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陳善聞副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 ?一．[定義]特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退(idiopathichypogonadotropichypogonadism，IHH)是一種發(fā)生在下丘腦的疾病，由于下丘腦先天性缺乏分泌促性腺激素釋放激素(GnRH)的功能，或者因?yàn)橄虑鹉X下部不能脈沖式釋放GnRH，從而使垂體不能分泌促性腺激素(FSH、LH)，導(dǎo)致青春期不能啟動(dòng)，性腺功能低下，最終引起不孕不育。如果患者同時(shí)伴有嗅覺(jué)消失或減低，又稱(chēng)為卡爾曼氏綜合征(kallmann，KS)。IHH總體發(fā)病率為1/2000~1/10000；男女比例：5:1。??二．發(fā)病機(jī)制1.青春期的啟動(dòng)是以睡眠期下丘腦脈沖釋放促性腺激素釋放激素（GnRH）為標(biāo)志，周期約60-90min，隨著年齡增長(zhǎng)頻率逐漸增加，直至?xí)円咕幸?guī)律的脈沖峰出現(xiàn)。2.GnRH的脈沖分泌刺激垂體以同樣的節(jié)律分泌促黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），睪丸或卵巢在LH的刺激下開(kāi)始分泌性激素，生殖細(xì)胞在FSH的刺激下也開(kāi)始分化產(chǎn)生精子或成熟卵泡。3.下丘腦或垂體病變導(dǎo)致GnRH或FSH/LH生成和分泌減少，導(dǎo)致青春期無(wú)法啟動(dòng)，生殖系統(tǒng)始終停留在青春期前的狀態(tài)。男性IHH患者的LH脈沖分泌異常有下列幾種方式：無(wú)脈沖分泌、脈沖幅度低、脈沖頻率不足，24小時(shí)不足7個(gè)脈沖、夜間出現(xiàn)脈沖分泌。?三．[臨床表現(xiàn)]1.第二性征不發(fā)育和配子生成障礙：男性表現(xiàn)為童聲、小陰莖、無(wú)陰毛生長(zhǎng)、小睪丸或隱睪、無(wú)精子生成；女性表現(xiàn)為乳腺不發(fā)育、幼稚外陰和原發(fā)閉經(jīng)。2.骨骺閉合延遲，上部量/下部量<1，指尖距>身高，易患骨質(zhì)疏松癥。3.嗅覺(jué)障礙：因嗅球和嗅束發(fā)育異常，約40%-60%IHH患者合并嗅覺(jué)喪失，不能識(shí)別氣味。4.其他表現(xiàn)：面中線缺陷，如唇腭裂；孤立腎；短指（趾）、并指（趾）；骨骼畸形或牙齒發(fā)育不良；超重和肥胖；鏡像運(yùn)動(dòng)等。??四．[診斷]1.男性：骨齡>12歲或生物年齡≥18歲尚無(wú)第二性征出現(xiàn)和睪丸體積增大，睪酮水平低[≤3.47nmol/L（100ng/dl）]且促性腺激素FSH和LH水平低或“正?！薄?.女性：生物年齡14歲尚無(wú)第二性征發(fā)育和月經(jīng)來(lái)潮，雌二醇（E2）水平低且促性腺激素水平低或“正?！薄?.且找不到明確病因者，擬診斷本病。?因青春發(fā)育是一個(gè)連續(xù)變化的動(dòng)態(tài)過(guò)程，因此IHH的診斷需綜合考慮年齡、第二性征、性腺體積、激素水平和骨齡等諸多因素。14歲尚無(wú)青春發(fā)育的男性，應(yīng)進(jìn)行青春發(fā)育相關(guān)檢查。對(duì)暫時(shí)難以確診者，應(yīng)隨訪觀察到18歲以后，以明確最終診斷。??4．病史??關(guān)注以下臨床表現(xiàn)：出生史、有無(wú)青春期身高增長(zhǎng)加速和18歲后仍有身高持續(xù)增加（提示骨骺閉合延遲）、有無(wú)陰毛生長(zhǎng)、能否識(shí)別氣味、有無(wú)青春發(fā)育延遲或生育障礙或嗅覺(jué)障礙家族史、有無(wú)唇腭裂手術(shù)史。男性患者需詢問(wèn)勃起和遺精情況，以及有無(wú)隱睪手術(shù)史；女性患者需詢問(wèn)有無(wú)乳腺發(fā)育和月經(jīng)來(lái)潮。5．查體??對(duì)男性患者，應(yīng)測(cè)定身高、上下部量、指間距、體重和BMI，陰毛Tanner分期、非勃起狀態(tài)陰莖長(zhǎng)度和睪丸體積（用Prader睪丸計(jì)進(jìn)行對(duì)比）；應(yīng)重視睪丸體積在診斷IHH中的重要意義：隱睪或體積1-3ml，提示診斷IHH；體積≥4ml，提示青春發(fā)育延遲或部分性IHH；對(duì)女性患者，應(yīng)測(cè)定身高、乳腺和陰毛Tanner分期和外陰發(fā)育成熟度。6．輔助檢查：（1）一般檢查：肝腎功能、血尿常規(guī)，以除外慢性系統(tǒng)性疾病或營(yíng)養(yǎng)不良導(dǎo)致青春發(fā)育延遲。（2）性激素：FSH，LH，睪酮，雌二醇，孕酮（女性）；重視基礎(chǔ)狀態(tài)LH水平：LH在0-0.7IU/L，提示IHH；LH≥0.7IU/L，提示青春發(fā)育延遲或部分性IHH。（3）其他相關(guān)激素：GH/IGF-1，PRL，ACTH/皮質(zhì)醇（8am）/24h尿游離皮質(zhì)醇，F(xiàn)T4/TSH。（4）影像學(xué)檢查：鞍區(qū)MR，以除外各種垂體和下丘腦病變；骨密度、雙腎超聲和骨齡。骨齡是衡量生長(zhǎng)發(fā)育的重要標(biāo)尺，對(duì)疾病鑒別判斷有重要價(jià)值。正常男性骨齡達(dá)到12歲時(shí)，青春發(fā)育自然啟動(dòng)。IHH患者或暫時(shí)性青春發(fā)育延遲者，骨齡一般落后生物學(xué)年齡2-3年。暫時(shí)性青春發(fā)育延遲者，骨齡達(dá)到12歲時(shí)就會(huì)開(kāi)始青春發(fā)育；如骨齡>12歲甚至骨骺閉合時(shí)仍無(wú)青春發(fā)育跡象，且LH、FSH和睪酮水平低下，可確診IHH而非暫時(shí)性青春發(fā)育延遲。（5）戈那瑞林興奮試驗(yàn)：禁食過(guò)夜后在30s內(nèi)靜脈注射戈那瑞林100ug，分別于-15、0、25、45、90和180min采血測(cè)定FSH、LH。在男性，60minLH≥8IU/L，提示下丘腦-垂體-性腺軸啟動(dòng)或青春發(fā)育延遲；結(jié)果：正常反應(yīng)：靜脈注射GnRH后，LH比基值升高2~3倍，高峰值出現(xiàn)在15~30分鐘過(guò)度反應(yīng)：高峰值比基值升高5倍以上延遲反應(yīng)：高峰出現(xiàn)時(shí)間遲于正常反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間無(wú)反應(yīng)或低弱反應(yīng)：LH值無(wú)明確變化，一直處于低水平或稍有上升（不足2倍），F(xiàn)SH變化更小垂體激素輸液泵治療入組條件：LH大于基礎(chǔ)值3倍以上，且＞1mIU/mlFSH大于基礎(chǔ)值2倍，且＞1mIU/ml（6）曲普瑞林興奮試驗(yàn)：肌注曲普瑞林100μg，測(cè)定0和60分鐘LH水平。對(duì)男性，LH60min≥12IU/L提示下丘腦-垂體-性腺軸完全啟動(dòng)或青春發(fā)育延遲；LH60min≤4IU/L提示性腺軸未啟動(dòng)，可診斷IHH。LH60min在4～12IU/L，提示性腺軸功能部分受損，需隨訪其變化；對(duì)女性，LH60min≥18IU/L，提示性腺軸功能完全啟動(dòng)；LH60min≤6IU/L提示性腺軸未啟動(dòng)，可診斷IHH；LH60min在6-18IU/L,提示性腺軸功能部分受損。（7）HCG興奮試驗(yàn)（可選）：用來(lái)評(píng)價(jià)睪丸間質(zhì)細(xì)胞（Leydig細(xì)胞）功能，主要有兩種方法：?jiǎn)未渭?nèi)注射絨毛膜促性腺激素（HCG）2000~5000IU，測(cè)定0、24h、48h和72h血睪酮水平。或肌內(nèi)注射HCG2000IU，每周2次，連續(xù)2周，測(cè)定注射前、注射后第4、第7、第10、第14天睪酮水平。睪酮≥3.47nmol/L（100ng/dl）提示存在睪丸間質(zhì)細(xì)胞，睪酮≥10.41nmol/L（300ng/dl）提示間質(zhì)細(xì)胞功能良好。該試驗(yàn)可能存在假陰性，應(yīng)慎重評(píng)估試驗(yàn)結(jié)果，必要時(shí)重復(fù)試驗(yàn)或試驗(yàn)性促性腺激素治療3個(gè)月，觀察睪酮水平變化。(8)嗅覺(jué)測(cè)試：若不能鑒別酒精、白醋、水和香波等的氣味，可擬診卡爾曼綜合征。嗅覺(jué)誘發(fā)電位和嗅球嗅束薄層MRI（可選）,可客觀評(píng)價(jià)嗅覺(jué)損傷程度和嗅球嗅束的發(fā)育狀態(tài)。?五．[男性IHH治療]目前治療方案主要有三種，包括睪酮替代、促性腺激素生精治療和脈沖式GnRH生精治療。方案可根據(jù)患者下丘腦-垂體-性腺軸的功能狀態(tài)以及患者的需求進(jìn)行選擇，并可互相切換。雄激素替代治療可促進(jìn)男性化，使患者能夠完成正常性生活和射精，但不能產(chǎn)生精子；促性腺激素治療可促進(jìn)睪丸產(chǎn)生睪酮和精子；脈沖式GnRH治療，通過(guò)促進(jìn)垂體分泌促性腺激素而促進(jìn)睪丸發(fā)育。（一）睪酮替代治療男孩的睪酮替代治療一般在14歲開(kāi)始。1.IHH確診后若患者暫無(wú)生育需求，睪酮替代治療可促進(jìn)男性化表現(xiàn)。初始口服十一酸睪酮膠丸40mg1次/d～40mg3次/d，或十一酸睪酮注射劑125mg肌內(nèi)注射每月1次。6個(gè)月后增加到成人劑量：十一酸睪酮膠丸，80mg2次/d～80mg3次/d或十一酸睪酮注射劑250mg肌內(nèi)注射每月1次；此方案逐漸增加睪酮?jiǎng)┝?，模擬正常青春發(fā)育過(guò)程，讓患者逐漸出現(xiàn)男性化表現(xiàn)，避免睪酮升高過(guò)快導(dǎo)致痛性勃起。2.<18歲而因小陰莖就診患者：短期小劑量睪酮治療（十一酸睪酮膠丸，40mg1～2次/d，3個(gè)月），有助于陰莖增大接近同齡人，一般不影響骨齡和成年終身高。3.口服十一酸睪酮膠丸，以乳糜微粒形式通過(guò)腸道淋巴管吸收，因此宜在餐中或餐后即刻服用。進(jìn)食含有一定量脂肪的食物，有助于藥物吸收。4.十一酸睪酮注射制劑為油性制劑，深部肌內(nèi)注射后，油滴內(nèi)的十一酸睪酮被逐漸吸收入血，因此一次注射可維持較高睪酮水平達(dá)1個(gè)月。5.療效：用藥6個(gè)月后可有明顯男性化表現(xiàn)，2～3年后可接近正常成年男性水平。6.隨訪：起始2年內(nèi)，2～3個(gè)月隨訪1次，監(jiān)測(cè)第二性征、睪丸體積、促性腺激素和睪酮變化。此后可每年1次隨診，常規(guī)體檢，包括身高、體重、睪丸體積、促性腺激素、睪酮、前列腺超聲檢查和前列腺特異抗原（PSA）、血紅蛋白和骨密度；如睪丸體積有進(jìn)行性增大，應(yīng)停藥觀察，警惕下丘腦-垂體-性腺軸功能逆轉(zhuǎn)為正常的可能性。7.副作用：睪酮長(zhǎng)期替代治療可以產(chǎn)生的不良反應(yīng)包括痤瘡或原有的痤瘡加重、膀胱刺激癥狀(尿頻)、男子乳腺增生、乳腺痛性欲亢進(jìn)、痛性勃起(與劑量過(guò)大有關(guān))、非特異性附睪炎(陰囊或腹股溝部疼痛寒戰(zhàn))下肢水腫、體重增加、紅細(xì)胞增多(頭暈腹痛、腹瀉便秘)、過(guò)敏反應(yīng)(皮疹、哮喘神經(jīng)血管性水腫)、注射局部反應(yīng)(瘙癢、發(fā)紅、疼痛)、肝功能異常、免疫力減退(繼發(fā)真菌感染或其他細(xì)菌感染)脂質(zhì)代謝紊亂和精神障礙(欣快感注意力不集中、煩躁、情緒不穩(wěn)定、失眠和暴力傾向)。9.費(fèi)用：此治療方案相當(dāng)于代替睪丸的工作，治療費(fèi)用平均300元／月。（二）HCG/HMG聯(lián)合生精治療（1）適用人群：有生育需求的IHH患者。（2）原理：人絨毛膜促性腺激素（HCG）和LH的α亞單位相同而β亞單位相似，可模擬LH對(duì)睪丸間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生刺激作用，促進(jìn)睪酮產(chǎn)生。絕經(jīng)后尿促性素（HMG）含有FSH和LH成份。因此，聯(lián)合HCG+HMG肌肉注射，可促進(jìn)睪丸產(chǎn)生精子。（3）劑量和方案：先肌注HCG2000～3000IU，每周2次，共3個(gè)月，期間調(diào)整HCG劑量，盡量使血睪酮維持在300-500ng/dl；然后添加肌注HMG75-150IU，每周2-3次，聯(lián)合HCG進(jìn)行生精治療。為提高依從性，可把HCG和HMG混溶于生理鹽水（或注射用水）中肌注，每周2次。（4）隨訪：間隔2-3個(gè)月隨訪一次，需監(jiān)測(cè)血睪酮和?HCG水平、睪丸體積和精液常規(guī)；70-85%患者在聯(lián)合用藥0.5～2年內(nèi)產(chǎn)生精子?；蛑亟M工程合成的LH和FSH，純度更高，患者可自行皮下注射，但價(jià)格昂貴，療效和HCG+HMG聯(lián)合治療類(lèi)似。（5）療效預(yù)測(cè)因素：初始睪丸體積和治療過(guò)程中睪丸體積增大的幅度，是預(yù)測(cè)精子生成最重要指標(biāo)。睪丸初始體積大于4mL是生精治療成功的有利因素，而隱睪（史）卻正相反；既往雄激素治療史，不影響生精療效；（6）療效不佳的處理：如治療過(guò)程中睪酮水平均低于100ng/dl、或治療2年期間睪丸體積無(wú)進(jìn)行性增大且精液中不能檢測(cè)到精子，可考慮停藥或試用脈沖式GnRH治療；（7）其他：有文獻(xiàn)提示，在大量精子生成后，單用HCG可維持生精功能；當(dāng)有大量精子生成時(shí)，如患者暫無(wú)生育需求，可行精子凍存；如長(zhǎng)期治療僅少量精子生成，且長(zhǎng)時(shí)間妻子不能自然妊娠者，需借助輔助生育技術(shù)提高妊娠機(jī)會(huì)；如精液中未檢測(cè)到精子，可嘗試附睪或睪丸穿刺取精；成功生育后，如患者無(wú)再次生育計(jì)劃，可切換到睪酮替代治療方案；（三）脈沖式GnRH生精治療?1.適用人群：有生育需求IHH患者，并且垂體前葉存在足夠數(shù)量的功能完整的促性腺激素細(xì)胞,以及大部分先天性垂體前葉激素缺陷癥患者。2.原理：通過(guò)微小泵脈沖式皮下注射GnRH，模擬下丘腦生理性GnRH釋放，促進(jìn)垂體分泌促性腺激素，進(jìn)而促進(jìn)睪丸發(fā)育和精子生成。因此，垂體前葉存在足夠數(shù)量功能完好的促性腺激素細(xì)胞是治療成功的前提。??戈那瑞林，GnRH脈沖治療使用的GnRH藥物;靜脈注射2分鐘，血藥濃度即達(dá)峰值，半衰期為20分鐘，非常適合模擬GnRH脈沖。由于其他類(lèi)型的?GnRH類(lèi)似物（包括?GnRH激動(dòng)劑和?GnRH拮抗劑）生物活性為內(nèi)源性?GnRH的數(shù)十至數(shù)百倍，短期給藥雖然可以刺激ＬＨ和FSH升高反跳使促性腺激素短暫升高，但持續(xù)給藥會(huì)占據(jù)和消耗?GnRH受體，對(duì)垂體釋放促性腺激素起抑制作用，故不推薦應(yīng)用于GnRH脈沖泵治療。3.起始劑量和隨訪：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。帶泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治療有效。如LH無(wú)升高，提示垂體前葉促性腺激素細(xì)胞缺乏或功能?chē)?yán)重受損，治療預(yù)后不佳。此后，每月隨訪一次，監(jiān)測(cè)FSH、LH、睪酮和精液常規(guī)，調(diào)整戈那瑞林的劑量和頻率，盡可能將睪酮維持在正常中值水平，穩(wěn)定后可3個(gè)月隨訪一次，依據(jù)患者的具體情況調(diào)整藥物劑量。4.GnRH脈沖泵療效:◆治療3天后，LH和FSH水平迅速提高，并隨脈沖注射出現(xiàn)相應(yīng)的脈沖波動(dòng)。?◆治療12周后，青春期開(kāi)始啟動(dòng)(即LH／FSH＞0.7)，垂體規(guī)律釋放LH/FSH脈沖，性腺發(fā)育，性激素水平升高，性征變化。◆治療24周后，男性睪丸增大、陰莖增長(zhǎng)增粗，晨勃次數(shù)、勃起頻率均明顯增加，性欲明顯改善有精液和精子產(chǎn)生；女性出現(xiàn)規(guī)律月經(jīng)來(lái)潮，有排卵和黃體生成。5.GnRH脈沖治療前藥物洗脫期(1)GnRH脈沖治療前，應(yīng)停用HCG、HMG、雄激素或雌孕激素替代治療至少1個(gè)月。(2)GnRH脈沖治療期間，盡量避免使用干擾下丘腦-垂體-性腺軸的性激素相關(guān)藥物。?6.終止治療①部分患者對(duì)GnRH脈沖泵治療反應(yīng)較差，如部分?jǐn)y帶ＫＡＬ１基因突變的ＣＨＨ／ＩＨＨ患者，可能由于該基因突變導(dǎo)致的GnRH缺乏相對(duì)更嚴(yán)重，或基因突變破壞了GnRH信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，對(duì)GnRH治療敏感性下降；②對(duì)于GnRH脈沖泵治療敏感的患者，理論上應(yīng)長(zhǎng)期堅(jiān)持治療；③成功生育且無(wú)繼續(xù)生育意愿，主動(dòng)要求替換為其他治療的患者，可考慮ｈＣＧ治療或雄激素替代治療；④射出精液內(nèi)存在精子，成功地冷凍保存后，暫時(shí)無(wú)生育需求，可考慮替換為其他治療；⑤長(zhǎng)期治療不敏感或療效不佳（無(wú)性腺發(fā)育和／或精子生成），可能存在GnRH抗體，建議更換為其他治療；⑥嚴(yán)重GnRH藥物相關(guān)不良反應(yīng)（如皮疹），建議更換為其他治療或暫時(shí)中止，不良反應(yīng)經(jīng)治療逆轉(zhuǎn)恢復(fù)后，方可繼續(xù)使用GnRH脈沖泵。2022年12月30日
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陳善聞副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 一.卡爾曼氏綜合征定義卡爾曼氏綜合征于1944年由Kallmann報(bào)告，病變部位在下丘腦伴嗅覺(jué)障礙或減退，由于下丘腦促性腺激素釋放激素分泌障礙，導(dǎo)致促性腺激素分泌減少而繼發(fā)性腺功能減退，從而導(dǎo)致男性出現(xiàn)小睪丸、小陰莖，精液量少甚至無(wú)精子癥。該病流行病學(xué)特征尚不明確，粗略估計(jì)通常男孩的發(fā)病率為1/8000，女孩的發(fā)病率約為男孩的1/5。二.“卡爾曼綜合征”有何表現(xiàn)1、性腺功能減退天生一張娃娃臉，眉清目秀，皮膚白皙，說(shuō)話輕聲細(xì)語(yǔ)，正是女孩心目中的“白馬王子”。然而對(duì)所有女孩的追求視而不見(jiàn)。雖然長(zhǎng)得高大英俊，但卻手無(wú)縛雞之力，看上去挺壯實(shí)，但全身的肌肉很松弛，體育成績(jī)幾乎不及格。大部分男性病患出現(xiàn)下部量大于上部量，呈類(lèi)宦官體形，外生殖器幼稚狀態(tài)，陰莖短小，睪丸較小或者隱睪，青春期第二性征發(fā)育缺如（無(wú)胡須、腋毛、陰毛生長(zhǎng)，無(wú)變聲）。2、嗅覺(jué)缺失或減退患者會(huì)有完全的嗅覺(jué)缺失，不可以辨別香臭，但一些患者可能僅表現(xiàn)出嗅覺(jué)減退。3、相關(guān)軀體異常表現(xiàn)卡爾曼綜合征除了促性腺激素釋放激素缺乏及嗅覺(jué)缺失，還會(huì)伴有各式各樣的軀體異常，包括面中線發(fā)育缺陷如腭裂、唇裂，掌骨短及腎臟發(fā)育異常等。神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)包括感覺(jué)性聽(tīng)力下降，鏡像運(yùn)動(dòng)（聯(lián)帶運(yùn)動(dòng)），眼球運(yùn)動(dòng)異常及小腦共濟(jì)失調(diào)。迄今，腎臟發(fā)育異常及鏡像運(yùn)動(dòng)僅在X連鎖的卡爾曼綜合征中發(fā)現(xiàn)。三.卡爾曼綜合征無(wú)精不能生育如何治療呢？俗話說(shuō)，上梁不正下梁歪。該病是由于下丘腦不能正常分泌促性腺激素釋放激素(GnRH)，進(jìn)而引起垂體分泌卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素(LH)減少一一“上梁不正”，造成睪丸分泌睪酮(T)減少一一“下梁歪”，最終導(dǎo)致患者缺乏正常的性功能和生精功能。因此，可以通過(guò)糾正“上梁”(補(bǔ)充GnRH、FSH或LH)，進(jìn)而糾正“下梁”(提高睪丸功能)，來(lái)治療“卡爾曼綜合征”(KS)?？茖W(xué)規(guī)范的治療，卡爾曼綜合征是可以治愈的，而且經(jīng)過(guò)治療，患者還能生育小孩，組建家庭，和正常人一樣生活。對(duì)于男性卡爾曼患者治療方案主要有3種，包括睪酮替代、促性腺激素生精治療和脈沖式GnRH生精治療。雄激素替代治療可促進(jìn)男性化，使患者能夠完成正常性生活和射精，但不能產(chǎn)生精子；促性腺激素治療可促進(jìn)睪丸產(chǎn)生睪酮和精子；脈沖式GnRH治療通過(guò)促進(jìn)垂體分泌促性腺激素而促進(jìn)睪丸發(fā)育。市場(chǎng)上目前只有兩個(gè)產(chǎn)品獲得藥監(jiān)局批準(zhǔn)為GnRH脈沖泵，并正式進(jìn)入臨床應(yīng)用，包括微創(chuàng)的火鳳凰泵和凱聯(lián)的茵諾泵。微創(chuàng)火鳳凰泵通過(guò)了藥監(jiān)局批準(zhǔn)的這兩個(gè)GnRH脈沖泵產(chǎn)品，是同一個(gè)團(tuán)隊(duì)在不同時(shí)期的創(chuàng)新發(fā)明，盡管都是采用了微電機(jī)模擬脈沖方式，但是兩者在產(chǎn)品性能方面還有了較大的區(qū)別。①適用人群：有生育需求IHH患者，并且垂體前葉存在足夠數(shù)量的功能完整的促性腺激素細(xì)胞,以及大部分先天性垂體前葉激素缺陷癥患者。②原理：通過(guò)微小泵脈沖式皮下注射GnRH，模擬下丘腦生理性GnRH釋放，促進(jìn)垂體分泌促性腺激素，進(jìn)而促進(jìn)睪丸發(fā)育和精子生成。因此，垂體前葉存在足夠數(shù)量功能完好的促性腺激素細(xì)胞是治療成功的前提。③起始劑量和隨訪：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。帶泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治療有效。如LH無(wú)升高，提示垂體前葉促性腺激素細(xì)胞缺乏或功能?chē)?yán)重受損，治療預(yù)后不佳。此后，每月隨訪一次，監(jiān)測(cè)FSH、LH、睪酮和精液常規(guī)，調(diào)整戈那瑞林的劑量和頻率，盡可能將睪酮維持在正常中值水平，穩(wěn)定后可3個(gè)月隨訪一次，依據(jù)患者的具體情況調(diào)整藥物劑量。④生精療效：治療3個(gè)月后就可能有精子生成。GnRH脈沖治療12個(gè)月，患者精子生成率高達(dá)77%。非隱睪患者2年精子生成率100%。治療過(guò)程中，睪丸體積逐漸增大提示預(yù)后良好。⑤GnRH脈沖治療可以幫助患者：促進(jìn)并維持第二性征的發(fā)育；恢復(fù)生育能力；改善成人生長(zhǎng)激素缺乏；提高骨密度，預(yù)防骨質(zhì)疏松；降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可能。⑥GnRH脈沖治療需要患者家庭具備一定的經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)，而且使用該方案還有一個(gè)前提條件，患者的垂體功能必須是好的。GnRH作用在垂體促性腺激素細(xì)胞上，促進(jìn)其分泌促性腺激素。如果垂體功能不好，比如有一些患者的垂體瘤做了手術(shù)，那么就沒(méi)有促性腺激素細(xì)胞，這個(gè)藥物就不能發(fā)揮作用了。這個(gè)時(shí)候，只能選用促性腺激素來(lái)進(jìn)行治療。2022年05月08日1111
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陳善聞副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 卡爾曼綜合征與克氏綜合癥這兩種疾病共同特征就是睪丸都較小，因此很多患者在沒(méi)有進(jìn)行檢查的時(shí)候，經(jīng)常會(huì)將兩者混淆。但其實(shí)這兩種疾病還是存在很大的區(qū)別的。接下來(lái)就詳細(xì)說(shuō)一說(shuō)卡爾曼綜合征與克氏綜合癥有哪些區(qū)別。一.癥狀不同1、卡爾曼綜合征的表現(xiàn)?(1）性腺功能減退：多數(shù)男性患者會(huì)存在外生殖器末發(fā)育成熟，陰莖短小的癥狀，并且伴有睪丸小或隱睪的問(wèn)題?？柭C合征患者在青春期的時(shí)候還會(huì)表現(xiàn)出第二性征發(fā)育不足，例如無(wú)胡須、腋毛、陰毛生長(zhǎng)，無(wú)聲音改變等情況。女性卡爾曼綜合征患者則會(huì)出現(xiàn)生殖器發(fā)育不良的情況，表現(xiàn)出青春期沒(méi)有乳房發(fā)育，沒(méi)有腋毛、陰毛生長(zhǎng)，沒(méi)有月經(jīng)來(lái)潮等問(wèn)題。(2）嗅覺(jué)缺失或感覺(jué)減退：卡爾曼綜合征患者還會(huì)出現(xiàn)嗅覺(jué)退化的問(wèn)題，嚴(yán)重的還會(huì)出現(xiàn)嗅覺(jué)完全缺失的問(wèn)題。(3）相關(guān)身體異常：患者可能伴有各種身體異常，包括唇腭裂、掌骨短、腎臟發(fā)育異常等面部中線發(fā)育缺陷。2、克氏綜合癥的癥狀(1)生殖器?。嚎耸暇C合癥男性患者也存在睪丸和陰莖相對(duì)較小的問(wèn)題。這些患者的睪丸曲細(xì)精管還會(huì)出現(xiàn)纖維化、透明化等變化，從而導(dǎo)致管腔閉塞，間質(zhì)細(xì)胞增生或聚集的問(wèn)題。(2）第二性征發(fā)育異常：克氏綜合癥患者也存任第二性征發(fā)育緩慢，陰毛、胡須少，腋毛少，無(wú)喉結(jié)或很小喉結(jié)，聲音相對(duì)較細(xì)等問(wèn)題。但克氏綜合癥的性功能差，精液中沒(méi)有精子。(3）女性特征：身材高挑，骨瘦如柴，四肢相對(duì)較長(zhǎng)，肌肉量較少，皮膚較白。因?yàn)槠は轮矩S富，皮膚和女性一樣好，臀部和女性一樣寬。約有一半患者的乳腺是“女性化的，部分患者有男性乳腺增生。(4）智力路差于常人：部分患者（約1/4）有智力低下，部分患者有精神障礙和精神分裂癥傾向二.性激素不同1、卡爾曼綜合征:因先天性下丘腦GnRH神經(jīng)元缺陷、或GnRH合成、分泌或作用障礙，導(dǎo)致垂體分泌促性腺激素減少，進(jìn)而引起性腺功能不足;黃體生成激素（LH）、卵泡生成激素（FSH）、睪酮（T）（T＜100ng/dl）水平均低下；2、克氏綜合癥:下丘腦-垂體功能正常，而睪丸分泌睪酮不足，故對(duì)垂體產(chǎn)生LH、FSH細(xì)胞的負(fù)反饋抑制作用減弱，因此表現(xiàn)為高促性腺激素性性腺功能減退癥，既血LH、FSH水平明顯升高，睪酮水平低于正?；?yàn)檎５拖?。?染色體表現(xiàn)不同克氏綜合癥和卡爾曼綜合征的主要區(qū)別是它有精液但多了一條染色體，正常男性是46，xy，而克氏綜合癥是47，xy。所以無(wú)法治愈?？耸暇C合癥患者如果想要想生孩子，需要采取人工助孕的方式進(jìn)行生育。例如，試管嬰兒和人工授精。四.診斷不同1、卡爾曼綜合征:本病通常在青春期明確診斷，但這種診斷可在嬰兒期由于小陰莖和隱睪癥而作出。在小青春期時(shí)，及時(shí)進(jìn)行性激素水平測(cè)定也可確認(rèn)存在性腺機(jī)能減退。對(duì)于女性來(lái)說(shuō)，正常青春期發(fā)育開(kāi)始于乳腺發(fā)育，繼之身高突增，最后是月經(jīng)來(lái)潮。本病的典型表現(xiàn)為乳房發(fā)育不全、快速生長(zhǎng)減弱和原發(fā)性閉經(jīng)。值得注意的是，陰毛的發(fā)育是正常的，因?yàn)樗怯蓙?lái)自腎上腺的雄激素分泌控制的。當(dāng)患者沒(méi)有青春期發(fā)育，伴有嗅覺(jué)異?；蚱渌憩F(xiàn)，性激素水平（T、E2）及促性腺激素（FSH、LH）水平低，GnRH激發(fā)試驗(yàn)和HCG激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果正常，染色體正常，基因結(jié)果也提示為上述致病基因，則可以考慮診斷Kallmann綜合征2、克氏綜合癥:成年后癥狀典型的克氏綜合征患者診斷并不困難，但青春期前患者的臨床表現(xiàn)相對(duì)輕微，缺乏特異性，青春期后患者的臨床表現(xiàn)也具有很大的差異性，許多患者并不具備上述典型癥狀，使疾病的診斷尤其是早期診斷較為困難。據(jù)統(tǒng)計(jì)，只有25%的患者得到診斷，青春期前得到診斷的不足10%，這些數(shù)據(jù)表明目前這一疾病的診斷率極低，大多數(shù)患者一生當(dāng)中始終未能得到明確診斷。五.治療不同1、卡爾曼綜合征:科學(xué)規(guī)范的治療，卡爾曼綜合征是可以治愈的，而且經(jīng)過(guò)治療，患者還能生育小孩，組建家庭，和正常人一樣生活。對(duì)于男性卡爾曼患者治療方案主要有3種，包括睪酮替代、促性腺激素生精治療和脈沖式GnRH生精治療。雄激素替代治療可促進(jìn)男性化，使患者能夠完成正常性生活和射精，但不能產(chǎn)生精子；促性腺激素治療可促進(jìn)睪丸產(chǎn)生睪酮和精子；脈沖式GnRH治療通過(guò)促進(jìn)垂體分泌促性腺激素而促進(jìn)睪丸發(fā)育。市場(chǎng)上目前只有兩個(gè)產(chǎn)品獲得藥監(jiān)局批準(zhǔn)為GnRH脈沖泵，并正式進(jìn)入臨床應(yīng)用，包括微創(chuàng)的火鳳凰泵和凱聯(lián)的茵諾泵。??通過(guò)了藥監(jiān)局批準(zhǔn)的這兩個(gè)GnRH脈沖泵產(chǎn)品，是同一個(gè)團(tuán)隊(duì)在不同時(shí)期的創(chuàng)新發(fā)明，盡管都是采用了微電機(jī)模擬脈沖方式，但是兩者在產(chǎn)品性能方面還有了較大的區(qū)別。??①適用人群：有生育需求IHH患者，并且垂體前葉存在足夠數(shù)量的功能完整的促性腺激素細(xì)胞,以及大部分先天性垂體前葉激素缺陷癥患者。②原理：通過(guò)微小泵脈沖式皮下注射GnRH，模擬下丘腦生理性GnRH釋放，促進(jìn)垂體分泌促性腺激素，進(jìn)而促進(jìn)睪丸發(fā)育和精子生成。因此，垂體前葉存在足夠數(shù)量功能完好的促性腺激素細(xì)胞是治療成功的前提。??③起始劑量和隨訪：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。帶泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治療有效。如LH無(wú)升高，提示垂體前葉促性腺激素細(xì)胞缺乏或功能?chē)?yán)重受損，治療預(yù)后不佳。此后，每月隨訪一次，監(jiān)測(cè)FSH、LH、睪酮和精液常規(guī)，調(diào)整戈那瑞林的劑量和頻率，盡可能將睪酮維持在正常中值水平，穩(wěn)定后可3個(gè)月隨訪一次，依據(jù)患者的具體情況調(diào)整藥物劑量。④生精療效：治療3個(gè)月后就可能有精子生成。GnRH脈沖治療12個(gè)月，患者精子生成率高達(dá)77%。非隱睪患者2年精子生成率100%。治療過(guò)程中，睪丸體積逐漸增大提示預(yù)后良好。⑤GnRH脈沖治療可以幫助患者：促進(jìn)并維持第二性征的發(fā)育；恢復(fù)生育能力；改善成人生長(zhǎng)激素缺乏；提高骨密度，預(yù)防骨質(zhì)疏松；降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可能。⑥GnRH脈沖治療需要患者家庭具備一定的經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)，而且使用該方案還有一個(gè)前提條件，患者的垂體功能必須是好的。GnRH作用在垂體促性腺激素細(xì)胞上，促進(jìn)其分泌促性腺激素。如果垂體功能不好，比如有一些患者的垂體瘤做了手術(shù)，那么就沒(méi)有促性腺激素細(xì)胞，這個(gè)藥物就不能發(fā)揮作用了。這個(gè)時(shí)候，只能選用促性腺激素來(lái)進(jìn)行治療。?2、克氏綜合癥:推薦青春期開(kāi)始時(shí)即啟動(dòng)T替代治療（TRT），在改善患者生活質(zhì)量的同時(shí)，可避免發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。生育能力保留：精液中未測(cè)得精子存在的克氏綜合征患者，建議采用TESE術(shù)和ICSI技術(shù)達(dá)到生育或保留生育能力的目的。長(zhǎng)期乃至終生的雄激素替代治療是該病主要的治療方法，其目的是改善患者雄激素不足的癥狀，促進(jìn)第二性征發(fā)育，提高性功能和生活質(zhì)量，預(yù)防并發(fā)癥。通過(guò)現(xiàn)代輔助生殖技術(shù)，可以使部分患者達(dá)成生育后代的愿望。以上五點(diǎn)就是克氏綜合癥和卡爾曼綜合征的主要區(qū)別。需要大家注意的是，不管克氏綜合癥還是卡爾曼綜合征對(duì)于患者的生育都是有很大的影響的。因此，不管是存任那種疾病，都要及時(shí)去醫(yī)院進(jìn)行檢查和治療，保證身體的健康。?2022年05月07日2524
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陳善聞副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 ??“沒(méi)有性欲，無(wú)法生育”是卡爾曼綜合征患者身上最醒目的標(biāo)簽。這種發(fā)生在下丘腦部位的遺傳性疾病，最常見(jiàn)的癥狀是青春期不發(fā)育，長(zhǎng)大后不能生育。因此，對(duì)于卡爾曼綜合征患者來(lái)說(shuō)，疾病是伴隨著他們一生的噩夢(mèng)。?一.卡爾曼綜合征定義:?卡爾曼綜合征是一種伴有嗅覺(jué)障礙的低促性腺激素性性腺功能減退癥，是由于下丘腦激素分泌異常導(dǎo)致促性腺激素和性激素分泌減少，進(jìn)而引起性腺功能減退的遺傳異質(zhì)性疾病?？柭C合癥的男性患病率約為1/8000，女性約為男性的五分之一，大多數(shù)患者在進(jìn)入青春期時(shí)才被確診。二.卡爾曼綜合征臨床表現(xiàn)：卡爾曼綜合征患者由于下丘腦-垂體-性腺軸障礙，下丘腦不能正常分泌GnRH，致使腦垂體分泌LH和FSH減少，最終導(dǎo)致睪丸分泌睪酮(T)減少，進(jìn)而引起性腺功能減退。男性患者臨床表現(xiàn)為青春期雄激素水平低下，無(wú)第二性征發(fā)育，內(nèi)外生殖器為幼稚狀態(tài)。無(wú)胡須、腋毛、陰毛，無(wú)變聲，陰莖短小、睪丸小、少精或無(wú)精。三.卡爾曼綜合征治療:科學(xué)規(guī)范的治療，卡爾曼綜合征是可以治愈的，而且經(jīng)過(guò)治療，患者還能生育小孩，組建家庭，和正常人一樣生活。?對(duì)于男性卡爾曼患者治療方案主要有3種，包括睪酮替代、促性腺激素生精治療和脈沖式GnRH生精治療。雄激素替代治療可促進(jìn)男性化，使患者能夠完成正常性生活和射精，但不能產(chǎn)生精子；促性腺激素治療可促進(jìn)睪丸產(chǎn)生睪酮和精子；脈沖式GnRH治療通過(guò)促進(jìn)垂體分泌促性腺激素而促進(jìn)睪丸發(fā)育。??(一)睪酮替代:對(duì)于暫時(shí)沒(méi)有生育需求的男性來(lái)說(shuō)，使用雄激素是最佳的選擇。雄激素方便、非常有效，很容易實(shí)現(xiàn)患者長(zhǎng)胡須或者整個(gè)肌肉形態(tài)的形成，產(chǎn)生第二性征等。?(二)促性腺激素治療則是利用HCG（人絨毛膜促性腺激素）/HMG（人絕經(jīng)期尿促性腺激素）來(lái)模擬人體內(nèi)源性LH（黃體生成素）及FSH（促卵泡雌激素）兩種促性腺激素誘導(dǎo)性激素產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)精子產(chǎn)生、卵泡發(fā)育等功能。??促性腺激素治療可以在很大程度上幫助幫助患者恢復(fù)生育能力。因?yàn)榇贵w無(wú)法分泌促性腺激素，通過(guò)體外直接補(bǔ)充促性腺激素，可以恢復(fù)睪丸和卵巢的正常工作。?但是，促性腺激素治療存在一定的副作用，例如促進(jìn)人體分泌過(guò)多雌激素，導(dǎo)致男性乳房發(fā)育。此種方法需要長(zhǎng)期肌肉注射，患者較為痛苦，難以持之以恒，且人工合成制劑往往純度不夠，不僅影響療效，而且可能會(huì)帶來(lái)局部組織的不良反應(yīng)。?(三)?GnRH脈沖泵:市場(chǎng)上目前只有兩個(gè)產(chǎn)品獲得藥監(jiān)局批準(zhǔn)為GnRH脈沖泵，并正式進(jìn)入臨床應(yīng)用，包括微創(chuàng)的火鳳凰泵和凱聯(lián)的茵諾泵。通過(guò)了藥監(jiān)局批準(zhǔn)的這兩個(gè)GnRH脈沖泵產(chǎn)品，是同一個(gè)團(tuán)隊(duì)在不同時(shí)期的創(chuàng)新發(fā)明，盡管都是采用了微電機(jī)模擬脈沖方式，但是兩者在產(chǎn)品性能方面還有了較大的區(qū)別。?1.適用人群：有生育需求IHH患者，并且垂體前葉存在足夠數(shù)量的功能完整的促性腺激素細(xì)胞,以及大部分先天性垂體前葉激素缺陷癥患者。2.原理：通過(guò)微小泵脈沖式皮下注射GnRH，模擬下丘腦生理性GnRH釋放，促進(jìn)垂體分泌促性腺激素，進(jìn)而促進(jìn)睪丸發(fā)育和精子生成。因此，垂體前葉存在足夠數(shù)量功能完好的促性腺激素細(xì)胞是治療成功的前提。?3.起始劑量和隨訪：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。帶泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治療有效。如LH無(wú)升高，提示垂體前葉促性腺激素細(xì)胞缺乏或功能?chē)?yán)重受損，治療預(yù)后不佳。此后，每月隨訪一次，監(jiān)測(cè)FSH、LH、睪酮和精液常規(guī)，調(diào)整戈那瑞林的劑量和頻率，盡可能將睪酮維持在正常中值水平，穩(wěn)定后可3個(gè)月隨訪一次，依據(jù)患者的具體情況調(diào)整藥物劑量。4.生精療效：治療3個(gè)月后就可能有精子生成。GnRH脈沖治療12個(gè)月，患者精子生成率高達(dá)77%。非隱睪患者2年精子生成率100%。治療過(guò)程中，睪丸體積逐漸增大提示預(yù)后良好。5.GnRH脈沖治療可以幫助患者：促進(jìn)并維持第二性征的發(fā)育；恢復(fù)生育能力；改善成人生長(zhǎng)激素缺乏；提高骨密度，預(yù)防骨質(zhì)疏松；降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可能。6.GnRH脈沖治療需要患者家庭具備一定的經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)，而且使用該方案還有一個(gè)前提條件，患者的垂體功能必須是好的。GnRH作用在垂體促性腺激素細(xì)胞上，促進(jìn)其分泌促性腺激素。如果垂體功能不好，比如有一些患者的垂體瘤做了手術(shù)，那么就沒(méi)有促性腺激素細(xì)胞，這個(gè)藥物就不能發(fā)揮作用了。這個(gè)時(shí)候，只能選用促性腺激素來(lái)進(jìn)行治療。2022年05月07日863
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陳善聞副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 卡爾曼綜合征(KallmannSyndrome)是伴有嗅覺(jué)缺失或減退的低促性腺激素型性腺功能減退癥。這種疾病最初于1944年由卡爾曼描述，是一種具有臨床及遺傳異質(zhì)性的罕見(jiàn)病，卡爾曼綜合征多累及男性，發(fā)病率男性約為1:10000，女性為1/50000-1/60000，男女比例大致為5:1，大多數(shù)病例呈散發(fā)性。2018年5月11日，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門(mén)聯(lián)合制定了《第一批罕見(jiàn)病目錄》，卡爾曼綜合征被收錄其中。評(píng)估每10000男人中就有1人患有這種疾病，而這不幸的萬(wàn)份之一，恰恰是發(fā)生在生命最絢爛的青春期，無(wú)法深嗅玫瑰的芬芳。在百度貼吧“卡爾曼綜合征”吧里，一位病友的故事就像守候在被玻璃罩隔絕的玫瑰花旁的小王子。眉清目秀，聲音清脆，一直到16歲，他沒(méi)有像其他男生一樣變得強(qiáng)壯而粗獷，沒(méi)有花香也沒(méi)有玫瑰色的夢(mèng)，難以啟齒，刻意隱藏，有時(shí)候仿佛看見(jiàn)折翼的天使，忍受孤獨(dú)和不解，極度自卑，多次試圖自殺……從全世界來(lái)看，這是個(gè)極為罕見(jiàn)的病癥，但在這個(gè)貼吧里，卻是那么多患者痛苦的共同經(jīng)歷或記憶。所幸的是，有一些人，被看見(jiàn)，被愛(ài)和關(guān)懷“治愈”?？柭皇嵌嚯y治愈的病，只是比較罕見(jiàn)，因?yàn)椴槐涣私?、刻意隱藏等原因，患者比較難以被發(fā)現(xiàn)和接受治療而已。如果能重視早期癥狀，積極配合醫(yī)生治療，患者有很大機(jī)會(huì)正常結(jié)婚生育。其實(shí)，每個(gè)卡爾曼都有精神壓力的問(wèn)題，不妨樂(lè)觀一點(diǎn)，父母是這個(gè)世界最神奇的魔術(shù)師，賦予每個(gè)生命自己獨(dú)特的色彩，即使我們暫時(shí)沒(méi)有嗅到玫瑰的芬芳，我們?nèi)匀荒芸吹剿_(kāi)放的嬌美，觸摸到它的柔軟?，F(xiàn)在我和大家一起解開(kāi)神秘的卡爾曼綜合征：一.什么是卡爾曼氏綜合征？卡爾曼氏綜合征患者就是由于下丘腦釋放促性腺激素釋放激素減少，或者垂體促性腺激素對(duì)其不識(shí)別，而發(fā)生的低促性腺激素性腺功能不足而引起，而且伴有嗅覺(jué)障礙；在了解這個(gè)疾病以前，我們必須明白幾個(gè)概念：下丘腦，垂體，性腺，這三個(gè)有什么關(guān)系呢？舉個(gè)簡(jiǎn)單例子：如果把人體比作一個(gè)工廠的話，那下丘腦就屬于董事長(zhǎng)，垂體屬于部門(mén)經(jīng)理，性腺屬于一個(gè)生產(chǎn)部門(mén)；當(dāng)有生產(chǎn)需要時(shí)，董事長(zhǎng)下命令給部分經(jīng)理，部門(mén)經(jīng)理把指令傳達(dá)給生產(chǎn)部門(mén)，生產(chǎn)部門(mén)就開(kāi)始生產(chǎn)，當(dāng)產(chǎn)品達(dá)到需要時(shí)，就會(huì)反饋給部門(mén)經(jīng)理或董事長(zhǎng)后發(fā)出停止生產(chǎn)的指令，從而維持供需平衡；卡爾曼氏綜合征患者就相當(dāng)于工廠里董事長(zhǎng)失連或者部門(mén)經(jīng)理罷工了，沒(méi)有指令下達(dá)給生產(chǎn)部門(mén)，從而遇到了瓶頸。二.卡爾曼綜合征的病因是什么，為什么還會(huì)合并嗅覺(jué)問(wèn)題？卡爾曼綜合征發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，可能是起源于嗅基板的促性腺激素釋放激素（GnRH）神經(jīng)元因各種原因不能正常遷徙、定位于下丘腦，導(dǎo)致完全或部分喪失合成和分泌促性腺激素釋放激素（GnRH）的能力，繼而引起促性腺激素分泌不足和繼發(fā)性的性腺機(jī)能減退，常伴有嗅球發(fā)育不全，故導(dǎo)致嗅覺(jué)完全或部分喪失。早在1856年，西班牙醫(yī)生AurelianoMaestredeSanJuan就已經(jīng)注意到嗅覺(jué)缺失和性腺功能減退的聯(lián)系。“遠(yuǎn)親不如近鄰”。原來(lái)，在胚胎發(fā)育時(shí)，掌管性發(fā)育的GnRH神經(jīng)細(xì)胞和主司嗅覺(jué)功能的嗅神經(jīng)細(xì)胞既是“鄰居”，也是“童年的伙伴”，它們倆互相影響，結(jié)伴同行。由于基因的突變，導(dǎo)致貪玩的二位都沒(méi)有回到各自家中。正常情況下，起源于篩狀板的GnRH神經(jīng)元前體在犁鼻神經(jīng)和嗅覺(jué)軸突的引導(dǎo)下遵循復(fù)雜的遷移路線最終到達(dá)下丘腦并發(fā)揮作用。嗅球和嗅束發(fā)育障礙，會(huì)導(dǎo)致GnRH神經(jīng)元不能正常遷移到下丘腦，GnRH合成、分泌缺陷，進(jìn)一步導(dǎo)致垂體分泌的黃體生成素和卵泡刺激素不足。這兩種激素可以促進(jìn)男性分泌睪酮，女性分泌雌二醇和孕酮等性激素，發(fā)揮重要生理作用。男性下丘腦-垂體-性腺軸，下丘腦分泌的GnRH作用于垂體前葉，誘導(dǎo)促性腺激素——LH和FSH分泌，二者共同作用于睪酮，促進(jìn)睪酮生成和精子發(fā)生三.遺傳方式卡爾曼綜合征具有很強(qiáng)的臨床表型異質(zhì)性和遺傳異質(zhì)性。除了性腺發(fā)育不良和先天性嗅覺(jué)缺失或減退之外，不同基因型所對(duì)應(yīng)的表型也不盡相同，即使同一基因突變所致的表型也有可能不相同。目前已明確多種基因突變可導(dǎo)致卡爾曼綜合征，如KAL1、FGFR1、FGF8、GNRHR、PROK2、PROKR2、CHD7等。其中，KAL1突變以X染色體隱性遺傳為主，而FGFR1和PROKR2突變以常染色體顯性遺傳為主?？柭C合征可呈家族性或散發(fā)性，其遺傳方式有三種：X連鎖性遺傳，常染色體顯性遺傳，常染色體隱性遺傳。四.臨床表現(xiàn)1.性腺功能減退：多數(shù)男性患者下部量大于上部量，呈類(lèi)宦官體形，外生殖器幼稚狀態(tài)，陰莖短小，睪丸小或隱睪，青春期第二性征發(fā)育缺如（無(wú)胡須、腋毛、陰毛生長(zhǎng)，無(wú)變聲）。女性患者內(nèi)外生殖器發(fā)育不良，青春期時(shí)無(wú)乳房發(fā)育，無(wú)腋毛、陰毛生長(zhǎng)，無(wú)月經(jīng)來(lái)潮。患者的青春期會(huì)比同齡人晚，當(dāng)年齡相近的人對(duì)異性開(kāi)始感興趣時(shí)，他還懵懵懂懂。2.骨骺閉合延遲，上部量/下部量＜1，指尖距＞身高，易患骨質(zhì)疏松癥。3.嗅覺(jué)缺失或減退：患者可表現(xiàn)為完全的嗅覺(jué)缺失，不能辨別香臭，但部分患者可能僅表現(xiàn)為嗅覺(jué)減退。約40%-60%IHH患者合并嗅覺(jué)喪失，不能識(shí)別氣味。不少患者反映，經(jīng)過(guò)各種促進(jìn)性發(fā)育的治療后，嗅覺(jué)可以得到不同程度改善，提示促進(jìn)性發(fā)育的治療或許可以重塑嗅神經(jīng)的功能。亞里士多德將人體的感官分為5種，即觸覺(jué)、嗅覺(jué)、味覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)和視覺(jué)。嗅覺(jué)似乎是最容易被忽視的感覺(jué)，但是它居然和性發(fā)育緊密相關(guān)。因此，對(duì)于那些有發(fā)育落后的青少年，如果同時(shí)合并嗅覺(jué)問(wèn)題，可能不是你所想象的只是患有單純性鼻炎那么簡(jiǎn)單，而是需及時(shí)就診，以排除卡爾曼綜合征的可能。4.相關(guān)軀體異常表現(xiàn)：卡爾曼綜合征除了GnRH缺乏及嗅覺(jué)缺失，可伴有各種各樣的軀體異常，包括面中線發(fā)育缺陷如唇裂、腭裂、掌骨短及腎臟發(fā)育異常等。神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)包括感覺(jué)性聽(tīng)力下降、鏡像運(yùn)動(dòng)（聯(lián)帶運(yùn)動(dòng)）、眼球運(yùn)動(dòng)異常及小腦共濟(jì)失調(diào)。迄今，腎臟發(fā)育異常及鏡像運(yùn)動(dòng)僅在X連鎖的卡爾曼氏綜合征中發(fā)現(xiàn)。四.診斷“沒(méi)有性欲，無(wú)法生育”是卡爾曼綜合征患者身上最醒目的標(biāo)簽。這種發(fā)生在下丘腦部位的遺傳性疾病，最常見(jiàn)的癥狀是青春期不發(fā)育，長(zhǎng)大后不能生育。因此，對(duì)于卡爾曼綜合征患者來(lái)說(shuō)，疾病是伴隨著他們一生的噩夢(mèng)。1.男性骨齡＞12歲或生物年齡＞14歲尚無(wú)第二性征出現(xiàn)和睪丸體積增大，睪酮水平低（≤100ng/dl）且促性腺激素（FSH和LH）水平低或“正常”。女性到14歲尚無(wú)第二性征發(fā)育和月經(jīng)來(lái)潮，雌二醇水平低且促性腺激素水平（FSH和LH）低或“正?！薄０殡S嗅覺(jué)喪失的患者，擬診斷本病。2.有性腺功能減退癥的臨床表現(xiàn)3.應(yīng)重視睪丸體積在診斷IHH中的重要意義：隱睪或體積1-3ml，提示診斷IHH；體積≥4ml，提示青春發(fā)育延遲或部分性IHH；對(duì)女性患者，應(yīng)測(cè)定身高、乳腺和陰毛Tanner分期和外陰發(fā)育成熟度。3.黃體生成激素（LH）、卵泡生成激素（FSH）、睪酮（T）（T＜100ng/dl）水平均低下；重視基礎(chǔ)狀態(tài)LH水平：LH在0-0.7IU/L，提示IHH；LH≥0.7IU/L，提示青春發(fā)育延遲或部分性IHH。4.甲狀腺軸功能、腎上腺軸功能、生長(zhǎng)激素軸功能及泌乳素正常5.鞍區(qū)MRI未見(jiàn)下丘腦及垂體器質(zhì)性異常6.嗅球/嗅束MRI：嗅球、嗅束發(fā)育不良或未發(fā)育6.嗅覺(jué)測(cè)試：若不能鑒別酒精、白醋、水和香波的氣味，可擬診卡爾曼綜合征。7.骨齡落后8.GnRH興奮試驗(yàn)表現(xiàn)為反應(yīng)延遲:戈那瑞林興奮試驗(yàn)：靜脈注射戈那瑞林100μg，測(cè)定0和60分鐘LH水平：在男性，LH60min≥8IU/L，提示下丘腦-垂體-性腺軸啟動(dòng)或青春發(fā)育延遲；或曲普瑞林興奮試驗(yàn)：肌注曲普瑞林100μg，測(cè)定0和60分鐘LH水平。對(duì)男性，LH60min≥12IU/L提示下丘腦-垂體-性腺軸完全啟動(dòng)或青春發(fā)育延遲；LH60min≤4IU/L提示性腺軸未啟動(dòng)，可診斷IHH。LH60min在4～12IU/L，提示性腺軸功能部分受損，需隨訪其變化；對(duì)女性，LH60min≥18IU/L，提示性腺軸功能完全啟動(dòng)；LH60min≤6IU/L提示性腺軸未啟動(dòng)，可診斷IHH；LH60min在6-18IU/L,提示性腺軸功能部分受損。9.染色體核型正常。建議應(yīng)用二代基因測(cè)序的方法，篩查KAL1、FGFR1、PROKR2和CHD7等基因。五.鑒別診斷1、多種垂體前葉激素分泌障礙：除下丘腦-垂體-性腺軸功能受損外，同時(shí)存在一種或多種其他垂體前葉激素分泌缺陷。因此需篩查PRL、GH-IGF-1軸、TSH-FT4軸、ACTH-F軸功能。垂體前葉發(fā)育不良、垂體柄中斷綜合征、垂體和下丘腦腫瘤以及其他鞍區(qū)病變，均可致垂體前葉多種激素分泌不足。2、體質(zhì)性青春發(fā)育延遲：又稱(chēng)為“暫時(shí)性青春發(fā)育延遲”。絕大多數(shù)男孩在14歲之前出現(xiàn)青春發(fā)育表現(xiàn)。有少數(shù)男孩，青春發(fā)育時(shí)間會(huì)延遲到14-18歲，甚至更晚。雖然青春發(fā)育較晚，但他們成年后身高、性腺軸功能和骨密度均正常。體質(zhì)性青春發(fā)育延遲可能和體型偏瘦或青春發(fā)育延遲家族史有關(guān)。如患者在骨齡達(dá)到12歲時(shí)，戈那瑞林興奮試驗(yàn)中LH60min≥8IU/L，或曲普瑞林興奮試驗(yàn)中LH60min≥12IU/L，提示體質(zhì)性青春發(fā)育延遲的診斷。隨訪觀察或小劑量睪酮補(bǔ)充，均為可選治療方案。女性體質(zhì)性青春發(fā)育延遲少見(jiàn)。3、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)對(duì)青春發(fā)育的影響：過(guò)度節(jié)食、長(zhǎng)期腹瀉等病因造成營(yíng)養(yǎng)不良，會(huì)引起兩性青春發(fā)育延遲或低促性腺激素性性腺功能減退癥。神經(jīng)性厭食是女性閉經(jīng)常見(jiàn)原因。肥胖可致男性隱匿性陰莖和睪酮水平降低，易被誤診為IHH。在肥胖患者，睪酮水平隨著體重增加而降低，他們的促性腺激素水平和睪丸體積一般接近正常。飲食控制或胃腸道手術(shù)減輕體重后，睪酮水平可明顯提高。4、慢性系統(tǒng)性疾病對(duì)青春發(fā)育影響：腎病綜合征、嚴(yán)重甲狀腺功能減退癥、肝硬化、炎癥性腸病等，可致青春發(fā)育延遲。5、合并有性腺軸功能減退的各種遺傳性疾病或綜合征：常見(jiàn)的有Prader-Willi綜合征，表現(xiàn)為極度肥胖和IHH；DAX-1基因突變，表現(xiàn)為先天性腎上腺發(fā)育不全和IHH；Laurence-Moon-Biedl綜合征，表現(xiàn)為極度肥胖、糖尿病和IHH；6、部分性IHH：下丘腦-垂體-性腺軸受損程度存在個(gè)體差異。有些患者可有自主性部分性第二性征發(fā)育，睪丸體積增大到4-10ml，有勃起和遺精，促性腺激素和睪酮水平低于正常值。這類(lèi)患者的性腺軸功能，將來(lái)可能會(huì)恢復(fù)到正常。同時(shí)，對(duì)他們進(jìn)行生精治療，療效優(yōu)于完全性IHH患者。7、兒童期IHH：男性兒童往往在18歲后才能確診IHH。但一些兒童在幼年就呈現(xiàn)IHH特征性臨床表現(xiàn)，如缺乏微小青春期（新生兒0-12個(gè)月促性腺激素水平異常降低）、小睪丸（或隱睪）、小陰莖和嗅覺(jué)缺失。對(duì)這些兒童，可間斷短期小劑量雄激素或HCG治療，使陰莖發(fā)育接近同齡人，以減輕患兒和家長(zhǎng)心理負(fù)擔(dān)，同時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)骨齡變化。8、高促性腺激素性性腺功能減退癥：各種原因?qū)е碌脑l(fā)性性腺發(fā)育不良或功能衰竭，輔助檢查提示性激素水平降低和促性腺激素水平明顯升高。如特納氏綜合征（典型核型45,XO），以矮小、多痣、肘外翻等多種畸形和青春不發(fā)育為特征；克蘭費(fèi)爾特綜合征（Klinefelter綜合征，典型核型47,XXY）以青春部分發(fā)育、男性乳腺發(fā)育和精子生成障礙為特征。六.治療卡爾曼綜合征不可怕，治愈后能生育科學(xué)規(guī)范的治療，卡爾曼綜合征是可以治愈的，而且經(jīng)過(guò)治療，患者還能生育小孩，組建家庭，和正常人一樣生活。對(duì)女性卡爾曼患者無(wú)生育需求時(shí)，予周期性雌孕激素聯(lián)合替代治療，促進(jìn)第二性征發(fā)育。有生育需求時(shí)，可行促性腺激素促排卵治療或脈沖式GnRH治療。1）雌孕激素替代治療：可行周期性雌孕激素聯(lián)合治療（戊酸雌二醇2mg，每日一次×11天，戊酸雌二醇2mg+醋酸環(huán)丙孕酮1mg×10天，停藥期間可有撤退性陰道出血）；治療的前2年，間隔2～3個(gè)月隨訪1次，觀察乳腺和子宮大小變化。此后應(yīng)6～12個(gè)月隨訪1次。2）促排卵治療：脈沖式GnRH治療可誘導(dǎo)規(guī)律月經(jīng)和排卵，獲得妊娠機(jī)會(huì)。戈那瑞林10μg/90min；間隔2～3個(gè)月隨訪1次，監(jiān)測(cè)促性腺激素、雌二醇、孕酮、子宮體積、卵巢體積和卵泡數(shù)目；警惕卵巢過(guò)度刺激和卵泡破裂風(fēng)險(xiǎn)；可在輔助生育專(zhuān)科醫(yī)生指導(dǎo)下，行促性腺激素促排卵治療。對(duì)于男性卡爾曼患者治療方案主要有3種，包括睪酮替代、促性腺激素生精治療和脈沖式GnRH生精治療。雄激素替代治療可促進(jìn)男性化，使患者能夠完成正常性生活和射精，但不能產(chǎn)生精子；促性腺激素治療可促進(jìn)睪丸產(chǎn)生睪酮和精子；脈沖式GnRH治療通過(guò)促進(jìn)垂體分泌促性腺激素而促進(jìn)睪丸發(fā)育。(一)睪酮替代治療1.IHH確診后若患者暫無(wú)生育需求，睪酮替代治療可促進(jìn)男性化表現(xiàn)。初始口服十一酸睪酮膠丸40mg1/日～40mg3/日，或十一酸睪酮注射劑125mg肌注1/月。6個(gè)月后增加到成人劑量：十一酸睪酮膠丸，80mg2/日～80mg3/日或十一酸睪酮注射劑250mg肌注1/月；此方案逐漸增加睪酮?jiǎng)┝浚M正常青春發(fā)育過(guò)程，讓患者逐漸出現(xiàn)男性化表現(xiàn)，避免睪酮升高過(guò)快導(dǎo)致痛性勃起。2.小于18歲而因小陰莖就診患者：短期小劑量睪酮治療（十一酸睪酮膠丸，40mg1~2/日，3個(gè)月），有助于陰莖增大接近同齡人，一般不影響骨齡和成年終身高。3.口服十一酸睪酮膠丸，以乳糜微粒形式通過(guò)腸道淋巴管吸收，因此宜在餐中或餐后即刻服用。進(jìn)食富含脂肪的食物，有助于藥物吸收。4.十一酸睪酮注射制劑為油性制劑，深部肌肉注射后，油滴內(nèi)的十一酸睪酮被逐漸吸收入血，因此一次注射可維持較高睪酮水平達(dá)一個(gè)月時(shí)間。5.療效：用藥6個(gè)月后可有明顯男性化表現(xiàn)，2-3年后可接近正常成年男性化水平。6.隨訪：起始2年，2-3個(gè)月隨訪一次，監(jiān)測(cè)第二性征、睪丸體積、促性腺激素和睪酮變化。此后可每年1次常規(guī)體檢，包括身高、體重、睪丸體積、促性腺激素、睪酮、前列腺超聲和PSA、血紅蛋白和骨密度；如睪丸體積有進(jìn)行性增大，應(yīng)停藥觀察，警惕下丘腦-垂體-性腺軸功能逆轉(zhuǎn)為正常的可能性。(二)HCG/HMG聯(lián)合治療1.適用人群：有生育需求的IHH患者。2.原理：人絨毛膜促性腺激素（HCG）和LH的α亞單位相同而β亞單位相似，可模擬LH對(duì)睪丸間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生刺激作用，促進(jìn)睪酮產(chǎn)生。絕經(jīng)后尿促性素（HMG）含有FSH和LH成份。因此，聯(lián)合HCG+HMG肌肉注射，可促進(jìn)睪丸產(chǎn)生精子。3.劑量和方案：先肌注HCG2000～3000IU，每周2次，共3個(gè)月，期間調(diào)整HCG劑量，盡量使血睪酮維持在300-500ng/dl；然后添加肌注HMG75-150IU，每周2-3次，聯(lián)合HCG進(jìn)行生精治療。為提高依從性，可把HCG和HMG混溶于生理鹽水（或注射用水）中肌注，每周2次。4.隨訪：間隔2-3個(gè)月隨訪一次，需監(jiān)測(cè)血睪酮和?HCG水平、睪丸體積和精液常規(guī)；70-85%患者在聯(lián)合用藥0.5～2年內(nèi)產(chǎn)生精子?；蛑亟M工程合成的LH和FSH，純度更高，患者可自行皮下注射，但價(jià)格昂貴，療效和HCG+HMG聯(lián)合治療類(lèi)似。5.療效預(yù)測(cè)因素：初始睪丸體積和治療過(guò)程中睪丸體積增大的幅度，是預(yù)測(cè)精子生成最重要指標(biāo)。睪丸初始體積大于4mL是生精治療成功的有利因素，而隱睪（史）卻正相反；既往雄激素治療史，不影響生精療效。6.療效不佳的處理：如治療過(guò)程中睪酮水平均低于100ng/dl、或治療2年期間睪丸體積無(wú)進(jìn)行性增大且精液中不能檢測(cè)到精子，可考慮停藥或試用脈沖式GnRH治療。7.其他：有文獻(xiàn)提示，在大量精子生成后，單用HCG可維持生精功能；當(dāng)有大量精子生成時(shí)，如患者暫無(wú)生育需求，可行精子凍存；如長(zhǎng)期治療僅少量精子生成，且長(zhǎng)時(shí)間妻子不能自然妊娠者，需借助輔助生育技術(shù)提高妊娠機(jī)會(huì)；如精液中未檢測(cè)到精子，可嘗試附睪或睪丸穿刺取精；成功生育后，如患者無(wú)再次生育計(jì)劃，可切換到睪酮替代治療方案。(三)GnRH脈沖泵:1.適用人群：有生育需求IHH患者，并且垂體前葉存在足夠數(shù)量的功能完整的促性腺激素細(xì)胞,以及大部分先天性垂體前葉激素缺陷癥患者。2.原理：通過(guò)微小泵脈沖式皮下注射GnRH，模擬下丘腦生理性GnRH釋放，促進(jìn)垂體分泌促性腺激素，進(jìn)而促進(jìn)睪丸發(fā)育和精子生成。因此，垂體前葉存在足夠數(shù)量功能完好的促性腺激素細(xì)胞是治療成功的前提。3.起始劑量和隨訪：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。帶泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治療有效。如LH無(wú)升高，提示垂體前葉促性腺激素細(xì)胞缺乏或功能?chē)?yán)重受損，治療預(yù)后不佳。此后，每月隨訪一次，監(jiān)測(cè)FSH、LH、睪酮和精液常規(guī)，調(diào)整戈那瑞林的劑量和頻率，盡可能將睪酮維持在正常中值水平，穩(wěn)定后可3個(gè)月隨訪一次，依據(jù)患者的具體情況調(diào)整藥物劑量。4.生精療效：治療3個(gè)月后就可能有精子生成。GnRH脈沖治療12個(gè)月，患者精子生成率高達(dá)77%。非隱睪患者2年精子生成率100%。治療過(guò)程中，睪丸體積逐漸增大提示預(yù)后良好。5.GnRH脈沖治療可以幫助患者：促進(jìn)并維持第二性征的發(fā)育；恢復(fù)生育能力；改善成人生長(zhǎng)激素缺乏；提高骨密度，預(yù)防骨質(zhì)疏松；降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可能。6.GnRH脈沖治療需要患者家庭具備一定的經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)，而且使用該方案還有一個(gè)前提條件，患者的垂體功能必須是好的。GnRH作用在垂體促性腺激素細(xì)胞上，促進(jìn)其分泌促性腺激素。如果垂體功能不好，比如有一些患者的垂體瘤做了手術(shù)，那么就沒(méi)有促性腺激素細(xì)胞，這個(gè)藥物就不能發(fā)揮作用了。這個(gè)時(shí)候，只能選用促性腺激素來(lái)進(jìn)行治療。(四)遺傳咨詢：一旦患者致病基因診斷明確，可粗略推測(cè)子代患病風(fēng)險(xiǎn)。KAL1為X染色體連鎖隱性遺傳；FGFR1和PROKR2為常染色體顯性遺傳。大部分患者致病基因診斷并不明確。即使相同基因突變，性腺軸功能也可存在很大差異。由于基因型和臨床表型之間的復(fù)雜關(guān)系，目前尚難以準(zhǔn)確評(píng)估子代致病的風(fēng)險(xiǎn)。(五)下丘腦-垂體-性腺軸功能自主恢復(fù)正常（reversal，逆轉(zhuǎn)）：約3%-20%的患者在長(zhǎng)期治療過(guò)程中，下丘腦-垂體-性腺軸功能可自主恢復(fù)到正常，稱(chēng)為逆轉(zhuǎn)。臨床表現(xiàn)為內(nèi)源性促性腺激素水平逐漸升高，睪丸體積逐漸增大，并自主產(chǎn)生睪酮和精子。診斷時(shí)，基礎(chǔ)狀態(tài)或曲普瑞林興奮試驗(yàn)中較高的LH水平，基礎(chǔ)睪丸體積相對(duì)較大，是將來(lái)性腺軸功能發(fā)生逆轉(zhuǎn)的重要指標(biāo)。因此在治療過(guò)程中，必須監(jiān)測(cè)睪丸體積和促性腺激素水平變化。對(duì)內(nèi)源性LH≥1IU/L患者，應(yīng)間斷停藥觀察自主性性腺軸功能是否啟動(dòng)，必要時(shí)重復(fù)曲普瑞林興奮試驗(yàn)評(píng)價(jià)下丘腦-垂體-性腺軸功能狀態(tài)。(六)常規(guī)補(bǔ)充鈣和維生素D：間隔2-3年復(fù)查骨密度。長(zhǎng)期補(bǔ)充睪酮，骨密度可恢復(fù)正常。(七)心理評(píng)估及治療：長(zhǎng)期性腺軸功能減退和第二性征發(fā)育差可導(dǎo)致患者自卑心理，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。補(bǔ)充雄激素和生精治療后，隨著第二性征發(fā)育及精子的生成，情緒會(huì)有所改善。因此在診治過(guò)程中要及時(shí)給予心理支持。(八)睪酮對(duì)物質(zhì)代謝的影響：長(zhǎng)期睪酮缺乏和肥胖以及糖尿病的發(fā)生有關(guān)，睪酮替代治療會(huì)改善身體組分，增加胰島素敏感性，降低C反應(yīng)蛋白，從而改善血糖、血脂等代謝。因此在診療過(guò)程中應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)血糖、血脂水平，鼓勵(lì)患者保持理想體重。(九)HCG治療隱睪和小陰莖：2歲內(nèi)兒童，HCG治療可促進(jìn)隱睪下降至陰囊。很多指南建議，應(yīng)在1歲之內(nèi)行隱睪下降固定手術(shù)，以減少對(duì)睪丸生精功能的影響。在兒童，短期HCG治療（500-1000IU肌注每周2次，3個(gè)月)可通過(guò)促進(jìn)睪丸產(chǎn)生雄激素而促進(jìn)陰莖長(zhǎng)大。用藥期間要監(jiān)測(cè)陰莖、血睪酮、身高和骨齡變化。(十)男性用藥注意事項(xiàng)：已知對(duì)上述治療藥物以及所含成分過(guò)敏者禁用；應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)分泌專(zhuān)業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下用藥，并遵醫(yī)囑定期監(jiān)測(cè)相關(guān)激素水平和復(fù)診。兒童禁用，青春前期男性應(yīng)避免使用，以防止性早熟和骨骺早閉?？诜凰岵G酮應(yīng)在餐中或餐后立即服用。應(yīng)用十一酸睪酮治療，還應(yīng)注意肝功能損傷者慎用，治療期間定期監(jiān)測(cè)肝功能。另外，哮喘、有水腫傾向的心臟病、癲癇、高血壓、腎功能不全、垂體瘤或肥大、甲狀腺功能不全禁用。懷疑有垂體增生或腫瘤、前列腺癌或其他與雄性激素相關(guān)的腫瘤患者禁用。當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)即時(shí)停藥。雖然人類(lèi)很多遺傳病沒(méi)辦法完全治愈，但對(duì)于卡爾曼綜合癥患者來(lái)說(shuō)，充分了解自己的病情，與醫(yī)生積極溝通，根據(jù)自己的情況選擇合適的治療方案尤為重要?！坝袝r(shí)是治愈，經(jīng)常是幫助，總是去安慰”。關(guān)愛(ài)是陽(yáng)光，知識(shí)是雨露，有陽(yáng)光雨露，才能盼得玫瑰花開(kāi)。2022年05月04日1420
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述卡爾曼綜合征(KS)是伴有嗅覺(jué)缺失或減退的低促性腺激素型性腺功能減退癥，又稱(chēng)先天性性幼稚嗅覺(jué)缺失綜合征，是特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥（IHH）中伴有嗅覺(jué)缺失或減退的一類(lèi)疾病，也是一種遺傳異質(zhì)性的疾病。本病有很強(qiáng)的臨床及遺傳異質(zhì)性，即臨床表現(xiàn)差異很大，遺傳基因多樣，遺傳方式種類(lèi)多。這種性腺功能減退癥歸因?yàn)榇傩韵偌に蒯尫偶に兀℅nRH）的分泌缺陷。家族遺傳性的約占KS總數(shù)的1/3，臨床上散發(fā)性的KS占多數(shù)；其遺傳方式有三種:X連鎖隱性遺傳，常染色體顯性遺傳，常染色體隱性遺傳。常染色體遺傳的占89%，X連鎖遺傳占11%。男性發(fā)病率高于女性，女性的發(fā)病率約為男性的1/5。二、臨床表現(xiàn)???本病除了生殖系統(tǒng)發(fā)育不良（促性腺激素缺乏、性腺功能低下、第二性征發(fā)育不良）、嗅覺(jué)缺失或減退外，還有頭面部、手足部、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)及行為表（耳聾、色盲及聯(lián)帶運(yùn)送）現(xiàn)異常。1.性腺功能減退??多數(shù)男性患者下部量大于上部量，呈類(lèi)宦官體形，外生殖器幼稚狀態(tài)，陰莖短小，睪丸小或隱睪，青春期第二性征發(fā)育缺如。女性患者內(nèi)外生殖器發(fā)育不良，青春期時(shí)無(wú)乳房發(fā)育，無(wú)腋毛、無(wú)陰毛及無(wú)月經(jīng)。2.嗅覺(jué)缺失或減退??完全性嗅覺(jué)缺失，部分患者僅表現(xiàn)為嗅覺(jué)減退。3.相關(guān)軀體異常表現(xiàn)??可伴有各種各樣的軀體異常（見(jiàn)4）。腎發(fā)育異常及鏡像運(yùn)動(dòng)僅在X連鎖的KS中發(fā)現(xiàn)。????根據(jù)基因的定位、遺傳方式及臨床表現(xiàn)，可分為KS1~KS6六個(gè)類(lèi)型。??單側(cè)腎發(fā)育不良(30%~40%),聯(lián)帶運(yùn)動(dòng)（80%，指閉眼時(shí)口角向患側(cè)運(yùn)動(dòng)，或口角運(yùn)動(dòng)時(shí)患側(cè)閉眼，表現(xiàn)為眼輪匝肌與顴肌的聯(lián)帶運(yùn)動(dòng)）；生殖系統(tǒng)發(fā)育不良比其他類(lèi)型更嚴(yán)重。???唇、腭裂（25%~30%）,單側(cè)鼻軟骨缺失、齒發(fā)育不全、胼胝體發(fā)育不良、虹膜缺損及掌骨融合等。??及KS4無(wú)特殊表型。???耳畸形。???肢體畸形與牙齒發(fā)育不全等。???三、關(guān)鍵知識(shí)點(diǎn)??本病的發(fā)病機(jī)制可能有以下幾種。??1.外側(cè)嗅束分支缺失導(dǎo)致導(dǎo)致嗅覺(jué)喪失。??2.下丘腦GnRH神經(jīng)元缺失導(dǎo)致特發(fā)性低促性腺激素性性功能減退。??3.嗅覺(jué)軸突與嗅球之間缺乏主要的接觸，導(dǎo)致嗅覺(jué)喪失。??4.新生兒期中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、缺氧等引起下丘腦與腺垂體功能減退，導(dǎo)致性器官發(fā)育不良。四、臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)本病促性腺激素缺乏、性腺功能低下、第二性征發(fā)育不良、嗅覺(jué)缺失或減退。具體表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。??1.性功能減退的表現(xiàn)???青春期性發(fā)育障礙、無(wú)第二性征或第二性征發(fā)育不良；女性乳腺不發(fā)育、原發(fā)性閉經(jīng)；男孩勃起功能障礙、無(wú)精子或少精子癥。???2.實(shí)驗(yàn)室檢查???黃體生成素（LH）、卵泡雌激素（FSH）及性激素水平低于正常；男睪酮小于100ng/dl,女性雌二醇（E2）小于50pg/ml。???3.非生殖非嗅覺(jué)表型????聯(lián)帶運(yùn)動(dòng)、腎發(fā)育不全、聽(tīng)力障礙、牙齒發(fā)育不全及唇腭裂等。???4.嗅覺(jué)測(cè)試???嗅覺(jué)缺失或減退。???5.磁共振成像（MRI）???有嗅球缺失或發(fā)育不全者，排除下丘腦及垂體的器質(zhì)性病變。五、鑒別診斷1.特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥（IHH）???將嗅覺(jué)正常、臨床上又找不到明確原因的性腺功能減退癥，稱(chēng)特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥。因KS的嗅覺(jué)減退程度不同，有時(shí)不易區(qū)分KS和IHH，兩者有不同的遺傳背景和發(fā)病機(jī)理。2.體質(zhì)性青春期發(fā)育延遲???GnRH異常，導(dǎo)致青春期啟動(dòng)時(shí)間較兒童正常晚，常有生長(zhǎng)發(fā)育障礙家族史。表現(xiàn)為身材矮小，可有性腺功能減退。在18歲前有正常的青春期啟動(dòng)，最終可獲得正常的性成熟；KS患者不會(huì)有正常的青春期啟動(dòng)。3.Klinefelter綜合征??該疾病為染色體異常病，染色體核型為47，XXY?；颊弑憩F(xiàn)為先天性睪丸曲細(xì)精管發(fā)育不良，青春期可有一定程度的性發(fā)育，二性征發(fā)育不全。染色體核型檢查可予鑒別。4.Turner綜合征??Turner綜合征是染色體數(shù)目異常疾病，核型為45，X0。染色體核型檢查可予鑒別。5.CHARGE綜合征??該疾病的名稱(chēng)是由以下臨床表現(xiàn)的首字母組成：眼缺損（coloboma），心畸形（heartanomalies），后鼻孔閉鎖（choanalatresia），生長(zhǎng)和/或發(fā)育遲緩（retardationofgrowthand/ordevelopment），外生殖器畸形（genitalanomalies）及耳畸形（earanomalies）。由于大部分CHARGE綜合征的患者也同時(shí)存在著嗅球不發(fā)育/發(fā)育不全和性腺功能減退癥，臨床診斷KS時(shí)，要考慮有CHARGE綜合征可能。六、遺傳及遺傳咨詢（一）遺傳方式本病遺傳異質(zhì)性大。隨著對(duì)KS遺傳學(xué)研究的深入，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)一些和KS發(fā)病相關(guān)的基因。KAL1基因，定位于Xq22.3，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1基因（FGFRI)，定位于8p11.2，遺傳方式為AD/AR；成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子8基因(FGF8)定位于10q24.32，遺傳方式為AR；前動(dòng)力蛋白2基因受體(PROKR2)定位于20p13，遺傳方式為AD/AR；前動(dòng)力蛋白2基因(PROK2)定位于3p21，遺傳方式為AD/AR；這些基因的功能可能和GnRH神經(jīng)元的正常遷徙、嗅球的發(fā)育及GnRH神經(jīng)元軸突向正中隆起的投射過(guò)程密切相關(guān)，但僅30%的Kallmann綜合征發(fā)病與上述基因相關(guān)。????還有發(fā)現(xiàn)了其他與KS的發(fā)病相關(guān)基因，如CHD7定位于8q12.2，遺傳方式為AR；WDR11定位于10q26，遺傳方式為AD；NELF定位于934.3，遺傳方式為AD；HS6ST1定位于2q21，遺傳方式為AD；SEMA3A定位于7q21.11，遺傳方式為AD。?????（二）遺傳咨詢????本病以散發(fā)居多，很難評(píng)估再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。有家族史的僅為1/3，常染色體遺傳（AD/AR）約占89%，X連鎖遺傳約占11%。????產(chǎn)前診斷，在先證者明確在診斷的基礎(chǔ)上，根據(jù)其基因突變的類(lèi)型，對(duì)胎兒樣本（絨毛或羊水）進(jìn)行遺傳學(xué)檢查。七、治療早期診斷早期治療，效果好。男性KS患者的主要治療方案有：1.雄激素?對(duì)于暫無(wú)生育需求患者，14歲以后可予雄激素治療。雄激素的治療不能恢復(fù)生育能力。2.促性腺激素??促性腺激素治療有可能恢復(fù)患者生育能力，依據(jù)睪酮水平和睪丸生長(zhǎng)情況調(diào)整用藥。3。GnRH脈沖治療?當(dāng)垂體前葉功能正常時(shí)，可考慮行GnRH脈沖治療。使用便攜式輸注泵，以每1.5h-2h脈沖樣皮下輸注GnRH，模擬GnRH生理分泌模式，促進(jìn)垂體前葉促性腺激素的合成和釋放，進(jìn)而促進(jìn)睪丸生長(zhǎng)發(fā)育，分泌睪酮和生成精子。有報(bào)道稱(chēng)：GnRH脈沖治療12個(gè)月，患者精子生成率高達(dá)77%。2020年08月09日4773
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