在二線大B細(xì)胞淋巴瘤的3期ZUMA-7試驗(yàn)表明，抗CD19CART細(xì)胞療法(axicabtageneciloleucel(axi-cel))優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療(SOC；挽救性化療后進(jìn)行造血干細(xì)胞移植)(NCT03391466)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境對(duì)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤CD19CAR-T細(xì)胞治療或化療及移植療效的影響。B細(xì)胞基因表達(dá)特征(GES)和CD19表達(dá)與axi-cel的無(wú)事件生存率顯著相關(guān)（B細(xì)胞GESP=0.0002;CD19表達(dá)P=0.0165），但與SOC無(wú)關(guān)。惡性細(xì)胞中低CD19表達(dá)與腫瘤GES相關(guān)，包括免疫抑制性基質(zhì)和髓系基因，突顯了惡性細(xì)胞特征和免疫背景之間的相互關(guān)系，進(jìn)而影響axi-cel的結(jié)局。腫瘤負(fù)荷、乳酸脫氫酶和細(xì)胞起源對(duì)SOC的結(jié)局影響大于axi-cel。與axi-cel結(jié)局改善相關(guān)的T細(xì)胞活化和B細(xì)胞GES隨著治療線的增加而降低，這些數(shù)據(jù)突出了axi-cel和SOC耐藥機(jī)制的差異，并支持早期使用axi-cel進(jìn)行干預(yù)。

42歲男性，2022-8患者因上腹部隱痛查胃鏡未見明顯腫瘤。2022-11月再次復(fù)查胃鏡見胃內(nèi)多發(fā)粘膜隆起，皺襞腫脹、增粗明顯，內(nèi)鏡考慮低分化胃癌可能。活檢病理提示非霍奇金淋巴瘤。MRI提示腹腔和后腹膜多發(fā)淋巴結(jié)腫大及融合。淋巴瘤千變?nèi)f化，臨床診斷還是比較難。本例主要腫瘤位于腹腔內(nèi)，因此癥狀隱匿，檢查不易發(fā)現(xiàn)。

小汪（化名）感到身體不適是在2年前（2021年2月），起初只是感到頭暈乏力，逐漸加重。當(dāng)時(shí)以為是貧血，只是在家附近的醫(yī)院做了一項(xiàng)血常規(guī)的檢查，結(jié)果僅顯示白細(xì)胞輕度升高（白細(xì)胞12.2610^9/L、血紅蛋白118g/L、血小板185x10^9/L），由于比較年輕（32歲），也沒有太當(dāng)回事，于是未進(jìn)一步深究。誰(shuí)知半個(gè)月后，在原來(lái)乏力加重的同時(shí)，出現(xiàn)了持續(xù)的發(fā)熱，體溫常在38度左右徘徊，感冒藥，抗生素均無(wú)效果。再次前往醫(yī)院就診，復(fù)查血常規(guī)，才發(fā)現(xiàn)問題嚴(yán)重，這時(shí)的白細(xì)胞升高，超過(guò)正常值的5倍：50.9210^9/L。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)了貧血（血紅蛋白96g/L）、血小板減少（5410^9/L）；更令人不安的是在血液中發(fā)現(xiàn)了60%的異常淋巴細(xì)胞。當(dāng)?shù)蒯t(yī)生考慮急性白血病的診斷，立即安排入院完善骨穿等一系列檢查。檢查結(jié)果提示，患者骨髓里果然存在大量異常淋巴瘤細(xì)胞（90%），并根據(jù)免疫學(xué)，細(xì)胞遺傳學(xué)，分子生物學(xué)等詳細(xì)的檢測(cè)，確定診斷為：伯基特細(xì)胞淋巴瘤/白血病。伯基特淋巴瘤（Burkittlymphoma）是一種侵襲性極強(qiáng)的B細(xì)胞淋巴瘤，增殖速度極快。它常見于兒童和青少年，比較罕見，只占成人非霍奇金淋巴瘤的1%至2%。這種高度惡性的淋巴瘤往往可以短時(shí)間內(nèi)侵襲全身多個(gè)組織器官。小汪住院后的檢查也發(fā)現(xiàn)，淋巴瘤來(lái)勢(shì)洶洶，短短一個(gè)月的時(shí)間，已經(jīng)播散到骨髓，肝臟，脾臟（PET/CT檢查發(fā)現(xiàn)），乃至中樞神經(jīng)系統(tǒng)（腰穿檢查，腦脊液中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞11.4%）。伯基特淋巴瘤一旦確診，應(yīng)該盡快開始化療，這種高度侵襲性的淋巴瘤往往初期對(duì)化療也是高度敏感的。伯基特淋巴瘤的化療和常見的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤有所不同，目前更傾向使用強(qiáng)度更大的高劑量化療方案，因?yàn)榇祟惙桨甘紫仍趦和颊咧腥〉昧撕芎玫寞熜?，使兒童伯基特淋巴瘤的化療治愈率超過(guò)80%。小汪確診后，在首診醫(yī)院采用了高劑量的R-Hyper-CVAD（A/B）方案交替的化療，5個(gè)療程。化療雖然艱苦，好在年輕，既往身體也不錯(cuò)，5個(gè)高強(qiáng)度化療也算順利扛了下來(lái)。在每個(gè)化療之前，都進(jìn)行了療效評(píng)估。好的一方面是，一個(gè)療程之后，小汪骨髓中的腫瘤細(xì)胞從90%降至為0，但另一方面的結(jié)果卻令人沮喪，腦脊液里的腫瘤細(xì)胞總是不能清除，隨著腦脊液的病情長(zhǎng)時(shí)間無(wú)法緩解，小汪開始出現(xiàn)了一系列的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，從雙下肢疼痛無(wú)力，到左眼無(wú)法閉合，再到雙手和肩膀的麻木疼痛。復(fù)查的PET/CT也提示：雙側(cè)頸根部、腋窩、雙上肢、左側(cè)腰大肌后方、雙側(cè)大腿及左側(cè)腘窩神經(jīng)走行區(qū)代謝活性增高，為淋巴瘤神經(jīng)浸潤(rùn)。據(jù)此，當(dāng)?shù)蒯t(yī)生考慮小汪為復(fù)發(fā)難治型伯基特淋巴瘤，治療陷入僵局。為了尋求進(jìn)一步治療，小汪來(lái)到我科就診。正如我們之前提到過(guò)伯基特淋巴瘤的治療是要求“一擊而中”的，抓住早期腫瘤對(duì)化療比較敏感的時(shí)期，連續(xù)高劑量短療程的化療，力爭(zhēng)達(dá)到完全緩解，隨后不能放松，進(jìn)行強(qiáng)化鞏固化療，從而大多數(shù)患者可能獲得治愈。然而有些患者，存在多種預(yù)后不良因素，或者受年齡體力限制不能耐受充分的化療，或者化療劑量療程不規(guī)范等，導(dǎo)致化療不能完全緩解，成為少數(shù)復(fù)發(fā)或難治型。這類患者預(yù)后極差，長(zhǎng)期生存概率不到20%。小汪入我院后，我們完成了一些評(píng)估，我們看到小汪存在以下主要的不良因素，可能與其化療效果不佳有關(guān)。首先，發(fā)病過(guò)程類似白血病，骨髓中存在大量腫瘤細(xì)胞，廣泛累及全身；其次，患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)及周圍神經(jīng)均存在腫瘤細(xì)胞，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血液之間存在的天然屏障（血腦屏障）阻擋了化療藥物的一部分作用。此外，我們的檢查發(fā)現(xiàn)，小汪的腫瘤還存在TP53基因突變，也是最常見的預(yù)后不良的基因特點(diǎn)。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累及的成人伯基特淋巴瘤患者的治療方案并無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，復(fù)發(fā)難治階段的治療更是無(wú)據(jù)可循，我們只能根據(jù)小汪疾病的以上特點(diǎn)，再結(jié)合我們既往診治復(fù)發(fā)難治伯基特淋巴瘤的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，來(lái)制定整體的治療策略：先采用化療聯(lián)合CART細(xì)胞治療技術(shù)，突破化療耐藥，爭(zhēng)取達(dá)到完全緩解，再采用異基因造血干細(xì)胞移植治療進(jìn)行鞏固，來(lái)爭(zhēng)取治愈的機(jī)會(huì)?；熾A段，我們考慮到患者對(duì)既往方案有一定的療效，只是中樞神經(jīng)系統(tǒng)緩解不理想，我們相對(duì)保守的采用了原來(lái)的化療方案的主體用藥，大幅提高了以中樞作用為主的甲氨蝶呤的用藥劑量，同時(shí)加入了噻替哌——另一個(gè)能穿透血腦屏障的藥物?；焺偨Y(jié)束時(shí)小汪的神經(jīng)痛的確得到了很好的緩解，似乎讓我們看到了希望。沒想到，化療后的半個(gè)月，隨著血象的回升，癥狀再次出現(xiàn)。這種情況在耐藥的伯基特淋巴瘤中非常常見，面對(duì)化療的打擊，腫瘤的恢復(fù)速度已經(jīng)超過(guò)了身體正常細(xì)胞的恢復(fù)速度，提示化療方案失效。PET/CT檢查證實(shí)了這個(gè)不好的結(jié)果。這次挽救性化療的失利，對(duì)小汪和我們都是一次打擊。好在小汪是個(gè)樂觀的姑娘，家人也全力支持和鼓勵(lì)患者?；颊呒凹覍賹?duì)我們充分信任，加之雖然腫瘤余孽未凈，然而腫瘤負(fù)荷并不算高，我們還有機(jī)會(huì)。第二次化療，我們徹底放棄了原有的化療方案，嘗試了Pola-ICE聯(lián)合靶向藥物的新化療方案，考慮到化療療效的不確定性，后續(xù)治療機(jī)會(huì)可能稍縱即逝，于是在化療的同時(shí)，我們就積極準(zhǔn)備了CD19-CART細(xì)胞的制備。化療結(jié)束時(shí)，小汪的癥狀再次緩解一些。這次我們沒有給腫瘤喘息的機(jī)會(huì)，化療結(jié)束后就進(jìn)行了CD19-CART細(xì)胞的回輸。隨著CART后的發(fā)熱（CRS反應(yīng)1級(jí)），小汪四肢神經(jīng)疼痛反而加重，不過(guò)以我們的經(jīng)驗(yàn)判斷，這次的疼痛加重可能與CART治療的局部炎性水腫反應(yīng)有關(guān)。果然隨著CART反應(yīng)的逐漸平息，疼痛也逐漸緩解。CART后1個(gè)月復(fù)查，不僅腦脊液檢查腫瘤細(xì)胞已經(jīng)陰性，而且PET-CT結(jié)果也令人鼓舞，小汪迎來(lái)了患病以來(lái)的首次完全緩解！此時(shí)小汪與腫瘤的斗爭(zhēng)已持續(xù)進(jìn)行了近8個(gè)月。盡管這次化療聯(lián)合CART獲得了前所未有的療效，但是CART治療伯基特淋巴瘤的經(jīng)驗(yàn)在世界范圍內(nèi)也并不多。一次CART治療是否能夠達(dá)到長(zhǎng)期的緩解甚至治愈疾病，尚屬未知。不過(guò)我們的既往經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)提示，對(duì)于復(fù)發(fā)難治的伯基特淋巴瘤，特別是伴有中樞神經(jīng)累及的患者，一次CART治療后仍有很高的復(fù)發(fā)率，而且CART后復(fù)發(fā)，無(wú)疑會(huì)面臨巨大的治療困難。因此，我們居安思危，在目前完全緩解的情況下，采用了異體造血干細(xì)胞移植的鞏固治療方式。為了進(jìn)一步提高緩解深度，我們?cè)谝浦差A(yù)處理中加入了供者來(lái)源的雙靶點(diǎn)CART。由于供者為全相合的同胞供者，移植過(guò)程非常順利，造血如期恢復(fù)，小汪順利出倉(cāng)。移植后的1個(gè)月，2個(gè)月的PET/CT及骨穿，腰穿都一切安好，持續(xù)保持完全緩解。原本以為，只要后續(xù)按部就班的復(fù)查和調(diào)整移植后用藥，小汪的病情就會(huì)穩(wěn)定，隨著時(shí)間的推移，逐漸走向治愈。然而，始料未及的是在移植后的第三個(gè)月，小汪再次出現(xiàn)了腿痛。考慮到伯基特淋巴瘤有快速進(jìn)展的特點(diǎn)，我們提前了PET/CT的復(fù)查，結(jié)果令人大受打擊：盆腔左側(cè)壁不規(guī)則軟組織腫塊，與骶管、腹膜及相鄰盆壁軟組織分界不清，范圍約為9.9×4.4cm，SUVmax為21.4；左側(cè)肱骨中段、左側(cè)脛骨中段、右側(cè)脛骨平臺(tái)、雙側(cè)股骨下段、雙側(cè)第9肋骨、右側(cè)第7肋，SUVmax為24.3；右側(cè)頸部、右側(cè)鎖骨，與神經(jīng)走形分布一致，長(zhǎng)徑約為3.3cm，SUVmax為17.2。左側(cè)腹壁皮下數(shù)個(gè)結(jié)節(jié)，直徑約為0.8cm，F(xiàn)DG攝取增高，SUVmax為16.4；左側(cè)臀部及大腿后側(cè)肌肉增厚形成腫塊，范圍約為35.3×7.7cm，SUVmax為20.0；歷經(jīng)多次化療，2次CART，外加異基因造血干細(xì)胞移植，這么快就大面積復(fù)發(fā)。當(dāng)時(shí)我們和患者家屬的心態(tài)都跌至冰點(diǎn)，一度“建議放棄治療”的念頭縈繞在我們治療組的醫(yī)生心里。反倒是小汪和家人堅(jiān)持的信念鼓勵(lì)了我們醫(yī)生。面對(duì)信任和堅(jiān)持，我們和小汪一起重新振作，再次開始整理思路，分析病情。首先我們對(duì)病灶重新進(jìn)行了穿刺，病理提示可以作為治療靶點(diǎn)的腫瘤標(biāo)記依然是陽(yáng)性，包括：CD20（90%+），CD19（90%+），CD22（80%+），CD79b（90%+），CD30（80%）。而腦脊液和骨髓依然保持緩解，沒有腫瘤細(xì)胞?；颊弋愺w移植后3個(gè)月，身體狀態(tài)還沒有完全恢復(fù)，并且移植前表現(xiàn)出化療療效有限，因此，移植后我們不進(jìn)行大劑量化療，仍然把重點(diǎn)放在對(duì)身體損傷相對(duì)較小的靶向及免疫治療上：首先進(jìn)行了一療程的Pola聯(lián)合苯達(dá)莫斯汀為主的低劑量化療聯(lián)合靶向藥物，來(lái)控制快速進(jìn)展的腫瘤，同時(shí)也可作為CART前的預(yù)處理。與此同時(shí)，為了造血能快速恢復(fù)，化療后進(jìn)行了一次供者造血干細(xì)胞的輸注。這次化療還算順利，化療后原本計(jì)劃回輸供者來(lái)源的CD20-CART，誰(shuí)知在回輸前患者又感染了新冠病毒，回輸計(jì)劃只好推遲。經(jīng)過(guò)20余天的抗新冠病毒的治療，新冠轉(zhuǎn)陰，并且這次的靶向化療也很好的抑制了腫瘤的發(fā)展。我們?cè)俅谓o予一次類似方案的化療，隨后回輸了CD20-CART。由于CART來(lái)源是健康的供者，加之這次的CART治療前我們已經(jīng)停止了抗排異的免疫抑制藥物，所以此次CART細(xì)胞充分發(fā)揮了抗腫瘤的作用，患者CART回輸后無(wú)論從CART細(xì)胞的擴(kuò)增檢測(cè)，還有CART治療相關(guān)的發(fā)熱等反應(yīng)，都遠(yuǎn)強(qiáng)于前兩次的CART治療。這次CART治療過(guò)程中，全血減少，新冠病毒反復(fù)激活，持續(xù)的高熱等CRS反應(yīng)，給治療帶來(lái)了重重風(fēng)險(xiǎn)。我們綜合處理CART后不良反應(yīng)的經(jīng)驗(yàn)、小汪的堅(jiān)強(qiáng)以及家人的悉心照顧，在眾人合力下終于幫助小汪安全度過(guò)了這段最艱難的時(shí)光。這次移植后的聯(lián)合治療也取得了超預(yù)期的療效：巨大的腫瘤負(fù)荷居然再次消失，PET/CT:再次達(dá)到完全緩解！從前次復(fù)發(fā)中我們意識(shí)到，伯基特淋巴瘤的復(fù)發(fā)可以非常迅速，單純像PET/CT這樣的影像學(xué)評(píng)估，很可能不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)早期復(fù)發(fā)。于是我們?cè)诤罄m(xù)的監(jiān)測(cè)中采用了采血進(jìn)行ctDNA的檢測(cè)。對(duì)患者腫瘤特有的4個(gè)基因位點(diǎn)進(jìn)行靶向的追蹤。也確實(shí)在一次檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)了Myc突變的ctDNA轉(zhuǎn)陽(yáng)，隨后我們用Pola進(jìn)行了一次搶先的靶向治療，ctDNA再次轉(zhuǎn)陰。在此后的監(jiān)測(cè)隨訪的1年中，患者始終保持著完全緩解狀態(tài)。我們也一直保持高度的警惕，繼續(xù)努力為患者保駕護(hù)航。我們每年要接診治療數(shù)百例復(fù)發(fā)難治的惡性淋巴瘤和骨髓瘤患者，其中難度最大的淋巴瘤類型要屬?gòu)?fù)發(fā)難治的伯基特淋巴瘤。如果患者復(fù)發(fā)時(shí)存在大包塊，胃腸道大腫塊，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，骨髓及血液中大量腫瘤細(xì)胞等情況的話，治療難度極大。我們有成功的經(jīng)驗(yàn)，也有失敗的教訓(xùn)。不過(guò)隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，可以用來(lái)治療這類極其困難的患者的療法和藥物也越來(lái)越多。這例患者診治過(guò)程中使用了高劑量化療、新的抗體耦聯(lián)ADC類藥物、自體CART細(xì)胞治療、異體造血干細(xì)胞移植、供者來(lái)源CART細(xì)胞治療，腫瘤組織基因二代測(cè)序，血液ctDNA檢測(cè)等等診斷治療方法。這些新的技術(shù)和療法，為這類患者帶來(lái)了新的希望。當(dāng)然，除了這些醫(yī)學(xué)技術(shù)以外，我們也看到，在病情曲折反復(fù)，療效出現(xiàn)挫折和失敗的至暗時(shí)刻，患者的堅(jiān)強(qiáng)意志，家人的陪伴支持，醫(yī)患的信任合作，才能在黑暗中窺見曙光，在堅(jiān)持中發(fā)現(xiàn)希望。

我們知道，絕大多數(shù)腫瘤的發(fā)生都與“細(xì)胞的基因突變”有關(guān)。淋巴瘤當(dāng)然也不例外。淋巴瘤細(xì)胞通常都存在著多種異常的基因突變。每個(gè)人的DNA都不一樣，每個(gè)患者的“淋巴瘤細(xì)胞”也都是獨(dú)一無(wú)二的。為何明明是同樣的淋巴瘤診斷分型，治療結(jié)果卻完全不同？這就需要從基因突變方面尋找答案了。隨著基因研究技術(shù)的不斷進(jìn)步，針對(duì)淋巴瘤的基因檢測(cè)也從實(shí)驗(yàn)室階段走向了實(shí)際應(yīng)用階段。醫(yī)生也終于可以從“淋巴瘤細(xì)胞的基因突變”特征中看清每個(gè)患者的淋巴瘤細(xì)胞具有的特質(zhì)，比如：淋巴瘤的惡性程度淋巴瘤對(duì)藥物治療的敏感性淋巴瘤治療后的能不能達(dá)到充分的緩解預(yù)測(cè)淋巴瘤的長(zhǎng)期生存率等等。。。所以，醫(yī)生希望每個(gè)患者通過(guò)個(gè)體化的淋巴瘤基因檢測(cè)，做到：有備而來(lái)，有的放矢，一擊而中，不留后患但是，面對(duì)比較復(fù)雜又相對(duì)昂貴的基因檢測(cè)，很多患者會(huì)比較困惑：淋巴瘤患者是不是一定要做基因檢測(cè)？什么時(shí)候需要基因檢測(cè)？用什么標(biāo)本做基因檢測(cè)？基因重排，二代基因檢測(cè)，ctDNA檢測(cè)，在用途上有什么區(qū)別？答疑解惑，現(xiàn)在開始目前最常用的三種基因檢測(cè)：一、基因重排檢測(cè)：它分為兩種：1.IgH基因重排陽(yáng)性，提示“B細(xì)胞淋巴瘤”2.TCR基因重排陽(yáng)性，提示“T細(xì)胞淋巴瘤或NK/T細(xì)胞淋巴瘤”所謂基因重排陽(yáng)性，是指發(fā)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞。目的：幫助診斷是不是淋巴瘤。所以，這個(gè)檢測(cè)：不能提供淋巴瘤細(xì)胞的各種基因突變特征不能指導(dǎo)用藥不能判斷惡性程度不能判斷“好治或不好治”。二、二代基因測(cè)序：是對(duì)淋巴瘤細(xì)胞的基因突變進(jìn)行有針對(duì)性的檢測(cè)。當(dāng)淋巴瘤科醫(yī)生提到“基因檢測(cè)”或“基因測(cè)序”時(shí)，往往指的就是這種二代基因測(cè)序。目的及優(yōu)點(diǎn)：尋找每個(gè)患者腫瘤對(duì)治療療效不同的內(nèi)在原因幫助篩選有針對(duì)性的靶向藥物，特別是針對(duì)基因突變發(fā)揮作用的藥物幫助判斷腫瘤惡性程度判斷“好治不好治”協(xié)助制定治療策略等。缺點(diǎn)：報(bào)告結(jié)果很復(fù)雜，分析結(jié)果需要經(jīng)驗(yàn)費(fèi)用昂貴，與所檢測(cè)的基因數(shù)量和敏感性相關(guān)由于其高昂的費(fèi)用，在應(yīng)用時(shí)一定要注意其可行性，標(biāo)本選擇的正確性（下節(jié)課會(huì)重點(diǎn)講解），檢測(cè)范圍的恰當(dāng)性，以免造成不必要的浪費(fèi)。三、ctDNA檢測(cè)：ctDNA，又是什么新名詞？的中文含義是在循環(huán)（大部分指血液循環(huán)，有時(shí)指腦脊液循環(huán)）中存在的腫瘤相關(guān)的基因片段。顧名思義，檢測(cè)ctDNA只需要抽血或腦脊液標(biāo)本檢測(cè)即可，不用手術(shù)或穿刺腫瘤活檢，因而又被稱為“液體活檢”。那么，ctDNA是哪里來(lái)的？理論上來(lái)說(shuō)，淋巴瘤細(xì)胞出現(xiàn)的時(shí)候，在生長(zhǎng)代謝的過(guò)程中會(huì)釋放一定量的，其特有的DNA進(jìn)入血液，形成可被檢測(cè)到的ctDNA。甚至在淋巴瘤形成初期，pet尚不能檢查到病灶時(shí)，ctDNA就已經(jīng)出現(xiàn)在血液中了，成為識(shí)別淋巴瘤的蛛絲馬跡，這樣就為監(jiān)測(cè)淋巴瘤早期復(fù)發(fā)提供了一種有力手段。既然是腫瘤的基因片段，每個(gè)都是不一樣的。所以，實(shí)驗(yàn)室需要留存淋巴瘤腫瘤組織的二代測(cè)序的資料作為參考模板，后期才能有針對(duì)性的追蹤相關(guān)的ctDNA進(jìn)行比對(duì)，監(jiān)測(cè)腫瘤進(jìn)展。比如，腫瘤有這“四朵花”樣的特征性突變，治療后可以定期抽血檢查血液中是否有相應(yīng)形狀的花朵。（每個(gè)腫瘤不一樣，需要應(yīng)用二代測(cè)序的突變信息確定腫瘤的特征性突變）簡(jiǎn)而言之：1.基因重排可以用來(lái)鑒別是或不是淋巴瘤；2.腫瘤組織二代基因測(cè)序能夠提供較全面的淋巴瘤基因特征，對(duì)治療和預(yù)后最具參考價(jià)值；3.ctDNA抽血檢測(cè)方便，規(guī)律監(jiān)測(cè)，可以作為監(jiān)測(cè)淋巴瘤治療后緩解深度以及是否出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)的指標(biāo)。大家明白了嗎?

在淋巴瘤的病理學(xué)分類中，沒有小B細(xì)胞淋巴瘤這個(gè)分類。只是從形態(tài)學(xué)上而言，將小B細(xì)胞淋巴瘤歸納為一組與彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤相對(duì)的、主要由中小B淋巴細(xì)胞構(gòu)成的腫瘤。小B細(xì)胞淋巴瘤包括濾泡淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、淋巴結(jié)邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤、脾邊緣區(qū)淋巴瘤和淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤等。臨床實(shí)踐中各種不同類型小B細(xì)胞淋巴瘤的診斷常會(huì)遇到困難，而診斷正確與否直接關(guān)系到治療的時(shí)機(jī)、治療方案的選擇和預(yù)后的評(píng)估。治療方案可按照淋巴瘤進(jìn)行，包含化療、放療、特異性靶向治療和免疫治療，及干細(xì)胞移植。1、化療：大多數(shù)的淋巴瘤患者都要進(jìn)行化療，即使用化療藥物進(jìn)行治療。常用的有CHOP方案，即注射用環(huán)磷酰胺+注射用鹽酸多柔比星+注射用硫酸長(zhǎng)春新堿+醋酸潑尼松龍注射液。DHAP方案，即地塞米松注射液+高劑量注射用阿糖胞苷+注射用順鉑等，具體應(yīng)由腫瘤科或血液科?？漆t(yī)生根據(jù)患者的具體情況選擇；2、放療：部分淋巴瘤患者會(huì)采取放療，尤其對(duì)于病灶比較局限的情況下，放療甚至可以達(dá)到臨床治愈的療效。多數(shù)小B細(xì)胞淋巴瘤都對(duì)放射線高度敏感，因此治療效果往往明顯。但是患者是否適合放療，要采取何種放療方式，需要腫瘤放療科醫(yī)生根據(jù)患者的影像資料進(jìn)行判斷，比如體外照射、腔內(nèi)放療等；3、特異性靶向治療和免疫治療：常用的藥物是西妥昔單抗注射液，針對(duì)存在CD20表達(dá)的淋巴瘤，并且和化療聯(lián)合使用。除此之外，還有澤布替尼膠囊、伊布替尼膠囊、鹽酸昂丹司瓊注射液等免疫靶向治療方式，具體要根據(jù)患者的分子病理學(xué)特征選擇合適的藥物；4、干細(xì)胞移植：主要是指自體造血干細(xì)胞移植，這種治療方式風(fēng)險(xiǎn)較大，但在一部分高危侵襲性淋巴瘤中仍有著較重要的作用。通過(guò)聯(lián)合化療、西妥昔單抗等治療，可提高干細(xì)胞移植治療淋巴瘤的成功率?？傊?，小B細(xì)胞淋巴瘤的治療方案復(fù)雜，一定要結(jié)合腫瘤的具體類型、患者自身的情況等多種因素分析制定，而且在整個(gè)治療過(guò)程中往往會(huì)采取多種聯(lián)合治療方案。小B細(xì)胞淋巴瘤的診斷小B細(xì)胞淋巴瘤是一組與彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）相對(duì)的，主要由中、小B淋巴細(xì)胞構(gòu)成的腫瘤。小B細(xì)胞淋巴瘤占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的46.3％，B細(xì)胞淋巴瘤（BCL）的56.7％，包括：濾泡淋巴瘤（FL）、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）、淋巴結(jié)邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤（NMZL）、結(jié)外黏膜相關(guān)淋巴組織邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤（MALToma）、脾邊緣區(qū)淋巴瘤（SMZL）和淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤（LPL）等。2008年WHO惡性淋巴瘤分類將這幾種淋巴瘤都?xì)w于各自具有臨床表現(xiàn)、形態(tài)學(xué)、免疫表型、遺傳學(xué)特點(diǎn)的獨(dú)立疾病。臨床實(shí)踐中各種不同類型小B細(xì)胞淋巴瘤的診斷常會(huì)遇到困難，而診斷正確與否直接關(guān)系到治療的時(shí)機(jī)、治療方案的選擇和預(yù)后的評(píng)估。本文就各種小B細(xì)胞淋巴瘤的臨床表現(xiàn)、細(xì)胞形態(tài)、免疫表型、遺傳學(xué)特征進(jìn)行總結(jié)。　　一、小B細(xì)胞淋巴瘤的共同特征　　以中老年發(fā)病多見，臨床進(jìn)展緩慢，呈惰性臨床經(jīng)過(guò)（MCL除外），但可向侵襲性淋巴瘤轉(zhuǎn)化，治療后可緩解，但難以治愈。形態(tài)學(xué)以小的成熟淋巴細(xì)胞為主，部分可以出現(xiàn)中等大小淋巴細(xì)胞。免疫表型以表達(dá)成熟B細(xì)胞相關(guān)抗原（CD19、CD20、CD22）和表面免疫球蛋白（sIg）單一輕鏈（k或l）為特征。都具有免疫球蛋白重鏈（IgH）或/和輕鏈（IgL）基因重排。　　二、FL　　FL是一種較常見的惰性NHL，來(lái)源于淋巴結(jié)的生發(fā)中心，中位發(fā)病年齡約60歲，20歲以下罕見。多數(shù)患者診斷時(shí)即處于晚期（Ⅲ/Ⅳ），主要侵犯淋巴結(jié)、脾和骨髓，偶爾累及外周血，極少數(shù)累及胃腸道和皮膚等結(jié)外器官?！　L細(xì)胞形態(tài)特點(diǎn)是濾泡中心細(xì)胞和中心母細(xì)胞增生，多為濾泡樣生長(zhǎng)方式，也可有彌漫區(qū)域，常伴硬化。根據(jù)濾泡多少可分為濾泡為主性（濾泡>75％）、濾泡和彌漫性（濾泡25％~75％）和彌漫性（濾泡25％）。中心細(xì)胞小至中等大小，伴有裂的細(xì)胞核；中心母細(xì)胞較大，核圓，數(shù)個(gè)核仁靠近和摸下，胞質(zhì)少、嗜堿性。FL大多數(shù)以中心細(xì)胞為主，存在少量中心母細(xì)胞。根據(jù)母細(xì)胞數(shù)量的多少（包括濾泡母、生發(fā)中心母及免疫母細(xì)胞），將FL分為3級(jí)：1級(jí)為每個(gè)高倍鏡視野可見0~5個(gè)中心母細(xì)胞；2級(jí)為6~15個(gè)中心母細(xì)胞；3級(jí)為15個(gè)以上中心母細(xì)胞，F(xiàn)L3級(jí)可以進(jìn)一步分為3a和3b，3b表現(xiàn)為中心母細(xì)胞呈片狀分布并且缺乏中心細(xì)胞（以標(biāo)準(zhǔn)物鏡為準(zhǔn)）?！　L細(xì)胞表達(dá)成熟B細(xì)胞相關(guān)抗原CD19、CD20、CD22、CD79a或PAX5，生發(fā)中心抗原CD10、BCL2和BCL6陽(yáng)性。結(jié)合CD5陰性和CD10陽(yáng)性可以和SLL相鑒別；CD5和cyclinD1陰性和CD10陽(yáng)性可以和MCL相鑒別。BCL-2只能用于鑒別腫瘤性濾泡和反應(yīng)性濾泡（反應(yīng)性濾泡BCL-2陰性），但不能用來(lái)區(qū)別FL和其他小B細(xì)胞淋巴瘤?！　L主要的細(xì)胞遺傳學(xué)異常為t(14；18)(q32；q21)或變異性t(2；18)和t(18，22)[可以進(jìn)行熒光原位雜交(FISH)檢測(cè)]，由此產(chǎn)生的Bcl-2/IgH融合基因，引起B(yǎng)CL-2蛋白的過(guò)度表達(dá)，見于85％~90％FL。但還有10％的FL即使存在t(14；18)也不表達(dá)BCL2蛋白，因此不能將BCL2的表達(dá)作為FL的診斷指標(biāo)。BCL6是一種轉(zhuǎn)錄抑制因子，在FL中的高表達(dá)可以和反應(yīng)性淋巴細(xì)胞、其他小B細(xì)胞淋巴瘤鑒別，BCL6也是FL最有意義的標(biāo)記。　　三、MCL　　MCL多呈侵襲性，預(yù)后不良。中位發(fā)病年齡約60歲，男s女=2~4s1。多數(shù)患者診斷時(shí)即處于晚期（Ⅲ/Ⅳ），大多表現(xiàn)為全身淋巴結(jié)腫大，結(jié)外播散常見（口咽環(huán)、消化道、骨髓、外周血）?！　CL細(xì)胞由形態(tài)單一的小至中等大的淋巴細(xì)胞構(gòu)成，核邊緣明顯不規(guī)則或有切跡，類似于生發(fā)中心的中心細(xì)胞，染色質(zhì)致密，核仁不明顯，胞質(zhì)較少。生長(zhǎng)方式有多種，包括：套區(qū)生長(zhǎng)（即圍繞反應(yīng)性濾泡生長(zhǎng)）、不明顯結(jié)節(jié)狀生長(zhǎng)和彌漫性生長(zhǎng)。MCL缺乏胞質(zhì)嗜堿性的轉(zhuǎn)化大細(xì)胞和由幼淋巴細(xì)胞和副免疫母細(xì)胞組成的增殖中心，且不伴有漿細(xì)胞分化。少數(shù)形態(tài)學(xué)亞型類似原始細(xì)胞（母細(xì)胞變異型，細(xì)胞體積較大，染色質(zhì)分散，有小核仁，胞質(zhì)少）或者多形細(xì)胞。極少數(shù)形態(tài)學(xué)類似SLL細(xì)胞，甚至免疫表型為CD5陽(yáng)性、CD23陽(yáng)性，故cyclinD1陽(yáng)性或t(11；14)(q13；q32)至關(guān)重要。　　MCL免疫表型表達(dá)成熟B細(xì)胞相關(guān)抗原CD19、CD20、CD22、CD79a或PAX5，同時(shí)表達(dá)CD5和cyclinD1，CD10、CD23（25％弱陽(yáng)性）、CD11c和BCL6常陰性。CD20、CD79b和sIg表達(dá)比SLL強(qiáng)，且CD23陰性或弱陽(yáng)性、CD11c陰性，可以與SLL相鑒別?！　(11；14)是MCL特征性的染色體異常。FISH是檢測(cè)t(11；14)的理想技術(shù)（敏感性為80％~100％），常規(guī)細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)t(11；14)敏感性為50％~75％，PCR的敏感性僅為30％~50％。極少數(shù)患者t(11；14)(q13；q32)陰性。t(11；14)(q13；q32)易位導(dǎo)致cyclinD1mRNA即蛋白過(guò)度表達(dá)，進(jìn)而細(xì)胞周期功能異常，細(xì)胞增殖活性高，所以MCL臨床具有較強(qiáng)侵襲性。在母細(xì)胞變異型MCL中可有p53基因突變，提示預(yù)后較差?！　〖s5％的cyclinD1陰性MCL，不表達(dá)cyclinD1，但表達(dá)cyclinD2或cyclinD3，診斷可FISH檢測(cè)涉及cyclinD2、cyclinD3的融合基因等。MCL細(xì)胞核表達(dá)SOX11（SOX11-C1單抗）是cyclinD1的主要補(bǔ)充，特別是對(duì)于cyclinD1陰性MCL患者的診斷具有重要價(jià)值?！　〈送?，臨床還存在惰性MCL（iMCL）[不同于原位MCL(套區(qū)無(wú)擴(kuò)張、散在分布t(11；14)淋巴細(xì)胞)]，常表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞輕度增多（白血病表現(xiàn)），且脾輕度腫大，淋巴結(jié)無(wú)明顯腫大，Ki-67低于30％，PET-CT的SUVmax<6，70％~90％免疫球蛋白重鏈可變區(qū)(IGVH)基因有突變，無(wú)p53突變，無(wú)或低表達(dá)SOX11。如何鑒別iMCL目前還沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)?！　∷摹LL　　SLL是一種成熟B淋巴細(xì)胞克隆增殖性腫瘤，多數(shù)患者表現(xiàn)為骨髓和外周血累及，具有慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）的組織形態(tài)與免疫表型特征，國(guó)際CLL工作組（IWCLL）定義：淋巴結(jié)腫大、無(wú)淋巴瘤細(xì)胞骨髓浸潤(rùn)所致的血細(xì)胞減少及外周血B細(xì)胞<5×109/L。SLL中位發(fā)病年齡60~75歲，男s女=2s1。　　SLL主要由中、小B細(xì)胞構(gòu)成，可以表現(xiàn)為彌漫性腫瘤性小淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，期間散在分布一些由幼淋巴細(xì)胞和副免疫母細(xì)胞構(gòu)成的灶性淡然區(qū)域，即增殖中心。SLL細(xì)胞類似或稍大于正常小淋巴細(xì)胞，染色質(zhì)凝塊狀，核圓或偶爾不規(guī)則，可見小核仁。幼淋巴細(xì)胞中等大小，核圓，染色質(zhì)中毒凝集，具有明顯的單個(gè)小核仁，胞質(zhì)中等、淡然。副免疫母細(xì)胞類似免疫母細(xì)胞，但體積稍小，胞質(zhì)較少、淡染。SLL可伴有漿細(xì)胞分化，也可出現(xiàn)高度惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞，如免疫母細(xì)胞樣細(xì)胞、中心母細(xì)胞樣細(xì)胞和R-S樣細(xì)胞?！　LL典型免疫表型：sIg+（M+/-D）弱表達(dá)，CD5+，CD20弱表達(dá)，CD23+，CD43+，bcl-6-，CD10-，cyclinD1-。某些SLL表現(xiàn)為不典型免疫表型：CD5陰性或CD23陰性、sIg或CD20強(qiáng)陽(yáng)性。CD43有利于鑒別SLL與FL，后者常陰性，但MCL也常表達(dá)CD43。MCL與SLL一樣表達(dá)CD5，但CD23陰性。CD200在SLL細(xì)胞中高表達(dá)，而在其他小B細(xì)胞淋巴瘤中表達(dá)陰性或低表達(dá)?！　∮捎赟LL細(xì)胞為相對(duì)成熟的淋巴細(xì)胞，分裂能力差，常規(guī)核型分析難以獲得中期分裂相，CpG刺激的染色體核型分析盡管可以將染色體異常檢出率提高到近80％，但技術(shù)要求高。間期FISH不受細(xì)胞是否分裂的影響，是目前國(guó)內(nèi)外最常用的細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)技術(shù)，采用FISH與一組探針可以發(fā)現(xiàn)大約80％的SLL患者存在細(xì)胞遺傳學(xué)的異常，常見的遺傳學(xué)異常包括：del(13q14)、+12、del(11q22.3)、del(17p13)、del(6q23)等。一般認(rèn)為具有單純del(13q)的SLL患者預(yù)后較好，染色體正常和+12預(yù)后中等，而具有del(11q)（ATM基因缺失）或del(17p)（p53基因缺失）的SLL患者預(yù)后明顯差于染色體正?；騿渭僤el(13q)的患者?！　∥?、邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）　　包括NMZL、MALToma和SMZL。NMZL發(fā)病年齡相對(duì)年輕，女性多見，表現(xiàn)為局部或全身淋巴結(jié)腫大，易侵犯骨髓和外周血，常不伴結(jié)外部位和脾臟受累，部分患者可向侵襲性淋巴瘤轉(zhuǎn)化。結(jié)外MALToma約占NHL病例的5％，中位發(fā)病年齡約60歲，女性發(fā)病率稍高于男性。該病經(jīng)常累及胃腸道、肺、眼附屬器、腮腺、乳腺、甲狀腺等黏膜組織，臨床大多數(shù)為I~II期，病變局限，局部治療能治愈。SMZL以50歲以上多見，男女發(fā)病率無(wú)差異。在南歐發(fā)現(xiàn)此病與HCV感染相關(guān)。SMZL最顯著的特征為脾大，脾門淋巴結(jié)常受累，淺表淋巴結(jié)和結(jié)外組織常不累及，大多數(shù)SMZL患者存在外周血和骨髓受累。1/3患者存在單克隆免疫球蛋白。對(duì)于CD5陰性難以分類的B細(xì)胞慢性淋巴增殖性疾?。˙-CLPD），特別是脾臟明顯腫大而無(wú)淋巴結(jié)腫大的患者，應(yīng)考慮SMZL?！　ZL主要由邊緣區(qū)細(xì)胞（類似中心細(xì)胞，但胞質(zhì)較豐富、淡染）、單核細(xì)胞樣B細(xì)胞、小淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞以及轉(zhuǎn)化大細(xì)胞組成。其中MALToma形態(tài)特征為淋巴上皮病變（邊緣區(qū)細(xì)胞浸潤(rùn)上皮）、反應(yīng)性濾泡即濾泡植入（邊緣區(qū)或單核細(xì)胞樣B細(xì)胞侵入反應(yīng)性濾泡）、邊緣區(qū)細(xì)胞和/或單核細(xì)胞樣B細(xì)胞、小淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和散在的轉(zhuǎn)化大細(xì)胞。NMZL細(xì)胞以單核細(xì)胞樣B細(xì)胞為主，中等大小，核圓或稍凹陷，胞質(zhì)中等量、透明或淡染，常呈濾泡旁和竇性分布。SMZL常累及脾白髓的邊緣區(qū)，多伴有殘留的生發(fā)中心和套區(qū)，SMZL細(xì)胞為成熟小淋巴細(xì)胞，無(wú)核仁。幾乎所有SMZL患者外周血和骨髓均受累，具有特征性的極性絨毛。骨髓活檢可見結(jié)節(jié)樣的間質(zhì)性浸潤(rùn)，該特點(diǎn)有助于排除毛細(xì)胞白血?。℉CL）。診斷SMZL的最低標(biāo)準(zhǔn)為：①脾組織學(xué)+CLL免疫表型積分≤2分；或②如不能獲得脾組織學(xué)時(shí)，典型血液和骨髓形態(tài)學(xué)+免疫表型+竇內(nèi)CD20陽(yáng)性細(xì)胞浸潤(rùn)。即脾腫大患者，如不能獲得脾組織學(xué)時(shí)，典型的血液和骨髓表現(xiàn)可以診斷。　　MZL免疫表型為表達(dá)成熟B細(xì)胞相關(guān)抗原CD19、CD20、CD22、CD79a或PAX5，但無(wú)特異性抗原表達(dá)。CD5、CD23、CD10和CD38陰性，CD5和CD23陰性可與SLL鑒別；cyclinD1和CD5陰性可與MCL鑒別；CD10和BCL6陰性可與FL鑒別?？贵wDBA44在SMZL與伴有絨毛淋巴細(xì)胞的脾淋巴瘤（SLVL）石蠟包埋樣本中多為陽(yáng)性。SLVL患者可表達(dá)CD11c和DBA44，但CD25和CD103陰性，與HCL鑒別?！　ZL無(wú)特異性遺傳學(xué)異常。NMZL和MALToma常見的遺傳學(xué)異常包括：+3、+18和t(11；18)(q21；q21)/API2-MALT1。SMZL常見的遺傳學(xué)異常包括：7q21-32缺失占40％以上，+3占17％，涉及7q和17p異常提示預(yù)后不良；以IGHV1-2（31％）、IGHV4-34（13％）、IGHV3-23（8％）常見；NOTCH2突變?yōu)檩^特征性的異常，發(fā)生率較高（23.1％）?！　×?、LPL　　LPL是一種漿細(xì)胞樣淋巴增殖性疾病，典型腫瘤由小B細(xì)胞、淋巴漿樣淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞組成，多累及骨髓、淋巴結(jié)和脾臟，但很少累及其他結(jié)外部位和外周血。中位發(fā)病年齡約60歲，常累及骨髓、淋巴結(jié)和脾，表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少，淋巴結(jié)和脾腫大。大多數(shù)患者伴有單克隆免疫球蛋白增多，多數(shù)為IgM，此時(shí)診斷為華氏巨球蛋白血癥（WM），并出現(xiàn)高黏滯綜合征（HVS）?！　PL由小淋巴細(xì)胞、淋巴漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞（胞質(zhì)多、嗜堿性，似漿細(xì)胞，核似淋巴細(xì)胞）和漿細(xì)胞組成，LPL細(xì)胞可以彌漫分布（無(wú)增殖中心），也可呈濾泡旁和竇性分布。部分胞質(zhì)內(nèi)（Russell小體）或者細(xì)胞核內(nèi)（Dutcher小體）的PAS陽(yáng)性的球形包涵體，還可見少量免疫母細(xì)胞?！　PL表達(dá)成熟B細(xì)胞相關(guān)抗原CD19、CD20、CD22、CD79a或PAX5，CD38和CD138陽(yáng)性，大部分患者不表達(dá)CD5、CD10和CD23，但也有10％~20％的患者表達(dá)CD5、CD10及CD23。腫瘤細(xì)胞表面和一些細(xì)胞質(zhì)中有免疫球蛋白，通常IgM型，也可IgG型，不表達(dá)IgD?！　PL無(wú)特異性遺傳學(xué)異常，6q21-q23缺失是最常見的結(jié)構(gòu)異常，發(fā)生30％~50％的患者，但并非是LPL患者的特征性改變，其他遺傳學(xué)異常包括13q-（10％~13％）、+18（11％~17％），+4（10％~20％）、17p-（7％~10％）。最近有文獻(xiàn)報(bào)道LPL患者M(jìn)YD88L265P突變發(fā)生率高達(dá)90％以上，對(duì)LPL的診斷與鑒別診斷可能具有重要的價(jià)值?！　∑?、綜合診斷與鑒別診斷　　各小B細(xì)胞淋巴瘤的免疫表型及遺傳學(xué)特征見表1。通過(guò)系統(tǒng)的常規(guī)病理、免疫表型分析，結(jié)合細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)檢測(cè)可以對(duì)絕大多數(shù)小B細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)行診斷與鑒別診斷，但在臨床工作中，仍有極小部分小B細(xì)胞淋巴瘤不能明確分類，這類患者的生物學(xué)行為及其治療等有待進(jìn)一步研究?！　⌒細(xì)胞淋巴瘤的診斷在強(qiáng)調(diào)傳統(tǒng)細(xì)胞形態(tài)學(xué)重要性的基礎(chǔ)上，提倡結(jié)合免疫表型、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)以及疾病臨床特征的綜合診斷模式，同時(shí)隨著二代測(cè)序和芯片等高通量技術(shù)的出現(xiàn)，將進(jìn)一步完善和豐富小B細(xì)胞淋巴瘤診斷體系。苯達(dá)莫司汀說(shuō)明書【適應(yīng)癥】苯達(dá)莫司?。╞endamustine）適用于慢性淋巴細(xì)胞性白血?。–LL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、多發(fā)性骨髓瘤?！居梅ㄓ昧俊勘竭_(dá)莫司?。╞endamustine）可單獨(dú)(單藥治療)或與其他藥物合用，以不同劑量注入靜脈30-60分鐘。苯達(dá)莫司汀（bendamustine）治療慢性淋巴細(xì)胞性白血?。–LL）：100mg／㎡靜脈輸注，輸注時(shí)間超過(guò)30分鐘，第1、2天用藥，28天一個(gè)療程，進(jìn)行6個(gè)療程。苯達(dá)莫司?。╞endamustine）治療非霍奇金淋巴瘤（NHL）：120mg/㎡靜脈輸注，輸注時(shí)間應(yīng)超過(guò)60分鐘，第1、2天用藥，21天為一個(gè)療程，共進(jìn)行8個(gè)療程。苯達(dá)莫司?。╞endamustine）治療多發(fā)性骨髓瘤：苯達(dá)莫司汀在第1天、第2天靜脈輸注120-150mg/㎡（根據(jù)身高和體重）；潑尼松（Prednisone）在第1-4天靜脈輸注60mg/㎡（根據(jù)身高和體重）；3周后重復(fù)循環(huán)至少6次?！静涣挤磻?yīng)】苯達(dá)莫司汀常見不良反應(yīng)包括有：外周水腫/疲勞/頭痛/頭暈/失眠/皮疹/脫水/惡心/腹瀉/口腔炎/淋巴細(xì)胞減少/白細(xì)胞減少/中性粒細(xì)胞減少/血清膽紅素升高等等?！咀⒁馐马?xiàng)】服用苯達(dá)莫司汀（bendamustine，Treanda）進(jìn)行治療可能會(huì)導(dǎo)致骨髓抑制。骨髓抑制（中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血）是一種常見的毒性反應(yīng)；患者在治療期間若出現(xiàn)這種癥狀，可能需要延遲治療或減少劑量；患者應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測(cè)血細(xì)胞計(jì)數(shù)（最低點(diǎn)通常發(fā)生在治療的第三周）。服用苯達(dá)莫司汀（bendamustine）進(jìn)行治療可能會(huì)導(dǎo)致肝毒性。并且在該藥品的實(shí)驗(yàn)中已報(bào)告嚴(yán)重和致命的肝損傷病例，通常在開始苯達(dá)莫司汀治療的前3個(gè)月內(nèi)。一些患者的混雜因素包括聯(lián)合治療、進(jìn)展性疾病或乙肝再激活?；颊邞?yīng)監(jiān)測(cè)肝功能。服用苯達(dá)莫司?。╞endamustine）進(jìn)行治療可能會(huì)導(dǎo)致低鉀血癥：在該藥品的實(shí)驗(yàn)中已報(bào)告有低鉀血癥；密切監(jiān)測(cè)心臟病患者的鉀。腫瘤靶點(diǎn)—CD201、介紹：CD20是一種跨膜磷蛋白，對(duì)B淋巴細(xì)胞的增殖和分化具有調(diào)節(jié)作用。在B細(xì)胞來(lái)源的淋巴瘤、白血病等的腫瘤細(xì)胞高表達(dá)：超過(guò)95%的B淋巴細(xì)胞瘤都有CD20的表達(dá)，因此，CD20被認(rèn)為是一個(gè)治療B細(xì)胞惡性腫瘤及自體免疫疾病的重要靶點(diǎn)。其在正常B淋巴細(xì)胞表面也有表達(dá)，雖然攻擊帶有CD20蛋白的腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)誤殺正常B細(xì)胞，但副作用相對(duì)可控（只在少量正常B淋巴細(xì)胞，而在造血干細(xì)胞、原始B淋巴細(xì)胞、正常血細(xì)胞以及其他組織上不表達(dá)）CD20單抗自上世紀(jì)90年代問世以來(lái)，迅速成為治療某些非霍奇金淋巴瘤特定類型的標(biāo)準(zhǔn)方案，延續(xù)至今。2、作用機(jī)制先在體外利用CD20做抗原定制一批抗體，抗體會(huì)依賴多種機(jī)制：細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）：也就是利妥昔結(jié)合到癌細(xì)胞上后，給人體的NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞指明殺傷目標(biāo)，由它們解決掉癌細(xì)胞；補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒作用（CDC）：利妥昔與一部分補(bǔ)體結(jié)合后，激活一系列由補(bǔ)體主導(dǎo)的機(jī)制，在癌細(xì)胞表面形成攻膜復(fù)合物，將癌細(xì)胞的細(xì)胞膜打碎；被利妥昔“黏上”的癌細(xì)胞，增殖分裂也會(huì)受限，甚至有可能直接凋亡，這是第三種殺傷機(jī)制；利妥昔結(jié)合引發(fā)的癌細(xì)胞周期、代謝路徑等等變化，可以增強(qiáng)化療藥物對(duì)癌細(xì)胞的殺傷力。3、適應(yīng)癥：B細(xì)胞來(lái)源的腫瘤，如霍奇金淋巴瘤，每年新發(fā)病人數(shù)超過(guò)50萬(wàn)；惡性淋巴瘤，最常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，是我國(guó)發(fā)病率和死亡率較高的十大惡性腫瘤之一，且近年來(lái)發(fā)病率呈上升的趨勢(shì)，可分為HL、NHL（非霍奇金淋巴瘤）兩類。國(guó)內(nèi)NHL最常見的類型是彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)，約占40~50%（西方國(guó)家約30~40%）。DLBCL屬于中度惡性到高度惡性的侵襲性淋巴瘤，進(jìn)展較快，若不經(jīng)治療患者生存時(shí)間僅幾個(gè)月。在淋巴瘤領(lǐng)域有得DLBCL市場(chǎng)者得天下這一說(shuō)法；濾泡性淋巴瘤（FL）是第二常見的淋巴瘤類型，其發(fā)生率占NHL的25%，占惰性淋巴瘤的70%。iNHL具有發(fā)展緩慢病程長(zhǎng)、易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，因此臨床治療以延緩復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)緩解期，提高生存質(zhì)量為主要目標(biāo)。自身免疫疾病，包括多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等，因?yàn)椋婕懊庖呒膊『脱装Y疾病的B細(xì)胞中也會(huì)表達(dá)CD20蛋白，中國(guó)的硬化癥患者規(guī)模：2016年數(shù)據(jù)顯示，全球MS患病人數(shù)約222萬(wàn)，自1990年增長(zhǎng)了10.4%，其中中國(guó)大陸MS患病人數(shù)超10萬(wàn)。CD20×CD3雙抗的臨床試驗(yàn)更多為聯(lián)合用藥的應(yīng)用探索，這一點(diǎn)在羅氏的臨床開發(fā)中得到充分體現(xiàn)，兩款抗體與自家CD20單抗（利妥昔單抗或奧妥珠單抗）、CD79b靶點(diǎn)ADC藥物Polivy、PD-L1單抗（阿替利珠單抗）、TIGIT單抗以及化療等搭配成豐富的聯(lián)用藥物組合。

一項(xiàng)多中心研究納入1158例接受自體移植的復(fù)發(fā)難治經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者，其中367例自體移植后出現(xiàn)疾病進(jìn)展。中位年齡為34歲，男性192例。自體移植后的中位疾病進(jìn)展時(shí)間為6個(gè)月（范圍，3-13個(gè)月）。中位進(jìn)展后生存期為114.57個(gè)月，即9.5年。10年進(jìn)展后生存率為46.2%。自體移植后進(jìn)展患者接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者有更優(yōu)的進(jìn)展后生存率，在該人群中，接受異基因移植與進(jìn)展后生存率無(wú)關(guān)。參考文獻(xiàn)SanjalH.Desai,etal.OverallsurvivalofpatientswithcHLwhoprogressafterautologousstemcelltransplant:resultsinthenovelagentera.BloodAdv(2023)7(23):7295–7303.

病例報(bào)告：患者張女士，61歲，于2017年3月10日在協(xié)和醫(yī)院被診斷為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。經(jīng)過(guò)一系列檢查，包括PET-CT和腎臟及腹膜后淋巴結(jié)穿刺病理診斷，最終確認(rèn)了這一診斷。病理學(xué)檢查結(jié)果顯示，患者的淋巴瘤具有高增殖活性，免疫組化標(biāo)記CD20陽(yáng)性、CD3陰性、BCL6部分陽(yáng)性、MUM1陽(yáng)性、PAX5陽(yáng)性、BCL2陽(yáng)性、CD21陰性、CD30陰性、ALK陰性、CD10陰性、PCK陰性、C-myc60%陽(yáng)性以及Ki67標(biāo)記指數(shù)80%。此外，F(xiàn)ISH檢測(cè)結(jié)果顯示C-MYC/lgH基因融合，未檢出C-MYC/IgK、lgL基因易位，未檢出BCL-2基因易位，未檢出BCL-6基因易位。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查提示骨髓有核細(xì)胞增生欠活躍，粒系比值偏高，幼紅細(xì)胞比值偏低，可見少許幼稚淋巴細(xì)胞、異常核型淋巴細(xì)胞?；颊呓?jīng)過(guò)化療后病情穩(wěn)定，之后一直采用抗CD20單抗維持治療。在過(guò)去的五年中，患者定期接受維持治療，病情保持穩(wěn)定，生活質(zhì)量良好。討論：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤是一種常見的非霍奇金淋巴瘤，其治療通常包括化療和放療。然而，盡管患者經(jīng)過(guò)初始的化療和放療后，淋巴瘤可能暫時(shí)得到控制，但復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)仍然很高。對(duì)于張女士這樣的患者，維持治療成為降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和提高長(zhǎng)期生存率的關(guān)鍵。維持治療是指在完成主要的化療和放療后，為了進(jìn)一步鞏固治療效果和預(yù)防復(fù)發(fā)而進(jìn)行的治療。對(duì)于某些類型的淋巴瘤，維持治療已被證明可以顯著延長(zhǎng)患者的生存期?？笴D20單抗是針對(duì)B細(xì)胞表面的CD20抗原的一種藥物，它可以清除殘留的腫瘤細(xì)胞，從而降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。在使用抗CD20單抗的過(guò)程中，我們會(huì)發(fā)現(xiàn)外周血B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)保持0狀態(tài)，包括正常B淋巴細(xì)胞和異常B淋巴細(xì)胞。本病例中的張女士患者在確診后接受了全面的評(píng)估和治療，并在穩(wěn)定后接受維持治療。通過(guò)維持治療，患者能夠保持病情的穩(wěn)定，從而提高生活質(zhì)量并延長(zhǎng)生存期。這一經(jīng)驗(yàn)強(qiáng)調(diào)了維持治療在淋巴瘤治療中的重要性，特別是對(duì)于那些具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者。一般建議維持治療至少5年。總結(jié)：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤是一種常見的非霍奇金淋巴瘤，治療通常包括化療和放療。然而，維持治療在防止復(fù)發(fā)和提高長(zhǎng)期生存率方面具有重要作用。本病例中的張女士患者經(jīng)過(guò)化療和放療后接受抗CD20單抗維持治療，病情保持穩(wěn)定，生活質(zhì)量良好。這一經(jīng)驗(yàn)強(qiáng)調(diào)了維持治療的重要性，并提醒臨床醫(yī)生應(yīng)關(guān)注患者的長(zhǎng)期管理和維持治療的需求。

LYMA研究納入299例初診患者，其中279例接受4個(gè)周期的R-DHAP方案免疫化療，257例緩解后接受了自體造血干細(xì)胞移植，240例隨機(jī)分配至利妥昔單抗維持治療組或觀察組。利妥昔單抗維持治療組的7年無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）為78.5%，觀察組為47.4%。利妥昔單抗維持治療組的7年總生存率（OS）為83.2%，觀察組為72.2%。參考文獻(xiàn)SarkozyC,etal.Long-TermFollow-UpofRituximabMaintenanceinYoungPatientsWithMantle-CellLymphomaIncludedintheLYMATrial:ALYSAStudy.JClinOncol.2023Dec18:JCO2301586.

在對(duì)3111例DLBCL中使用HD-MTX中樞預(yù)防治療的分析中，較高劑量的HD-MTX并沒有減少中樞復(fù)發(fā)，但增加了毒性。作者建議在治療結(jié)束后繼續(xù)使用HD-MTX預(yù)防中樞復(fù)發(fā)不超過(guò)2個(gè)周期。

????回答這個(gè)問題之前，就需要知道淋巴結(jié)腫大的原因有哪些。????淋巴結(jié)腫大原因有感染、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等。1、感染：包括急性感染（例如細(xì)菌、病毒以及真菌感染）或慢性感染（結(jié)核性淋巴結(jié)炎、非結(jié)核分枝桿菌等）。感染部位往往有對(duì)應(yīng)引流部位的淋巴結(jié)腫大。比如，咽喉炎、牙齦炎可導(dǎo)致頜下、頸部淋巴結(jié)腫大；兒童及青少年頸部淋巴結(jié)腫大尤其關(guān)注傳染性單核細(xì)胞增多癥，是一種由EB病毒（Epstein-Barr病毒）急性感染引起，其特征可能是頸部淋巴結(jié)明顯腫大，發(fā)熱，咽痛，外周血有異形淋巴細(xì)胞；全身性淋巴結(jié)腫大是人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的早期癥狀，這種病毒會(huì)導(dǎo)致獲得性免疫缺陷綜合癥?(AIDS)、其他病原體感染和繼發(fā)腫瘤發(fā)生；有結(jié)核高發(fā)區(qū)接觸史的患者要警惕結(jié)核病導(dǎo)致的淋巴結(jié)腫大。2、自身免疫性疾病：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等風(fēng)濕性疾病可能有全身淋巴結(jié)腫大。3、惡性腫瘤：包括各種淋巴瘤；急慢性白血??；實(shí)體腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移（肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、鼻咽癌等）。4、其他：郎格罕組織細(xì)胞增生癥、結(jié)節(jié)病、Castleman病、壞死性淋巴結(jié)炎、Rosai-Dorfman病、川崎病、木村病等。????淋巴結(jié)腫大診斷與鑒別診斷（圖2）：1、淋巴結(jié)腫大累及范圍：一個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)腫大也稱局限性淋巴結(jié)腫大，多見于特定引流區(qū)的感染及惡性腫瘤轉(zhuǎn)移，應(yīng)按淋巴引流區(qū)域?qū)ふ以l(fā)病灶。兩個(gè)區(qū)域以上淋巴結(jié)腫大，要考慮為全身性淋巴結(jié)腫大，多見于急慢性感染、傳染性單核細(xì)胞增多癥、淋巴瘤、白血病、結(jié)締組織病等。2、伴隨癥狀可以對(duì)淋巴結(jié)腫大的病因提供重要線索：淋巴結(jié)腫大伴疼痛，多為急性炎癥引起，常有局部紅、腫、熱、痛等炎癥表現(xiàn)；而無(wú)痛性、質(zhì)地硬的淋巴結(jié)腫大常見于淋巴瘤、惡性腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移等。3、排除感染和自身免疫等引起的淋巴結(jié)腫大的原因，對(duì)疑似腫瘤性淋巴結(jié)腫大（無(wú)痛性、質(zhì)地硬、不可推動(dòng)；B超提示淋巴結(jié)皮髓質(zhì)結(jié)構(gòu)不清、長(zhǎng)短經(jīng)比例失衡；年齡>40歲）的患者需進(jìn)一步行淋巴結(jié)活檢（優(yōu)選淋巴結(jié)完整切除活檢，次選粗針穿刺），病理明確是否是惡性腫瘤，是哪個(gè)類型的惡性腫瘤。同時(shí)尋找腫瘤的原發(fā)灶，如左鎖骨上淋巴結(jié)腫大要懷疑消化道腫瘤可能，右鎖骨上淋巴結(jié)腫大要懷疑肺癌（為什么呢？與淋巴液引流密切相關(guān)，左側(cè)收集食管、胃等消化器官的淋巴液，右側(cè)收集氣管、肺等處的淋巴液，圖3和4）。一項(xiàng)行淋巴結(jié)活檢患者不同類型病變統(tǒng)計(jì)研究中，最終診斷淋巴瘤的比例超40%（圖5，IndianJPatholMicrobiol.2013Apr-Jun;56(2):103-8.）。顯然淋巴結(jié)腫大并不等于淋巴瘤，但淋巴瘤在淋巴結(jié)腫大病因中排名前列，仍需引起足夠的重視，及時(shí)就醫(yī)，聽從專業(yè)醫(yī)生的建議是非常重要的，從臨床癥狀和體征、檢驗(yàn)、影像學(xué)檢查往往能夠提供診治的方向，必要時(shí)需行淋巴結(jié)活檢，因?yàn)榻M織病理檢查才是診斷腫瘤的金標(biāo)準(zhǔn)。