流腦（流行性腦脊髓膜炎）是一種典型的“病例少、病死率高、隱性感染率高、后遺癥嚴重”的疾病，曾在全球及我國都出現(xiàn)過大流行，嬰幼兒是高發(fā)人群。5%-10%的流腦患者會死亡，而10-20%的患者經(jīng)正規(guī)治療后仍會留下終身后遺癥，如耳聾、失明、動眼神經(jīng)麻痹、癱瘓、智力、性情改變、精神異常等。接種疫苗是預(yù)防流腦發(fā)病和后遺癥的最經(jīng)濟最有效的方法。

流腦多見于冬春季，大多有皮膚、黏膜瘀點，其主要臨床表現(xiàn)是突發(fā)高熱、劇烈頭痛、頻繁嘔吐，皮膚黏膜瘀點、瘀斑及腦膜刺激征，白細胞總數(shù)明顯增加。乙腦發(fā)生在夏秋季，主要是腦實質(zhì)損害，起病急，高熱、頭痛、嘔吐，意識障礙，抽搐，病理反射及腦膜刺激征陽性等，白細胞總數(shù)增高。因此意識障礙、腦膜刺激征、外周血白細胞升高是兩者的共同點。皮膚、黏膜的淤點淤斑是流腦的重要特征，也是與乙腦的鑒別點。發(fā)病季節(jié)也是重要鑒別點之一。

對私立診所而言，找到有效引流，又能增加患者粘性的項目，是大家一直關(guān)心的問題。后疫情時代，在大家更關(guān)注健康產(chǎn)業(yè)的今天，「疫苗接種」似乎是一個非常吸引人的項目。但很多機構(gòu)并不知道這個業(yè)務(wù)是否能開展，要如何開展，開展了對診所將會有怎樣的影響。為此，我們收集了業(yè)內(nèi)相關(guān)人士的看法觀點，或許能給你提供參考答案。Q1：疫苗跟藥品有什么不同？疫苗怎么分類？疫苗是為了預(yù)防、控制傳染病的發(fā)生流行，用于人體預(yù)防接種，使我們的機體產(chǎn)生對某種疾病的特異性免疫力的生物制品。因此不同于針對疾病治療的藥品，疫苗多用于健康人群，本質(zhì)上健康人可以自行選擇是否接種。但為了防止一些特定流行病的傳播，提高全民健康水平，國家會指定一些必須接種的疫苗。在我國，將疫苗分為兩類。2019 年 12 月 1 日，新版《中華人民共和國疫苗管理法》 （以下簡稱《疫苗管理法》） 正式實施。將以前的一類疫苗改稱為「免疫規(guī)劃疫苗」，二類疫苗改稱為「非免疫規(guī)劃疫苗」。按照定義，免疫規(guī)劃疫苗是指居民應(yīng)當(dāng)按照政府的規(guī)定接種的疫苗，比如兒童常規(guī)接種的乙肝疫苗、卡介苗、脊髓灰質(zhì)炎疫苗和百白破疫苗等。此類疫苗由國家支付接種。非免疫規(guī)劃疫苗指由居民自愿接種的其他疫苗，比如流感疫苗、HPV 疫苗等，此類也是自費疫苗。Q2：診所能獲取疫苗接種資質(zhì)嗎？在法律上是允許的，也有不少民營診所已經(jīng)獲取了疫苗接種資質(zhì)?！吨腥A人民共和國疫苗管理法》中明確說明，原有的相關(guān)接種單位的設(shè)置要求已不能適應(yīng)當(dāng)前防治工作要求和群眾的需求，需進一步明確相關(guān)非免疫規(guī)劃預(yù)防接種單位的設(shè)置要求。第四十四條明確規(guī)定，對于符合條件的醫(yī)療機構(gòu)可以承擔(dān)非免疫規(guī)劃疫苗接種工作，并應(yīng)當(dāng)報頒發(fā)其醫(yī)療機構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證的衛(wèi)生健康主管部門備案。備案制的規(guī)定，已讓民營醫(yī)療機構(gòu)有機會獲取非免疫規(guī)劃疫苗的接種資格。但現(xiàn)在民營診所對疫苗接種資質(zhì)的申請非常困難，主要是因為：第一，政府部門對 民 營 診 所的 監(jiān)管有一定難度，整體的監(jiān)管制度未完善， 疫苗接種 安 全不能得到保證。第二，診所自身的醫(yī)療質(zhì)量、醫(yī)療安全等相關(guān)標(biāo)準達不到要求。第三，各地政府部門對于診所申請疫苗接種資質(zhì)的標(biāo)準未完善。目前只有江蘇省出臺了政策文件，明確規(guī)定了醫(yī)療機構(gòu)申請接種非免疫規(guī)劃疫苗資質(zhì)的條件和標(biāo)準。其他各地的標(biāo)準均不一樣，具有落地指導(dǎo)意義的政策文件還在持續(xù)推進中。在沒有政策明文規(guī)定的地方，可以向當(dāng)?shù)貐^(qū)疾控中心詢問，了解政府的態(tài)度以及當(dāng)?shù)氐臉?biāo)準。若暫時沒有開放，也應(yīng)該時刻注意觀察政策動向，與政府機構(gòu)保持溝通，沒有明文規(guī)定前，可以爭取或者等待政府機構(gòu)調(diào)整。Q3：如果取得了疫苗接種資質(zhì)，在哪里可以獲取疫苗？《疫苗管理法》規(guī)定，國家免疫規(guī)劃疫苗以外的其他免疫規(guī)劃疫苗、非免疫規(guī)劃疫苗由各省、自治區(qū)、直轄市通過省級公共資源交易平臺組織采購?！兑呙缌魍ê皖A(yù)防接種管理條例》則說明，非免疫規(guī)劃疫苗由縣級疾病預(yù)防控制機構(gòu)向疫苗生產(chǎn)企業(yè)采購后供應(yīng)給本行政區(qū)域的接種單位。同時規(guī)定，疫苗生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)直接向縣級疾病預(yù)防控制機構(gòu)配送非免疫規(guī)劃疫苗，或者委托具備冷鏈儲存、運輸條件的企業(yè)配送?？梢钥闯?，非免疫規(guī)劃疫苗的流通從上至下，由國家監(jiān)管、把控，逐級分配至各醫(yī)療機構(gòu)。這是為了保證疫苗的安全性。因此，疫苗區(qū)別于藥品，醫(yī)療機構(gòu)不能自行自由購進，原則上是向當(dāng)?shù)氐膮^(qū)疾控中心申請，由疾控中心直接配發(fā)。不過，隨著民眾對于自費疫苗的需求增大，刺激市場開放，也會促進政策調(diào)整。Q4：診所開展疫苗接種項目對診所運營是否有好處？知貝醫(yī)療創(chuàng)始人歐茜：就兒科機構(gòu)來說，開展疫苗接種項目需要根據(jù)實際情況權(quán)衡投入產(chǎn)出比。成熟的兒科機構(gòu)已經(jīng)有基本固定的診療流程，因此，新增非免疫規(guī)劃疫苗接種項目，需要考慮多方因素。比如新增疫苗接種項目帶來的預(yù)期收益，是否能覆蓋投入的場地、硬件、人員、管理等成本，以及是否與機構(gòu)原有的主營業(yè)務(wù)匹配。特別是，疫苗接種通常和兒保業(yè)務(wù)有關(guān)，如果診所本身兒保業(yè)務(wù)基礎(chǔ)薄弱，承接流量的能力較低，則需要先搭建好這一塊的業(yè)務(wù)。但對于成人全科醫(yī)療機構(gòu)而言，疫苗接種項目能提供一個非常好的宣傳抓手。近年來，隨著大眾對于疫苗接種認知的提升，相應(yīng)產(chǎn)品的需求大幅增長，現(xiàn)在排隊打 HPV 疫苗要等一兩年，如果資質(zhì)開放，這對于全科機構(gòu)而言會是個非常好的項目。Q5：對于診所而言，疫苗是一個短期盈利項目還是一個引流項目？行業(yè)資深從業(yè)者：疫苗接種作為一個盈利產(chǎn)品，可能不太合適。首先，疫苗接種升級改造的主動權(quán)不在醫(yī)療機構(gòu)手上，需要依靠疫苗制造商的產(chǎn)品更新。醫(yī)療機構(gòu)疫苗打五年十年也不能把這個產(chǎn)品做的更好，形成差異化很難。其次，現(xiàn)在疫苗流通渠道被政府管死，疫苗供應(yīng)不符合市場規(guī)律，運營會遇到困難。最后，到目前為止，一個人一生的疫苗測算過，一共是 8 千元。 客單價其實不高，要靠走量。但是走量目前還要去做市場推廣。 本來應(yīng)該政府做宣傳，但是政府沒精力去做。疫苗廠家或者接種疫苗的醫(yī)療機構(gòu)有動力自己做市場推廣，但受益人不一定是自己，所以目前來說也不敢大力投入。南京臺寶兒科創(chuàng)始人孔翔軍：如果想短期盈利，開展疫苗接種項目可能不太合算。畢竟前提投入比較高。前期投入主要在硬件方面，比如冷鏈設(shè)備、溫度自動監(jiān)測及外接不間斷供電等設(shè)備設(shè)施、搶救設(shè)備、電子信息核查設(shè)備等，我們對整個流程進行了核算，最經(jīng)濟的情況下預(yù)算可能在 40 萬左右。這個項目本身的盈利可能并不很多，但是對社會的價值以及對機構(gòu)的引流的價值是很大的。對于有長期經(jīng)驗打算的經(jīng)營者，無論是新開的機構(gòu)，或是成熟的機構(gòu)，在能承受成本的情況下，都應(yīng)該考慮開展。疫情對于醫(yī)療機構(gòu)的打擊有目共睹。疫情后應(yīng)該充分認識到，兒科更應(yīng)該開展預(yù)防及健康方面的業(yè)務(wù)。而現(xiàn)在政府沒有對私立醫(yī)療機構(gòu)完全開放資質(zhì)，若早點拿到資質(zhì)，將成為機構(gòu)一個很好的引流業(yè)務(wù)。對于運營成熟的機構(gòu)而言，短期內(nèi)或許對引流的需求不大，但疫苗項目可以增加與患者的粘性，為患者提供從疾病到預(yù)防和健康的全方位服務(wù)。而對于新開的機構(gòu)，則可以在開辦前或開辦初期，在整體戰(zhàn)略上做好相關(guān)設(shè)計。伊詠兒科門診運營負責(zé)人李靜：伊詠兒科在籌建之初，就制定了「預(yù)防為主，全科診療，?？粕罨?、服務(wù)閉環(huán)，平穩(wěn)持續(xù)發(fā)展」的運營策略。因此預(yù)防接種業(yè)務(wù)是與之經(jīng)營策略匹配必須開展的業(yè)務(wù)。除了一般的市場推廣和口碑轉(zhuǎn)介紹以外，預(yù)防接種業(yè)務(wù)能引流不少健康的孩子，我們再通過我們優(yōu)質(zhì)的醫(yī)療服務(wù)對這些流量做成轉(zhuǎn)化。其中 80% 的孩子會繼續(xù)進行保健、疾病看診及口腔健康等服務(wù)。所以，預(yù)防接種業(yè)務(wù)是實現(xiàn)引流、轉(zhuǎn)化并留住患者、增加粘性的第一步?？偟膩碇v，診所在法律上講是可以獲取非免疫規(guī)劃疫苗接種資質(zhì)的。但目前各地政策未完全開放，相關(guān)制度未完善，機構(gòu)可以自主詢問當(dāng)?shù)貐^(qū)疾控中心，保持與政府溝通，了解具體情況。而且，疫苗市場在不斷開放，有著非常巨大的市場潛力。國內(nèi)非免疫規(guī)劃疫苗市場規(guī)模由 2013 年的 124 億元快速增長至 2017 年的 217 億元，占比達 85.8%，預(yù)計 2030 年占比有望超過 96%，核心驅(qū)動力在于越來越多優(yōu)質(zhì)創(chuàng)新的非免疫規(guī)劃苗進入市場。疫苗接種本身就是基礎(chǔ)醫(yī)療服務(wù)，隨著市場需求的擴大，以及人民對健康的不斷重視，在政策的推進下，診所機構(gòu)成為接種疫苗的流量入口，也是未來可期的。

汽車要加油，補充能量。娃娃要打疫苗，增加抵抗力。每個寶寶自出生起，都要按嚴謹?shù)慕臃N流程接種疫苗。然而，因為疫苗種類繁多，而且每種疫苗的接種次數(shù)又不盡相同，加之打疫苗時對孩子的身體健康狀況也有要求，因此有時不能打，有的忘了打，致使漏打疫苗的情況很常見。疫苗漏打了怎么辦呢？要如何補種呢？首先說說疫苗補種的總體規(guī)則No.1疫苗補種的通用原則未按照推薦年齡完成國家免疫規(guī)劃規(guī)定劑次接種的14歲以下的兒童，應(yīng)盡早補種，且遵照以下規(guī)則：1、對未曾接種某種國家免疫規(guī)劃疫苗的兒童，根據(jù)兒童當(dāng)時的年齡，按照該疫苗的免疫程序，以及對該種疫苗的具體補種原則中規(guī)定的疫苗種類、接種間隔和劑次進行補種。2、未完成國家免疫規(guī)劃規(guī)定劑次的兒童，只需補種未完成的劑次，無需重新開始全程接種。3、應(yīng)優(yōu)先保證兒童及時完成國家免疫規(guī)劃疫苗的全程接種，當(dāng)遇到無法使用同一廠家疫苗完成全程接種情況時，可使用不同廠家的同品種疫苗完成后續(xù)接種（含補種）。疫苗使用說明書中有特別說明的情況除外。4、針對每種疫苗的具體補種建議以及2007年國家擴大免疫規(guī)劃（以下簡稱擴免）后新增疫苗的補種原則，詳見下列具體疫苗的補種原則部分。No.2不同疫苗的補種原則1、重組乙型肝炎疫苗（1）若出生24小時內(nèi)未及時接種，應(yīng)盡早接種；（2）對于未完成全程免疫程序者，需盡早補種，補齊未接種劑次即可；（3）第1劑與第2劑間隔應(yīng)≥28天，第2劑與第3劑間隔應(yīng)≥60天。2、皮內(nèi)注射用卡介苗（1）未接種卡介苗的＜3月齡兒童可直接補種。（2）3月齡～3歲兒童對結(jié)核菌素純蛋白衍生物（TB-PPD）或卡介菌蛋白衍生物（BCG-PPD）試驗陰性者，應(yīng)予補種。（3）≥4歲兒童不予補種。（4）已接種卡介苗的兒童，即使卡痕未形成也不再予以補種。3、脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗（1）對于脊灰疫苗遲種、漏種兒童，補種相應(yīng)劑次即可，無需重新開始全程接種。＜4歲兒童未達到3劑（含補充免疫等），應(yīng)補種完成3劑；≥4歲兒童未達到4劑（含補充免疫等），應(yīng)補種完成4劑。補種時兩劑次脊灰疫苗之間間隔≥28天。（2）IPV疫苗納入國家免疫規(guī)劃以后，無論在補充免疫、查漏補種或者常規(guī)免疫中發(fā)現(xiàn)脊灰疫苗為0劑次的目標(biāo)兒童，首劑接種IPV。（3）2016年5月1日后，對于僅有bOPV接種史（無IPV或tOPV接種史）的兒童，補種1劑IPV。（4）既往已有tOPV免疫史（無論劑次數(shù)）而無IPV免疫史的遲種、漏種兒童，用現(xiàn)行免疫規(guī)劃用OPV補種即可，不再補種IPV。4、吸附無細胞百白破聯(lián)合疫苗（1）3月齡～5歲未完成DTaP規(guī)定劑次的兒童，需補種未完成的劑次，前3劑每劑間隔≥28天，第4劑與第3劑間隔≥6個月。（2）≥6歲接種DTaP和白破疫苗累計＜3劑的兒童，用白破疫苗補齊3劑；第2劑與第1劑間隔1～2月，第3劑與第2劑間隔6～12個月。（3）根據(jù)補種時的年齡選擇疫苗種類，3月齡～5歲使用DTaP，6～11歲使用吸附白喉破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗（兒童用），≥12歲使用吸附白喉破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗（成人及青少年用）。5、吸附白喉破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗（1）＞6歲未接種白破疫苗的兒童，補種1劑。（2）其他參照無細胞百白破疫苗的補種原則。6、麻疹風(fēng)疹聯(lián)合減毒活疫苗（1）擴免前出生的≤14歲兒童，如果未完成2劑含麻疹成分疫苗接種，使用MR（麻風(fēng)疫苗）或MMR（麻腮風(fēng)疫苗）補齊。（2）擴免后出生的≤14歲適齡兒童，應(yīng)至少接種2劑含麻疹成分疫苗、1劑含風(fēng)疹成分疫苗和1劑含腮腺炎成分疫苗，對未完成上述接種劑次者，使用MR或MMR補齊。7、麻疹腮腺炎風(fēng)疹聯(lián)合減毒活疫苗（1）參照MR（麻風(fēng)疫苗）的補種原則。（2）如果需補種兩劑次含麻疹成分疫苗，接種間隔≥28天。8、乙型腦炎減毒活疫苗擴免后出生的≤14歲適齡兒童，未接種乙腦疫苗者，如果使用乙腦減毒疫苗進行補種，應(yīng)補齊2劑，接種間隔≥12個月。9、A群腦膜炎球菌多糖疫苗、A群C群腦膜炎球菌多糖疫苗擴免后出生的≤14歲適齡兒童，未接種流腦疫苗或未完成規(guī)定劑次的，根據(jù)補種時的年齡選擇流腦疫苗的種類：（1）＜24月齡兒童補齊A群流腦多糖疫苗劑次。（2）≥24月齡兒童補齊A群C群流腦多糖疫苗劑次，不再補種A群流腦多糖疫苗。（3）補種劑次間隔參照本疫苗其他事項要求執(zhí)行。10、甲型肝炎減毒活疫苗擴免后出生的≤14歲適齡兒童，未接種甲肝疫苗者，如果使用甲肝減毒活疫苗進行補種，補種1劑。11、乙型腦炎滅活疫苗擴免后出生的≤14歲適齡兒童，未接種乙腦疫苗者，如果使用乙腦滅活疫苗進行補種，應(yīng)補齊4劑，第1劑與第2劑接種間隔為7～10天，第2劑與第3劑接種間隔為1～12個月，第3劑與第4劑接種間隔≥3年。12、甲型肝炎滅活疫苗（1）擴免后出生的≤14歲適齡兒童，未接種甲肝疫苗者，如果使用甲肝滅活疫苗進行補種，應(yīng)補齊2劑，接種間隔≥6個月。（2）如已接種過1劑次甲肝滅活疫苗，但無條件接種第2劑甲肝滅活疫苗時，可接種1劑甲肝減毒活疫苗完成補種。 本文為轉(zhuǎn)載文章，如有侵權(quán)請聯(lián)系作者刪除。

兒童是感染性疾病比較多發(fā)，出疹性疾病兒童也非常多見，通常老百姓把這一類疾病叫“出疹”，其實這里也有很多的學(xué)問，感染性出疹性疾病一般指病毒及細菌感染，因此這里給大家科普一下。 首先談?wù)劜《靖腥疽鸬某稣钚约膊。?1.麻疹 麻疹病毒感染所致，其典型特點為發(fā)熱4天出疹，典型斑丘疹，出疹3-4天，然后退疹，并留有色素沉著，出疹前1-2天可見麻疹粘膜斑，注意麻疹可以引起肺炎、喉炎，甚至腦炎，尤其是麻疹合并肺炎會繼發(fā)細菌感染，因此細菌和病毒感染都不是絕對的，是否需要抗感染治療需要專業(yè)醫(yī)師判斷。 2.風(fēng)疹 風(fēng)疹病毒感染所致，發(fā)熱當(dāng)日出疹，第一天為麻疹樣斑丘疹，第二天皮疹融合呈片與猩紅熱相似，第3天開始退疹，病程3日左右，又稱三日麻疹，風(fēng)疹有些會合并淋巴結(jié)腫大，孕婦早期合并風(fēng)疹感染容易影響小孩宮內(nèi)的發(fā)育。 3.幼兒急診 這個病是一歲以內(nèi)小孩最高發(fā)的疾病，是由人皰疹病毒6型引起，潛伏期10天，高熱起病，連續(xù)發(fā)熱4-5天，突然退熱，熱退疹出，1-2天消退，不留色素沉著。但是注意此病早期會誘發(fā)小孩熱性抽搐，另外也有并發(fā)肺炎，家長也不能太大意。 3.水痘 水痘帶狀皰疹病毒感染引起，初發(fā)為水痘，潛伏再發(fā)為帶狀皰疹。潛伏期14-17天，發(fā)熱當(dāng)日出疹，斑疹、丘疹、皰疹、結(jié)痂四種形態(tài)均存在，俗稱“四世同堂”。也有并發(fā)肺炎和腦炎可能，越小的孩子并發(fā)癥可能越嚴重。 4.單純皰疹 單純皰疹病毒感染所致，I型主要在身體上部和唇部，II型在身體下部如會陰部，也稱為生殖器皰疹，屬于性傳播疾病。單純皰疹多成堆出現(xiàn)，破潰后可形成潰瘍。如果一旦并發(fā)腦炎后果非常嚴重，如果單皰病毒感染一定關(guān)注小孩有沒有頭痛，嘔吐和精神狀態(tài)。 5.手足口病 腸道病毒柯薩奇16型引起，少數(shù)為柯薩奇5、10型引起。重癥往是EV71感染引起的，3歲以下兒童多見，在手足口部位及臀部可見紅斑和斑丘疹，次日形成皰疹，單房，直徑2-5 mm，一般不破潰，2-4天吸收，干燥、結(jié)痂，不留皰疹，病程5-7天。手足口病一定要關(guān)注寶寶是否反復(fù)發(fā)熱，抽搐，嘔吐和肢體抖動，嚴重會引起腦干腦炎和肺水腫隨時危及生命。 6.傳染性單核細胞增生癥 EB病毒感染所致。10-15%出現(xiàn)皮疹，斑丘疹多見，在病程4-10天出現(xiàn)，少數(shù)可呈猩紅熱樣皮疹，麻疹樣皮疹，發(fā)熱全身淋巴結(jié)腫大，肝脾腫大，異性淋巴細胞增多，特異型抗體陽性。這個病又叫接吻病，注意避免消化到傳播，嚴重會損傷到肝臟和血液系統(tǒng)，尤其是影響到白細胞和血小板會危及生命，不過這種情況非常罕見。 常見細菌感染相關(guān)發(fā)疹性疾病 1.猩紅熱 乙型溶血性鏈球菌感染，潛伏期2-5天，發(fā)熱第2天發(fā)疹，呈彌漫性雞皮樣紅斑疹，疹間無正常皮膚，有草莓舌、帕壓紙、口周蒼白圈、皮疹退后脫皮、伴有扁桃體炎等特點，會并發(fā)急性腎小球腎炎，注意要及早抗生素治療。 2.流行性腦脊髓膜炎 腦膜炎雙球菌感染所致，皮疹為出血炎、斑疹、紫癜、爆發(fā)性流腦可出現(xiàn)DIC。這樣一種非常嚴重的特殊的細菌性化膿性腦膜炎，目前由于疫苗的普及，這種病也比較少見。 3.傷寒、副傷寒 由傷寒、副傷寒桿菌感染引起，傷寒第6天出疹，在胸腹部，為玫瑰疹，數(shù)日不超過10個，3-5天消退。副傷寒分甲乙丙型，皮疹較傷寒略多。這種胃腸道癥狀多見。需要及早足療程的抗生素治療。 4.敗血癥 如果金黃色葡萄球菌感染引起敗血癥可出現(xiàn)猩紅熱樣皮疹，也可出現(xiàn)瘀斑，斑丘疹及蕁麻疹，注意嬰幼兒敗血癥容易并發(fā)化膿性腦膜炎的發(fā)生。 5.支原體感染 支原體介于細菌和病感染的微生物，支原體感染容易引起肺炎，但是少數(shù)引起腦炎，皮疹也不少見，可以是風(fēng)團塊樣皮疹和粟粒樣紅色皮疹。 本文系湯衛(wèi)紅醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。

中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志2013年2月第13卷第2期Chin J Contemp Neurol Neurosurg, February 2013, Vol. 13, No. 2中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病腦脊液檢查的臨床應(yīng)用王佳偉 宋兆慧doi：10.3969/j.issn.16726731.2013.02.001作者單位：100050 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科通訊作者：王佳偉（Email：wangjw2000@yahoo.com.cn）【關(guān)鍵詞】中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染； 腦脊髓液； 微生物學(xué)技術(shù)； 聚合酶鏈反應(yīng)； 綜述 目前，對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的診斷仍需依賴腦脊液檢查結(jié)果，尤其是病原微生物的檢查結(jié)果。不同炎癥反應(yīng)（包括細菌性、病毒性、肉芽腫性）腦脊液成分特點不同。一般病原微生物培養(yǎng)最具特異性但敏感性較低，實際上，大多數(shù)病毒、寄生蟲、真菌和慢性細菌性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染其腦脊液培養(yǎng)常為陰性。血清病原抗體陽性僅能證明體內(nèi)存在病原微生物感染，唯有腦脊液檢出病原抗體才表明存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性免疫反應(yīng)。腦脊液聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測病原微生物的敏感性和特異性較高，優(yōu)于病原微生物培養(yǎng)和血清學(xué)檢測，但是受到專業(yè)技術(shù)要求高和檢測費用昂貴的限制而不能在臨床推廣應(yīng)用。而且PCR檢測敏感性極高，容易出現(xiàn)假陽性結(jié)果。總之，這些腦脊液檢查方法有時具有誤導(dǎo)性，可出現(xiàn)假陽性或假陰性結(jié)果，其敏感性和特異性亦取決于不同病種和病原微生物。因此，詳細了解這些檢測方法的敏感性和特異性對臨床診斷與治療至關(guān)重要。對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的腦脊液檢測結(jié)果，臨床醫(yī)師需結(jié)合臨床癥狀與體征，以及其他輔助檢查結(jié)果進行綜合判斷。為了規(guī)范臨床診斷程序，筆者扼要總結(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的診斷思路如下。一、病毒性感染1.單純皰疹病毒感染（1）Ⅰ型單純皰疹病毒（HSV.1）感染：PCR檢出HSV.1對診斷單純皰疹病毒性腦炎（HSE）有幫助，并可鑒別輕癥或不典型病例。美國國家過敏性疾病與感染病研究所聯(lián)合抗病毒研究組（NIAID.CASG）對54例經(jīng)病理證實為單純皰疹病毒性腦炎患者的臨床資料進行分析顯示，53例（98.15%）患者PCR檢測HSV.1陽性［1］；其他多項研究也表明，PCR檢測靈敏度高達90% ~ 100%，較少出現(xiàn)假陽性結(jié)果［2.5］。PCR檢測的高陽性率可能提示腦脊液病毒表達量高。Mitchell等［6］對經(jīng)分子微生物學(xué)實驗室檢測的2106例腦脊液PCR結(jié)果進行分析，HSV.1陽性檢出率達100%，無一例出現(xiàn)假陽性結(jié)果；而且出報告平均時間也由以往的3天縮短至數(shù)小時［7］。由此可見，在保證實驗室嚴格預(yù)防假陽性結(jié)果和避免發(fā)生樣品遺留污染的前提下，PCR用于檢測腦脊液單純皰疹病毒具有較高的敏感性。但是，目前通過PCR檢測HSV.1仍存在一些困難。這是因為單純皰疹病毒性腦炎患者經(jīng)治療后其腦脊液中仍能檢測到HSV.1 DNA，且持續(xù)時間不明。一項回顧性研究顯示，19例HSV.1感染患者經(jīng)抗病毒治療2周后，仍有4例腦脊液PCR檢測呈陽性［1］。PCR檢測持續(xù)陽性是否提示仍存在病毒復(fù)制或僅代表在活躍期病毒感染終止后仍有病毒DNA殘留，尚不十分清楚。有研究者應(yīng)用PCR技術(shù)成功地從單純皰疹病毒性腦炎患者尸腦中檢出單純皰疹病毒，支持后者的結(jié)論。因此，腦脊液檢出HSV.1 DNA可能并不提示存在持續(xù)感染。也有個案報道，與單純皰疹病毒性腦炎同樣存在腦脊液、MRI和腦電圖異常改變的病例，經(jīng)阿昔洛韋治療后其腦脊液PCR檢測結(jié)果呈陰性［8］。但是對于可疑病例，即使已經(jīng)開始應(yīng)用阿昔洛韋治療，仍然建議復(fù)查腦脊液PCR。然而抗病毒藥物治療多久方可對PCR檢測敏感性產(chǎn)生影響，尚不清楚。對于病因不明的腦炎恢復(fù)期患者，PCR檢測效果并不十分理想，而血清和腦脊液病原抗體分析可能有一定幫助。對PCR檢測結(jié)果陰性、臨床疑似單純皰疹病毒性腦炎，而病毒學(xué)檢測無法明確病原體的患者，腦脊液抗體水平升高比血清學(xué)檢測更有診斷意義［9］。綜上所述，對于單純皰疹病毒性腦炎患者，在腦炎急性期，腦脊液HSV.1 PCR檢測結(jié)果具有特異性且靈敏度高達95%，發(fā)病2 周~3 個月時，腦脊液/血清抗病毒抗體滴度比值更具診斷價值。（2）Ⅱ型單純皰疹病毒（HSV.2）感染：HSV.2導(dǎo)致的單純皰疹病毒性腦炎主要好發(fā)于新生兒，而且HSV.2也是引起復(fù)發(fā)性腦膜炎的常見原因。采用特殊PCR引物序列可區(qū)分HSV.1和HSV.2，此法目前已常規(guī)應(yīng)用于臨床檢測。對于PCR檢測結(jié)果呈陰性的病例，尚不清楚是由于HSV.2發(fā)生逃逸還是存在其他引起復(fù)發(fā)性腦膜炎的因素。對于復(fù)發(fā)性腦膜炎患者，目前尚無關(guān)于PCR檢測的大樣本臨床試驗證據(jù)；亦無文獻報道關(guān)于腦脊液樣本采集時間對檢測敏感性影響的相關(guān)數(shù)據(jù)。目前臨床一般采用發(fā)病4天內(nèi)的腦脊液樣本，也缺乏關(guān)于HSV.2復(fù)發(fā)性腦膜炎首次發(fā)病或復(fù)發(fā)后，腦脊液中是否存在或持續(xù)存在HSV.2特異性抗體的研究數(shù)據(jù)。腦脊液/血清抗病毒抗體滴度比值>1∶20則可證實病毒鞘內(nèi)合成和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。（3）重點提示：對于HSV.2感染導(dǎo)致的新生兒腦炎，經(jīng)腦脊液PCR檢出HSV.2具有明確診斷價值；對于復(fù)發(fā)性腦膜炎，腦脊液PCR檢測HSV.2以發(fā)病前3天特異性和敏感性較高。2. EB 病毒感染（1）實驗室檢查：EB 病毒（Epstein.Barr virus）衣殼抗原（VCA）IgM通常產(chǎn)生于發(fā)病10天內(nèi)，感染6周后消失；IgG大多出現(xiàn)于發(fā)病2周內(nèi)，可終身呈持續(xù)性低滴度陽性?？笶B病毒核抗原（EBNA）抗體，一般在發(fā)病6周內(nèi)出現(xiàn)，終身持續(xù)陽性。因此，若腦脊液中VCA IgG與抗EBNA抗體同時陽性，提示患者曾經(jīng)感染并長期潛伏感染EB病毒；當(dāng)腦脊液VCA IgM或IgG陽性而抗EBNA抗體陰性時，則表明存在近期感染。一般情況下，免疫系統(tǒng)正常的患者較少出現(xiàn)EB病毒性腦炎或腦脊髓炎。EB病毒感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)后，腦脊液細胞總數(shù)升高，若同時有血清學(xué)證據(jù)，則表明近期感染通過PCR檢測腦脊液EB病毒DNA更具特異性，但是由于EB病毒性腦炎臨床少見，故對于PCR檢測的敏感性目前尚無法提供確切的臨床證據(jù)。由于在外周血單核細胞中可檢出EB病毒DNA，因此也可因腦脊液被血液污染而導(dǎo)致其PCR檢測結(jié)果呈假陽性。EB病毒的PCR檢測對獲得性免疫缺陷綜合征（艾滋病，AIDS）或器官移植者至關(guān)重要。存在局灶性腦損害或罕見腦膜淋巴瘤的患者，腦脊液EB病毒PCR檢測有助于明確診斷；HIV相關(guān)性淋巴瘤患者PCR檢測靈敏度可高達89%，但存在較高的假陽性率，即使HIV血清學(xué)檢測陽性的淋巴瘤患者也有8% ~ 10%的假陽性率［10］。同樣，EB病毒PCR檢測陰性亦不能排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的可能。（2）重點提示：對于EB病毒感染綜合征［如吉蘭巴雷綜合征（GBS）、脊髓病、小腦炎、腦脊髓炎］患者，若腦脊液檢測VCA IgM或VCA IgG陽性而抗EBNA抗體陰性，則提示存在近期感染；EB病毒性腦炎或脊髓炎患者，腦脊液EB病毒PCR分析可檢測其中樞神經(jīng)系統(tǒng)有無病毒入侵；器官移植或HIV相關(guān)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者，腦脊液EB病毒PCR檢測可協(xié)助診斷，但可出現(xiàn)假陽性。3. 腸道病毒感染腸道病毒（enterovirus）是微小RNA（miRNA）病毒科的正鏈RNA病毒。對于腸道病毒的檢測，傳統(tǒng)細胞培養(yǎng)方法平均需要6天。相比之下，實時PCR（RTPCR）分析可于檢測當(dāng)日即獲得實驗室檢查結(jié)果，且腸道病毒RNA PCR檢測是診斷該類疾病最為敏感的方法。4.西尼羅河病毒感染（1）實驗室檢查：感染西尼羅河病毒（WNV）后患者腦脊液成分一般無特殊改變，蛋白定量可有異常，平均（1040±1170）mg/L，葡萄糖水平正常，平均（4.44±1.11）mmol/L［11］。腦膜炎患者腦脊液細胞總數(shù)平均為226 × 106/L、腦炎患者平均為227 × 106/L，均以多形核中性粒細胞占優(yōu)勢［12］。明確診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的指標(biāo)是腦脊液檢出IgM，約80%患者可于發(fā)病7 天內(nèi)檢出IgM，若檢測結(jié)果呈陰性，亦不能排除診斷；幾乎全部患者可于發(fā)病14天時呈陽性反應(yīng)。腦脊液西尼羅河病毒IgG出現(xiàn)較晚，且可與其他黃病毒屬抗原（如圣路易斯腦炎病毒）發(fā)生交叉反應(yīng)，因此腦脊液檢出IgM更具特異性。西尼羅河病毒RNA PCR檢測的可能性相對較低，一般在發(fā)病5天內(nèi)靈敏度約55%，血清學(xué)檢測陽性率約10%，但特異度可近100%；當(dāng)體內(nèi)尚未產(chǎn)生特異性抗體時，PCR技以幫助檢測腦脊液西尼羅河病毒RNA。（2）重點提示：檢測西尼羅河病毒感染性腦炎或腦膜炎患者，腦脊液IgM表達水平更具特異性。5. 水痘.帶狀皰疹病毒感染（1）實驗室檢查：單純帶狀皰疹感染患者，即使免疫系統(tǒng)正常也會出現(xiàn)輕度腦脊液白細胞計數(shù)和蛋白定量升高。腦脊液中存在水痘.帶狀皰疹病毒（VZV）表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒復(fù)制活躍。免疫功能減弱或正常的患者，其皮膚表現(xiàn)不典型，此時腦脊液檢出抗水痘.帶狀皰疹病毒抗體有助于診斷。水痘.帶狀皰疹病毒引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀可表現(xiàn)為節(jié)段性運動麻痹、脊髓病變、腦神經(jīng)病變或腦膜腦炎，腦脊液PCR檢測能夠明確病因。腦脊液存在IgG，表明存在鞘內(nèi)病毒合成，并處于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染活動期［13］。存在免疫抑制的宿主可在無癥狀性感染或非臨床顯性感染過程中合成抗體而進入腦脊液，雖然PCR檢測已經(jīng)在很大程度上取代腦脊液抗水痘.帶狀皰疹病毒抗體檢測，但抗病毒抗體檢測對明確中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染仍有一定作用。（2）重點提示：對于由水痘.帶狀皰疹病毒引起的腦膜腦炎，PCR檢測具有明確診斷價值，腦脊液/血清抗病毒抗體滴度比值也有輔助診斷意義；對于由水痘.帶狀皰疹病毒導(dǎo)致的脊髓病變、血管炎、偏癱、白質(zhì)腦炎以及無疹性帶狀皰疹，腦脊液PCR或抗體檢測可能有診斷價值，但是特異性和敏感性尚未獲得確切的臨床證據(jù)。6. JC病毒感染（1）實驗室檢查：JC病毒主要侵襲免疫功能低下的患者，引起罕見的亞急性脫髓鞘疾病，即進行性多灶性白質(zhì)腦?。≒ML）［14］。腦脊液檢查一般于正常水平，蛋白定量可輕度升高（<1000 mg/L），細胞總數(shù)較少升高（<20×103/L）；JC病毒培養(yǎng)多呈陰性。腦脊液PCR檢出JC病毒DNA具有特異性，靈敏度約為76%，假陰性率為2%，可能與腦脊液病毒DNA低拷貝有關(guān)。（2）重點提示：腦脊液PCR檢測呈陽性反應(yīng)可支持進行性多灶性白質(zhì)腦病的診斷，但陰性結(jié)果亦不能排除診斷。唯有腦脊液檢出JC病毒和腦組織活檢才能明確診斷進行性多灶性白質(zhì)腦病。二、細菌和寄生蟲感染1.細菌性腦膜炎腦脊液檢測具有重要臨床評價意義，蛋白定量、葡萄糖水平、細胞總數(shù)、革蘭染色和細菌培養(yǎng)為基本檢測項目。細菌性腦膜炎腦脊液蛋白定量>1000 mg/L，葡萄糖水平約低于血清的40%，白細胞計數(shù)> 500 × 106/L并以多核例占優(yōu)勢。肺炎球菌、腦膜炎球菌及疫苗相關(guān)性細菌性腦膜炎的流行病學(xué)改變均可能影響腦脊液細菌抗原試驗（BAT）的陽性預(yù)測值，因此對其臨床實用性存有疑慮［15］。大樣本回顧性臨床研究發(fā)現(xiàn)，細菌抗原試驗篩選細菌性腦膜炎的診斷價值并不優(yōu)于革蘭染色［15］，因此，許多實驗室已經(jīng)停用該試驗。不過，由于該試驗所需時間比細菌培養(yǎng)更少，且對細菌培養(yǎng)陰性的細菌性腦膜炎尚有診斷價值，目前仍有實驗室在繼續(xù)應(yīng)用。2.結(jié)核性腦膜炎（1）實驗室檢查：腦脊液檢出結(jié)核分枝桿菌是目前唯一能夠明確診斷和協(xié)助治療的方法。第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院、河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院等單位采用改良方法檢測腦脊液分枝桿菌，明顯提高了陽性檢出率［16］。發(fā)病后患者腦脊液蛋白定量可升高至1000~2000 mg/L；葡萄糖水平降低或于正常值范圍，以淋巴細胞反應(yīng)為主，但仍有32%患者以多形核中性粒細胞反應(yīng)占優(yōu)勢。其他腦脊液指標(biāo)異常還包括腺苷脫氨酶（ADA）水平升高、氯化物水平降低，但均無特異性。腦脊液抗酸染色靈敏度較低，僅為4% ~ 24%；酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢出結(jié)核分枝桿菌IgG亦可協(xié)助診斷，但敏感性較差。腦脊液結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)仍是診斷金標(biāo)準，但敏感性較差、培養(yǎng)時間較長，故臨床應(yīng)用滯后。腦脊液PCR檢測不適用于結(jié)核性腦膜炎，故不推薦作為常規(guī)檢測項目。目前，腦脊液結(jié)核分枝桿菌PCR檢測僅用于疑似結(jié)核性腦膜炎的患者，但不同實驗室應(yīng)注明檢測的敏感性和特異性［17］。其他結(jié)核分枝桿菌RNA擴增技術(shù)，如結(jié)核分枝桿菌直接試驗（MTD）敏感性與細菌培養(yǎng)陽性率相似［18］。2004年，美國食品與藥品管理局（FDA）推薦采用干擾素.γ釋放試驗（IGRA）檢測外周血結(jié)核分枝桿菌。經(jīng)結(jié)核分枝桿菌特異性蛋白早期分泌抗原靶.6（ESAT.6）和培養(yǎng)分泌蛋白.10（CFP.10）刺激后，通過T細胞免疫反應(yīng)可使外周血干擾素.γ水平升高，由此間接檢測外周血結(jié)核分枝桿菌含量。據(jù)文獻報道，該項檢測方法對抗結(jié)核藥物治療前腦脊液細菌培養(yǎng)陽性的結(jié)核病患者的靈敏度約達89%［19］。（2）重點提示：對于結(jié)核性腦膜炎，腦脊液PCR檢測速度快，但診斷價值較低，不推薦作為常規(guī)實驗室檢測項目；腦脊液結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)敏感性低，但具有明確診斷價值。通過改良方法檢測腦脊液分枝桿菌，可以提高陽性率。3. Whipple 病（1）實驗室檢查：Whipple（WD）的致病菌，是利用現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)從1例Whipple病患者十二指腸組織中擴增出RNA序列信息，通過對其進行分析進而分類，發(fā)現(xiàn)該菌為革蘭陽性放線菌，與已知的任何菌屬均不十分相似，基于此而被命名為Tropheryma whipplei（T. whipplei）菌［20］。發(fā)病后患者腦脊液蛋白定量、葡萄糖水平和細胞總數(shù)可于正常值范圍，約46%患者也可有蛋白定量升高，鞘內(nèi)免疫球蛋白合成率無明顯變化；淋巴細胞比例可增多，約47%患者白細胞計數(shù)≥ 5 ×103/L。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累可通過腦脊液PCR檢測證實，即通過擴增T. whipplei菌DNA尋找16SrRNA基因。目前該項技術(shù)已經(jīng)規(guī)范為一項敏感性較高并且能夠明確中樞神經(jīng)系統(tǒng)Whipple病患者腦脊液是否存在T. whipplei菌的實驗室檢測指標(biāo)［2122］。腦脊液PCR檢測呈陰性反應(yīng)，非T. whipplei菌對結(jié)果的影響仍未可知；也有明確診斷為中樞神經(jīng)系統(tǒng)Whipple病的患者腦脊液PCR檢測結(jié)果呈陰性，但抗菌治療有效［2325］。（2）重點提示：腦脊液PCR檢測是目前獲得臨床診斷證據(jù)的最佳實驗室檢測方法，但敏感性尚未確定。4. 弓形蟲病腦脊液PCR檢測有助于明確腦組織內(nèi)是否存在弓形蟲活動性感染，疑似中樞神經(jīng)系統(tǒng)弓形蟲感染的患者腦脊液PCR檢測靈敏度為60% ~ 80%。PCR檢測呈陽性可以明確診斷，但陰性結(jié)果亦不能排除診斷.