因和nIHH相關(guān)，而與GnRH神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的遷徙無(wú)關(guān)（KS患者可能存在GnRH神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的遷徙異常），提示KS和nIHH可能有不同的遺傳背景和發(fā)病機(jī)理。2、體質(zhì)性青春期發(fā)育延遲由于GnRH脈沖發(fā)放器活動(dòng)延遲，導(dǎo)致青春期啟動(dòng)時(shí)間較兒童正常晚，多有生長(zhǎng)發(fā)育延遲的家族史，臨床表現(xiàn)為：身材矮小，同時(shí)有性腺功能減退。常在18歲前有正常的青春期啟動(dòng)，青春期過程正常，最終可獲得正常的性成熟。而KS患者不會(huì)有正常的青春期啟動(dòng)。3、Klinefelter綜合征該疾病為染色體異常病，典型的染色體核型為47，XXY?；颊弑憩F(xiàn)為先天性睪丸曲細(xì)精管發(fā)育不良，玻璃樣變性，青春期可有一定程度的性發(fā)育，但睪丸體積一般小于4ml。由于患者的促性腺激素不能有效地刺激睪丸產(chǎn)生睪酮，故第二性征發(fā)育不全。但因下丘腦-垂體功能正常，而睪丸分泌睪酮不足，故對(duì)垂體產(chǎn)生LH、FSH細(xì)胞的負(fù)反饋抑制作用減弱，因此表現(xiàn)為高促性腺激素性性腺功能減退癥，既血LH、FSH水平明顯升高，睪酮水平低于正常或?yàn)檎５拖蕖?、Turner綜合征女性KS患者原發(fā)性閉經(jīng)，需與Turner綜合征鑒別，Turner綜合征是染色體數(shù)目異常疾病，常見核型為45，X0；臨床表現(xiàn)有原發(fā)性閉經(jīng)，身材矮小，性幼稚，頸蹼、肘外翻、第4、5掌骨變短等。染色體核型檢查可予鑒別。5、CHARGE綜合征估計(jì)CHARGE綜合征的發(fā)病率約為1/8500-12000。該疾病的名稱是由以下臨床表現(xiàn)的首字母組成：眼缺損（coloboma），心臟畸形（heart anomalies），后鼻孔閉鎖（choanal atresia），生長(zhǎng)和/或發(fā)育遲緩（retardation of growth and/or development），外生殖器畸形（genital anomalies）及耳畸形（ear anomalies）。由于大部分CHARGE綜合征的患者也同時(shí)存在著嗅球不發(fā)育/發(fā)育不全和性腺功能減退癥，而這正是KS的臨床特點(diǎn)，故當(dāng)臨床上診斷KS時(shí)要考慮是否有CHARGE綜合征可能。研究發(fā)現(xiàn)CHARGE綜合征與CHD7基因相關(guān)。CHARGE的診斷如下：眼缺損和后鼻孔閉鎖為主要診斷標(biāo)準(zhǔn)，余4項(xiàng)為次要診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合4條診斷標(biāo)準(zhǔn)（至少1條主要診斷標(biāo)準(zhǔn)）即可診斷。疾病治療目前，對(duì)男性KS患者的主要治療方案有：1、雄激素：對(duì)于暫無(wú)生育需求患者，14歲以后可予雄激素治療，以促進(jìn)男性第二性征發(fā)育，維持正常性功能、體脂成分、骨密度，同時(shí)有助于維持正常的情緒和認(rèn)知，但是雄激素的治療不能恢復(fù)生育能力。使用雄激素過程中，要監(jiān)測(cè)骨齡情況，避免骨骺早閉，影響患者成年后的終身高；需要提醒注意的是：雄激素治療6月后，可停藥觀察，并重新評(píng)價(jià)下丘腦-垂體-性腺軸的功能，如單側(cè)睪丸體積明顯增大到4ml以上，內(nèi)源性睪酮水平明顯增高，則應(yīng)繼續(xù)停藥隨診，考慮有性腺功能逆轉(zhuǎn)恢復(fù)正常的可能性。2、促性腺激素：促性腺激素治療有可能恢復(fù)患者生育能力，給藥方式為HCG 2,000-5,000U, 每周2次肌內(nèi)注射。依據(jù)睪酮水平和睪丸生長(zhǎng)情況調(diào)整用藥，當(dāng)睪酮水平達(dá)正常成年男性中值后，再加用HMG/FSH 75-150U 每周2-3次肌內(nèi)注射。研究表明：產(chǎn)生精子的中位數(shù)時(shí)間為7個(gè)月。男性乳房發(fā)育是HCG治療常見不良反應(yīng)。若調(diào)整HCG劑量，使血清睪酮維持在正常值下限以避免生成過多雌激素，可以避免乳房發(fā)育。3、GnRH脈沖治療：當(dāng)垂體前葉功能正常時(shí)，可考慮行GnRH脈沖治療。使用便攜式輸注泵，以每1.5h-2h脈沖樣皮下輸注GnRH，模擬GnRH生理分泌模式，促進(jìn)垂體前葉促性腺激素的合成和釋放，進(jìn)而促進(jìn)睪丸生長(zhǎng)發(fā)育，分泌睪酮和生成精子。有報(bào)道稱：GnRH脈沖治療12個(gè)月，患者精子生成率高達(dá)77%。參考文獻(xiàn)：1、Seminara S,Hayes F,Crowley W. Gonadotropin-Releasing Hormone Deficiency in the Human (Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism and Kallmann’s Syndrome): Pathophysiological and Genetic Considerations.Endocrine Reviews,1998,19(5): 521–539.2、Dode C,Hardelin JP. Kallmann syndrome .European Journal of Human Genetics, 2009,17:139–146.3、King TF,Hayes F.Long-term outcome of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes,2012,19(3):204-10.

患者：病情描述（發(fā)病時(shí)間、主要癥狀、就診醫(yī)院等）： 孫醫(yī)師，您好！患者男，25歲，陰莖短小，睪丸小，性腺發(fā)育遲緩，無(wú)明顯第二性征，無(wú)嗅覺，染色體查過，46XY正常，查了很多資料，懷疑是卡爾曼綜合征 04年前后在瑞金醫(yī)院治療過，當(dāng)時(shí)看的是泌尿外科，打了幾個(gè)月的絨促性素，同時(shí)服用一種睪酮膠囊，打針一段時(shí)間后，陰莖稍有增大，龜頭露出來(lái)了，陰毛也有比之前多了！睪丸沒變化，后來(lái)由于各種原因。停止了治療 在網(wǎng)上看到孫醫(yī)師您對(duì)這個(gè)病治療很有權(quán)威，所以很急切想過來(lái)做下全套的檢查，查下病因，然后在希望孫醫(yī)師能給我制定一個(gè)治療方案！想3月17號(hào)（周四）過來(lái)，我是浙江的，不知道能不能預(yù)約個(gè)床位，住院檢查好像要好幾天的！如果能預(yù)約個(gè)床位的話，17號(hào)一定過來(lái)的。 最后想問下孫醫(yī)師，這個(gè)病能治好的嗎？第二性征達(dá)到正常人的程度，和生育能力，謝謝您。 等待孫醫(yī)師的回復(fù)，謝謝您！上海瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科孫首悅：最近床位緊張，盡量會(huì)安排在3-17到20日期間入院患者：已確定17號(hào)過來(lái)，請(qǐng)問下做下全套檢查要多少費(fèi)用？過來(lái)時(shí)大概要帶多少錢，幾天能做完？謝謝您上海瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科孫首悅：8000-10000，住院一周患者：恩好的，孫醫(yī)師。這些錢包不包括檢查后一些治療的費(fèi)用沒有？像配的針劑什么的還有我想了解下用脈沖泵治療，是不是效果要好很多？已確定17號(hào)過來(lái)謝謝上海瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科孫首悅：不包括。特發(fā)性低促性腺激素性性功能減退癥（IHH）是一種先天性下丘腦－垂體疾病，由于下丘腦－垂體不能脈沖分泌促性腺激素釋放激素（GnRH）－促黃體素（LH）/卵泡刺激素（FSH），導(dǎo)致青春期不能啟動(dòng)，性腺功能低下，最終引起不孕不育，是目前性腺發(fā)育異常最常見的病因之一。由于IHH患者青春期無(wú)法啟動(dòng)，男性患者雄激素水平低下，少精或無(wú)精，女性患者雌孕激素水平低下，無(wú)排卵，無(wú)月經(jīng)周期，所有患者都有第二性征不能發(fā)育，不孕不育的問題。此外，性激素的長(zhǎng)期缺乏還可導(dǎo)致其它內(nèi)分泌代謝的異常，如鈣吸收不良、骨質(zhì)疏松；糖脂代謝異常，胰島素抵抗、糖尿病、高脂血癥、高血壓等，有引發(fā)心血管疾病的潛在危險(xiǎn)。因此，目前針對(duì)HH患者的治療目的為：1）恢復(fù)性功能，改善性欲，提高性生活質(zhì)量和樂趣；2）促進(jìn)并維持第二性征的發(fā)育；3）提高骨密度，預(yù)防骨質(zhì)疏松；4）改善成人生長(zhǎng)激素缺乏；5）降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可能；6）恢復(fù)生育能力。治療手段為激素替代法，包括GnRH脈沖治療，促性腺激素治療以及性激素替代。持續(xù)性脈沖式輸注GnRH模擬青春發(fā)育過程為本病最理想、最符合下丘腦－垂體－性腺軸生理調(diào)節(jié)機(jī)制的治療方法。文獻(xiàn)報(bào)道經(jīng)過至少2年的GnRH脈沖泵治療，100%可以使睪丸體積增大，60～70%可誘發(fā)排卵或精子生成。另外，GnRH泵作為女性不育癥促排卵或男性隱睪的治療手段也有非常顯著的療效。患者：謝謝您，孫醫(yī)師！現(xiàn)在才看到了一點(diǎn)希望，我17號(hào)過來(lái)，不知道掛號(hào)能不能掛上？我申請(qǐng)了加號(hào)，不知道有沒有必要上海瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科孫首悅：好的?？梢缘幕颊撸簩O醫(yī)師，我是周三出院的+3床，卡爾曼。周三早上抽血的單子出來(lái)了嗎？情況怎么樣上海瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科孫首悅：結(jié)果不錯(cuò)，才用泵3天，F(xiàn)SH升高到9以上了，LH也升高到4以上。繼續(xù)用下去預(yù)期效果會(huì)很理想的患者：真的很感謝您，孫醫(yī)生！上海瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科孫首悅：好的，一個(gè)月后來(lái)復(fù)診患者：孫醫(yī)師，上次出院時(shí)候說好27號(hào)來(lái)第一次復(fù)查的，請(qǐng)問下，27號(hào)之前幾天用藥還是一樣，不用停藥的吧？謝謝上海瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科孫首悅：不要停藥的，就是要看用藥期間激素恢復(fù)的情況患者：好的，孫醫(yī)師，謝謝您，我應(yīng)該27號(hào)那天過來(lái)，應(yīng)該有床位的吧？患者：費(fèi)用大概要帶個(gè)多少?謝謝上海瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科孫首悅：差不多這個(gè)時(shí)間可以過來(lái)，不過要等我們電話通知。2000左右

根據(jù)不育的原因才能決定治療方案。有些疾病，如Klinefelter綜合征，生精細(xì)胞發(fā)育不良等，睪丸內(nèi)精子的數(shù)目很少甚至一個(gè)都沒有。藥物治療很少有效。因此，如果患者朋友不幸有此疾病，只能接受上帝的安排，不必到處尋找“神丹妙藥”，花再多的錢可能也于事無(wú)補(bǔ)。對(duì)輸精管梗阻導(dǎo)致的不育癥，可以行輸精管再通手術(shù)，“疏通道路，水到渠成”，達(dá)到治療的目的。目前，根據(jù)不同的疾病診斷，可行的治療方案有：（1）因垂體前葉功能減退或垂體不分泌FSH和LH而導(dǎo)致的不育癥，可采用藥物治療：肌肉注射人絨毛膜促性腺激素（hCG） 每周2-3次，每次2000—3000U。HCG可促進(jìn)睪丸內(nèi)Laydig細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育，產(chǎn)生大量的睪酮，形成睪丸內(nèi)局部的很高的雄激素的濃度。在這種很高的雄激素環(huán)境下，精子才能夠充分的分裂成熟，大量產(chǎn)生。沒有良好的“睪丸內(nèi)雄激素環(huán)境”，種子（精子）不能順利地形成和成熟。對(duì)于大部分患者，還需要肌肉注射hMG（人絕經(jīng)后促性腺激素）才能幫助睪丸內(nèi)的精子成熟。這種激素里面含有一種FSH的成分，它能夠直接作用到睪丸內(nèi)部的間質(zhì)細(xì)胞（sertoli細(xì)胞），促進(jìn)生精小管產(chǎn)生大量精子。我們知道，完成一件大事，必須要有內(nèi)在因素和外界環(huán)境共同作用。對(duì)于“睪丸生產(chǎn)精子”這么一個(gè)浩大的工程，需要有“很高的局部雄激素濃度”這個(gè)外界環(huán)境和“大量的精子生成”這個(gè)內(nèi)在因素的協(xié)同作用。而藥物hCG（人工合成）和FSH（人工合成），正是解決這兩個(gè)關(guān)鍵問題的主要藥物。一般情況下，治療1年左右，可以觀察到睪丸體積增大，精液中可能會(huì)發(fā)現(xiàn)少量的精子排出。治療費(fèi)用昂貴，每個(gè)月僅藥物的費(fèi)用在5000元左右（還不包括檢查），治療時(shí)間的長(zhǎng)短根據(jù)睪丸體積大小和精液中精子的數(shù)量才能決定，總體花費(fèi)常在十萬(wàn)以上，而且成功率大約只有50%左右。（2）如果下丘腦病變，可考慮通過皮下脈沖式注射GnRH的方法治療。我們知道，下丘腦通過調(diào)節(jié)垂體分泌的激素來(lái)調(diào)節(jié)睪丸的功能。下丘腦是通過什么手段來(lái)調(diào)節(jié)垂體的功能呢？就是通過有規(guī)律的間斷分泌GnRH這種激素來(lái)刺激垂體。對(duì)于下丘腦病變的患者，這種激素分泌明顯減少。我們通過外源性補(bǔ)充這種激素，可達(dá)到治療的目的。但是，在正常人體內(nèi)，這種激素的水平總是向波浪一樣，一陣高一陣低，不是一成不變的。因此，在給患者輸入藥物的時(shí)候，還需要借助其他高級(jí)的儀器設(shè)備，通過自動(dòng)控制的軟件程序，每間隔15-20分鐘，將藥物有節(jié)律的注入體內(nèi)。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，這些儀器設(shè)備可以變得非常小巧玲瓏，有的只有傳呼機(jī)一般大小，為治療帶來(lái)了方便。治療費(fèi)用昂貴，常常在二十萬(wàn)元以上。（3）細(xì)針穿刺睪丸活檢技術(shù)：正常睪丸組織中每天產(chǎn)生的精子數(shù)量成萬(wàn)上億，每次排出精子的數(shù)量以億計(jì)數(shù)，但是最終和卵細(xì)胞結(jié)合的精子，通常只用一個(gè)。因此，有的科學(xué)家考慮，能否通過細(xì)針穿刺活檢的技術(shù)，幫助尋找到精子，完成體外人工受孕。盡管整個(gè)操作過程非常復(fù)雜，價(jià)格昂貴，而且成功率非常低，但是作為最后的辦法，只要有經(jīng)濟(jì)實(shí)力，不是不可以嘗試的。概括而言，對(duì)那些精子生成較少或者有障礙的不育癥患者，用一個(gè)細(xì)針穿入睪丸，取出部分睪丸組織，然后在顯微鏡下尋找其中的有活力的精子。找到精子后，將精子取出，通過一個(gè)很細(xì)的針頭，注射到來(lái)自女方的卵細(xì)胞內(nèi)。精子和卵子合二為一，新生命就開始孕育。當(dāng)這些受精卵分化到一定的程度，我們將其放到母親的子宮內(nèi)。如果幸運(yùn)的話，這些受精卵可能在母親的子宮內(nèi)充分發(fā)育，最后形成胎兒。以上各種治療方案，看似簡(jiǎn)單，其實(shí)都非常復(fù)雜，融合了現(xiàn)代科技的最高技術(shù)。人類生育的問題，一直是一個(gè)充滿挑戰(zhàn)的科技難題。只有到了最近的幾年，人類在這些方面才有所突破。但是，從目前來(lái)看，這些治療方案不但昂貴，而且成功率并不是百分之百的。因此，對(duì)于普通老百姓，恐怕需要三思而后行，不然，人財(cái)兩空也不是意料之外的事情。北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科 茅江峰 嘔血之作，歡迎轉(zhuǎn)載，請(qǐng)注明出處 maojiangfeng.haodf.com本文系茅江峰醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。