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2022年11月26日
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葉雙副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 婦科腫瘤 只說卵巢癌腸梗阻怎么處理啊，那這個要看是手術(shù)以后腸梗阻，還是復(fù)發(fā)了以后腸梗阻啊，手術(shù)以后腸梗阻呢，基本上就是下胃管，呃，胃腸減壓，讓腸子休息休息啊，那這個大多數(shù)是手術(shù)以后粘連導(dǎo)致的啊，那如果是晚期的患者出現(xiàn)腸梗阻呢，這個是比較棘手的，在之前我們的科普中，我們也反復(fù)多次的說到啊，其實晚期的患者如果出現(xiàn)腸梗阻呢，其實是一個不好的真相，說明他的腫瘤在肚子里比較廣泛了，可能腸子上有很多，那這種情況其實也只是保守治療，比如說插個胃管，那有一些患者呢，可能胃管解決不了問題呢，其實在我們之前直播也講到過，可能會放一個小腸營養(yǎng)管，插到小腸里面，讓這個每天腸液引出來，緩解他的癥狀啊，如果條件許可在啊。 這個個體化的用一些化療藥啊，但是腸梗阻其實是我們化療的一個禁忌癥啊，如果晚期患者出現(xiàn)腸梗阻，其實是一個不太好的真相啊。 呃，卵巢子宮內(nèi)膜樣腺癌啊，大病里除期。2022年11月13日280
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胡鳳山主任醫(yī)師 北京中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科 放療、化療和手術(shù)一直以來都是治療惡性腫瘤的主要方法，隨著免疫和靶向治療的逐漸興起，放化療在臨床治療上的比重逐漸下降，但是在卵巢癌的治療中，依然有著不可或缺的作用。怎樣在放化療期間配合中藥治療？能夠起到什么效果呢？其實傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療貫穿在卵巢癌的整個治療過程中，放化療是其中一個非常重要的時期。臨床上會結(jié)合不同的體質(zhì)、癥狀和西醫(yī)治療情況，采取健脾、補腎、疏肝、利濕、清熱、解毒、祛痰、化瘀等治療，總的目的是為了達到增加治療效果，降低放化療毒副作用，改善生存質(zhì)量以及延長生存時間的目的。下面我們就來分別講一講中醫(yī)藥如何配合放療和化療。一、中藥配合化療。由于卵巢癌具有高復(fù)發(fā)性，而且對化療比較敏感，所以化療是卵巢癌最常用的治療方法之一。尤其是卵巢上皮癌治療的主要手段，在卵巢癌的輔助治療、復(fù)發(fā)治療中都占有重要的地位?；煹姆桨赣泻芏喾N，根據(jù)疾病的病理類型和分期的不同，會采用不同的方案。但是主要分為三類，包括手術(shù)后的輔助化療、手術(shù)前的新輔助化療這兩種一線化療方案和針對復(fù)發(fā)以及耐藥的二線治療方案。主要的藥物以紫杉醇和鉑類化療藥為主，還有多柔比星、多西他賽、依托泊苷、吉西他濱等等。有的方案還會加入靶向藥物，像貝伐珠單抗、奧拉帕利等等，也取得了很好的效果。那么中藥該怎么樣去配合呢？我們中藥的治療是分階段來配合化療的，我們分為化療時和化療后。1、化療的同時進行治療。在化療的同時進行中醫(yī)治療目的，是為減毒增效，保存體力。化療的治療作用很強，但是副作用也很明顯，對生活質(zhì)量影響比較大。中醫(yī)中藥可以根據(jù)化療期間出現(xiàn)的癥狀，給予相應(yīng)的中醫(yī)治療，來減輕化療的副作用，同時呢降低患者的體力消耗，也保證了患者的生活質(zhì)量，使得化療能夠順利進行下去。中藥能夠促進人體氣血的恢復(fù)，能夠促進化療藥物發(fā)揮作用；同時有些中醫(yī)研究認為，中藥能夠提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，從而提高化療的療效，減少或者延緩耐藥的出現(xiàn)。在化療期間常用的中醫(yī)治法包括健脾補腎，滋陰清熱，和胃降逆，調(diào)理胃腸功能等。常用的方劑包括半夏瀉心湯、四君子湯等等，常用的藥物有白術(shù)、茯苓、柴胡、黃連、黃芩、干姜、厚樸、半夏、吳茱萸、旋復(fù)花等等。2、化療后的治療?；熀鬄槭裁催€需要中藥治療呢？化療后的治療目的為了扶正解毒，預(yù)防轉(zhuǎn)變?；熃Y(jié)束后，應(yīng)當繼續(xù)服用中藥，促進身體的恢復(fù)，盡量減輕化療帶來的各類副作用，并繼續(xù)進行中藥的抗腫瘤治療，防止復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)。在化療后的治法主要以扶正為主，兼以清解余毒，主要包括益氣養(yǎng)陰，解毒散結(jié)，化痰祛濕，祛瘀清熱等等。應(yīng)用的方劑主要有參苓白術(shù)散、龍蛇羊泉湯等等。常用的中藥有人參、黨參、茯苓、白術(shù)、梔子、丹皮、當歸、白英、蛇莓、百合、蒲公英、金銀花等等。二、中藥配合放療。卵巢上皮癌對放射治療是中度敏感，但是由于卵巢癌的生物學特點，容易出現(xiàn)盆腔、腹腔的廣泛轉(zhuǎn)移，而且有很多有效的化療藥物可以選擇，而且盆腹腔的放療經(jīng)常會出現(xiàn)并發(fā)癥，所以放療基本很少再用于卵巢癌術(shù)后的輔助治療。即使是對放療敏感的無性細胞瘤，術(shù)后也以化療為主要輔助治療手段。目前來說放療僅僅用于少部分復(fù)發(fā)的卵巢癌患者的姑息治療。一些腫瘤比較局限的患者，比如只有腹膜后或縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但是手術(shù)比較難切除的，而且化療的效果也不太好的患者，也可以考慮放療。放療的方式主要包括體外放療和近距離放療。體外放療是我們常用的放療方式，也就是通過放療儀器進行體外照射。近距離放療是將放射性粒子植入體內(nèi)，通過放射性粒子的持續(xù)放射作用，來達到治療的目的。中藥配合放療也是分階段進行的，與中藥配合化療是相似的。1、放療的同時進行治療。在放療的同時進行中藥治療，治療的目的是為了減毒增效，保存體力。中醫(yī)認為放療是一種熱毒性質(zhì)的治療，在殺滅病灶的同時，也會對身體造成損傷，出現(xiàn)一些傷及陰精的表現(xiàn)，比如說口干、盜汗、耳鳴、心煩等等。所以通過養(yǎng)陰清熱，健脾和胃的治療，可以有效緩解放療的各類副反應(yīng)。放射的劑量也是有要求的，如果劑量過高，只能增加損傷，而不能增加療效。因此，增加放射治療的敏感性，是增加療效的重要手段。通過研究發(fā)現(xiàn)，中藥可以通過改善局部循環(huán)，提高癌細胞對放療的敏感性，從而提高放療的效果。在放療期間，中醫(yī)中藥的治法主要包括益氣養(yǎng)陰，清熱解毒，健脾和胃等。應(yīng)用的方劑有沙參麥門冬湯、竹葉石膏湯等等。常用的藥物有北沙參、麥門冬、百合、玄參、金銀花、蒲公英、連翹、玉竹、陳皮、白術(shù)、山藥等等。2、放療后的治療放療造成的放射性炎癥會存在很長時間，常見的癥狀像局部的紅、癢、破潰、疼痛，以及惡心、嘔吐、食欲下降、咳嗽、腹痛等等。通過中醫(yī)中藥可以減輕炎癥反應(yīng)，促進身體恢復(fù)。所以說放療結(jié)束后，仍然需要繼續(xù)鞏固療效，預(yù)防復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，中醫(yī)通過扶正祛邪的手段可以達到長期治療的目的。中醫(yī)在放療后的治法包括益氣健脾，養(yǎng)陰生津，解毒散結(jié)等等。常用的方劑有沙參麥門冬湯、六味地黃丸等等。常用的藥物有熟地、山萸肉、丹皮、百合、大青葉、拳參、浙貝母、白術(shù)、黨參、蘆根等等。2022年11月06日730
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舒鵬主任醫(yī)師 江蘇省中醫(yī)院 腫瘤科 本文作者：楊培培，碩士研究生??指導(dǎo)老師：舒鵬教授在我國，卵巢癌年發(fā)病率居女性生殖系統(tǒng)腫瘤第三位，位于子宮頸癌和子宮體惡性腫瘤之后，呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，病死率居于女性生殖道惡性腫瘤之首。最新全球癌癥統(tǒng)計報告顯示，卵巢癌每年新發(fā)病例數(shù)已超過55000例，死亡病例數(shù)達37000例。由于卵巢癌起病隱匿，早期多無特異性癥狀，并且缺少成熟的篩查手段，故約70%-80%的患者就診時已屬于晚期，該病的治療及預(yù)后均較差，初始治療后約70%的患者在2-3年內(nèi)復(fù)發(fā)，約70%的患者在5年內(nèi)死亡。目前臨床治療以手術(shù)為主，化療、放療等作為輔助手段，具有一定有效性，但這些治療方法在有效控制腫瘤生長、擴散轉(zhuǎn)移的同時，會產(chǎn)生一定副作用，不能完全滿足卵巢癌患者的生存需要。近年來，中醫(yī)藥因其多靶點、副作用小、經(jīng)濟廉價等特點，在卵巢癌的治療上起著較大優(yōu)勢。舒鵬教授系江蘇省中醫(yī)院主任醫(yī)師，南京中醫(yī)藥大學博士生導(dǎo)師，從事中醫(yī)腫瘤臨床工作近三十載，堅持在繼承中發(fā)展、在發(fā)展中創(chuàng)新，在腫瘤的治療上有著豐富臨床經(jīng)驗，尤其擅長使用西醫(yī)規(guī)范化治療結(jié)合中醫(yī)辨證治療胃癌，眾多患者在舒教授的精心治療下取得了良好的臨床效果?，F(xiàn)分享一則舒鵬教授中西醫(yī)結(jié)合治療晚期卵巢癌有效案例。病情簡介：吳某，女，60歲，卵巢癌伴多發(fā)轉(zhuǎn)移減瘤術(shù)后5年余。2017年2月20日，因為多次體檢均發(fā)現(xiàn)CA724偏高，吳女士抱著擔憂的心情于行胃腸鏡檢查，診斷示慢性胃炎、（升結(jié)腸）增生性息肉，由于未見胃癌及癌前病變的跡象，這讓吳女士松了一口氣。但術(shù)后吳女士行胸腹增強CT檢查卻無意發(fā)現(xiàn)：雙側(cè)附件區(qū)占位，卵巢增大？轉(zhuǎn)移？；右上腹腔，胃賁門區(qū)，腹主動脈周圍，盆腔內(nèi)多枚腫大淋巴結(jié)。附件超聲也提示相似的結(jié)果：雙附件區(qū)見實質(zhì)性低回聲包塊，右側(cè)大小約3730mm，左側(cè)約3222mm，形態(tài)欠規(guī)則，內(nèi)部回聲尚均勻，血供豐富，血管走形迂曲，探及低阻動脈頻譜。為進一步明確診斷，吳女士在醫(yī)生的建議下行PET-CT，結(jié)果提示：1.左側(cè)下頸部，縱膈內(nèi)升主動脈旁，左側(cè)內(nèi)乳血管旁，肝左葉前方，肝門，胰腺周圍，腹主動脈旁，腸系膜根部，雙側(cè)髂血管旁，雙側(cè)盆壁，骶尾骨前方多枚腫大淋巴結(jié)，較大位于右側(cè)盆腔，F(xiàn)DG代謝異常增高，脾臟體稍增大，F(xiàn)DG代謝輕度增高，考慮淋巴瘤浸潤可能，建議淋巴結(jié)活檢定性。2.右側(cè)膈角稍增厚，見多發(fā)局限性FDG代謝增高灶，考慮淋巴瘤浸潤可能。3.左肺下葉慢性炎癥，降突前及右肺門淋巴結(jié)鈣化。于是2017年3月10日吳女士行“右側(cè)腹股溝低回聲包塊（2814mm）穿刺活檢術(shù)”，病理診斷為：轉(zhuǎn)移性低分化腺癌，建議做免疫組化并作臨床檢查進一步確定來源。2017年3月20日遂行“雙側(cè)附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)+腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)+大網(wǎng)膜切除術(shù)+闌尾切除術(shù)”，術(shù)后病理結(jié)合免疫組化標記結(jié)果考慮為：高級別漿液性癌。術(shù)后患者行多線治療（見圖1），期間出現(xiàn)多次病情進展，2021年8月患者入我科復(fù)查胸部CT檢查提示：兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)，較前片（2021-05-17）左肺下葉部分結(jié)節(jié)消失，兩肺新見多發(fā)實性小結(jié)節(jié)，轉(zhuǎn)移瘤待排；兩肺磨玻璃結(jié)節(jié)，部分較前新發(fā)。舒鵬教授查房后，根據(jù)患者癥狀、體征及實驗室檢查，考慮患者病情有所進展，當下使用的奧拉帕利無法控制病情，故當即建議予二代帕米帕利口服靶向治療，并予中藥湯劑口服減輕治療不良反應(yīng)?；颊咧形麽t(yī)結(jié)合治療2周期后，于2022-11-02復(fù)查胸部CT示兩肺病灶較前吸收，部分新發(fā)，建議抗炎后復(fù)查，腫瘤指標提示CA125偏高，表明帕米帕利治療有效，但考慮到患者CA125持續(xù)升高，舒鵬教授建議調(diào)整治療方案為：“白蛋白紫杉醇+帕米帕利”靶向聯(lián)合化療，治療2周期，病情評估穩(wěn)定。2022-01-03患者復(fù)查胸部CT示：兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)，較前2021.11.2部分病灶有吸收，部分新發(fā)，考慮炎性結(jié)節(jié)可能大，建議抗炎后復(fù)查。全腹部CT平掃+增強示：卵巢癌術(shù)后改變，盆腔積液較前2021.10.30基本吸收。結(jié)合患者CA125持續(xù)偏高的情況、胸腹CT復(fù)查結(jié)果，舒鵬教授建議2021-01-06起于原治療方案基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗。使用該方案治療4周期后，患者2022-07-21復(fù)查CT示：雙側(cè)頸部多發(fā)小淋巴結(jié)，其中左鎖骨上窩一枚小淋巴結(jié)較前稍縮??；前片所示左肺下葉炎癥本次基本吸收；兩肺多發(fā)小結(jié)節(jié)，較前病灶有吸收，部分新發(fā)及略增大；余較前相仿。本次復(fù)查肺部及左鎖骨上窩轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)退縮，精神體力狀態(tài)均佳，各項指標控制平穩(wěn)，故繼續(xù)使用原方案進行維持。值得關(guān)注的是，患者在完成西醫(yī)治療的同時堅持配合服用舒鵬教授自擬方藥口服治療至今，始終保持著良好的精神與體力狀態(tài)，治療的耐受性與反應(yīng)性均佳。中醫(yī)方面，舒鵬教授針對患者的證候、病機特點，辨證論治自擬方藥，治以健脾益氣，化瘀解毒以減輕化療不良反應(yīng)、發(fā)揮治療的最大療效，從而實現(xiàn)臨床最大獲益。此外，住院治療期間撳針埋針、刮痧治療等中醫(yī)特色療法的加入也有效預(yù)防、緩解了患者化療產(chǎn)生的惡心嘔吐等不良反應(yīng)。眾所周知，化療、靶向藥、免疫治療均有不同程度的毒副反應(yīng)，且容易產(chǎn)生耐藥性，正是這些毒副作用和耐藥等瓶頸嚴重影響了中晚期卵巢癌患者的生存質(zhì)量與生存期。通過本例驗案，我們有理由相信通過中西醫(yī)結(jié)合，卵巢癌能得到更好控制，能使卵巢癌患者獲得更長的生存期、更優(yōu)的生存質(zhì)量，起到“1+1＞2”的效果！2022年10月06日247
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徐運清主治醫(yī)師 武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院 腫瘤科 卵巢上皮性癌約占卵巢惡性腫瘤80％～90％。據(jù)統(tǒng)計全球每年新發(fā)卵巢癌病例近30萬例，新發(fā)死亡病例超過18萬例。由于臨床難以早期發(fā)現(xiàn)，就診時超過70%的卵巢上皮性癌患者為晚期，病死率居三大婦科常見惡性腫瘤之首。目前，含鉑聯(lián)合化療及手術(shù)仍是卵巢癌綜合治療的重要部分，但是多數(shù)復(fù)發(fā)患者最終將對鉑類藥物耐藥，缺乏有效的后續(xù)治療選擇。近年來，抗血管生成藥物、聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑及免疫檢查點抑制劑等應(yīng)用于卵巢上皮性癌的研究取得顯著進展，可望提高卵巢癌的生存率。鉑耐藥復(fù)發(fā)是指腫瘤復(fù)發(fā)時間與既往含鉑方案末次化療之間的間隔＜6個月或者腫瘤在一線或復(fù)發(fā)含鉑化療中進展。鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌目前無理想治療方案，治療有效率低。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦的非鉑藥物化療，包括紫杉醇周療、多柔比星脂質(zhì)體、吉西他濱、拓撲替康、口服依托泊苷等，但上述藥物有效率僅10%～20%，是棘手的臨床問題。本文總結(jié)分析了近年來在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢中有關(guān)化療、抗血管治療、PARP抑制劑、免疫檢查點抑制劑治療等重要臨床研究進展。?1?化療聯(lián)合抗血管治療?貝伐珠單抗是靶向血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）的單克隆抗體，具有抑制腫瘤組織血管生成的作用。AURELIA研究初步驗證了化療聯(lián)合抗血管生成治療這一策略在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌中的價值。在這項Ⅲ期隨機分組研究中，對比了非鉑化療（紫杉醇周療、多柔比星脂質(zhì)體或拓撲替康）聯(lián)合貝伐珠單抗與單藥化療的療效差異。結(jié)果表明，貝伐珠單抗的加入使鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者的無進展生存（PFS）延長了3.3個月（化療+貝伐珠單抗組6.7個月vs.化療組3.4個月，P＜0.01），但未能延長總生存期（OS）。安全性分析中發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗可導(dǎo)致高血壓、蛋白尿及消化道穿孔的發(fā)生率增加。除了貝伐珠單抗，還有一些小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類藥物在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌中進行了探索。阿帕替尼是一種口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，選擇性地與VEGFR2結(jié)合發(fā)揮作用。AEROC研究是一項由我國學者開展的單臂Ⅱ期研究，探討阿帕替尼聯(lián)合口服依托泊苷用于鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的療效。在35例患者中初步驗證阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷的客觀緩解率（ORR）達54%。除聯(lián)合依托泊苷，Wu等開展了多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合阿帕替尼在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者的隨機對照研究，其結(jié)果在2021年美國婦科腫瘤學會（SGO）年會上作為最新突破摘要（latebreakingabstract）進行了公布。該研究納入鉑耐藥復(fù)發(fā)的非黏液性卵巢上皮性癌患者152例，1∶1隨機分為阿帕替尼（250mg口服，每日1次）聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體（40mg/m2靜脈滴注，每28d1次）組（A-PLD）或多柔比星脂質(zhì)體單藥組（PLD）。研究的主要終點為PFS。意向治療人群（ITT）中位無進展生存時間（PFS）分別為A-PLD組5.8個月，PLD組3.3個月（HR=0.44，P=0.0005）。ORR分別為A-PLD組43.1%，PLD組10.9%（P=0.0000）。在不良反應(yīng)方面，高血壓、手足綜合征及蛋白尿在A-PLD組相對PLD組多見一些，但安全性可控。索拉非尼是非選擇性的口服多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑，既可通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導(dǎo)的細胞信號傳導(dǎo)通路而直接抑制腫瘤細胞的增殖，還可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）和血小板衍生生長因子（PDGF）受體發(fā)揮抗血管生成作用。在腎癌、肝癌等腫瘤中顯示出抗腫瘤活性。TRIAS研究探索了索拉非尼聯(lián)合拓撲替康在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者中的價值。該研究是一項隨機分組Ⅱ期研究，納入了既往接受過不超過3線化療的鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者，1∶1隨機分為拓撲替康+索拉非尼或拓撲替康單藥組，共納入174例患者?；颊呓邮芊桨敢?guī)定6個周期化療聯(lián)合索拉非尼口服后，繼續(xù)索拉非尼/安慰劑口服維持治療1年。主要研究終點是研究者評估的PFS。研究結(jié)果顯示，相比于拓撲替康單藥，索拉非尼聯(lián)合拓撲替康可延長PFS2.3個月（4.4個月vs.6.7個月，P=0.0018），而且總生存期（OS）延長也達到顯著性差異（10.1個月vs.17.1個月，P=0.017）。索拉非尼組3～4級手足皮膚反應(yīng)和白細胞減少的發(fā)生率顯著高于對照組，和貝伐珠單抗不同，索拉非尼并不增加患者高血壓及蛋白尿的發(fā)生率。?2?PARP抑制劑PARP抑制劑在卵巢癌的治療，特別是在BRCA突變、HRD人群中顯示出突破性的療效。在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌中，PARP抑制劑也為部分患者提供了新的治療選擇。QUADRA研究是一項單臂Ⅱ期研究，探索了尼拉帕利300mg單藥在既往接受3線及以上化療的復(fù)發(fā)卵巢癌患者中的療效和安全性。研究中312/463（67%）例患者為鉑耐藥或鉑難治。在鉑耐藥/鉑難治患者中，尼拉帕利單藥治療的有效率分別為27%（BRCA突變?nèi)巳海?0%（HRD陽性人群）和3%（HRD陰性或狀態(tài)未知人群）。提示，BRCA突變和HRD狀態(tài)可預(yù)測鉑耐藥復(fù)發(fā)患者接受尼拉帕利治療的療效。該研究中3級及以上的治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE）主要為貧血（24%）和血小板減少（21%）。CLIO研究旨在對比奧拉帕利單藥和化療在復(fù)發(fā)卵巢癌患者中的療效。研究中鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌隊列共納入100例患者，2∶1隨機分組進入奧拉帕利單藥300mg每日2次治療組或單藥化療組（多柔比星脂質(zhì)體、拓撲替康、紫杉醇或吉西他濱）。CLIO設(shè)計之初的主要研究終點雖未能實現(xiàn)（利用ctDNA進行HRD檢測以預(yù)測奧拉帕利療效），但從療效結(jié)果可以看出，對比化療組ORR6.1%（2/33），奧拉帕利組ORR為17.9%（12/67），有升高趨勢但未達顯著差異（P=0.134）。在既往接受超過四線治療的鉑耐藥復(fù)發(fā)患者中，奧拉帕利組和化療組ORR分別為22.9%（8/35）和0（0/14）。雖然奧拉帕利組對比化療組ORR表現(xiàn)出優(yōu)勢，但是兩組的PFS無顯著差異（奧拉帕利組2.9個月vs.化療組3.8個月，P=0.6）。在奧拉帕利組中，BRCA突變型和BRCA野生型患者的ORR分別為35.7%（5/14）和13.2%（7/53）。帕米帕利是我國自主研發(fā)的PARP抑制劑。在一項帕米帕利治療BRCA1/2突變、既往接受至少2線化療復(fù)發(fā)卵巢癌的單臂、Ⅱ期研究中，19例鉑耐藥復(fù)發(fā)隊列中帕米帕利的ORR為31.6%（6/19），中位緩解時間為11.1個月。氟唑帕利也是我國自主研發(fā)的PARP抑制劑。在氟唑帕利治療BRCA1/2突變、既往接受至少2線化療復(fù)發(fā)卵巢癌的單臂、Ⅱ期研究中納入了4例鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者，其中有2例獲得緩解。3?免疫檢查點抑制劑（ICIs）免疫檢查點抑制劑在黑色素瘤、皮膚鱗癌、非小細胞肺癌等腫瘤展現(xiàn)出令人鼓舞的療效。在卵巢癌，尤其是鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的中ICIs的價值尚有爭議。但研究發(fā)現(xiàn)少數(shù)從ICIs治療產(chǎn)生應(yīng)答的患者可獲得較長的疾病緩解期，因此，篩選免疫治療的潛在獲益者也至關(guān)重要。Keynote-100研究是一項關(guān)于帕博利珠單抗在復(fù)發(fā)卵巢癌的療效以及安全性的Ⅱ期研究。研究分為兩個隊列，隊列A納入既往接受1～3線治療、無治療間期（TFI）3～12個月患者；隊列B納入既往接受4～6線治療、無治療TFI超過3個月患者。兩隊列患者均接受帕博利珠單抗固定劑量200mg每3周給藥1次。總?cè)巳旱腛RR為8%，隊列A的ORR為7.4%，隊列B的ORR為9.9%。提示既往化療線數(shù)可能并不影響帕博利珠單抗療效。該研究中PD-L1表達判讀采納CPS評分，結(jié)果顯示，在隊列A和隊列B中，CPS＜1患者ORR為4.1%；CPS≥1患者ORR為5.7%；當CPS≥10，ORR為10.0%。提示隨著CPS評分的增加，ORR有升高趨勢。在多線治療后復(fù)發(fā)卵巢癌患者中，免疫檢查點抑制劑總體有效率低。相對后線化療而言，免疫檢查點抑制劑治療是否存在優(yōu)勢，NINJA研究部分回答了這個問題。NINJA研究是一項Ⅲ期隨機分組研究，對比納武單抗和化療（吉西他濱或多柔比星脂質(zhì)體）在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者中的療效和安全性?；颊?∶1隨機分組，接受納武單抗240mg每2周給藥，或吉西他濱或多柔比星脂質(zhì)體化療。研究主要終點為OS。納武單抗組和化療組中位OS分別為10.1個月和12.1個月（P=0.808），中位PFS分別為2.0個月和3.8個月（P=0.002），化療組優(yōu)于納武單抗組。ORR分別為7.6%和13.2%，化療組有效率更高。但緩解持續(xù)時間（DOR）納武單抗組和化療組分別為18.7個月和7.4個月，納武單抗組顯示出更長的緩解期。但是該研究對PD-1的表達進行分析，未能發(fā)現(xiàn)其與療效的相關(guān)性。卵巢癌被認為是“免疫冷性”腫瘤，免疫檢查點抑制劑單藥有效率不高一直是限制其應(yīng)用的問題之一?？煞裢ㄟ^聯(lián)合治療改善卵巢癌“免疫冷性”這一特點，提高ICIs療效呢？細胞毒性藥物通過殺滅腫瘤細胞，使腫瘤抗原釋放，介導(dǎo)免疫反應(yīng)。Lee等探索了帕博利珠單抗聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌中的療效。這項Ⅱ期研究納入了26例患者，其中23例可評價療效，主要終點為24周臨床獲益率（CBR=CR+PR+SD）。結(jié)果顯示，CBR達52.2%，ORR為26.1%，另有6例患者疾病穩(wěn)定至少達24周，相比既往研究，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療似乎可提高ORR。生物標志物分析未能證實PD-L1和療效相關(guān)。JAVALIN-200研究是一項隨機、對照Ⅲ期研究，在鉑耐藥/鉑難治卵巢癌患者中比較了阿瓦魯單抗（10mg/kg，每2周1次）聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體（40mg/m2，每4周1次）、阿瓦魯單抗（10mg/kg，每2周1次）單藥、多柔比星脂質(zhì)體（40mg/m2，每4周1次）單藥的療效。研究共納入了149個中心的566例患者，按1∶1∶1隨機分組。最終結(jié)果顯示不論是聯(lián)合治療組還是阿瓦魯單抗單藥治療組，相對多柔比星脂質(zhì)體單藥，均未能改善患者PFS。作者選取PD-L1+且CD8淋巴細胞+人群進行亞組分析，結(jié)果提示，阿瓦魯單抗聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體相比多柔比星脂質(zhì)體單藥可顯著延長患者PFS（95%CI0.34～0.83，HR=0.53）及OS（95%CI0.32～0.89，HR=0.53）。JAVALIN-200研究的結(jié)果提示，免疫治療聯(lián)合化療在特定人群中（PD-L1+且CD8淋巴細胞+）顯示出更好的療效，值得深入探討。除了聯(lián)合化療，抗血管藥物聯(lián)合免疫治療理論上存在協(xié)同作用。2019年發(fā)表在JAMAOncology上的一項Ⅱ期單臂研究在復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中聯(lián)合使用納武單抗和貝伐珠單抗。該研究納入18例鉑耐藥復(fù)發(fā)患者，20例鉑敏感復(fù)發(fā)患者。在鉑敏感復(fù)發(fā)隊列，ORR可達到40%，而在鉑耐藥復(fù)發(fā)隊列，ORR僅為16.7%。標志物研究提示10例應(yīng)答者PD-L1染色小于1分，2例應(yīng)答者PD-L1染色超過1分，PD-L1表達水平似乎仍無法預(yù)測免疫聯(lián)合抗血管治療療效。除此之外，免疫檢查點抑制劑和PARP抑制劑也存在協(xié)同作用的理論基礎(chǔ)。研究顯示，PARP抑制劑引起雙鏈DNA斷裂，進而導(dǎo)致突變累積等途徑，可引起樹突狀細胞和效應(yīng)T細胞最終在腫瘤組織富集。TOPACIO/KEYNOTE-163是一項單臂研究，探討尼拉帕利聯(lián)合帕博利珠單抗在三陰乳腺癌和復(fù)發(fā)性卵巢癌中的價值。研究中卵巢癌隊列患者，BRCA突變?nèi)巳旱腛RR為18%，BRCA野生人群ORR為19%，HRD陽性人群為14%，HRD陰性人群為19%。提示無論患者BRCA是否突變以及是否存在HRD，獲益程度一致。在獲得應(yīng)答的患者中，中位緩解時間尚未達到（4.2～14.5個月）。2020年在JClinOncol發(fā)表了關(guān)于納武單抗聯(lián)合伊匹單抗雙免治療復(fù)發(fā)卵巢癌的Ⅱ期隨機對照研究。該研究納入了100例復(fù)發(fā)卵巢癌患者，其中超過60%的患者為鉑耐藥復(fù)發(fā)。研究中對照組為納武單抗組，試驗組為納武單抗聯(lián)合伊匹聯(lián)合誘導(dǎo)給藥4周期，后續(xù)納武單抗單藥維持治療。結(jié)果顯示，聯(lián)合誘導(dǎo)治療組對比納武單抗單藥治療，客觀緩解率分別為31.4%和12.2%（P=0.034），聯(lián)合治療組顯著高于單藥組。中位PFS聯(lián)合組顯著延長（3.9個月vs.2.2個月，P=0.004）。尤其是12例透明細胞癌患者中雙藥效果更優(yōu)于單藥。研究對生物標志的探索發(fā)現(xiàn)無論是聯(lián)合組還是單藥組，PD-L1表達均無法預(yù)測療效。4?抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）2021年美國臨床腫瘤學年會（ASCO）報道了一項葉酸受體α抗體偶聯(lián)藥物即索星-米妥昔單抗（MIRV）聯(lián)合貝伐珠單抗治療葉酸受體α高表達復(fù)發(fā)卵巢癌患者研究的最終結(jié)果（2021ASCO，5504）。在葉酸受體α高表達的鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者中，ORR達59%（10/17），mPFS9.7個月，mDOR9.4個月。胃腸道（62%）和眼部不良反應(yīng)（60%）最為常見，但多為1～2級不良反應(yīng)，眼部不良反應(yīng)可使用滴眼液控制，3級及以上不良反應(yīng)主要為高血壓（17%）和中性粒細胞減少（13%）。另外，其他多種抗體藥物偶聯(lián)物治療卵巢癌的研究正在進行中。5?手術(shù)對于鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者，手術(shù)一般僅作為緩解癥狀的治療手段之一，如發(fā)生腸梗阻、腸瘺后的造瘺手術(shù)，對于絕大部分鉑耐藥復(fù)發(fā)患者而言，可能無法從再次手術(shù)中獲得生存獲益。因此，對于這部分患者手術(shù)應(yīng)慎重。有些小樣本回顧性研究探討了再次減瘤術(shù)在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者中的價值。Tuninetti等回顧性分析了兩個中心50例鉑耐藥復(fù)發(fā)后接受再次減瘤術(shù)患者的滿意減瘤率，其中27例（54%）患者獲R0切除。鉑耐藥復(fù)發(fā)后獲R0切除患者的OS顯著延長（獲R0切除患者32.9個月，未獲R0切除患者4.8個月，HR=4.21，P＜0.001）。術(shù)后嚴重并發(fā)癥發(fā)生率達38%，其中氣胸（10%）、急性呼吸衰竭（4%）、淋巴囊腫（4%）、急性腎功能衰竭（4%）和感染（4%）最為常見，30天死亡率為8%。因此，選擇可以達到R0切除的合適患者進行手術(shù)，才有可能從手術(shù)中獲益。綜上所述，鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌仍是臨床治療難點。雖然近年來臨床研究取得了新的進展，靶向、免疫治療及其綜合治療在某些特定人群中顯示出了優(yōu)于傳統(tǒng)化療的優(yōu)勢，為患者帶來了新的希望，但是仍存在獲益人群有限，且缺少精準預(yù)測療效的生物標志物等臨床問題，同時新型藥物治療的不良反應(yīng)也是需要關(guān)注的臨床問題。未來我們需要在基礎(chǔ)和臨床研究中進一步探索新的靶向治療藥物，或者不同作用機制藥物的組合以期擴大獲益人群，同時探索和療效相關(guān)的生物標志物甄別潛在獲益患者，最終改善鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者的生存。卵巢上皮性癌約占卵巢惡性腫瘤80％～90％。據(jù)統(tǒng)計全球每年新發(fā)卵巢癌病例近30萬例，新發(fā)死亡病例超過18萬例。由于臨床難以早期發(fā)現(xiàn)，就診時超過70%的卵巢上皮性癌患者為晚期，病死率居三大婦科常見惡性腫瘤之首。目前，含鉑聯(lián)合化療及手術(shù)仍是卵巢癌綜合治療的重要部分，但是多數(shù)復(fù)發(fā)患者最終將對鉑類藥物耐藥，缺乏有效的后續(xù)治療選擇。近年來，抗血管生成藥物、聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑及免疫檢查點抑制劑等應(yīng)用于卵巢上皮性癌的研究取得顯著進展，可望提高卵巢癌的生存率。鉑耐藥復(fù)發(fā)是指腫瘤復(fù)發(fā)時間與既往含鉑方案末次化療之間的間隔＜6個月或者腫瘤在一線或復(fù)發(fā)含鉑化療中進展。鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌目前無理想治療方案，治療有效率低。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦的非鉑藥物化療，包括紫杉醇周療、多柔比星脂質(zhì)體、吉西他濱、拓撲替康、口服依托泊苷等，但上述藥物有效率僅10%～20%，是棘手的臨床問題。本文總結(jié)分析了近年來在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢中有關(guān)化療、抗血管治療、PARP抑制劑、免疫檢查點抑制劑治療等重要臨床研究進展。?1?化療聯(lián)合抗血管治療?貝伐珠單抗是靶向血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）的單克隆抗體，具有抑制腫瘤組織血管生成的作用。AURELIA研究初步驗證了化療聯(lián)合抗血管生成治療這一策略在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌中的價值。在這項Ⅲ期隨機分組研究中，對比了非鉑化療（紫杉醇周療、多柔比星脂質(zhì)體或拓撲替康）聯(lián)合貝伐珠單抗與單藥化療的療效差異。結(jié)果表明，貝伐珠單抗的加入使鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者的無進展生存（PFS）延長了3.3個月（化療+貝伐珠單抗組6.7個月vs.化療組3.4個月，P＜0.01），但未能延長總生存期（OS）。安全性分析中發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗可導(dǎo)致高血壓、蛋白尿及消化道穿孔的發(fā)生率增加。除了貝伐珠單抗，還有一些小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類藥物在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌中進行了探索。阿帕替尼是一種口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，選擇性地與VEGFR2結(jié)合發(fā)揮作用。AEROC研究是一項由我國學者開展的單臂Ⅱ期研究，探討阿帕替尼聯(lián)合口服依托泊苷用于鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的療效。在35例患者中初步驗證阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷的客觀緩解率（ORR）達54%。除聯(lián)合依托泊苷，Wu等開展了多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合阿帕替尼在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者的隨機對照研究，其結(jié)果在2021年美國婦科腫瘤學會（SGO）年會上作為最新突破摘要（latebreakingabstract）進行了公布。該研究納入鉑耐藥復(fù)發(fā)的非黏液性卵巢上皮性癌患者152例，1∶1隨機分為阿帕替尼（250mg口服，每日1次）聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體（40mg/m2靜脈滴注，每28d1次）組（A-PLD）或多柔比星脂質(zhì)體單藥組（PLD）。研究的主要終點為PFS。意向治療人群（ITT）中位無進展生存時間（PFS）分別為A-PLD組5.8個月，PLD組3.3個月（HR=0.44，P=0.0005）。ORR分別為A-PLD組43.1%，PLD組10.9%（P=0.0000）。在不良反應(yīng)方面，高血壓、手足綜合征及蛋白尿在A-PLD組相對PLD組多見一些，但安全性可控。索拉非尼是非選擇性的口服多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑，既可通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導(dǎo)的細胞信號傳導(dǎo)通路而直接抑制腫瘤細胞的增殖，還可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）和血小板衍生生長因子（PDGF）受體發(fā)揮抗血管生成作用。在腎癌、肝癌等腫瘤中顯示出抗腫瘤活性。TRIAS研究探索了索拉非尼聯(lián)合拓撲替康在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者中的價值。該研究是一項隨機分組Ⅱ期研究，納入了既往接受過不超過3線化療的鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者，1∶1隨機分為拓撲替康+索拉非尼或拓撲替康單藥組，共納入174例患者。患者接受方案規(guī)定6個周期化療聯(lián)合索拉非尼口服后，繼續(xù)索拉非尼/安慰劑口服維持治療1年。主要研究終點是研究者評估的PFS。研究結(jié)果顯示，相比于拓撲替康單藥，索拉非尼聯(lián)合拓撲替康可延長PFS2.3個月（4.4個月vs.6.7個月，P=0.0018），而且總生存期（OS）延長也達到顯著性差異（10.1個月vs.17.1個月，P=0.017）。索拉非尼組3～4級手足皮膚反應(yīng)和白細胞減少的發(fā)生率顯著高于對照組，和貝伐珠單抗不同，索拉非尼并不增加患者高血壓及蛋白尿的發(fā)生率。?2?PARP抑制劑PARP抑制劑在卵巢癌的治療，特別是在BRCA突變、HRD人群中顯示出突破性的療效。在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌中，PARP抑制劑也為部分患者提供了新的治療選擇。QUADRA研究是一項單臂Ⅱ期研究，探索了尼拉帕利300mg單藥在既往接受3線及以上化療的復(fù)發(fā)卵巢癌患者中的療效和安全性。研究中312/463（67%）例患者為鉑耐藥或鉑難治。在鉑耐藥/鉑難治患者中，尼拉帕利單藥治療的有效率分別為27%（BRCA突變?nèi)巳海?0%（HRD陽性人群）和3%（HRD陰性或狀態(tài)未知人群）。提示，BRCA突變和HRD狀態(tài)可預(yù)測鉑耐藥復(fù)發(fā)患者接受尼拉帕利治療的療效。該研究中3級及以上的治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE）主要為貧血（24%）和血小板減少（21%）。CLIO研究旨在對比奧拉帕利單藥和化療在復(fù)發(fā)卵巢癌患者中的療效。研究中鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌隊列共納入100例患者，2∶1隨機分組進入奧拉帕利單藥300mg每日2次治療組或單藥化療組（多柔比星脂質(zhì)體、拓撲替康、紫杉醇或吉西他濱）。CLIO設(shè)計之初的主要研究終點雖未能實現(xiàn)（利用ctDNA進行HRD檢測以預(yù)測奧拉帕利療效），但從療效結(jié)果可以看出，對比化療組ORR6.1%（2/33），奧拉帕利組ORR為17.9%（12/67），有升高趨勢但未達顯著差異（P=0.134）。在既往接受超過四線治療的鉑耐藥復(fù)發(fā)患者中，奧拉帕利組和化療組ORR分別為22.9%（8/35）和0（0/14）。雖然奧拉帕利組對比化療組ORR表現(xiàn)出優(yōu)勢，但是兩組的PFS無顯著差異（奧拉帕利組2.9個月vs.化療組3.8個月，P=0.6）。在奧拉帕利組中，BRCA突變型和BRCA野生型患者的ORR分別為35.7%（5/14）和13.2%（7/53）。帕米帕利是我國自主研發(fā)的PARP抑制劑。在一項帕米帕利治療BRCA1/2突變、既往接受至少2線化療復(fù)發(fā)卵巢癌的單臂、Ⅱ期研究中，19例鉑耐藥復(fù)發(fā)隊列中帕米帕利的ORR為31.6%（6/19），中位緩解時間為11.1個月。氟唑帕利也是我國自主研發(fā)的PARP抑制劑。在氟唑帕利治療BRCA1/2突變、既往接受至少2線化療復(fù)發(fā)卵巢癌的單臂、Ⅱ期研究中納入了4例鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者，其中有2例獲得緩解。3?免疫檢查點抑制劑（ICIs）免疫檢查點抑制劑在黑色素瘤、皮膚鱗癌、非小細胞肺癌等腫瘤展現(xiàn)出令人鼓舞的療效。在卵巢癌，尤其是鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的中ICIs的價值尚有爭議。但研究發(fā)現(xiàn)少數(shù)從ICIs治療產(chǎn)生應(yīng)答的患者可獲得較長的疾病緩解期，因此，篩選免疫治療的潛在獲益者也至關(guān)重要。Keynote-100研究是一項關(guān)于帕博利珠單抗在復(fù)發(fā)卵巢癌的療效以及安全性的Ⅱ期研究。研究分為兩個隊列，隊列A納入既往接受1～3線治療、無治療間期（TFI）3～12個月患者；隊列B納入既往接受4～6線治療、無治療TFI超過3個月患者。兩隊列患者均接受帕博利珠單抗固定劑量200mg每3周給藥1次?？?cè)巳旱腛RR為8%，隊列A的ORR為7.4%，隊列B的ORR為9.9%。提示既往化療線數(shù)可能并不影響帕博利珠單抗療效。該研究中PD-L1表達判讀采納CPS評分，結(jié)果顯示，在隊列A和隊列B中，CPS＜1患者ORR為4.1%；CPS≥1患者ORR為5.7%；當CPS≥10，ORR為10.0%。提示隨著CPS評分的增加，ORR有升高趨勢。在多線治療后復(fù)發(fā)卵巢癌患者中，免疫檢查點抑制劑總體有效率低。相對后線化療而言，免疫檢查點抑制劑治療是否存在優(yōu)勢，NINJA研究部分回答了這個問題。NINJA研究是一項Ⅲ期隨機分組研究，對比納武單抗和化療（吉西他濱或多柔比星脂質(zhì)體）在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者中的療效和安全性?；颊?∶1隨機分組，接受納武單抗240mg每2周給藥，或吉西他濱或多柔比星脂質(zhì)體化療。研究主要終點為OS。納武單抗組和化療組中位OS分別為10.1個月和12.1個月（P=0.808），中位PFS分別為2.0個月和3.8個月（P=0.002），化療組優(yōu)于納武單抗組。ORR分別為7.6%和13.2%，化療組有效率更高。但緩解持續(xù)時間（DOR）納武單抗組和化療組分別為18.7個月和7.4個月，納武單抗組顯示出更長的緩解期。但是該研究對PD-1的表達進行分析，未能發(fā)現(xiàn)其與療效的相關(guān)性。卵巢癌被認為是“免疫冷性”腫瘤，免疫檢查點抑制劑單藥有效率不高一直是限制其應(yīng)用的問題之一?？煞裢ㄟ^聯(lián)合治療改善卵巢癌“免疫冷性”這一特點，提高ICIs療效呢？細胞毒性藥物通過殺滅腫瘤細胞，使腫瘤抗原釋放，介導(dǎo)免疫反應(yīng)。Lee等探索了帕博利珠單抗聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌中的療效。這項Ⅱ期研究納入了26例患者，其中23例可評價療效，主要終點為24周臨床獲益率（CBR=CR+PR+SD）。結(jié)果顯示，CBR達52.2%，ORR為26.1%，另有6例患者疾病穩(wěn)定至少達24周，相比既往研究，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療似乎可提高ORR。生物標志物分析未能證實PD-L1和療效相關(guān)。JAVALIN-200研究是一項隨機、對照Ⅲ期研究，在鉑耐藥/鉑難治卵巢癌患者中比較了阿瓦魯單抗（10mg/kg，每2周1次）聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體（40mg/m2，每4周1次）、阿瓦魯單抗（10mg/kg，每2周1次）單藥、多柔比星脂質(zhì)體（40mg/m2，每4周1次）單藥的療效。研究共納入了149個中心的566例患者，按1∶1∶1隨機分組。最終結(jié)果顯示不論是聯(lián)合治療組還是阿瓦魯單抗單藥治療組，相對多柔比星脂質(zhì)體單藥，均未能改善患者PFS。作者選取PD-L1+且CD8淋巴細胞+人群進行亞組分析，結(jié)果提示，阿瓦魯單抗聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體相比多柔比星脂質(zhì)體單藥可顯著延長患者PFS（95%CI0.34～0.83，HR=0.53）及OS（95%CI0.32～0.89，HR=0.53）。JAVALIN-200研究的結(jié)果提示，免疫治療聯(lián)合化療在特定人群中（PD-L1+且CD8淋巴細胞+）顯示出更好的療效，值得深入探討。除了聯(lián)合化療，抗血管藥物聯(lián)合免疫治療理論上存在協(xié)同作用。2019年發(fā)表在JAMAOncology上的一項Ⅱ期單臂研究在復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中聯(lián)合使用納武單抗和貝伐珠單抗。該研究納入18例鉑耐藥復(fù)發(fā)患者，20例鉑敏感復(fù)發(fā)患者。在鉑敏感復(fù)發(fā)隊列，ORR可達到40%，而在鉑耐藥復(fù)發(fā)隊列，ORR僅為16.7%。標志物研究提示10例應(yīng)答者PD-L1染色小于1分，2例應(yīng)答者PD-L1染色超過1分，PD-L1表達水平似乎仍無法預(yù)測免疫聯(lián)合抗血管治療療效。除此之外，免疫檢查點抑制劑和PARP抑制劑也存在協(xié)同作用的理論基礎(chǔ)。研究顯示，PARP抑制劑引起雙鏈DNA斷裂，進而導(dǎo)致突變累積等途徑，可引起樹突狀細胞和效應(yīng)T細胞最終在腫瘤組織富集。TOPACIO/KEYNOTE-163是一項單臂研究，探討尼拉帕利聯(lián)合帕博利珠單抗在三陰乳腺癌和復(fù)發(fā)性卵巢癌中的價值。研究中卵巢癌隊列患者，BRCA突變?nèi)巳旱腛RR為18%，BRCA野生人群ORR為19%，HRD陽性人群為14%，HRD陰性人群為19%。提示無論患者BRCA是否突變以及是否存在HRD，獲益程度一致。在獲得應(yīng)答的患者中，中位緩解時間尚未達到（4.2～14.5個月）。2020年在JClinOncol發(fā)表了關(guān)于納武單抗聯(lián)合伊匹單抗雙免治療復(fù)發(fā)卵巢癌的Ⅱ期隨機對照研究。該研究納入了100例復(fù)發(fā)卵巢癌患者，其中超過60%的患者為鉑耐藥復(fù)發(fā)。研究中對照組為納武單抗組，試驗組為納武單抗聯(lián)合伊匹聯(lián)合誘導(dǎo)給藥4周期，后續(xù)納武單抗單藥維持治療。結(jié)果顯示，聯(lián)合誘導(dǎo)治療組對比納武單抗單藥治療，客觀緩解率分別為31.4%和12.2%（P=0.034），聯(lián)合治療組顯著高于單藥組。中位PFS聯(lián)合組顯著延長（3.9個月vs.2.2個月，P=0.004）。尤其是12例透明細胞癌患者中雙藥效果更優(yōu)于單藥。研究對生物標志的探索發(fā)現(xiàn)無論是聯(lián)合組還是單藥組，PD-L1表達均無法預(yù)測療效。4?抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）2021年美國臨床腫瘤學年會（ASCO）報道了一項葉酸受體α抗體偶聯(lián)藥物即索星-米妥昔單抗（MIRV）聯(lián)合貝伐珠單抗治療葉酸受體α高表達復(fù)發(fā)卵巢癌患者研究的最終結(jié)果（2021ASCO，5504）。在葉酸受體α高表達的鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者中，ORR達59%（10/17），mPFS9.7個月，mDOR9.4個月。胃腸道（62%）和眼部不良反應(yīng)（60%）最為常見，但多為1～2級不良反應(yīng)，眼部不良反應(yīng)可使用滴眼液控制，3級及以上不良反應(yīng)主要為高血壓（17%）和中性粒細胞減少（13%）。另外，其他多種抗體藥物偶聯(lián)物治療卵巢癌的研究正在進行中。5?手術(shù)對于鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者，手術(shù)一般僅作為緩解癥狀的治療手段之一，如發(fā)生腸梗阻、腸瘺后的造瘺手術(shù)，對于絕大部分鉑耐藥復(fù)發(fā)患者而言，可能無法從再次手術(shù)中獲得生存獲益。因此，對于這部分患者手術(shù)應(yīng)慎重。有些小樣本回顧性研究探討了再次減瘤術(shù)在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者中的價值。Tuninetti等回顧性分析了兩個中心50例鉑耐藥復(fù)發(fā)后接受再次減瘤術(shù)患者的滿意減瘤率，其中27例（54%）患者獲R0切除。鉑耐藥復(fù)發(fā)后獲R0切除患者的OS顯著延長（獲R0切除患者32.9個月，未獲R0切除患者4.8個月，HR=4.21，P＜0.001）。術(shù)后嚴重并發(fā)癥發(fā)生率達38%，其中氣胸（10%）、急性呼吸衰竭（4%）、淋巴囊腫（4%）、急性腎功能衰竭（4%）和感染（4%）最為常見，30天死亡率為8%。因此，選擇可以達到R0切除的合適患者進行手術(shù)，才有可能從手術(shù)中獲益。綜上所述，鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌仍是臨床治療難點。雖然近年來臨床研究取得了新的進展，靶向、免疫治療及其綜合治療在某些特定人群中顯示出了優(yōu)于傳統(tǒng)化療的優(yōu)勢，為患者帶來了新的希望，但是仍存在獲益人群有限，且缺少精準預(yù)測療效的生物標志物等臨床問題，同時新型藥物治療的不良反應(yīng)也是需要關(guān)注的臨床問題。未來我們需要在基礎(chǔ)和臨床研究中進一步探索新的靶向治療藥物，或者不同作用機制藥物的組合以期擴大獲益人群，同時探索和療效相關(guān)的生物標志物甄別潛在獲益患者，最終改善鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者的生存。卵巢上皮性癌約占卵巢惡性腫瘤80％～90％。據(jù)統(tǒng)計全球每年新發(fā)卵巢癌病例近30萬例，新發(fā)死亡病例超過18萬例。由于臨床難以早期發(fā)現(xiàn)，就診時超過70%的卵巢上皮性癌患者為晚期，病死率居三大婦科常見惡性腫瘤之首。目前，含鉑聯(lián)合化療及手術(shù)仍是卵巢癌綜合治療的重要部分，但是多數(shù)復(fù)發(fā)患者最終將對鉑類藥物耐藥，缺乏有效的后續(xù)治療選擇。近年來，抗血管生成藥物、聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑及免疫檢查點抑制劑等應(yīng)用于卵巢上皮性癌的研究取得顯著進展，可望提高卵巢癌的生存率。鉑耐藥復(fù)發(fā)是指腫瘤復(fù)發(fā)時間與既往含鉑方案末次化療之間的間隔＜6個月或者腫瘤在一線或復(fù)發(fā)含鉑化療中進展。鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌目前無理想治療方案，治療有效率低。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦的非鉑藥物化療，包括紫杉醇周療、多柔比星脂質(zhì)體、吉西他濱、拓撲替康、口服依托泊苷等，但上述藥物有效率僅10%～20%，是棘手的臨床問題。本文總結(jié)分析了近年來在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢中有關(guān)化療、抗血管治療、PARP抑制劑、免疫檢查點抑制劑治療等重要臨床研究進展。?1?化療聯(lián)合抗血管治療?貝伐珠單抗是靶向血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）的單克隆抗體，具有抑制腫瘤組織血管生成的作用。AURELIA研究初步驗證了化療聯(lián)合抗血管生成治療這一策略在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌中的價值。在這項Ⅲ期隨機分組研究中，對比了非鉑化療（紫杉醇周療、多柔比星脂質(zhì)體或拓撲替康）聯(lián)合貝伐珠單抗與單藥化療的療效差異。結(jié)果表明，貝伐珠單抗的加入使鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者的無進展生存（PFS）延長了3.3個月（化療+貝伐珠單抗組6.7個月vs.化療組3.4個月，P＜0.01），但未能延長總生存期（OS）。安全性分析中發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗可導(dǎo)致高血壓、蛋白尿及消化道穿孔的發(fā)生率增加。除了貝伐珠單抗，還有一些小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類藥物在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌中進行了探索。阿帕替尼是一種口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，選擇性地與VEGFR2結(jié)合發(fā)揮作用。AEROC研究是一項由我國學者開展的單臂Ⅱ期研究，探討阿帕替尼聯(lián)合口服依托泊苷用于鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的療效。在35例患者中初步驗證阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷的客觀緩解率（ORR）達54%。除聯(lián)合依托泊苷，Wu等開展了多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合阿帕替尼在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者的隨機對照研究，其結(jié)果在2021年美國婦科腫瘤學會（SGO）年會上作為最新突破摘要（latebreakingabstract）進行了公布。該研究納入鉑耐藥復(fù)發(fā)的非黏液性卵巢上皮性癌患者152例，1∶1隨機分為阿帕替尼（250mg口服，每日1次）聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體（40mg/m2靜脈滴注，每28d1次）組（A-PLD）或多柔比星脂質(zhì)體單藥組（PLD）。研究的主要終點為PFS。意向治療人群（ITT）中位無進展生存時間（PFS）分別為A-PLD組5.8個月，PLD組3.3個月（HR=0.44，P=0.0005）。ORR分別為A-PLD組43.1%，PLD組10.9%（P=0.0000）。在不良反應(yīng)方面，高血壓、手足綜合征及蛋白尿在A-PLD組相對PLD組多見一些，但安全性可控。索拉非尼是非選擇性的口服多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑，既可通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導(dǎo)的細胞信號傳導(dǎo)通路而直接抑制腫瘤細胞的增殖，還可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）和血小板衍生生長因子（PDGF）受體發(fā)揮抗血管生成作用。在腎癌、肝癌等腫瘤中顯示出抗腫瘤活性。TRIAS研究探索了索拉非尼聯(lián)合拓撲替康在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者中的價值。該研究是一項隨機分組Ⅱ期研究，納入了既往接受過不超過3線化療的鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者，1∶1隨機分為拓撲替康+索拉非尼或拓撲替康單藥組，共納入174例患者?；颊呓邮芊桨敢?guī)定6個周期化療聯(lián)合索拉非尼口服后，繼續(xù)索拉非尼/安慰劑口服維持治療1年。主要研究終點是研究者評估的PFS。研究結(jié)果顯示，相比于拓撲替康單藥，索拉非尼聯(lián)合拓撲替康可延長PFS2.3個月（4.4個月vs.6.7個月，P=0.0018），而且總生存期（OS）延長也達到顯著性差異（10.1個月vs.17.1個月，P=0.017）。索拉非尼組3～4級手足皮膚反應(yīng)和白細胞減少的發(fā)生率顯著高于對照組，和貝伐珠單抗不同，索拉非尼并不增加患者高血壓及蛋白尿的發(fā)生率。?2?PARP抑制劑PARP抑制劑在卵巢癌的治療，特別是在BRCA突變、HRD人群中顯示出突破性的療效。在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌中，PARP抑制劑也為部分患者提供了新的治療選擇。QUADRA研究是一項單臂Ⅱ期研究，探索了尼拉帕利300mg單藥在既往接受3線及以上化療的復(fù)發(fā)卵巢癌患者中的療效和安全性。研究中312/463（67%）例患者為鉑耐藥或鉑難治。在鉑耐藥/鉑難治患者中，尼拉帕利單藥治療的有效率分別為27%（BRCA突變?nèi)巳海?0%（HRD陽性人群）和3%（HRD陰性或狀態(tài)未知人群）。提示，BRCA突變和HRD狀態(tài)可預(yù)測鉑耐藥復(fù)發(fā)患者接受尼拉帕利治療的療效。該研究中3級及以上的治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE）主要為貧血（24%）和血小板減少（21%）。CLIO研究旨在對比奧拉帕利單藥和化療在復(fù)發(fā)卵巢癌患者中的療效。研究中鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌隊列共納入100例患者，2∶1隨機分組進入奧拉帕利單藥300mg每日2次治療組或單藥化療組（多柔比星脂質(zhì)體、拓撲替康、紫杉醇或吉西他濱）。CLIO設(shè)計之初的主要研究終點雖未能實現(xiàn)（利用ctDNA進行HRD檢測以預(yù)測奧拉帕利療效），但從療效結(jié)果可以看出，對比化療組ORR6.1%（2/33），奧拉帕利組ORR為17.9%（12/67），有升高趨勢但未達顯著差異（P=0.134）。在既往接受超過四線治療的鉑耐藥復(fù)發(fā)患者中，奧拉帕利組和化療組ORR分別為22.9%（8/35）和0（0/14）。雖然奧拉帕利組對比化療組ORR表現(xiàn)出優(yōu)勢，但是兩組的PFS無顯著差異（奧拉帕利組2.9個月vs.化療組3.8個月，P=0.6）。在奧拉帕利組中，BRCA突變型和BRCA野生型患者的ORR分別為35.7%（5/14）和13.2%（7/53）。帕米帕利是我國自主研發(fā)的PARP抑制劑。在一項帕米帕利治療BRCA1/2突變、既往接受至少2線化療復(fù)發(fā)卵巢癌的單臂、Ⅱ期研究中，19例鉑耐藥復(fù)發(fā)隊列中帕米帕利的ORR為31.6%（6/19），中位緩解時間為11.1個月。氟唑帕利也是我國自主研發(fā)的PARP抑制劑。在氟唑帕利治療BRCA1/2突變、既往接受至少2線化療復(fù)發(fā)卵巢癌的單臂、Ⅱ期研究中納入了4例鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者，其中有2例獲得緩解。3?免疫檢查點抑制劑（ICIs）免疫檢查點抑制劑在黑色素瘤、皮膚鱗癌、非小細胞肺癌等腫瘤展現(xiàn)出令人鼓舞的療效。在卵巢癌，尤其是鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的中ICIs的價值尚有爭議。但研究發(fā)現(xiàn)少數(shù)從ICIs治療產(chǎn)生應(yīng)答的患者可獲得較長的疾病緩解期，因此，篩選免疫治療的潛在獲益者也至關(guān)重要。Keynote-100研究是一項關(guān)于帕博利珠單抗在復(fù)發(fā)卵巢癌的療效以及安全性的Ⅱ期研究。研究分為兩個隊列，隊列A納入既往接受1～3線治療、無治療間期（TFI）3～12個月患者；隊列B納入既往接受4～6線治療、無治療TFI超過3個月患者。兩隊列患者均接受帕博利珠單抗固定劑量200mg每3周給藥1次?？?cè)巳旱腛RR為8%，隊列A的ORR為7.4%，隊列B的ORR為9.9%。提示既往化療線數(shù)可能并不影響帕博利珠單抗療效。該研究中PD-L1表達判讀采納CPS評分，結(jié)果顯示，在隊列A和隊列B中，CPS＜1患者ORR為4.1%；CPS≥1患者ORR為5.7%；當CPS≥10，ORR為10.0%。提示隨著CPS評分的增加，ORR有升高趨勢。在多線治療后復(fù)發(fā)卵巢癌患者中，免疫檢查點抑制劑總體有效率低。相對后線化療而言，免疫檢查點抑制劑治療是否存在優(yōu)勢，NINJA研究部分回答了這個問題。NINJA研究是一項Ⅲ期隨機分組研究，對比納武單抗和化療（吉西他濱或多柔比星脂質(zhì)體）在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者中的療效和安全性。患者1∶1隨機分組，接受納武單抗240mg每2周給藥，或吉西他濱或多柔比星脂質(zhì)體化療。研究主要終點為OS。納武單抗組和化療組中位OS分別為10.1個月和12.1個月（P=0.808），中位PFS分別為2.0個月和3.8個月（P=0.002），化療組優(yōu)于納武單抗組。ORR分別為7.6%和13.2%，化療組有效率更高。但緩解持續(xù)時間（DOR）納武單抗組和化療組分別為18.7個月和7.4個月，納武單抗組顯示出更長的緩解期。但是該研究對PD-1的表達進行分析，未能發(fā)現(xiàn)其與療效的相關(guān)性。卵巢癌被認為是“免疫冷性”腫瘤，免疫檢查點抑制劑單藥有效率不高一直是限制其應(yīng)用的問題之一?？煞裢ㄟ^聯(lián)合治療改善卵巢癌“免疫冷性”這一特點，提高ICIs療效呢？細胞毒性藥物通過殺滅腫瘤細胞，使腫瘤抗原釋放，介導(dǎo)免疫反應(yīng)。Lee等探索了帕博利珠單抗聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌中的療效。這項Ⅱ期研究納入了26例患者，其中23例可評價療效，主要終點為24周臨床獲益率（CBR=CR+PR+SD）。結(jié)果顯示，CBR達52.2%，ORR為26.1%，另有6例患者疾病穩(wěn)定至少達24周，相比既往研究，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療似乎可提高ORR。生物標志物分析未能證實PD-L1和療效相關(guān)。JAVALIN-200研究是一項隨機、對照Ⅲ期研究，在鉑耐藥/鉑難治卵巢癌患者中比較了阿瓦魯單抗（10mg/kg，每2周1次）聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體（40mg/m2，每4周1次）、阿瓦魯單抗（10mg/kg，每2周1次）單藥、多柔比星脂質(zhì)體（40mg/m2，每4周1次）單藥的療效。研究共納入了149個中心的566例患者，按1∶1∶1隨機分組。最終結(jié)果顯示不論是聯(lián)合治療組還是阿瓦魯單抗單藥治療組，相對多柔比星脂質(zhì)體單藥，均未能改善患者PFS。作者選取PD-L1+且CD8淋巴細胞+人群進行亞組分析，結(jié)果提示，阿瓦魯單抗聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體相比多柔比星脂質(zhì)體單藥可顯著延長患者PFS（95%CI0.34～0.83，HR=0.53）及OS（95%CI0.32～0.89，HR=0.53）。JAVALIN-200研究的結(jié)果提示，免疫治療聯(lián)合化療在特定人群中（PD-L1+且CD8淋巴細胞+）顯示出更好的療效，值得深入探討。除了聯(lián)合化療，抗血管藥物聯(lián)合免疫治療理論上存在協(xié)同作用。2019年發(fā)表在JAMAOncology上的一項Ⅱ期單臂研究在復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中聯(lián)合使用納武單抗和貝伐珠單抗。該研究納入18例鉑耐藥復(fù)發(fā)患者，20例鉑敏感復(fù)發(fā)患者。在鉑敏感復(fù)發(fā)隊列，ORR可達到40%，而在鉑耐藥復(fù)發(fā)隊列，ORR僅為16.7%。標志物研究提示10例應(yīng)答者PD-L1染色小于1分，2例應(yīng)答者PD-L1染色超過1分，PD-L1表達水平似乎仍無法預(yù)測免疫聯(lián)合抗血管治療療效。除此之外，免疫檢查點抑制劑和PARP抑制劑也存在協(xié)同作用的理論基礎(chǔ)。研究顯示，PARP抑制劑引起雙鏈DNA斷裂，進而導(dǎo)致突變累積等途徑，可引起樹突狀細胞和效應(yīng)T細胞最終在腫瘤組織富集。TOPACIO/KEYNOTE-163是一項單臂研究，探討尼拉帕利聯(lián)合帕博利珠單抗在三陰乳腺癌和復(fù)發(fā)性卵巢癌中的價值。研究中卵巢癌隊列患者，BRCA突變?nèi)巳旱腛RR為18%，BRCA野生人群ORR為19%，HRD陽性人群為14%，HRD陰性人群為19%。提示無論患者BRCA是否突變以及是否存在HRD，獲益程度一致。在獲得應(yīng)答的患者中，中位緩解時間尚未達到（4.2～14.5個月）。2020年在JClinOncol發(fā)表了關(guān)于納武單抗聯(lián)合伊匹單抗雙免治療復(fù)發(fā)卵巢癌的Ⅱ期隨機對照研究。該研究納入了100例復(fù)發(fā)卵巢癌患者，其中超過60%的患者為鉑耐藥復(fù)發(fā)。研究中對照組為納武單抗組，試驗組為納武單抗聯(lián)合伊匹聯(lián)合誘導(dǎo)給藥4周期，后續(xù)納武單抗單藥維持治療。結(jié)果顯示，聯(lián)合誘導(dǎo)治療組對比納武單抗單藥治療，客觀緩解率分別為31.4%和12.2%（P=0.034），聯(lián)合治療組顯著高于單藥組。中位PFS聯(lián)合組顯著延長（3.9個月vs.2.2個月，P=0.004）。尤其是12例透明細胞癌患者中雙藥效果更優(yōu)于單藥。研究對生物標志的探索發(fā)現(xiàn)無論是聯(lián)合組還是單藥組，PD-L1表達均無法預(yù)測療效。4?抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）2021年美國臨床腫瘤學年會（ASCO）報道了一項葉酸受體α抗體偶聯(lián)藥物即索星-米妥昔單抗（MIRV）聯(lián)合貝伐珠單抗治療葉酸受體α高表達復(fù)發(fā)卵巢癌患者研究的最終結(jié)果（2021ASCO，5504）。在葉酸受體α高表達的鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者中，ORR達59%（10/17），mPFS9.7個月，mDOR9.4個月。胃腸道（62%）和眼部不良反應(yīng)（60%）最為常見，但多為1～2級不良反應(yīng)，眼部不良反應(yīng)可使用滴眼液控制，3級及以上不良反應(yīng)主要為高血壓（17%）和中性粒細胞減少（13%）。另外，其他多種抗體藥物偶聯(lián)物治療卵巢癌的研究正在進行中。5?手術(shù)對于鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者，手術(shù)一般僅作為緩解癥狀的治療手段之一，如發(fā)生腸梗阻、腸瘺后的造瘺手術(shù)，對于絕大部分鉑耐藥復(fù)發(fā)患者而言，可能無法從再次手術(shù)中獲得生存獲益。因此，對于這部分患者手術(shù)應(yīng)慎重。有些小樣本回顧性研究探討了再次減瘤術(shù)在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者中的價值。Tuninetti等回顧性分析了兩個中心50例鉑耐藥復(fù)發(fā)后接受再次減瘤術(shù)患者的滿意減瘤率，其中27例（54%）患者獲R0切除。鉑耐藥復(fù)發(fā)后獲R0切除患者的OS顯著延長（獲R0切除患者32.9個月，未獲R0切除患者4.8個月，HR=4.21，P＜0.001）。術(shù)后嚴重并發(fā)癥發(fā)生率達38%，其中氣胸（10%）、急性呼吸衰竭（4%）、淋巴囊腫（4%）、急性腎功能衰竭（4%）和感染（4%）最為常見，30天死亡率為8%。因此，選擇可以達到R0切除的合適患者進行手術(shù)，才有可能從手術(shù)中獲益。綜上所述，鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌仍是臨床治療難點。雖然近年來臨床研究取得了新的進展，靶向、免疫治療及其綜合治療在某些特定人群中顯示出了優(yōu)于傳統(tǒng)化療的優(yōu)勢，為患者帶來了新的希望，但是仍存在獲益人群有限，且缺少精準預(yù)測療效的生物標志物等臨床問題，同時新型藥物治療的不良反應(yīng)也是需要關(guān)注的臨床問題。未來我們需要在基礎(chǔ)和臨床研究中進一步探索新的靶向治療藥物，或者不同作用機制藥物的組合以期擴大獲益人群，同時探索和療效相關(guān)的生物標志物甄別潛在獲益患者，最終改善鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者的生存。李一帆，李寧，吳令英.鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢上皮性癌的治療［J］.中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2022,38(5)：503-506.2022年08月28日701
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張富斌副主任醫(yī)師 寧波大學附屬第一醫(yī)院 婦科 婦瘤為什么要隨訪？???臨床工作中常見的情況是患者和家屬很重視病癥初始的治療，如手術(shù)、放療或化療，而忽視病癥遠期的隨訪、治療。這使得病人生活質(zhì)量下降，5年或遠期存活率降低。因此很有必要重視惡性腫瘤遠期隨診工作。????隨訪可以早期或更早地發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，及時地治療！另外，還可對您恢復(fù)過程中出現(xiàn)的異常情況及時處理，當然隨訪并不能預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。01隨訪重要性？癌癥患者治療后應(yīng)長期和醫(yī)生保持聯(lián)系。當病人或其家屬接到隨訪信函時，應(yīng)盡量按隨訪的要求去做。此外，病人在出現(xiàn)不尋常的癥狀時，應(yīng)及進去醫(yī)院看醫(yī)生。這些癥狀包括：持續(xù)性疼痛，尤其是在同一部位；惡心、嘔吐、腹瀉、厭食；不明原因的體重明顯減輕；持續(xù)發(fā)熱或咳嗽；不尋常的皮疹或出血等。01癌癥患者在醫(yī)院接受有效的正規(guī)化根治性治療后，臨床痊愈康復(fù)而出院，但仍有個預(yù)防復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的問題，因為癌癥患者始終存著復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的可能。還有相當一部分癌癥患者來就診時已屬中晚期，臨床上常不能根治，因而需要邊治療，邊復(fù)查，邊觀察療效，以求得到更好的綜合治療措施;02癌癥患者是患另一種癌癥的危險人群，也就是說癌癥患者比一般人易得另一種原發(fā)癌。03目前癌癥是威脅人類生命的常見疾病，臨床上所遇見的病人部分已為中晚期，治療的最后結(jié)局有些難盡人意，病人在走完人生的最后一刻時，常要經(jīng)歷較長一段時間的肉體痛苦和精神上的折磨，并且日益加重。對這類患者定期或不定期復(fù)查，針對病人的精神心理狀態(tài)，就可及時采取有效的心理治療;04對一些年輕的、特殊的部位的癌癥患者，如患生正殖系統(tǒng)腫瘤的婦女，腫瘤治愈后能否過性生活，能否懷孕生孩子等，都須根據(jù)復(fù)查的有關(guān)情況才能作出回答;05腫瘤病人接受放療后，由于一部分正常組織的損傷是遲發(fā)性的慢性放射損傷，腫瘤對放射線的反應(yīng)也需一定的時間才能觀察到，在放療結(jié)束時，對這些問題難以即刻得出準確的判斷。因此，必須在放療后根據(jù)具體情況按醫(yī)囑定期復(fù)查。以例判斷治療效果，并對新出現(xiàn)的問題予以處理;06患者的飲食、功能鍛煉都應(yīng)在隨訪中得到醫(yī)生的指導(dǎo)；同樣，醫(yī)生通過隨訪、觀察可以獲得十分有價值的科學資料。02隨訪頻率?01宮頸癌隨訪：本病治療后復(fù)發(fā)，50%在1年內(nèi)75%~80%在2年內(nèi)，故治療后2年內(nèi)每3個月復(fù)查一次。3~5年內(nèi)每6個月1次，第六年開始每年復(fù)查一次。02卵巢癌隨訪：卵巢癌?術(shù)后1年每月一次，術(shù)后2年每3月一次，術(shù)后3~5年視病情4~6個月一次，5年后每年一次。03子宮內(nèi)膜癌隨訪：75%~95%復(fù)發(fā)在術(shù)后2~3年內(nèi)，一般術(shù)后2~3年，每3個月隨訪一次，3年后每6個月一次，5年后每年一次。04惡性滋養(yǎng)細胞腫瘤隨訪：惡性滋養(yǎng)細胞腫瘤患者臨床治愈后第一次在出院后3個月，然后每6個月1次至3年，以后每年1次至5年，以后可每2年一次。隨訪期間嚴格避孕，一般于化療停止12個月以上才可以妊娠。隨訪內(nèi)容以血HCG為主要監(jiān)測指標，必要時可結(jié)合B超CT、MRI。03如何隨訪?隨訪時，找大夫最好是住院治療的主刀/主治大夫看病，因為通常情況下，給您治療的大夫更了解您的病情，較其他大夫更有針對性。復(fù)查時的內(nèi)容通常包括婦科檢查（特別是三合診檢查）、盆腔彩超，還應(yīng)定期行肝膽胰脾腎等超聲檢查、胸片等，必要時CT、MRI等檢查以及其他某些特殊檢查如PET等，還要依據(jù)具體腫瘤行相關(guān)的必要檢查，以婦科常見三大惡性腫瘤為例。01宮頸癌隨訪：除了上述所說的檢查外，定期TCT等液基細胞學檢查和高危型HPV-DNA（有條件時）也很必要，術(shù)后隨診SCC也很重要，即使術(shù)前不高；每年建議進行一次全面的CT檢查，每三個月進行一次胸片檢查和B超檢查等。02卵巢癌隨訪：除了上述所說的檢查外，由于CA125是常見的腫瘤標記物，此外，AFP、CA199、CEA等也可能是腫瘤標記物，如果術(shù)前CA125、AFP等標記物明顯升高，術(shù)后隨診時監(jiān)測這些腫瘤標記物是必要的。因為腫瘤標記物消長變化往往提示腫瘤的活動與靜止，是隨訪較好的指標，一般來講，如果術(shù)后隨診過程中有CA125連續(xù)升高，90%的可能是復(fù)發(fā)了。經(jīng)濟條件好的還可行PET檢查，如用于治療結(jié)束后判斷治療效果以及發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶等。03子宮內(nèi)膜癌隨訪：除了上述所說的檢查外，術(shù)后監(jiān)測CA125水平也很重要，術(shù)后的持續(xù)升高常提示子宮外復(fù)發(fā)；另外，由于子宮內(nèi)膜癌很易復(fù)發(fā)于肺和肝臟，因此，術(shù)后的肝腎B超和胸片就極有價值。也建議每年進行一次全面的CT檢查。當然，無論做什么輔助檢查，看大夫是第一重要的，盆腔檢查應(yīng)該是所有隨診中最重要的部分，是輔助檢查不可替代的。動畫截圖轉(zhuǎn)載自-“與妳同行OC關(guān)愛社區(qū)”歡迎關(guān)注天一婦瘤公眾號！天一婦瘤2022年08月18日315
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劉開江主任醫(yī)師 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院（東院） 婦科腫瘤科 卵巢癌是女性生殖器官常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌而列居第三位。由于卵巢癌缺乏特異性癥狀和缺少用于早期發(fā)現(xiàn)的有效標志物，發(fā)現(xiàn)時多處于晚期，易轉(zhuǎn)移擴散，因此卵巢癌死亡率占婦科腫瘤的首位，嚴重威脅女性的健康和生命。過去幾十年，卵巢癌都是以手術(shù)為主，化療為輔的綜合治療，但5年生存率始終徘徊在30-40%。2018年，PARP抑制劑在國內(nèi)上市，重新燃起了我們對卵巢癌治療的希望。但卵巢癌手術(shù)治療中有哪些技巧和經(jīng)驗？對于復(fù)發(fā)卵巢癌患者，如何延長其無化療間期？PARP抑制劑在卵巢癌治療中有哪些困難與挑戰(zhàn)？仍舊是臨床醫(yī)生關(guān)注的問題。在前不久召開的第六屆華西婦科微創(chuàng)高峰論壇暨第四屆華西單孔及V-NOTES繼教培訓班上，中國婦產(chǎn)科網(wǎng)記者采訪了上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院婦瘤科主任劉開江教授，并針對這些問題與劉教授進行了深入交流。采訪視頻“淺談卵巢癌手術(shù)治療的技巧和經(jīng)驗”雖然2018年后卵巢癌的維持治療出現(xiàn)了突破性的進展，但是卵巢癌治療最核心、最基石的部分仍然是腫瘤細胞減滅術(shù)，包括初次腫瘤細胞減滅術(shù)和中間型細胞減滅術(shù)。手術(shù)中要求對腫瘤做到最大程度的減滅，將腫瘤負荷減到最小程度，術(shù)后聯(lián)合化療及靶向治療，患者才會得到更好的治療效果。雖然微創(chuàng)手術(shù)具有創(chuàng)傷小、疼痛輕、恢復(fù)快等諸多優(yōu)點，且已廣泛應(yīng)用于婦科良惡性腫瘤的治療中，但是對于卵巢癌特別是II期以上的晚期卵巢癌患者，還是應(yīng)當采用開腹的手術(shù)方式行根治性切除，盡量切除盆腹腔的可見病灶，做到滿意腫瘤減滅，R0程度的腫瘤減滅是卵巢癌5年生存率最強的獨立的愈后因素。卵巢癌開腹手術(shù)理念過去有，現(xiàn)在更應(yīng)該堅持。對于卵巢癌，特別是晚期卵巢癌應(yīng)當堅持開腹手術(shù)，每一個婦瘤醫(yī)師應(yīng)該提高開腹手術(shù)技巧，而不應(yīng)該追求腔鏡微創(chuàng)的技巧。想要完成卵巢癌特別是晚期卵巢癌手術(shù)，醫(yī)師應(yīng)該在手術(shù)技巧和手術(shù)理念方面注重兩個方面的培養(yǎng)，一是提高盆腔廓清術(shù)的手術(shù)技巧，二是提高上腹部手術(shù)的技巧。由于盆腔廓清術(shù)要切除腸管或者膀胱，上腹部的手術(shù)涉及到膈面、脾臟、大網(wǎng)膜的根治切除，或者肝區(qū)、脾區(qū)病灶的切除，大多數(shù)婦科醫(yī)生對這兩類手術(shù)不太熟悉。因此要求我們要不斷學習，努力提高自身開腹技術(shù)，才能順利和盡可能的做的晚期卵巢癌的滿意腫瘤細胞減滅術(shù)?！皩τ趶?fù)發(fā)性卵巢癌患者，如何延長其再次復(fù)發(fā)時間？”劉教授提出，在過去晚期卵巢癌治療效果欠佳，即使完成了滿意的減瘤手術(shù)及規(guī)范的化療，在治療后一年半到兩年左右，約70%的卵巢癌患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。即使經(jīng)歷再次減瘤手術(shù)及化療，其復(fù)發(fā)間期也會越來越短，最終走向生命的終結(jié)。如何減少復(fù)發(fā)或者延長復(fù)發(fā)時間？這是卵巢癌治療中非常重要的一個問題。PARP抑制劑治療可以有效延長卵巢癌患者的無病進展期（PFS）和生存期（OS）?？梢詫⒙殉舶?fù)發(fā)時間由過去的一年半、兩年延長至三年、五年甚至更長時間，同時可以延長無鉑間期，有助于在患者復(fù)發(fā)后再次應(yīng)用以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案。因此，從延長卵巢癌患者無進展生存期的角度來講，靶向治療對于卵巢癌患者是非常好的選擇。各大指南里面也給出了不同的用藥方案，較為公認的是對于BRAC基因突變的患者建議用奧拉帕利、尼拉帕利，對于BRACwt,HRD患者可以應(yīng)用尼拉帕利或者奧拉帕利聯(lián)合貝伐單抗，而對于HRD陰性的患者可以應(yīng)用尼拉帕利，盡管療效有限。我們相信，隨著研究的進展，會有更多的靶向藥物或者免疫治療藥物出現(xiàn)，幫助延緩卵巢癌的復(fù)發(fā)時間，使卵巢癌由絕癥變成一種慢性病，從而達到長期管理、帶瘤生存的共存境界，甚至將來也有治愈的可能性。“PARP抑制劑在卵巢癌治療中的困難與挑戰(zhàn)”劉教授談到，卵巢癌是婦科三大惡性腫瘤里愈后最差的腫瘤，雖然過去幾十年中，卵巢癌的手術(shù)方式及化療方案已經(jīng)得到極大改進，但是卵巢癌的5年生存率仍不盡如人意。近年來，靶向治療的出現(xiàn)及應(yīng)用，為改善卵巢癌治療效果帶來了突破性進展。其中，PARP抑制劑是靶向治療藥物的代表，其在卵巢癌中的成功應(yīng)用使卵巢癌的3年生存率及5年生存率均得到極大的提高，為卵巢癌患者長期生存帶來了福音，這是我們期待已久的共同目標。劉教授提出，雖然靶向治療尤其是PARP抑制劑在卵巢癌中的應(yīng)用，為改善卵巢癌患者的無進展生存期帶來了革命性的變化，且PARP抑制劑代表了卵巢癌靶向治療的方向。但目前的研究表明PARP抑制劑主要對于存在BRAC基因突變或者攜帶HRD的卵巢癌患者治療效果更好，這些病人只占上皮性卵巢癌不到50%，還有一半以上卵巢癌患者不能從現(xiàn)有的靶向治療中獲益，因此我們在實際應(yīng)用中也存在一些挑戰(zhàn)和困難。首先，我們對同源重組缺陷的檢測還有一些技術(shù)上沒有解決的問題，對HRD的檢測方法國內(nèi)外不盡相同。所以最大的挑戰(zhàn)就是如何提高卵巢癌相關(guān)基因的檢測手段和準確性。其次，并非所有的卵巢癌患者都存在同源重組缺陷或者BRAC基因突變，對于BRAC基因野生型或不存在HRD的患者如何提高療效，也是我們面臨的一個挑戰(zhàn)。面對這些困難與挑戰(zhàn)，劉教授表示，隨著PARP抑制劑在國內(nèi)的普及應(yīng)用及檢測技術(shù)的發(fā)展，在不久的將來，國內(nèi)將會擁有一套較為成熟的同源重組缺陷檢測方法，更精準，更具有同質(zhì)性。其次，雖然PARP抑制劑療法對于存在BRAC基因突變的患者治療效果優(yōu)于BRAC基因野生型的患者，但應(yīng)當認識到BRAC野生型患者可能會存在其他的突變，希望隨著科學研究的進展，我們可以及時發(fā)現(xiàn)其他治療靶點，進一步提高卵巢癌患者的生存率，改善生存質(zhì)量。2022年07月27日1097
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2022年04月12日1275
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姜智副主任醫(yī)師 江蘇省腫瘤醫(yī)院 婦瘤外科 卵巢癌是婦科常見惡性腫瘤之一，很多卵巢癌患者經(jīng)過手術(shù)、化療后在復(fù)查的過程中再次發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，面對復(fù)發(fā)后到底該怎樣選擇下一步的治療？我經(jīng)常在門診時遇到一些從外院治療的復(fù)發(fā)卵巢癌患者。這些患者往往是因為復(fù)發(fā)后經(jīng)過多次化療后無法控制病情才轉(zhuǎn)而到腫瘤?？漆t(yī)院治療，這個時候往往患者經(jīng)歷了很多次的化療、骨髓抑制也出現(xiàn)了，已使用過很多種化療藥物。很多次我都是非常遺憾的告訴患者家屬“沒有很好的辦法可以逆轉(zhuǎn)”當然也有一些患者在復(fù)發(fā)后第一時間就轉(zhuǎn)到腫瘤?？漆t(yī)院治療。這周二上午門診時我看到那位卵巢癌治療后五個月再次腫瘤指標升高來我院治療的患者，現(xiàn)在停止化療時間已經(jīng)超過七個月，也就是說患者擺脫了耐藥的陰影。同一天上午門診另外一個外院治療的、本是敏感性復(fù)發(fā)的患者，一次次地治療，再到診室時我們交流了很長時間、梳理了她的治療經(jīng)過，我很遺憾的告訴她：她很難從繼續(xù)化療中獲益。這也是我今天想寫這篇文章的原因吧。想告訴大家：如果卵巢癌出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，這時候如何治療：手術(shù)還是化療？是否需要靶向治療？很多問題都需要個體化的分析，要根據(jù)患者的具體情況去制定治療方案，這也更需要主診醫(yī)生的綜合能力，既要分析有沒有手術(shù)的可能，又要有比較好的藥理知識、讀取基因檢測報告分析能力去選擇合適的藥物；以及如何評估治療效果的判斷力；等等。復(fù)發(fā)以后的初治療非常重要，不合適的治療可能就會更加的讓腫瘤細胞選擇分化為耐藥細胞，而一旦耐藥細胞在患者體內(nèi)很多地方都長成可見腫瘤后治療就會困難很多。如何減少耐藥的發(fā)生，這就是卵巢癌治療的重點。故建議卵巢癌第一次復(fù)發(fā)后就盡可能到?？漆t(yī)院治療。2022年03月02日1526
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王應(yīng)海主治醫(yī)師 云南省腫瘤醫(yī)院 婦科 恭喜你終于完成了全部治療，可以進入隨訪階段，嚴密的隨訪也是卵巢癌全程管理的重點，也是醫(yī)生最不好把控的環(huán)節(jié)，需要良好的自我管理，為了您的健康請及時復(fù)診，建議把相關(guān)資料整理成冊使用文件夾統(tǒng)一保管或把相關(guān)資料整理成表格，方便查詢數(shù)據(jù)變化情況隨訪間隔：①第1~2年，每2~4個月1次。②第3~5年，每4~6個月1次。③5年后，每6~12個月1次。隨訪內(nèi)容包括：①詢問癥狀，并進行體檢。②CA125或其他初診時升高的腫瘤標志物。③根據(jù)臨床需要，完善胸部、腹部及盆腔CT或MRI或PET/CT檢查。④根據(jù)臨床需要，進行血常規(guī)及生化檢查。⑤遺傳風險評估與遺傳咨詢（如既往未開展）2021年12月01日634
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