背景近年來新型靶向藥物及CART治療技術(shù)的問世，使復發(fā)難治彌漫大B細胞淋巴瘤患者的挽救治療療效和預后得到了顯著的提高，不少原本希望渺茫的患者甚至實現(xiàn)了治愈的目標。然而，作為復發(fā)難治淋巴瘤治療中心，我們也發(fā)現(xiàn)，隨著這些技術(shù)的逐漸推廣，臨床上出現(xiàn)了一些患者經(jīng)歷了免疫化療，自體移植，甚至CART治療之后，再次出現(xiàn)復發(fā)或進展，成為超級難治患者。這些患者是否還有治療的機會？在接診了大量復發(fā)難治淋巴瘤患者后，我們發(fā)現(xiàn)，此類患者情況非常復雜，不能一概而論，應當抽絲剝繭地去仔細分析每一個患者既往治療情況和診斷信息，見縫插針地制定個體化治療策略，爭取挽救治療的機會。在這里，我們將分享一例這樣的難治性患者的診治過程。發(fā)病及外院診治患者，男，29歲，3年余前（2020年5月），無明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)腰骶部酸痛，程度中等，無放射痛，無雙下肢麻木、無力，無發(fā)熱、盜汗、體重減輕，無胸悶、氣促等不適，癥狀進行性加重后就診于當?shù)蒯t(yī)院，查腰椎CT：左髂骨翼、腰5橫突及腰3/4棘突骨折多發(fā)破壞、周圍軟組織腫脹。于2020-09-03在局麻下行“左髂骨、腰椎骨切開活檢術(shù)”。手術(shù)病理活檢結(jié)果示（2020-09-10）：彌漫成片的中等大淋巴樣細胞浸潤，細胞圓形或橢圓形，隱約可見小核仁，核分裂象易見，背景中見少許小淋巴細胞及淋巴造血細胞；免疫組化結(jié)果：CD20(彌漫＋）、PAX-5(多量＋）、TDT(-)、CD3(散在＋）、CD38(+)、CD138(散在＋）、CD5(散在＋）、CyclinD1(-)、CD23(-)、CD10(-)、Ki67(45%)。FISH檢測：C-MYC、BCL-2、BCL-6均陰性。考慮骨彌漫大B細胞淋巴瘤或大B細胞淋巴瘤累及骨髓可能。骨髓穿刺活檢：骨髓造血組織增生增多，有核細胞容量60%，灶性見些淋巴樣細胞聚集成巢，免疫組化示：CD20(灶＋）、CD3(灶＋）、CD117(-)、CD61(巨核系＋），特殊染色結(jié)果：網(wǎng)狀纖維（＋/＋＋），結(jié)合免疫組化結(jié)果，考慮B細胞淋巴瘤累及骨髓。骨髓流式細胞術(shù)：可見單克隆B淋巴細胞占有核細胞的0.09%，為CD5-、CD10-單克隆B淋巴細胞。顱增強磁共振：右側(cè)額葉及胼胝體膝部右側(cè)異常信號，考慮淋巴瘤浸潤可能性大，左側(cè)額葉白質(zhì)內(nèi)靜脈血管畸形。PET-CT檢查(2020-09-17)：脊椎多發(fā)推體及附件、右側(cè)肱骨上段、兩側(cè)鎖骨、兩側(cè)肩胛骨、兩側(cè)多發(fā)肋骨、胸骨、骨盆骨及兩側(cè)股骨上段見多發(fā)骨質(zhì)吸收、破壞改變，部分區(qū)域伴軟組織腫塊形成，以左側(cè)髂骨為著，F(xiàn)DG攝取異常增高（SUVmax26.7)，PET-CT顯像測量左側(cè)髂骨病灶大小約133mm×92mm×99mm。檢查結(jié)論：符合左側(cè)髂骨淋巴瘤累及全身多處骨影像表現(xiàn)。診斷為“彌漫大B細胞淋巴瘤（IV期A組IPI評分3分：中高危）”???患者在上述診斷明確后立即開始了標準一線RCHOP方案化療，經(jīng)過4療程化療后，評價療效，僅達到了部分緩解。隨后繼續(xù)2療程的RCHOP方案化療，并進行了一個療程的利妥昔單抗的治療。完成上述比較標準的化療后，進行療效評估，出現(xiàn)了疾病進展。進入復發(fā)難治階段。???隨后患者轉(zhuǎn)往另一家醫(yī)院尋求治療。入院后補充完善了病理會診，F(xiàn)ISH復核及基因二代測序，結(jié)果提示：病理會診意見：非霍奇金B(yǎng)細胞淋巴瘤（非生發(fā)中心表型），彌漫性大B細胞淋巴瘤可能性大。免疫組化結(jié)果：腫瘤細胞CD20(+)、CD19(+)、CD22(+)、BCL-2(+)、MUM1(約40%+)、CD21(弱＋，未顯示FDC網(wǎng)）、CD5(-)、CD10(-)、BCL-6(-)、C-MYC(-)、CD30(-)、CD3(-)、Ki-67LI（約40%）；分子病理結(jié)果：EREBCISH(-)。FISH：C-MYC、BCL2、BCL6均陰性。二代基因測序：MYD88、CD79b、CD79a、EZH2、TMSB4X、CXCR4、DTX1、BCOR等基因突變。??在上述結(jié)果回報后，患者開始接受二線治療，第一個療程為R-DHAP，并聯(lián)合口服奧布替尼，由于化療強度比較大，患者骨髓抑制嚴重，奧布替尼未能規(guī)律用藥。血象恢復后，評估療效，腫瘤沒有緩解，評估結(jié)果為疾病穩(wěn)定。接著開始了第二個療程的化療，采用的是高劑量化療R-MA（甲氨蝶呤+阿糖胞苷），并進行了干細胞動員及采集。經(jīng)過這一療程的化療，患者評估達到了部分緩解。所在醫(yī)院給予了自體移植聯(lián)合多靶點CART治療的治療策略。于是患者在2021年6月接受了TBC（噻替哌+白消安+環(huán)磷酰胺）為預處理的自體移植治療，在回輸干細胞后的一周，序貫回輸了自體來源人源化CD19-CART細胞及CD22-CART細胞。移植及CART治療后一個月，患者血象順利恢復。然而，不幸的是就在移植后一個月的復查，結(jié)果仍提示疾病進展，具體為：右側(cè)腦部胼胝體壓部異常信號灶，較前新增；右側(cè)骶骨、坐骨異常信號，較前新增。隨后再次給予FC預處理及CD19-CART細胞3.3×10^6/kg和CD22-CART細胞6.8×10^6/kg回輸。本次回輸后一個月的療效評估終于達到部分緩解的療效。為了進一步鞏固治療，患者再次接受了一次CD19-CART和CD22-CART的回輸。???2022年3月，在距離最后一次CAR?T細胞回輸3個月后，患者再次出現(xiàn)了復發(fā)，例行的核磁復查發(fā)現(xiàn)：增強磁共振檢查提示:右側(cè)基底節(jié)區(qū)、丘腦、島葉、海馬區(qū)、放射冠可見異常信號并強化及彌散受限，為新增病灶。臀大肌病灶為新增。由于復發(fā)部位仍包含中樞神經(jīng)系統(tǒng)，外院再次給予高劑量甲氨蝶呤聯(lián)合來那度胺和奧布替尼的治療?；颊邠幕熜Ч邢?，為了尋求進一步治療，轉(zhuǎn)往我科。我院入院時情況患者入院時訴，輕度頭暈伴視物模糊，無發(fā)熱，二便正常。余無特殊不適。入院體格檢查：神清，步入病房。體溫：36.5℃，脈搏：78次/min，呼吸：20次/min，血壓：110/70mmHg，咽后壁充血水腫；血常規(guī)：白細胞3.89×10^9/L，血紅蛋白113g/L，血小板98×10^9/L，中性粒細胞2.26×10^9/L，淋巴細胞0.78×10^9/L；生化：乳酸脫氫酶140.00U/L；乙肝表面抗原陽性。特定蛋白九項：免疫球蛋白IgG4.48g/LPET-CT：Deauville評分5分。(1)肝臟累及，大小約3.22.63.7cm，最大SUV值22.4；?(2)腦部：右側(cè)顳葉深部、基底節(jié)區(qū)稍低密度灶，結(jié)合MRI圖像，考慮淋巴瘤累及；(3)全身多發(fā)骨（雙側(cè)肩胛骨、鎖骨、肋骨、胸骨、骨盆骨、脊椎骨）多發(fā)骨質(zhì)吸收、破壞改變，部分區(qū)域骨質(zhì)密度增高，以左側(cè)髂骨為著；(4)左側(cè)臀大肌，范圍約1.21.61.5cm，最大SUV12.4。診斷：復發(fā)難治彌漫大B細胞淋巴瘤，再分期：IV期，中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯，基因MCD亞型。思考與分析回顧本例患者既往的治療，難免讓人心生沮喪，患者起病時就具有高危因素，特別是廣泛的淋巴結(jié)外受累，并侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，為治療帶來很大的挑戰(zhàn)?；颊邔藴室痪€化療的療效雖然不是完全無效，但緩解深度非常有限，表現(xiàn)為無法達到完全緩解，并短期復發(fā)。在隨后的治療中，經(jīng)過基因檢測，提示患者為典型的MCD亞型的彌漫大B細胞淋巴瘤，從基因?qū)用娼忉屃嘶颊叨喟l(fā)結(jié)外受累，早期出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯的臨床特點。對于此類患者，化療緩解后橋接自體移植是標準的治療策略，遺憾的是患者移植前歷經(jīng)大劑量化療卻始終無法獲得完全緩解。以往，不能緩解的患者做自體移植，復發(fā)率極高。為了提高這類患者移植的成功率，近年來，自體移植聯(lián)合CART治療似乎有一定的療效，因此，有條件的醫(yī)院逐漸在臨床上使用這一策略。然而本例患者，自體移植聯(lián)合多輪多靶點CART的強化治療后，也僅僅出現(xiàn)了短暫的部分緩解，隨后再次復發(fā)。似乎治療已走入了絕境，患者及家屬甚至考慮放棄治療。我接診該患者后，仔細分析患者情況，認為患者可能還有治療的前景：1.?患者年輕，經(jīng)過前期的治療，雖然復發(fā)，但疾病控制期間，患者得到了一段時間的休養(yǎng)，一般體力情況尚可，血象仍保持了基本正常。有接受再治療的基本條件；2.?患者雖然復發(fā)進展，但是入院檢查發(fā)現(xiàn)整體腫瘤負荷不算高，沒有大包塊，乳酸脫氫酶也不高，進展并不迅猛，為治療提供了時間和機會；3.?作為MCD亞型，多數(shù)患者對BTK抑制劑有一定的療效，患者在既往的治療中，沒有特別長時間規(guī)律使用BTK抑制劑的過程，不能得出患者對BTK抑制劑肯定耐藥的結(jié)論，后續(xù)治療仍可嘗試；4.?患者既往使用的細胞毒化療藥物來看，蒽環(huán)類化療藥物是最早使用的，當時有一定的療效，并且據(jù)目前已有1年的時間未再使用；此外淋巴瘤常用的二線化療藥物，依托泊苷，患者從未使用過，耐藥的可能性比較小。5.?患者仍有留存的自體造血干細胞，為后續(xù)治療提供了可能性。6.?患者雖然CART?治療后復發(fā)，但是縱觀整個過程，CART治療在疾病控制中起到重要的作用。綜合上述幾點分析，我們首先選擇調(diào)整劑量的TEDDi-R?方案再次化療（理由：可以覆蓋中樞和非中樞病灶；包含蒽環(huán)類藥物和依托泊苷，耐藥可能性?。话珺TK抑制劑針對MCD亞型起效）。如果該化療能達到預期療效，我們將再次嘗試二次自體移植聯(lián)合新靶點CART鞏固治療，為了避免重蹈前次治療的覆轍，我們要求此次移植前務必達到充分完全緩解。本院治療2022-04-02開始，DA-TEDDi-R方案聯(lián)合靶向（奧布替尼?+利妥昔單抗+地米+脂質(zhì)體多柔比星+依托泊苷+替莫唑胺+長效GCS+鞘注Ara-C）治療×2周期后，PET-CT評效代謝性完全緩解(患病以來首次達到完全緩解)：彌漫大?B細胞淋巴瘤，Deauville評分2-3分，與本中心2022-4-1PET/CT顯像比較：原肝臟累及病灶明顯減小、高代謝消失；原左側(cè)臀大肌累及病灶消失；全身多發(fā)骨（雙側(cè)肩胛骨、鎖骨、肋骨、胸骨、骨盆骨、脊椎骨）局部骨質(zhì)吸收、破壞改變，部分區(qū)域骨質(zhì)密度增高，以左側(cè)髂骨為著，髓腔葡萄糖代謝彌漫增高，考慮治療后反應性改變?yōu)橹?，請結(jié)合骨髓穿刺檢查。第一步治療目標實現(xiàn)后，按計劃開始了二次自體移植聯(lián)合CAR?T細胞治療的鞏固治療。本次我們采用了TEAM方案作為預處理（噻替哌+依托泊苷+阿糖胞苷+馬法蘭），并制備回輸了CD19/CD20雙靶點CART。治療過程比較順利，回輸CART細胞后d5天起開始出現(xiàn)發(fā)熱，d8天體溫最高39℃，診斷細胞因子釋放綜合征，判定CRS分級I級，ICANS分級0級。檢測到CART的擴增，患者粒細胞于自體造血干細胞回輸后第14（2022-07-05）天植活，血小板于自體造血干細胞輸注后第12天（2022-07-03）植活。移植后我們給予患者口服奧布替尼作為維持治療。隨訪隨后患者定期隨訪，分別于移植后半年，一年完善影像學評估，令人欣慰的是患者目前一直保持完全緩解狀態(tài)。PET如下圖所示：???寫在后面的話治療技術(shù)的進步，在提高患者療效的同時，也對醫(yī)生提出了更高的挑戰(zhàn)，因為可能會面臨更難治，更復雜的復發(fā)難治患者。本例患者經(jīng)歷了目前最先進的治療后仍然復發(fā)，似乎治療已經(jīng)陷入無解的困境。這類患者的救治極其困難，未必都能成功，甚至更常見的是以失敗告終。但是長期的工作經(jīng)驗也告訴我們，每一例復發(fā)難治的患者都有其獨特的腫瘤生物學特點和臨床特征。抽絲剝繭地去仔細分析他們的特征，特別是既往治療中的成敗經(jīng)驗，也許會找到提示治療的蛛絲馬跡，幫助我們再次找到希望。

自體造血干細胞移植是指采集患者自身的造血干細胞，在體外低溫保存，并在患者接受大劑量化療或放療后回輸，在支持治療下促進患者造血重建。本質(zhì)上是自體造血干細胞支持下的大劑量化療/放療。目前自體造血干細胞移植主要用于治療以下疾?。阂?、血液病：1、惡性淋巴瘤：包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤2、多發(fā)性骨髓瘤3、低危急性白血病二、非血液?。?、對化療敏感的實體瘤（如小細胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、神經(jīng)母細胞瘤等）2、自身免疫性疾病（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等）。

eg1:8歲的小麗（化名）在一次意外傷后，顳部出現(xiàn)了腫塊。然而，3個月過去了，腫塊不僅沒消退，而且越來越大。爸爸媽媽帶小麗前往上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院手術(shù)治療，病理活檢提示為B淋巴母細胞淋巴瘤——這意味著術(shù)后小麗還得接受長期化療，需要頻繁地往返浙江與上海之間。小麗在醫(yī)院血液內(nèi)科進行后續(xù)治療，經(jīng)過血液內(nèi)科醫(yī)療團隊共同努力，化療過程十分順利，小麗已進入維持治療階段。eg2:無獨有偶，3歲小宇（化名）和12歲小月（化名）都因腹痛在當?shù)鼐驮\，CT發(fā)現(xiàn)腹腔竟然長了包塊。隨后來到我們醫(yī)院，經(jīng)過手術(shù)順利取出包塊，病理活檢分別提示為伯基特淋巴瘤、ALK陽性間變大細胞淋巴瘤。隨后，兩個孩子在血液內(nèi)科進行了正規(guī)治療，各項指標評估恢復到正常范圍，影像學也無病灶復發(fā)。淋巴瘤到底是怎么引起的？淋巴瘤起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，基因突變、病原體感染、化學藥物損傷、自身免疫功能下降或長時間大劑量放射線的接觸都可能導致淋巴瘤的形成。淋巴瘤的臨床表現(xiàn)復雜多樣，用“千變?nèi)f化”來形容毫不夸張。（1）淋巴瘤最典型的表現(xiàn)是淺表部位的淋巴結(jié)無痛性、進行性腫大，表面光滑，質(zhì)地較韌。以頸部和鎖骨上淋巴結(jié)腫大最常見，腋窩、腹股溝淋巴結(jié)次之。也有患者以深部的淋巴結(jié)腫大為主要表現(xiàn)，如縱隔、腹腔、盆腔淋巴結(jié)腫大，起病較隱匿。（2）進行性腫大的淋巴結(jié)可能對周圍的組織器官造成影響或壓迫，并引起相應的癥狀。如縱隔巨大淋巴結(jié)可壓迫上腔靜脈，導致血液回流障礙，表現(xiàn)為面頸部腫脹、胸悶、胸痛、呼吸困難等；盆腔和腹腔巨大淋巴結(jié)可壓迫胃腸道、輸尿管或膽管等，造成腸梗阻、腎盂積水或黃疸，并引起腹痛、腹脹。（3）淋巴瘤也可以侵及淋巴系統(tǒng)以外的器官，表現(xiàn)為相應器官的受侵、破壞、壓迫或梗阻。如胃腸道淋巴瘤可出現(xiàn)腹痛、胃腸道潰瘍、出血、梗阻、壓迫等癥狀；侵及顱腦，可能出現(xiàn)頭痛、視物模糊、言語障礙、性格改變、部分軀體和肢體的感覺及運動障礙，甚至癱瘓；侵及骨骼，可致骨痛、骨折等等。（4）淋巴瘤全身癥狀?？沙霈F(xiàn)發(fā)熱、盜汗、乏力、消瘦、食欲缺乏、皮疹、瘙癢、貧血等全身癥狀。淺表部位淋巴結(jié)腫可做到早發(fā)現(xiàn)早診斷，但深部病灶往往長到比較大的時候才有癥狀。如何初步判斷，怎樣的淋巴結(jié)腫大可能是異常的？1、進行性淋巴結(jié)腫大：如果在頸部、腋窩、腹股溝摸到較大淋巴結(jié)，就要引起重視。2、無觸痛：平時如果我們口咽部位感染的話，也會引起頸部淋巴結(jié)腫大，不過這種淋巴結(jié)腫大往往會有疼痛或觸痛。相反，腫瘤性的淋巴結(jié)腫大往往是“無聲的危險”，除了淋巴結(jié)增大以外沒有觸痛。3、質(zhì)地硬：一般來說，良性腫大的淋巴結(jié)質(zhì)地較軟，包塊的輪廓比較清晰，摸起來比較明確；惡性腫大的淋巴結(jié)則質(zhì)地較硬，輪廓不是特別清晰。4、活動度差：良性腫大的淋巴結(jié)活動度好，觸摸淋巴結(jié)大包塊的時候可以很容易地滑動它，并且可以滑動的范圍比較大（可以上下左右移動）；惡性腫大的淋巴結(jié)活動度差，手按住淋巴結(jié)大包塊的時候很難推動它，這是因為可能與周圍其他的淋巴結(jié)“拉幫結(jié)派”了。5、深部淋巴結(jié)則需要醫(yī)學檢查輔助診斷，如B超、PET-CT等分析。定期體檢可早期發(fā)現(xiàn)深部的腫大淋巴結(jié)、異常包塊或異常血檢指標，也是防治淋巴瘤的關(guān)鍵。淋巴瘤并非不治之癥，目前有很多治療方法，如手術(shù)、化療、放療、靶向治療、免疫治療、造血干細胞移植等。治療也需根據(jù)病情個體“量體裁衣”，結(jié)合臨床、病理、影像各專家團隊意見及患兒的實際情況，為患兒制定規(guī)范化、個體化、連續(xù)性的綜合治療方案。因此，患病后要配合醫(yī)師接受足夠的治療，爭取“治愈”。治療完成后，需遵醫(yī)囑定期復查，特別是2-4年內(nèi)最為重要，應當每2至3個月到醫(yī)院復查一次，后期可間隔6至12個月到醫(yī)院復查，以便醫(yī)生及時掌握病情變化，如有需要及早診治。

NTRK（神經(jīng)營養(yǎng)性酪氨酸激酶）基因融合是目前在全球首個被發(fā)現(xiàn)的不區(qū)分癌種的可用藥基因靶點，NTRK基因也因其融合的罕見和治療的有效被稱為“鉆石基因”。本文將介紹NTRK靶點的發(fā)現(xiàn)歷程、作用機制以及相關(guān)藥物。深入了解NTRK將有助于我們更好地認識該靶點在疾病治療中的重要性。一、NTRK靶點的發(fā)現(xiàn)和生理NTRK是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子受體基因，最初在1982年由MarianoBarbacid團隊發(fā)現(xiàn)。NTRK基因包括NTRK1、NTRK2和NTRK3三種，分別編碼三種TRK蛋白（原肌球蛋白相關(guān)激酶）——TRKA、TRKB和TRKC，這三種蛋白較多分布于神經(jīng)組織中，通過與神經(jīng)營養(yǎng)因子結(jié)合來調(diào)節(jié)神經(jīng)元的生長和存活。神經(jīng)生長因子（NGF）選擇性結(jié)合TRKA，腦源性生長因子（BDGF）及神經(jīng)營養(yǎng)因子-4（NT4）選擇性結(jié)合TRKB，神經(jīng)營養(yǎng)因子-3（NT3）與三種受體均可結(jié)合，但與TRKC的親和力最高。當TRK受體蛋白與相應配體結(jié)合，可通過激活下游信號途徑如Ras/MAPK通路、PI3K通路、PLC-γ通路等實現(xiàn)不同生理功能。TRKA主要存在于三叉神經(jīng)、交感神經(jīng)、背根神經(jīng)節(jié)、前腦和中腦皮層的膽堿能神經(jīng)元，參與人體痛覺的產(chǎn)生和維持；TRKB在整個中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中都存在較多，參與情緒和食欲的調(diào)節(jié)；TRKC主要存在于哺乳動物的神經(jīng)中樞組織，參與維持本體感覺神經(jīng)的功能。此外，三種TRK在人體非神經(jīng)組織中也廣泛分布，但表達相較于神經(jīng)組織存在明顯差異。二、NTRK基因融合的促腫瘤機制隨著對NTRK研究的深入，人們逐漸發(fā)現(xiàn)NTRK在多種腫瘤的發(fā)展中起著重要的作用。NTRK基因激活的機制包括突變，過表達及基因融合，并涉及NTRK家族的多個成員，其中NTRK基因融合是致癌TRK激活的最常見機制。NTRK融合突變通常為密碼子閱讀框內(nèi)突變，基因融合、TRK?激酶結(jié)構(gòu)域的易位、TRK?配體結(jié)合位點的突變、NTRK?的擴增等均可導致組成型激活的嵌合TRK融合蛋白，突變后的融合蛋白保留了原始的激酶區(qū)域，但是受體結(jié)合區(qū)域發(fā)生改變，異常的TRK蛋白可在無配體存在的情況下持續(xù)激活下游的多條信號通路如RAS/MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT等，從而促進腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移。三、NTRK基因融合的分布??NTRK基因融合有癌種偏好性，多體現(xiàn)在NTRK1、NTRK3融合，少見NTRK2融合。NTRK的伙伴基因眾多，其中最常見的類型為ETV6-NTRK3和TPM3-NTRK1。具體的多種融合伙伴如下圖，NTRK融合基因的結(jié)構(gòu)代表NTRK基因（灰色）和上游伙伴基因（藍色的）序列。NTRK1、NTRK2和NTRK3的配對基因分別用藍色、紅色和黃色表示?？缒そY(jié)構(gòu)域的摻入可能會影響融合蛋白的細胞定位。?NTRK融合高度富集的癌癥類型，如ETV6-NTRK3融合被認為是分泌性乳腺癌、涎腺分泌性癌、細胞性或混合性先天性中胚層腎瘤和嬰兒纖維肉瘤的病因，在特定的患者中其發(fā)生率＞90%，?因而ETV6-NTRK3也是NTRK最廣為人知的融合形式。2021年7月20日《NPJPrecisOncology》在線發(fā)表了超過295,000例癌癥病例的NTRK融合陽性癌癥的患病率，發(fā)現(xiàn)NTRK基因融合陽性患病率為0.30%（n=899）；在成人和兒童患者中，最經(jīng)常觀察到的NTRK?融合伙伴均為ETV6。NTRK基因融合在所有惡性腫瘤及常見癌癥中的發(fā)生率較低，但在某些罕見癌癥中發(fā)生率極高的現(xiàn)象可形象稱為“大腫瘤小突變，小腫瘤大突變”。各類指南建議在成人分泌型乳腺癌和涎腺分泌樣癌及嬰兒纖維肉瘤這幾類患者檢測NTRK基因。四、NTRK基因融合靶點的藥物NTRK基因融合因為其“廣譜性”已成為近年來熱門的腫瘤治療靶點。迄今為止，已上市的藥物有拉羅替尼和恩曲替尼兩種。拉羅替尼是第一種獲準用于治療NTRK基因融合實體瘤的口服酪氨酸激酶抑制劑，它適用于所有類型實體瘤，無論其原發(fā)位置。拉羅替尼是一種口服的TRK?抑制劑，具有抗腫瘤活性。給藥后，拉羅替尼與TRK結(jié)合，從而阻止神經(jīng)營養(yǎng)因子-TRK相互作用和TRK激活，從而誘導腫瘤細胞凋亡和抑制TRK過表達的腫瘤細胞生長。拉羅替尼的不良反應有疲勞、惡心、嘔吐、頭暈、咳嗽、便秘、腹痛及天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶（AST）和丙氨酸轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高，少量患者可能出現(xiàn)發(fā)熱、腹瀉、膿血癥和脫水等嚴重不良反應。此外，拉羅替尼對胎兒可能有致命副作用，建議患者避免在懷孕或哺乳期服用。臨床試驗表明拉羅替尼對分泌性乳腺癌、唾液腺分泌癌和嬰兒纖維肉瘤療效較好。?恩曲替尼是靶向ALK（間變性淋巴瘤激酶）、ROS1和NTRK基因融合的激酶抑制劑，通過與ATP競爭結(jié)合位點實現(xiàn)抑制激酶催化活性，從而達到抑制腫瘤的治療作用，對ALK，ROS1和NTRK基因融合的晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤具有強大的抗癌潛力。相較于拉羅替尼，恩曲替尼可作用于更多靶點，且可透過血腦屏障，沒有不良的脫靶活性。恩曲替尼的主要適應癥包括乳腺癌、膽管癌、結(jié)直腸癌、婦科癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、NSCLC、唾液腺癌、胰腺癌、肉瘤和甲狀腺癌等實體腫瘤。恩曲替尼的不良反應有疲勞、便秘、味覺障礙、水腫、頭暈、腹瀉、惡心、感覺遲鈍、呼吸困難、疼痛、貧血、認知障礙、體重增加、嘔吐、咳嗽、血肌酐增加、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱和肌痛。相關(guān)臨床試驗表明恩曲替尼對顱內(nèi)病灶的緩解率高達100%，針對ALK陽性的肺癌患者有效率達到57%。?拉羅替尼和恩曲替尼均為我國2022年上市的藥物，以其廣譜和有效為罕見的NTRK基因融合賦予“鉆石基因”的稱號，也標志著我國腫瘤精準醫(yī)學治療由基于腫瘤組織學分子特征轉(zhuǎn)為靶向生物標志物的驅(qū)動。此外，該靶點尚未上市的在研藥物包括瑞波替尼和他雷替尼均已在臨床試驗階段取得卓越的數(shù)據(jù)。我們有理由相信這一靶點將會涌現(xiàn)越來越多的抗癌“猛將”，未來可期！?最后，特別感謝八年制師弟：余越洋，幫助整理資料。

疾病概述：脾邊緣區(qū)淋巴瘤(SMZL)是一類的極少見的惰性非霍奇金淋巴瘤，發(fā)生率不到淋巴瘤的2%，起源于次級淋巴濾泡的邊緣區(qū)記憶Ｂ淋巴細胞?；颊叨嗥鸩‰[匿，疾病進展緩慢，SMZL最顯著的特征為脾大，脾門淋巴結(jié)常受累，常不累及淺表淋巴結(jié)和結(jié)外組織，大多數(shù)SMZL患者存在外周血和骨髓受累。SMZL患者通常有淋巴細胞增多、貧血、血小板減少的表現(xiàn)。SMZL的治療方法主要包括觀察等待、脾臟切除術(shù)、利妥昔單抗單藥治療、免疫聯(lián)合化療、抗病毒治療等。在利妥昔單抗出現(xiàn)之前，脾臟切除術(shù)是治療SMZL的有效方案之一，但脾臟切除術(shù)不適合老年患者或手術(shù)風險高的合并癥患者。另一方面，利妥昔單抗顯示出高效、低毒性的特點，是SMZL的首選治療方法之一。病案舉隅:患者男，75歲，2023年6月27日與我院初診。主訴：確診脾邊緣區(qū)淋巴瘤1個月?；颊咭蛉毎麥p少就診于當?shù)蒯t(yī)院。骨髓活檢示：1、骨髓中細胞成分約占30%，脂肪約占70%；2、小圓形細胞比例增高，散在及小灶分布，胞漿偏少，核染色質(zhì)粗，未見明顯核仁；3、粒系、紅系均以中晚幼及以下階段細胞為主；4、巨核細胞數(shù)量大致正常，以分葉核細胞為主；5、少量漿細胞散在分布；6、網(wǎng)硬蛋白增生。骨髓穿刺示：1、骨髓小粒（++），有核細胞增生活躍；2、粒系增生活躍，早幼粒及其以下各階段粒細胞可見，成熟粒細胞偏少，形態(tài)未見明顯異常；嗜酸性粒細胞可見；3、紅系增生活躍，中幼紅細胞比例偏低，形態(tài)大致正常。4、巨核細胞全片可見123個，分類25個，其中幼稚型巨核細胞2個，顆粒型巨核細胞18個，產(chǎn)板型巨核細胞4個，裸核型巨核細胞1個，血小板較易見。5、淋巴細胞比例增高，明顯易見異常淋巴細胞，胞體圓形或類圓形，大小較一致，胞漿量偏少，染藍色，較易見瘤狀、枝椏狀、毛刺樣突起，核圓形，少量可見凹陷、折疊，染色質(zhì)致密，核仁不明顯。血常規(guī)示：白細胞12.2×10^9/L,紅細胞2.95×10^12/L，血紅蛋白91g/L，血小板112×10^9/L。當?shù)蒯t(yī)院診斷為脾邊緣區(qū)淋巴瘤。現(xiàn)癥見：神志清，面色少華，頭暈，乏力，皮膚黏膜未見出血點，體重減輕，納眠可，二便調(diào)。西醫(yī)診斷：脾邊緣區(qū)淋巴瘤；中醫(yī)診斷：痰核；辨證：氣陰兩虛證。治法：益氣養(yǎng)陰，解毒散結(jié)。中藥擬方益氣養(yǎng)陰方加減，處方：蒲公英30g，甘草6g，小薊30g，半枝蓮30g，白花蛇舌草30g，天冬15g，麥冬15g，茯苓15g，白術(shù)15g，黨參30g，肉豆蔻6g，焦山楂15g，炒六神曲15g，炒麥芽15g，小茴香9g。14劑，1劑/d，水煎服，2次/d。膏方擬方化巖方加味，處方：酒女貞子150g，墨旱蓮200g，白花蛇舌草300g，蒲公英200g，小薊300g，半枝蓮300g，重樓200g，鹽荔枝核300g，漏蘆200g，夏枯草300g，靈芝200g，蘆根200g，茯苓200g，龜板膠200g，飴糖200g。收膏一料，20g/袋，早晚各1袋，溫水沖服。討論：中醫(yī)學中并無“脾邊緣區(qū)淋巴瘤”的記載，現(xiàn)代醫(yī)家將其歸類為“痰核”“惡核”“虛勞”等疾病范疇。病機為痰瘀互結(jié)，氣血虧虛?；颊呃夏昊颊?，病情復雜，癥瘕積聚，正氣受損，氣陰兩虛，故治療時需要分清標本緩急。治宜益氣養(yǎng)陰，解毒散結(jié)。中藥選用益氣養(yǎng)陰方，去女貞子、旱蓮草，患者后天失養(yǎng)，以至脾胃氣虛，中焦氣機紊亂，故加肉豆蔻、焦山楂、炒六神曲、炒麥芽、小茴香調(diào)理脾胃氣機。膏方選用化巖方加減，解毒散結(jié)，益氣養(yǎng)陰。其中攻邪之品如荔枝核、半枝蓮、白花蛇舌草、既可清熱散結(jié)、解毒消腫，又能活血止痛、攻毒通絡。多藥并用，以消除積留之瘀血惡毒。本方雖為攻邪化瘀之方，但同時又發(fā)揮膏方用藥和緩的特性，在化去瘀毒的同時，加入墨旱蓮、女貞子滋陰化源，助新血再生。靈芝、蘆根氣陰雙補；茯苓健脾利水。拓展：SMZL的臨床治療目前，SMZL的治療方法主要包括觀察等待，脾切除，利妥昔單克隆抗體單藥治療，免疫化療，抗病毒治療等。（1）脾切除：當患者重度脾大，但骨髓侵犯較輕，且未感染HCV時可以考慮脾切除。脾切除對疾病的診斷和治療都是有益的，可以進一步明確診斷，同時可消除腫瘤負擔并改善血細胞減少等癥狀，效果很好，術(shù)后患者通常5年以上才需要進一步治療。脾切除的患者要預防感染并發(fā)癥。（2）利妥昔單克隆抗體單藥治療：對于脾切除術(shù)后疾病進展或有手術(shù)禁忌癥的患者，需要進行系統(tǒng)治療?？笴D20單克隆抗體利妥昔單抗單藥治療或聯(lián)合化療已被證明有顯著療效，與單純化療相比，緩解率、完全緩解率和無病生存期都顯著提高。（3）免疫化療：晚期有癥狀的患者和利妥昔單單藥治療或局部治療后疾病進展的患者，應采用免疫化療治療方案。臨床常用的免疫化療方案有RCVP/R-CHOP/R-F/R-C（利妥昔單抗-環(huán)磷酰胺、長春新堿、潑尼松/利妥昔單抗-環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松/利妥昔單抗-氟達拉濱/利妥昔單抗-苯丁酸氮芥），治療有效率在85%以上，3年無進展生存率達60%~90%。近年來研究發(fā)現(xiàn)苯達莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗治療MZL顯示出更高的完全緩解率和更低的中心粒細胞減少率。

脾大除了常見于肝臟系統(tǒng)疾病中之外，在血液系統(tǒng)也注意是否是骨髓纖維化？淋巴瘤等。特別是淋巴瘤的發(fā)病逐年升高，在脾邊緣區(qū)淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病中都會出現(xiàn)脾臟增大。血液系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)除了早期乏力、感染、出血之外，慢性的體征逐漸發(fā)展的脾臟腫大，應當提醒患者高度重視，提前前往血液科就診。