-
陳善聞副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 ?一．[定義]特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退(idiopathichypogonadotropichypogonadism，IHH)是一種發(fā)生在下丘腦的疾病，由于下丘腦先天性缺乏分泌促性腺激素釋放激素(GnRH)的功能，或者因?yàn)橄虑鹉X下部不能脈沖式釋放GnRH，從而使垂體不能分泌促性腺激素(FSH、LH)，導(dǎo)致青春期不能啟動(dòng)，性腺功能低下，最終引起不孕不育。如果患者同時(shí)伴有嗅覺消失或減低，又稱為卡爾曼氏綜合征(kallmann，KS)。IHH總體發(fā)病率為1/2000~1/10000；男女比例：5:1。??二．發(fā)病機(jī)制1.青春期的啟動(dòng)是以睡眠期下丘腦脈沖釋放促性腺激素釋放激素（GnRH）為標(biāo)志，周期約60-90min，隨著年齡增長頻率逐漸增加，直至?xí)円咕幸?guī)律的脈沖峰出現(xiàn)。2.GnRH的脈沖分泌刺激垂體以同樣的節(jié)律分泌促黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），睪丸或卵巢在LH的刺激下開始分泌性激素，生殖細(xì)胞在FSH的刺激下也開始分化產(chǎn)生精子或成熟卵泡。3.下丘腦或垂體病變導(dǎo)致GnRH或FSH/LH生成和分泌減少，導(dǎo)致青春期無法啟動(dòng)，生殖系統(tǒng)始終停留在青春期前的狀態(tài)。男性IHH患者的LH脈沖分泌異常有下列幾種方式：無脈沖分泌、脈沖幅度低、脈沖頻率不足，24小時(shí)不足7個(gè)脈沖、夜間出現(xiàn)脈沖分泌。?三．[臨床表現(xiàn)]1.第二性征不發(fā)育和配子生成障礙：男性表現(xiàn)為童聲、小陰莖、無陰毛生長、小睪丸或隱睪、無精子生成；女性表現(xiàn)為乳腺不發(fā)育、幼稚外陰和原發(fā)閉經(jīng)。2.骨骺閉合延遲，上部量/下部量<1，指尖距>身高，易患骨質(zhì)疏松癥。3.嗅覺障礙：因嗅球和嗅束發(fā)育異常，約40%-60%IHH患者合并嗅覺喪失，不能識(shí)別氣味。4.其他表現(xiàn)：面中線缺陷，如唇腭裂；孤立腎；短指（趾）、并指（趾）；骨骼畸形或牙齒發(fā)育不良；超重和肥胖；鏡像運(yùn)動(dòng)等。??四．[診斷]1.男性：骨齡>12歲或生物年齡≥18歲尚無第二性征出現(xiàn)和睪丸體積增大，睪酮水平低[≤3.47nmol/L（100ng/dl）]且促性腺激素FSH和LH水平低或“正?！?。2.女性：生物年齡14歲尚無第二性征發(fā)育和月經(jīng)來潮，雌二醇（E2）水平低且促性腺激素水平低或“正?！?。3.且找不到明確病因者，擬診斷本病。?因青春發(fā)育是一個(gè)連續(xù)變化的動(dòng)態(tài)過程，因此IHH的診斷需綜合考慮年齡、第二性征、性腺體積、激素水平和骨齡等諸多因素。14歲尚無青春發(fā)育的男性，應(yīng)進(jìn)行青春發(fā)育相關(guān)檢查。對(duì)暫時(shí)難以確診者，應(yīng)隨訪觀察到18歲以后，以明確最終診斷。??4．病史??關(guān)注以下臨床表現(xiàn)：出生史、有無青春期身高增長加速和18歲后仍有身高持續(xù)增加（提示骨骺閉合延遲）、有無陰毛生長、能否識(shí)別氣味、有無青春發(fā)育延遲或生育障礙或嗅覺障礙家族史、有無唇腭裂手術(shù)史。男性患者需詢問勃起和遺精情況，以及有無隱睪手術(shù)史；女性患者需詢問有無乳腺發(fā)育和月經(jīng)來潮。5．查體??對(duì)男性患者，應(yīng)測(cè)定身高、上下部量、指間距、體重和BMI，陰毛Tanner分期、非勃起狀態(tài)陰莖長度和睪丸體積（用Prader睪丸計(jì)進(jìn)行對(duì)比）；應(yīng)重視睪丸體積在診斷IHH中的重要意義：隱睪或體積1-3ml，提示診斷IHH；體積≥4ml，提示青春發(fā)育延遲或部分性IHH；對(duì)女性患者，應(yīng)測(cè)定身高、乳腺和陰毛Tanner分期和外陰發(fā)育成熟度。6．輔助檢查：（1）一般檢查：肝腎功能、血尿常規(guī)，以除外慢性系統(tǒng)性疾病或營養(yǎng)不良導(dǎo)致青春發(fā)育延遲。（2）性激素：FSH，LH，睪酮，雌二醇，孕酮（女性）；重視基礎(chǔ)狀態(tài)LH水平：LH在0-0.7IU/L，提示IHH；LH≥0.7IU/L，提示青春發(fā)育延遲或部分性IHH。（3）其他相關(guān)激素：GH/IGF-1，PRL，ACTH/皮質(zhì)醇（8am）/24h尿游離皮質(zhì)醇，F(xiàn)T4/TSH。（4）影像學(xué)檢查：鞍區(qū)MR，以除外各種垂體和下丘腦病變；骨密度、雙腎超聲和骨齡。骨齡是衡量生長發(fā)育的重要標(biāo)尺，對(duì)疾病鑒別判斷有重要價(jià)值。正常男性骨齡達(dá)到12歲時(shí)，青春發(fā)育自然啟動(dòng)。IHH患者或暫時(shí)性青春發(fā)育延遲者，骨齡一般落后生物學(xué)年齡2-3年。暫時(shí)性青春發(fā)育延遲者，骨齡達(dá)到12歲時(shí)就會(huì)開始青春發(fā)育；如骨齡>12歲甚至骨骺閉合時(shí)仍無青春發(fā)育跡象，且LH、FSH和睪酮水平低下，可確診IHH而非暫時(shí)性青春發(fā)育延遲。（5）戈那瑞林興奮試驗(yàn)：禁食過夜后在30s內(nèi)靜脈注射戈那瑞林100ug，分別于-15、0、25、45、90和180min采血測(cè)定FSH、LH。在男性，60minLH≥8IU/L，提示下丘腦-垂體-性腺軸啟動(dòng)或青春發(fā)育延遲；結(jié)果：正常反應(yīng)：靜脈注射GnRH后，LH比基值升高2~3倍，高峰值出現(xiàn)在15~30分鐘過度反應(yīng)：高峰值比基值升高5倍以上延遲反應(yīng)：高峰出現(xiàn)時(shí)間遲于正常反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間無反應(yīng)或低弱反應(yīng)：LH值無明確變化，一直處于低水平或稍有上升（不足2倍），F(xiàn)SH變化更小垂體激素輸液泵治療入組條件：LH大于基礎(chǔ)值3倍以上，且＞1mIU/mlFSH大于基礎(chǔ)值2倍，且＞1mIU/ml（6）曲普瑞林興奮試驗(yàn)：肌注曲普瑞林100μg，測(cè)定0和60分鐘LH水平。對(duì)男性，LH60min≥12IU/L提示下丘腦-垂體-性腺軸完全啟動(dòng)或青春發(fā)育延遲；LH60min≤4IU/L提示性腺軸未啟動(dòng)，可診斷IHH。LH60min在4～12IU/L，提示性腺軸功能部分受損，需隨訪其變化；對(duì)女性，LH60min≥18IU/L，提示性腺軸功能完全啟動(dòng)；LH60min≤6IU/L提示性腺軸未啟動(dòng)，可診斷IHH；LH60min在6-18IU/L,提示性腺軸功能部分受損。（7）HCG興奮試驗(yàn)（可選）：用來評(píng)價(jià)睪丸間質(zhì)細(xì)胞（Leydig細(xì)胞）功能，主要有兩種方法：單次肌內(nèi)注射絨毛膜促性腺激素（HCG）2000~5000IU，測(cè)定0、24h、48h和72h血睪酮水平?；蚣?nèi)注射HCG2000IU，每周2次，連續(xù)2周，測(cè)定注射前、注射后第4、第7、第10、第14天睪酮水平。睪酮≥3.47nmol/L（100ng/dl）提示存在睪丸間質(zhì)細(xì)胞，睪酮≥10.41nmol/L（300ng/dl）提示間質(zhì)細(xì)胞功能良好。該試驗(yàn)可能存在假陰性，應(yīng)慎重評(píng)估試驗(yàn)結(jié)果，必要時(shí)重復(fù)試驗(yàn)或試驗(yàn)性促性腺激素治療3個(gè)月，觀察睪酮水平變化。(8)嗅覺測(cè)試：若不能鑒別酒精、白醋、水和香波等的氣味，可擬診卡爾曼綜合征。嗅覺誘發(fā)電位和嗅球嗅束薄層MRI（可選）,可客觀評(píng)價(jià)嗅覺損傷程度和嗅球嗅束的發(fā)育狀態(tài)。?五．[男性IHH治療]目前治療方案主要有三種，包括睪酮替代、促性腺激素生精治療和脈沖式GnRH生精治療。方案可根據(jù)患者下丘腦-垂體-性腺軸的功能狀態(tài)以及患者的需求進(jìn)行選擇，并可互相切換。雄激素替代治療可促進(jìn)男性化，使患者能夠完成正常性生活和射精，但不能產(chǎn)生精子；促性腺激素治療可促進(jìn)睪丸產(chǎn)生睪酮和精子；脈沖式GnRH治療，通過促進(jìn)垂體分泌促性腺激素而促進(jìn)睪丸發(fā)育。（一）睪酮替代治療男孩的睪酮替代治療一般在14歲開始。1.IHH確診后若患者暫無生育需求，睪酮替代治療可促進(jìn)男性化表現(xiàn)。初始口服十一酸睪酮膠丸40mg1次/d～40mg3次/d，或十一酸睪酮注射劑125mg肌內(nèi)注射每月1次。6個(gè)月后增加到成人劑量：十一酸睪酮膠丸，80mg2次/d～80mg3次/d或十一酸睪酮注射劑250mg肌內(nèi)注射每月1次；此方案逐漸增加睪酮?jiǎng)┝?，模擬正常青春發(fā)育過程，讓患者逐漸出現(xiàn)男性化表現(xiàn)，避免睪酮升高過快導(dǎo)致痛性勃起。2.<18歲而因小陰莖就診患者：短期小劑量睪酮治療（十一酸睪酮膠丸，40mg1～2次/d，3個(gè)月），有助于陰莖增大接近同齡人，一般不影響骨齡和成年終身高。3.口服十一酸睪酮膠丸，以乳糜微粒形式通過腸道淋巴管吸收，因此宜在餐中或餐后即刻服用。進(jìn)食含有一定量脂肪的食物，有助于藥物吸收。4.十一酸睪酮注射制劑為油性制劑，深部肌內(nèi)注射后，油滴內(nèi)的十一酸睪酮被逐漸吸收入血，因此一次注射可維持較高睪酮水平達(dá)1個(gè)月。5.療效：用藥6個(gè)月后可有明顯男性化表現(xiàn)，2～3年后可接近正常成年男性水平。6.隨訪：起始2年內(nèi)，2～3個(gè)月隨訪1次，監(jiān)測(cè)第二性征、睪丸體積、促性腺激素和睪酮變化。此后可每年1次隨診，常規(guī)體檢，包括身高、體重、睪丸體積、促性腺激素、睪酮、前列腺超聲檢查和前列腺特異抗原（PSA）、血紅蛋白和骨密度；如睪丸體積有進(jìn)行性增大，應(yīng)停藥觀察，警惕下丘腦-垂體-性腺軸功能逆轉(zhuǎn)為正常的可能性。7.副作用：睪酮長期替代治療可以產(chǎn)生的不良反應(yīng)包括痤瘡或原有的痤瘡加重、膀胱刺激癥狀(尿頻)、男子乳腺增生、乳腺痛性欲亢進(jìn)、痛性勃起(與劑量過大有關(guān))、非特異性附睪炎(陰囊或腹股溝部疼痛寒戰(zhàn))下肢水腫、體重增加、紅細(xì)胞增多(頭暈腹痛、腹瀉便秘)、過敏反應(yīng)(皮疹、哮喘神經(jīng)血管性水腫)、注射局部反應(yīng)(瘙癢、發(fā)紅、疼痛)、肝功能異常、免疫力減退(繼發(fā)真菌感染或其他細(xì)菌感染)脂質(zhì)代謝紊亂和精神障礙(欣快感注意力不集中、煩躁、情緒不穩(wěn)定、失眠和暴力傾向)。9.費(fèi)用：此治療方案相當(dāng)于代替睪丸的工作，治療費(fèi)用平均300元／月。（二）HCG/HMG聯(lián)合生精治療（1）適用人群：有生育需求的IHH患者。（2）原理：人絨毛膜促性腺激素（HCG）和LH的α亞單位相同而β亞單位相似，可模擬LH對(duì)睪丸間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生刺激作用，促進(jìn)睪酮產(chǎn)生。絕經(jīng)后尿促性素（HMG）含有FSH和LH成份。因此，聯(lián)合HCG+HMG肌肉注射，可促進(jìn)睪丸產(chǎn)生精子。（3）劑量和方案：先肌注HCG2000～3000IU，每周2次，共3個(gè)月，期間調(diào)整HCG劑量，盡量使血睪酮維持在300-500ng/dl；然后添加肌注HMG75-150IU，每周2-3次，聯(lián)合HCG進(jìn)行生精治療。為提高依從性，可把HCG和HMG混溶于生理鹽水（或注射用水）中肌注，每周2次。（4）隨訪：間隔2-3個(gè)月隨訪一次，需監(jiān)測(cè)血睪酮和?HCG水平、睪丸體積和精液常規(guī)；70-85%患者在聯(lián)合用藥0.5～2年內(nèi)產(chǎn)生精子?；蛑亟M工程合成的LH和FSH，純度更高，患者可自行皮下注射，但價(jià)格昂貴，療效和HCG+HMG聯(lián)合治療類似。（5）療效預(yù)測(cè)因素：初始睪丸體積和治療過程中睪丸體積增大的幅度，是預(yù)測(cè)精子生成最重要指標(biāo)。睪丸初始體積大于4mL是生精治療成功的有利因素，而隱睪（史）卻正相反；既往雄激素治療史，不影響生精療效；（6）療效不佳的處理：如治療過程中睪酮水平均低于100ng/dl、或治療2年期間睪丸體積無進(jìn)行性增大且精液中不能檢測(cè)到精子，可考慮停藥或試用脈沖式GnRH治療；（7）其他：有文獻(xiàn)提示，在大量精子生成后，單用HCG可維持生精功能；當(dāng)有大量精子生成時(shí)，如患者暫無生育需求，可行精子凍存；如長期治療僅少量精子生成，且長時(shí)間妻子不能自然妊娠者，需借助輔助生育技術(shù)提高妊娠機(jī)會(huì)；如精液中未檢測(cè)到精子，可嘗試附睪或睪丸穿刺取精；成功生育后，如患者無再次生育計(jì)劃，可切換到睪酮替代治療方案；（三）脈沖式GnRH生精治療?1.適用人群：有生育需求IHH患者，并且垂體前葉存在足夠數(shù)量的功能完整的促性腺激素細(xì)胞,以及大部分先天性垂體前葉激素缺陷癥患者。2.原理：通過微小泵脈沖式皮下注射GnRH，模擬下丘腦生理性GnRH釋放，促進(jìn)垂體分泌促性腺激素，進(jìn)而促進(jìn)睪丸發(fā)育和精子生成。因此，垂體前葉存在足夠數(shù)量功能完好的促性腺激素細(xì)胞是治療成功的前提。??戈那瑞林，GnRH脈沖治療使用的GnRH藥物;靜脈注射2分鐘，血藥濃度即達(dá)峰值，半衰期為20分鐘，非常適合模擬GnRH脈沖。由于其他類型的?GnRH類似物（包括?GnRH激動(dòng)劑和?GnRH拮抗劑）生物活性為內(nèi)源性?GnRH的數(shù)十至數(shù)百倍，短期給藥雖然可以刺激ＬＨ和FSH升高反跳使促性腺激素短暫升高，但持續(xù)給藥會(huì)占據(jù)和消耗?GnRH受體，對(duì)垂體釋放促性腺激素起抑制作用，故不推薦應(yīng)用于GnRH脈沖泵治療。3.起始劑量和隨訪：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。帶泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治療有效。如LH無升高，提示垂體前葉促性腺激素細(xì)胞缺乏或功能嚴(yán)重受損，治療預(yù)后不佳。此后，每月隨訪一次，監(jiān)測(cè)FSH、LH、睪酮和精液常規(guī)，調(diào)整戈那瑞林的劑量和頻率，盡可能將睪酮維持在正常中值水平，穩(wěn)定后可3個(gè)月隨訪一次，依據(jù)患者的具體情況調(diào)整藥物劑量。4.GnRH脈沖泵療效:◆治療3天后，LH和FSH水平迅速提高，并隨脈沖注射出現(xiàn)相應(yīng)的脈沖波動(dòng)。?◆治療12周后，青春期開始啟動(dòng)(即LH／FSH＞0.7)，垂體規(guī)律釋放LH/FSH脈沖，性腺發(fā)育，性激素水平升高，性征變化?！糁委?4周后，男性睪丸增大、陰莖增長增粗，晨勃次數(shù)、勃起頻率均明顯增加，性欲明顯改善有精液和精子產(chǎn)生；女性出現(xiàn)規(guī)律月經(jīng)來潮，有排卵和黃體生成。5.GnRH脈沖治療前藥物洗脫期(1)GnRH脈沖治療前，應(yīng)停用HCG、HMG、雄激素或雌孕激素替代治療至少1個(gè)月。(2)GnRH脈沖治療期間，盡量避免使用干擾下丘腦-垂體-性腺軸的性激素相關(guān)藥物。?6.終止治療①部分患者對(duì)GnRH脈沖泵治療反應(yīng)較差，如部分?jǐn)y帶ＫＡＬ１基因突變的ＣＨＨ／ＩＨＨ患者，可能由于該基因突變導(dǎo)致的GnRH缺乏相對(duì)更嚴(yán)重，或基因突變破壞了GnRH信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，對(duì)GnRH治療敏感性下降；②對(duì)于GnRH脈沖泵治療敏感的患者，理論上應(yīng)長期堅(jiān)持治療；③成功生育且無繼續(xù)生育意愿，主動(dòng)要求替換為其他治療的患者，可考慮ｈＣＧ治療或雄激素替代治療；④射出精液內(nèi)存在精子，成功地冷凍保存后，暫時(shí)無生育需求，可考慮替換為其他治療；⑤長期治療不敏感或療效不佳（無性腺發(fā)育和／或精子生成），可能存在GnRH抗體，建議更換為其他治療；⑥嚴(yán)重GnRH藥物相關(guān)不良反應(yīng)（如皮疹），建議更換為其他治療或暫時(shí)中止，不良反應(yīng)經(jīng)治療逆轉(zhuǎn)恢復(fù)后，方可繼續(xù)使用GnRH脈沖泵。2022年12月30日
419
0
4
-
陳善聞副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 卡爾曼綜合征(KallmannSyndrome)是伴有嗅覺缺失或減退的低促性腺激素型性腺功能減退癥。這種疾病最初于1944年由卡爾曼描述，是一種具有臨床及遺傳異質(zhì)性的罕見病，卡爾曼綜合征多累及男性，發(fā)病率男性約為1:10000，女性為1/50000-1/60000，男女比例大致為5:1，大多數(shù)病例呈散發(fā)性。2018年5月11日，國家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，卡爾曼綜合征被收錄其中。評(píng)估每10000男人中就有1人患有這種疾病，而這不幸的萬份之一，恰恰是發(fā)生在生命最絢爛的青春期，無法深嗅玫瑰的芬芳。在百度貼吧“卡爾曼綜合征”吧里，一位病友的故事就像守候在被玻璃罩隔絕的玫瑰花旁的小王子。眉清目秀，聲音清脆，一直到16歲，他沒有像其他男生一樣變得強(qiáng)壯而粗獷，沒有花香也沒有玫瑰色的夢(mèng)，難以啟齒，刻意隱藏，有時(shí)候仿佛看見折翼的天使，忍受孤獨(dú)和不解，極度自卑，多次試圖自殺……從全世界來看，這是個(gè)極為罕見的病癥，但在這個(gè)貼吧里，卻是那么多患者痛苦的共同經(jīng)歷或記憶。所幸的是，有一些人，被看見，被愛和關(guān)懷“治愈”?？柭皇嵌嚯y治愈的病，只是比較罕見，因?yàn)椴槐涣私狻⒖桃怆[藏等原因，患者比較難以被發(fā)現(xiàn)和接受治療而已。如果能重視早期癥狀，積極配合醫(yī)生治療，患者有很大機(jī)會(huì)正常結(jié)婚生育。其實(shí)，每個(gè)卡爾曼都有精神壓力的問題，不妨樂觀一點(diǎn)，父母是這個(gè)世界最神奇的魔術(shù)師，賦予每個(gè)生命自己獨(dú)特的色彩，即使我們暫時(shí)沒有嗅到玫瑰的芬芳，我們?nèi)匀荒芸吹剿_放的嬌美，觸摸到它的柔軟。現(xiàn)在我和大家一起解開神秘的卡爾曼綜合征：一.什么是卡爾曼氏綜合征？卡爾曼氏綜合征患者就是由于下丘腦釋放促性腺激素釋放激素減少，或者垂體促性腺激素對(duì)其不識(shí)別，而發(fā)生的低促性腺激素性腺功能不足而引起，而且伴有嗅覺障礙；在了解這個(gè)疾病以前，我們必須明白幾個(gè)概念：下丘腦，垂體，性腺，這三個(gè)有什么關(guān)系呢？舉個(gè)簡單例子：如果把人體比作一個(gè)工廠的話，那下丘腦就屬于董事長，垂體屬于部門經(jīng)理，性腺屬于一個(gè)生產(chǎn)部門；當(dāng)有生產(chǎn)需要時(shí)，董事長下命令給部分經(jīng)理，部門經(jīng)理把指令傳達(dá)給生產(chǎn)部門，生產(chǎn)部門就開始生產(chǎn)，當(dāng)產(chǎn)品達(dá)到需要時(shí)，就會(huì)反饋給部門經(jīng)理或董事長后發(fā)出停止生產(chǎn)的指令，從而維持供需平衡；卡爾曼氏綜合征患者就相當(dāng)于工廠里董事長失連或者部門經(jīng)理罷工了，沒有指令下達(dá)給生產(chǎn)部門，從而遇到了瓶頸。二.卡爾曼綜合征的病因是什么，為什么還會(huì)合并嗅覺問題？卡爾曼綜合征發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，可能是起源于嗅基板的促性腺激素釋放激素（GnRH）神經(jīng)元因各種原因不能正常遷徙、定位于下丘腦，導(dǎo)致完全或部分喪失合成和分泌促性腺激素釋放激素（GnRH）的能力，繼而引起促性腺激素分泌不足和繼發(fā)性的性腺機(jī)能減退，常伴有嗅球發(fā)育不全，故導(dǎo)致嗅覺完全或部分喪失。早在1856年，西班牙醫(yī)生AurelianoMaestredeSanJuan就已經(jīng)注意到嗅覺缺失和性腺功能減退的聯(lián)系?！斑h(yuǎn)親不如近鄰”。原來，在胚胎發(fā)育時(shí)，掌管性發(fā)育的GnRH神經(jīng)細(xì)胞和主司嗅覺功能的嗅神經(jīng)細(xì)胞既是“鄰居”，也是“童年的伙伴”，它們倆互相影響，結(jié)伴同行。由于基因的突變，導(dǎo)致貪玩的二位都沒有回到各自家中。正常情況下，起源于篩狀板的GnRH神經(jīng)元前體在犁鼻神經(jīng)和嗅覺軸突的引導(dǎo)下遵循復(fù)雜的遷移路線最終到達(dá)下丘腦并發(fā)揮作用。嗅球和嗅束發(fā)育障礙，會(huì)導(dǎo)致GnRH神經(jīng)元不能正常遷移到下丘腦，GnRH合成、分泌缺陷，進(jìn)一步導(dǎo)致垂體分泌的黃體生成素和卵泡刺激素不足。這兩種激素可以促進(jìn)男性分泌睪酮，女性分泌雌二醇和孕酮等性激素，發(fā)揮重要生理作用。男性下丘腦-垂體-性腺軸，下丘腦分泌的GnRH作用于垂體前葉，誘導(dǎo)促性腺激素——LH和FSH分泌，二者共同作用于睪酮，促進(jìn)睪酮生成和精子發(fā)生三.遺傳方式卡爾曼綜合征具有很強(qiáng)的臨床表型異質(zhì)性和遺傳異質(zhì)性。除了性腺發(fā)育不良和先天性嗅覺缺失或減退之外，不同基因型所對(duì)應(yīng)的表型也不盡相同，即使同一基因突變所致的表型也有可能不相同。目前已明確多種基因突變可導(dǎo)致卡爾曼綜合征，如KAL1、FGFR1、FGF8、GNRHR、PROK2、PROKR2、CHD7等。其中，KAL1突變以X染色體隱性遺傳為主，而FGFR1和PROKR2突變以常染色體顯性遺傳為主?？柭C合征可呈家族性或散發(fā)性，其遺傳方式有三種：X連鎖性遺傳，常染色體顯性遺傳，常染色體隱性遺傳。四.臨床表現(xiàn)1.性腺功能減退：多數(shù)男性患者下部量大于上部量，呈類宦官體形，外生殖器幼稚狀態(tài)，陰莖短小，睪丸小或隱睪，青春期第二性征發(fā)育缺如（無胡須、腋毛、陰毛生長，無變聲）。女性患者內(nèi)外生殖器發(fā)育不良，青春期時(shí)無乳房發(fā)育，無腋毛、陰毛生長，無月經(jīng)來潮。患者的青春期會(huì)比同齡人晚，當(dāng)年齡相近的人對(duì)異性開始感興趣時(shí)，他還懵懵懂懂。2.骨骺閉合延遲，上部量/下部量＜1，指尖距＞身高，易患骨質(zhì)疏松癥。3.嗅覺缺失或減退：患者可表現(xiàn)為完全的嗅覺缺失，不能辨別香臭，但部分患者可能僅表現(xiàn)為嗅覺減退。約40%-60%IHH患者合并嗅覺喪失，不能識(shí)別氣味。不少患者反映，經(jīng)過各種促進(jìn)性發(fā)育的治療后，嗅覺可以得到不同程度改善，提示促進(jìn)性發(fā)育的治療或許可以重塑嗅神經(jīng)的功能。亞里士多德將人體的感官分為5種，即觸覺、嗅覺、味覺、聽覺和視覺。嗅覺似乎是最容易被忽視的感覺，但是它居然和性發(fā)育緊密相關(guān)。因此，對(duì)于那些有發(fā)育落后的青少年，如果同時(shí)合并嗅覺問題，可能不是你所想象的只是患有單純性鼻炎那么簡單，而是需及時(shí)就診，以排除卡爾曼綜合征的可能。4.相關(guān)軀體異常表現(xiàn)：卡爾曼綜合征除了GnRH缺乏及嗅覺缺失，可伴有各種各樣的軀體異常，包括面中線發(fā)育缺陷如唇裂、腭裂、掌骨短及腎臟發(fā)育異常等。神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)包括感覺性聽力下降、鏡像運(yùn)動(dòng)（聯(lián)帶運(yùn)動(dòng)）、眼球運(yùn)動(dòng)異常及小腦共濟(jì)失調(diào)。迄今，腎臟發(fā)育異常及鏡像運(yùn)動(dòng)僅在X連鎖的卡爾曼氏綜合征中發(fā)現(xiàn)。四.診斷“沒有性欲，無法生育”是卡爾曼綜合征患者身上最醒目的標(biāo)簽。這種發(fā)生在下丘腦部位的遺傳性疾病，最常見的癥狀是青春期不發(fā)育，長大后不能生育。因此，對(duì)于卡爾曼綜合征患者來說，疾病是伴隨著他們一生的噩夢(mèng)。1.男性骨齡＞12歲或生物年齡＞14歲尚無第二性征出現(xiàn)和睪丸體積增大，睪酮水平低（≤100ng/dl）且促性腺激素（FSH和LH）水平低或“正常”。女性到14歲尚無第二性征發(fā)育和月經(jīng)來潮，雌二醇水平低且促性腺激素水平（FSH和LH）低或“正?！薄０殡S嗅覺喪失的患者，擬診斷本病。2.有性腺功能減退癥的臨床表現(xiàn)3.應(yīng)重視睪丸體積在診斷IHH中的重要意義：隱睪或體積1-3ml，提示診斷IHH；體積≥4ml，提示青春發(fā)育延遲或部分性IHH；對(duì)女性患者，應(yīng)測(cè)定身高、乳腺和陰毛Tanner分期和外陰發(fā)育成熟度。3.黃體生成激素（LH）、卵泡生成激素（FSH）、睪酮（T）（T＜100ng/dl）水平均低下；重視基礎(chǔ)狀態(tài)LH水平：LH在0-0.7IU/L，提示IHH；LH≥0.7IU/L，提示青春發(fā)育延遲或部分性IHH。4.甲狀腺軸功能、腎上腺軸功能、生長激素軸功能及泌乳素正常5.鞍區(qū)MRI未見下丘腦及垂體器質(zhì)性異常6.嗅球/嗅束MRI：嗅球、嗅束發(fā)育不良或未發(fā)育6.嗅覺測(cè)試：若不能鑒別酒精、白醋、水和香波的氣味，可擬診卡爾曼綜合征。7.骨齡落后8.GnRH興奮試驗(yàn)表現(xiàn)為反應(yīng)延遲:戈那瑞林興奮試驗(yàn)：靜脈注射戈那瑞林100μg，測(cè)定0和60分鐘LH水平：在男性，LH60min≥8IU/L，提示下丘腦-垂體-性腺軸啟動(dòng)或青春發(fā)育延遲；或曲普瑞林興奮試驗(yàn)：肌注曲普瑞林100μg，測(cè)定0和60分鐘LH水平。對(duì)男性，LH60min≥12IU/L提示下丘腦-垂體-性腺軸完全啟動(dòng)或青春發(fā)育延遲；LH60min≤4IU/L提示性腺軸未啟動(dòng)，可診斷IHH。LH60min在4～12IU/L，提示性腺軸功能部分受損，需隨訪其變化；對(duì)女性，LH60min≥18IU/L，提示性腺軸功能完全啟動(dòng)；LH60min≤6IU/L提示性腺軸未啟動(dòng)，可診斷IHH；LH60min在6-18IU/L,提示性腺軸功能部分受損。9.染色體核型正常。建議應(yīng)用二代基因測(cè)序的方法，篩查KAL1、FGFR1、PROKR2和CHD7等基因。五.鑒別診斷1、多種垂體前葉激素分泌障礙：除下丘腦-垂體-性腺軸功能受損外，同時(shí)存在一種或多種其他垂體前葉激素分泌缺陷。因此需篩查PRL、GH-IGF-1軸、TSH-FT4軸、ACTH-F軸功能。垂體前葉發(fā)育不良、垂體柄中斷綜合征、垂體和下丘腦腫瘤以及其他鞍區(qū)病變，均可致垂體前葉多種激素分泌不足。2、體質(zhì)性青春發(fā)育延遲：又稱為“暫時(shí)性青春發(fā)育延遲”。絕大多數(shù)男孩在14歲之前出現(xiàn)青春發(fā)育表現(xiàn)。有少數(shù)男孩，青春發(fā)育時(shí)間會(huì)延遲到14-18歲，甚至更晚。雖然青春發(fā)育較晚，但他們成年后身高、性腺軸功能和骨密度均正常。體質(zhì)性青春發(fā)育延遲可能和體型偏瘦或青春發(fā)育延遲家族史有關(guān)。如患者在骨齡達(dá)到12歲時(shí)，戈那瑞林興奮試驗(yàn)中LH60min≥8IU/L，或曲普瑞林興奮試驗(yàn)中LH60min≥12IU/L，提示體質(zhì)性青春發(fā)育延遲的診斷。隨訪觀察或小劑量睪酮補(bǔ)充，均為可選治療方案。女性體質(zhì)性青春發(fā)育延遲少見。3、營養(yǎng)狀態(tài)對(duì)青春發(fā)育的影響：過度節(jié)食、長期腹瀉等病因造成營養(yǎng)不良，會(huì)引起兩性青春發(fā)育延遲或低促性腺激素性性腺功能減退癥。神經(jīng)性厭食是女性閉經(jīng)常見原因。肥胖可致男性隱匿性陰莖和睪酮水平降低，易被誤診為IHH。在肥胖患者，睪酮水平隨著體重增加而降低，他們的促性腺激素水平和睪丸體積一般接近正常。飲食控制或胃腸道手術(shù)減輕體重后，睪酮水平可明顯提高。4、慢性系統(tǒng)性疾病對(duì)青春發(fā)育影響：腎病綜合征、嚴(yán)重甲狀腺功能減退癥、肝硬化、炎癥性腸病等，可致青春發(fā)育延遲。5、合并有性腺軸功能減退的各種遺傳性疾病或綜合征：常見的有Prader-Willi綜合征，表現(xiàn)為極度肥胖和IHH；DAX-1基因突變，表現(xiàn)為先天性腎上腺發(fā)育不全和IHH；Laurence-Moon-Biedl綜合征，表現(xiàn)為極度肥胖、糖尿病和IHH；6、部分性IHH：下丘腦-垂體-性腺軸受損程度存在個(gè)體差異。有些患者可有自主性部分性第二性征發(fā)育，睪丸體積增大到4-10ml，有勃起和遺精，促性腺激素和睪酮水平低于正常值。這類患者的性腺軸功能，將來可能會(huì)恢復(fù)到正常。同時(shí)，對(duì)他們進(jìn)行生精治療，療效優(yōu)于完全性IHH患者。7、兒童期IHH：男性兒童往往在18歲后才能確診IHH。但一些兒童在幼年就呈現(xiàn)IHH特征性臨床表現(xiàn)，如缺乏微小青春期（新生兒0-12個(gè)月促性腺激素水平異常降低）、小睪丸（或隱睪）、小陰莖和嗅覺缺失。對(duì)這些兒童，可間斷短期小劑量雄激素或HCG治療，使陰莖發(fā)育接近同齡人，以減輕患兒和家長心理負(fù)擔(dān)，同時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)骨齡變化。8、高促性腺激素性性腺功能減退癥：各種原因?qū)е碌脑l(fā)性性腺發(fā)育不良或功能衰竭，輔助檢查提示性激素水平降低和促性腺激素水平明顯升高。如特納氏綜合征（典型核型45,XO），以矮小、多痣、肘外翻等多種畸形和青春不發(fā)育為特征；克蘭費(fèi)爾特綜合征（Klinefelter綜合征，典型核型47,XXY）以青春部分發(fā)育、男性乳腺發(fā)育和精子生成障礙為特征。六.治療卡爾曼綜合征不可怕，治愈后能生育科學(xué)規(guī)范的治療，卡爾曼綜合征是可以治愈的，而且經(jīng)過治療，患者還能生育小孩，組建家庭，和正常人一樣生活。對(duì)女性卡爾曼患者無生育需求時(shí)，予周期性雌孕激素聯(lián)合替代治療，促進(jìn)第二性征發(fā)育。有生育需求時(shí)，可行促性腺激素促排卵治療或脈沖式GnRH治療。1）雌孕激素替代治療：可行周期性雌孕激素聯(lián)合治療（戊酸雌二醇2mg，每日一次×11天，戊酸雌二醇2mg+醋酸環(huán)丙孕酮1mg×10天，停藥期間可有撤退性陰道出血）；治療的前2年，間隔2～3個(gè)月隨訪1次，觀察乳腺和子宮大小變化。此后應(yīng)6～12個(gè)月隨訪1次。2）促排卵治療：脈沖式GnRH治療可誘導(dǎo)規(guī)律月經(jīng)和排卵，獲得妊娠機(jī)會(huì)。戈那瑞林10μg/90min；間隔2～3個(gè)月隨訪1次，監(jiān)測(cè)促性腺激素、雌二醇、孕酮、子宮體積、卵巢體積和卵泡數(shù)目；警惕卵巢過度刺激和卵泡破裂風(fēng)險(xiǎn)；可在輔助生育?？漆t(yī)生指導(dǎo)下，行促性腺激素促排卵治療。對(duì)于男性卡爾曼患者治療方案主要有3種，包括睪酮替代、促性腺激素生精治療和脈沖式GnRH生精治療。雄激素替代治療可促進(jìn)男性化，使患者能夠完成正常性生活和射精，但不能產(chǎn)生精子；促性腺激素治療可促進(jìn)睪丸產(chǎn)生睪酮和精子；脈沖式GnRH治療通過促進(jìn)垂體分泌促性腺激素而促進(jìn)睪丸發(fā)育。(一)睪酮替代治療1.IHH確診后若患者暫無生育需求，睪酮替代治療可促進(jìn)男性化表現(xiàn)。初始口服十一酸睪酮膠丸40mg1/日～40mg3/日，或十一酸睪酮注射劑125mg肌注1/月。6個(gè)月后增加到成人劑量：十一酸睪酮膠丸，80mg2/日～80mg3/日或十一酸睪酮注射劑250mg肌注1/月；此方案逐漸增加睪酮?jiǎng)┝?，模擬正常青春發(fā)育過程，讓患者逐漸出現(xiàn)男性化表現(xiàn)，避免睪酮升高過快導(dǎo)致痛性勃起。2.小于18歲而因小陰莖就診患者：短期小劑量睪酮治療（十一酸睪酮膠丸，40mg1~2/日，3個(gè)月），有助于陰莖增大接近同齡人，一般不影響骨齡和成年終身高。3.口服十一酸睪酮膠丸，以乳糜微粒形式通過腸道淋巴管吸收，因此宜在餐中或餐后即刻服用。進(jìn)食富含脂肪的食物，有助于藥物吸收。4.十一酸睪酮注射制劑為油性制劑，深部肌肉注射后，油滴內(nèi)的十一酸睪酮被逐漸吸收入血，因此一次注射可維持較高睪酮水平達(dá)一個(gè)月時(shí)間。5.療效：用藥6個(gè)月后可有明顯男性化表現(xiàn)，2-3年后可接近正常成年男性化水平。6.隨訪：起始2年，2-3個(gè)月隨訪一次，監(jiān)測(cè)第二性征、睪丸體積、促性腺激素和睪酮變化。此后可每年1次常規(guī)體檢，包括身高、體重、睪丸體積、促性腺激素、睪酮、前列腺超聲和PSA、血紅蛋白和骨密度；如睪丸體積有進(jìn)行性增大，應(yīng)停藥觀察，警惕下丘腦-垂體-性腺軸功能逆轉(zhuǎn)為正常的可能性。(二)HCG/HMG聯(lián)合治療1.適用人群：有生育需求的IHH患者。2.原理：人絨毛膜促性腺激素（HCG）和LH的α亞單位相同而β亞單位相似，可模擬LH對(duì)睪丸間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生刺激作用，促進(jìn)睪酮產(chǎn)生。絕經(jīng)后尿促性素（HMG）含有FSH和LH成份。因此，聯(lián)合HCG+HMG肌肉注射，可促進(jìn)睪丸產(chǎn)生精子。3.劑量和方案：先肌注HCG2000～3000IU，每周2次，共3個(gè)月，期間調(diào)整HCG劑量，盡量使血睪酮維持在300-500ng/dl；然后添加肌注HMG75-150IU，每周2-3次，聯(lián)合HCG進(jìn)行生精治療。為提高依從性，可把HCG和HMG混溶于生理鹽水（或注射用水）中肌注，每周2次。4.隨訪：間隔2-3個(gè)月隨訪一次，需監(jiān)測(cè)血睪酮和?HCG水平、睪丸體積和精液常規(guī)；70-85%患者在聯(lián)合用藥0.5～2年內(nèi)產(chǎn)生精子?；蛑亟M工程合成的LH和FSH，純度更高，患者可自行皮下注射，但價(jià)格昂貴，療效和HCG+HMG聯(lián)合治療類似。5.療效預(yù)測(cè)因素：初始睪丸體積和治療過程中睪丸體積增大的幅度，是預(yù)測(cè)精子生成最重要指標(biāo)。睪丸初始體積大于4mL是生精治療成功的有利因素，而隱睪（史）卻正相反；既往雄激素治療史，不影響生精療效。6.療效不佳的處理：如治療過程中睪酮水平均低于100ng/dl、或治療2年期間睪丸體積無進(jìn)行性增大且精液中不能檢測(cè)到精子，可考慮停藥或試用脈沖式GnRH治療。7.其他：有文獻(xiàn)提示，在大量精子生成后，單用HCG可維持生精功能；當(dāng)有大量精子生成時(shí)，如患者暫無生育需求，可行精子凍存；如長期治療僅少量精子生成，且長時(shí)間妻子不能自然妊娠者，需借助輔助生育技術(shù)提高妊娠機(jī)會(huì)；如精液中未檢測(cè)到精子，可嘗試附睪或睪丸穿刺取精；成功生育后，如患者無再次生育計(jì)劃，可切換到睪酮替代治療方案。(三)GnRH脈沖泵:1.適用人群：有生育需求IHH患者，并且垂體前葉存在足夠數(shù)量的功能完整的促性腺激素細(xì)胞,以及大部分先天性垂體前葉激素缺陷癥患者。2.原理：通過微小泵脈沖式皮下注射GnRH，模擬下丘腦生理性GnRH釋放，促進(jìn)垂體分泌促性腺激素，進(jìn)而促進(jìn)睪丸發(fā)育和精子生成。因此，垂體前葉存在足夠數(shù)量功能完好的促性腺激素細(xì)胞是治療成功的前提。3.起始劑量和隨訪：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。帶泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治療有效。如LH無升高，提示垂體前葉促性腺激素細(xì)胞缺乏或功能嚴(yán)重受損，治療預(yù)后不佳。此后，每月隨訪一次，監(jiān)測(cè)FSH、LH、睪酮和精液常規(guī)，調(diào)整戈那瑞林的劑量和頻率，盡可能將睪酮維持在正常中值水平，穩(wěn)定后可3個(gè)月隨訪一次，依據(jù)患者的具體情況調(diào)整藥物劑量。4.生精療效：治療3個(gè)月后就可能有精子生成。GnRH脈沖治療12個(gè)月，患者精子生成率高達(dá)77%。非隱睪患者2年精子生成率100%。治療過程中，睪丸體積逐漸增大提示預(yù)后良好。5.GnRH脈沖治療可以幫助患者：促進(jìn)并維持第二性征的發(fā)育；恢復(fù)生育能力；改善成人生長激素缺乏；提高骨密度，預(yù)防骨質(zhì)疏松；降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可能。6.GnRH脈沖治療需要患者家庭具備一定的經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)，而且使用該方案還有一個(gè)前提條件，患者的垂體功能必須是好的。GnRH作用在垂體促性腺激素細(xì)胞上，促進(jìn)其分泌促性腺激素。如果垂體功能不好，比如有一些患者的垂體瘤做了手術(shù)，那么就沒有促性腺激素細(xì)胞，這個(gè)藥物就不能發(fā)揮作用了。這個(gè)時(shí)候，只能選用促性腺激素來進(jìn)行治療。(四)遺傳咨詢：一旦患者致病基因診斷明確，可粗略推測(cè)子代患病風(fēng)險(xiǎn)。KAL1為X染色體連鎖隱性遺傳；FGFR1和PROKR2為常染色體顯性遺傳。大部分患者致病基因診斷并不明確。即使相同基因突變，性腺軸功能也可存在很大差異。由于基因型和臨床表型之間的復(fù)雜關(guān)系，目前尚難以準(zhǔn)確評(píng)估子代致病的風(fēng)險(xiǎn)。(五)下丘腦-垂體-性腺軸功能自主恢復(fù)正常（reversal，逆轉(zhuǎn)）：約3%-20%的患者在長期治療過程中，下丘腦-垂體-性腺軸功能可自主恢復(fù)到正常，稱為逆轉(zhuǎn)。臨床表現(xiàn)為內(nèi)源性促性腺激素水平逐漸升高，睪丸體積逐漸增大，并自主產(chǎn)生睪酮和精子。診斷時(shí)，基礎(chǔ)狀態(tài)或曲普瑞林興奮試驗(yàn)中較高的LH水平，基礎(chǔ)睪丸體積相對(duì)較大，是將來性腺軸功能發(fā)生逆轉(zhuǎn)的重要指標(biāo)。因此在治療過程中，必須監(jiān)測(cè)睪丸體積和促性腺激素水平變化。對(duì)內(nèi)源性LH≥1IU/L患者，應(yīng)間斷停藥觀察自主性性腺軸功能是否啟動(dòng)，必要時(shí)重復(fù)曲普瑞林興奮試驗(yàn)評(píng)價(jià)下丘腦-垂體-性腺軸功能狀態(tài)。(六)常規(guī)補(bǔ)充鈣和維生素D：間隔2-3年復(fù)查骨密度。長期補(bǔ)充睪酮，骨密度可恢復(fù)正常。(七)心理評(píng)估及治療：長期性腺軸功能減退和第二性征發(fā)育差可導(dǎo)致患者自卑心理，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。補(bǔ)充雄激素和生精治療后，隨著第二性征發(fā)育及精子的生成，情緒會(huì)有所改善。因此在診治過程中要及時(shí)給予心理支持。(八)睪酮對(duì)物質(zhì)代謝的影響：長期睪酮缺乏和肥胖以及糖尿病的發(fā)生有關(guān)，睪酮替代治療會(huì)改善身體組分，增加胰島素敏感性，降低C反應(yīng)蛋白，從而改善血糖、血脂等代謝。因此在診療過程中應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)血糖、血脂水平，鼓勵(lì)患者保持理想體重。(九)HCG治療隱睪和小陰莖：2歲內(nèi)兒童，HCG治療可促進(jìn)隱睪下降至陰囊。很多指南建議，應(yīng)在1歲之內(nèi)行隱睪下降固定手術(shù)，以減少對(duì)睪丸生精功能的影響。在兒童，短期HCG治療（500-1000IU肌注每周2次，3個(gè)月)可通過促進(jìn)睪丸產(chǎn)生雄激素而促進(jìn)陰莖長大。用藥期間要監(jiān)測(cè)陰莖、血睪酮、身高和骨齡變化。(十)男性用藥注意事項(xiàng)：已知對(duì)上述治療藥物以及所含成分過敏者禁用；應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)分泌專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下用藥，并遵醫(yī)囑定期監(jiān)測(cè)相關(guān)激素水平和復(fù)診。兒童禁用，青春前期男性應(yīng)避免使用，以防止性早熟和骨骺早閉。口服十一酸睪酮應(yīng)在餐中或餐后立即服用。應(yīng)用十一酸睪酮治療，還應(yīng)注意肝功能損傷者慎用，治療期間定期監(jiān)測(cè)肝功能。另外，哮喘、有水腫傾向的心臟病、癲癇、高血壓、腎功能不全、垂體瘤或肥大、甲狀腺功能不全禁用。懷疑有垂體增生或腫瘤、前列腺癌或其他與雄性激素相關(guān)的腫瘤患者禁用。當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)即時(shí)停藥。雖然人類很多遺傳病沒辦法完全治愈，但對(duì)于卡爾曼綜合癥患者來說，充分了解自己的病情，與醫(yī)生積極溝通，根據(jù)自己的情況選擇合適的治療方案尤為重要。“有時(shí)是治愈，經(jīng)常是幫助，總是去安慰”。關(guān)愛是陽光，知識(shí)是雨露，有陽光雨露，才能盼得玫瑰花開。2022年05月04日1420
0
2
相關(guān)科普號(hào)
茅江峰醫(yī)生的科普號(hào)
茅江峰 主任醫(yī)師
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院
內(nèi)分泌科
5536粉絲106.5萬閱讀
男科劉博士
劉貴中 主任醫(yī)師
天津市津南醫(yī)院
泌尿外科
1185粉絲62萬閱讀
張好好醫(yī)生的科普號(hào)
張好好 主任醫(yī)師
鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院
內(nèi)分泌與代謝病科
1.5萬粉絲21.8萬閱讀