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潘文志主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 心內(nèi)科 幾個世紀(jì)前人們就從解剖結(jié)構(gòu)上認(rèn)識了卵圓孔未閉（patentfommenovale，PFO），但當(dāng)時認(rèn)為其僅是房間隔的原發(fā)隔和繼發(fā)隔沒有完全融合所形成的裂隙樣通道，沒有任何臨床意義。近年來,隨著對PFO研究的不斷深入，關(guān)于PFO引起各種各樣的臨床綜合征越來越受到臨床重視，包括隱源性卒中（cryptogenicstroke，CS）、短暫性腦缺血發(fā)作（transientischemicattack，TIA）、偏頭痛、斜臥呼吸-直立型低氧血癥、睡眠呼吸暫停綜合征、冠狀動脈正常的心肌梗死及神經(jīng)減壓病等。尤其是CS和偏頭痛,不僅給患者造成巨大的身體痛苦和精神折磨,同時也給家庭和社會帶來了沉重負(fù)擔(dān)。目前研究顯示針對病因治療，封閉高危人群的開放的卵圓孔，有望降低患者反常栓塞事件的發(fā)生率與偏頭痛的發(fā)病。本文從循證醫(yī)學(xué)證據(jù)入手，回顧近年來國內(nèi)外經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO預(yù)防卒中及偏頭痛的研究成果,旨在明確能從封堵治療中獲益的PFO人群。一、流行病學(xué)及致病機理卵圓孔是位于房間隔的原發(fā)隔和繼發(fā)隔交界處的裂隙。它的特點是原發(fā)隔在左上方，繼發(fā)隔在右下方，兩者呈交叉狀態(tài)，而原發(fā)隔厚實堅固，而繼發(fā)隔柔軟可以被外界壓力推動。因此，如果右邊（右心房）壓力大于左邊時，繼發(fā)隔可以被推離原發(fā)隔使得卵圓孔開放；而如果右邊（右心房）壓力低于左邊時，繼發(fā)隔可以被推向原發(fā)隔使得卵圓孔關(guān)閉。卵圓孔在胎兒發(fā)育過程中作為溝通左、右心房之間的先天通道，為胎兒供氧起到重要作用。胎兒在在子宮內(nèi)，其肺部是不工作的，胎兒所需的氧來自于母親：大量含氧的血經(jīng)臍靜脈進入右心，右心壓力大，卵圓孔開放，血液經(jīng)卵圓孔從右心到了左心進入全身的體循環(huán)。出生后，嬰兒肺開始工作，吸納外界氧氣，肺循環(huán)量劇烈增加，其血回到左心房使得左心房壓力增高，壓迫卵圓孔瓣膜使之關(guān)閉，而此時右心的血也不需要通過卵圓孔流到左心。隨著嬰兒的生長，卵圓孔瓣膜粘連僵直，活動減弱，纖維組織增生使孔道閉合，在結(jié)構(gòu)上關(guān)閉卵圓孔。一般在出生后第8個月或更長時間，完全斷絕左、右兩心房間的血運，1年后達(dá)到解剖上關(guān)閉。若大于3歲的幼兒卵圓孔瓣未能與繼發(fā)隔完全融合稱為PFO。PFO形成的原因有待進一步的研究，目前考慮可能與常色體顯性遺傳有關(guān)。PFO最初是在尸檢時發(fā)現(xiàn)的，其發(fā)生率大約為27％-29％。人群中大約25％的有PFO，然而大多數(shù)PFO患者沒有顯著的臨床癥狀，其中僅2％的患者會出現(xiàn)臨床癥狀。?由于正常情況下左心房壓力比右心房壓力高3-5mmHg，PFO應(yīng)處于關(guān)閉狀態(tài)。但許多生理性或病理性因素都可以引起右房壓力一過性或持續(xù)性升高，如心房間的周期性壓力差變化，Valsalva動作末、咳嗽、潛水等，右心房壓力超過左心房壓力時，左側(cè)薄弱的原發(fā)隔被推開，出現(xiàn)右向左分流(righttoleftshunt，RLS)。肺動脈高壓、慢性阻塞性肺部疾患、肺栓塞等則引起右房壓慢性升高。但除了壓力梯度變化外，PFO的解剖變異對右向左分流的大小及持續(xù)時間有很大影響。直徑較大的PFO可在局部形成血液渦流、血栓、房間隔膨出瘤等，靜脈系統(tǒng)內(nèi)各類栓子可通過PFO進入左心房，參與體循環(huán)造成腦動脈或其他動脈的反常栓塞，引起缺血性腦卒中。隨著認(rèn)識的加深，逐漸認(rèn)識到PFO是反常性栓塞的病理解剖學(xué)基礎(chǔ)。根據(jù)PFO的解剖結(jié)構(gòu)和房間隔特征，將其分為簡單型PFO和復(fù)雜型PFO兩種類型。復(fù)雜性PFO的特征為滿足下面條件之一者：長度長(>8mm)、合并房間隔膨出瘤(atrialseptalaneurysm，ASA)、合并下腔靜脈瓣或希阿里氏網(wǎng)、繼發(fā)間隔肥厚(>10mm)及發(fā)房間隔缺損(atrialseptaldefect，ASD)。不具上述條件者為簡單型PFO。????????二、診斷及檢查方法臨床上PFO主要通過超聲心動圖和聲學(xué)造影診斷，包括經(jīng)胸超聲心動圖（transthoracicecho-cardiography,TTE）、經(jīng)胸超聲心動圖聲學(xué)造影（contrasttransthoracicechocardiography，cTTE）、經(jīng)食管超聲心動圖（transesophagealechocardiography,TEE）、對比增強經(jīng)顱多普勒超聲聲學(xué)造影（contrast-enhancedtranscranialdoppler,cTCD）等來檢查和診斷。1.TTE?常規(guī)TTE雖可清楚顯示心臟結(jié)構(gòu)，但由于成人受各種因素如肥胖、肺氣過多等的影響，對PFO靈敏度較低，易漏診。2.TEE?TEE可清晰顯示房間隔的結(jié)構(gòu)、大小和分型，是目前診斷PFO的“金標(biāo)準(zhǔn)”和首選方法，靈敏度為90%，特異性>95%。TEE食管探頭距離左心房最近，不受胸骨影響，能獲得清晰的房間隔二維圖像，更為直觀、準(zhǔn)確的觀察患者的原發(fā)隔與繼發(fā)隔的融合、粘連情況。TEE可以測量PFO的靜息直徑和開放直徑(有效Valsalva動作后測量的最大PFO直徑)。依據(jù)其開放直徑，可將PFO分為大PFO(≥4.0mm)、中PFO(2.0-3.9mm)和小PFO(<2.0mm)三種類型。?3.cTTE?cTTE檢查可了解有無RLS。通常用加血激活生理鹽水作為對比劑，經(jīng)肘正中/貴要靜脈推注激活生理鹽水。觀察靜息狀態(tài)下及有效Valsalva動作后右心顯影后5個心動周期內(nèi)左心內(nèi)微泡顯影的數(shù)量。RLS量多少的按“卵圓孔未閉預(yù)防性封堵術(shù)中國專家共識”的標(biāo)準(zhǔn)計算，以靜止單幀圖像上左心腔內(nèi)出現(xiàn)的微泡數(shù)量進行分級。cTTE檢查受影響因素較多，和檢查者的操作及患者配合度有關(guān)，有一定假陰性概率，重復(fù)檢查RLS有一定差異，但其診斷RLS的特異性為97%-100%。?4.cTCD?cTCD是通過在靜息狀態(tài)及Valsalva動作后注射激活生理鹽水，觀察顱腦循環(huán)出現(xiàn)氣泡的多少判斷RLS。cTCD診斷RLS敏感性為68%-100%，特異性為65%-100%，其缺點在于不能直接顯示房間隔的結(jié)構(gòu)特征，難以區(qū)分RLS的來源于心內(nèi)分流或肺內(nèi)分流。臨床應(yīng)用中，一般先做cTCD或cTTE檢查，陽性者可進一步cTEE檢查，確定分流來源，明確是否為PFO。對于陰性這也不能完全排除PFO。對于PFO診斷來說，cTTE和TTE兩者是互補的，有一種陽性即可診斷PFO。三、腦梗合并PFO臨床研究證據(jù)及封堵指征1.PFO與隱源性卒中的相關(guān)性?多項前瞻性研究表明，PFO與隱源性卒中的發(fā)病存在明顯的相關(guān)性。低齡、傳統(tǒng)血管危險因素（高血壓、糖尿病、既往卒中或TIA病史、吸煙史等）的缺失與檢測出PFO相關(guān)，即年齡越小、傳統(tǒng)危險因素越少，缺血性卒中就越有可能由PFO引起。2.PFO引起CS的發(fā)病機制?主要包括以下幾個方面：（1）反常栓塞：正常右心靜脈系統(tǒng)的血是流到肺動脈，人體靜脈系統(tǒng)血栓是引起肺部栓塞；而PFO患者，右心靜脈系統(tǒng)的血栓可通過PFO到了左心，流向動脈系統(tǒng)到達(dá)腦動脈引起腦卒中。（2）PFO管道血栓：長隧道型PFO由于血液在通道內(nèi)流速減慢甚至停滯，易導(dǎo)致原位血栓形成。（3）房間隔瘤：PFO合并房間隔膨出瘤易于形成原位血栓，直接造成栓塞。（4）心律失常：PFO患者如存在一過性房性心律失常（如陣發(fā)性心房顫動）的潛在危險，會進一步提高發(fā)生栓塞的風(fēng)險。?3.PFO相關(guān)CS的影像學(xué)特征?研究表明，伴有PFO的隱源性卒中具有典型臨床放射學(xué)特征。與無PFO的隱源性卒中相比，PFO相關(guān)隱源性卒中患者影像上多為多血管分布區(qū)的多發(fā)散在直徑≤15mm的小梗死，罪犯血管多為累及大腦后動脈的后循環(huán)血管（圖3）。這可能與PFO的生理結(jié)構(gòu)有關(guān)，作為一個“過濾器”，只有比卵圓孔更小的栓子才能通過并引起卒中，因此影像上常表現(xiàn)為小梗死灶；核素顯像等技術(shù)顯示，在Valsalva動作誘發(fā)下后循環(huán)血流速度及血流量均顯著高于前循環(huán)，因此栓子通過未閉的卵圓孔進入后循環(huán)血管概率也明顯增加。?4.臨床相關(guān)研究?早年的封堵PFO預(yù)防腦卒中的研究均是觀察性研究，結(jié)果均顯示封堵PFO預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)是一種安全、有效的方法。但這些都是非隨機對照研究，使得隨機對照試驗（randomizedcontrolledtrial，RCT）的結(jié)果備受期待。但早期發(fā)布的RCT研究并未顯示封堵PFO在預(yù)防隱源性卒中方面優(yōu)于藥物治療。CLOSUREI是首個采用單純藥物治療與經(jīng)導(dǎo)管PFO封堵預(yù)防缺血性卒中或TIA的前瞻性、多中心RCT,旨在評價在預(yù)防缺血性卒中或TIA復(fù)發(fā)方面,使用STARFlex封堵器行經(jīng)導(dǎo)管PFO封堵是否優(yōu)于單純藥物治療，2年隨訪結(jié)束時兩組卒中發(fā)生率和TIA發(fā)生率均無統(tǒng)計學(xué)差異。RESPECT試驗是一項前瞻性、多中心RCT及事件驅(qū)動性試驗，比較采用AmplatzerPFO封堵器經(jīng)導(dǎo)管PFO封堵是否優(yōu)于藥物治療（抗血小板或華法林抗凝治療），中位隨訪2.1年結(jié)果顯示,兩組再發(fā)缺血性卒中或早期死亡的發(fā)生率分別為1.8%和3.3%（P=0.08）。PC研究是RESPECT的姊妹試驗,比較采用AmplatzerPFO封堵器進行經(jīng)導(dǎo)管PFO封堵和藥物治療PFO合并反常栓塞患者的療效，平均隨訪4.1年，兩組主要終點事件栓塞復(fù)發(fā)或死亡發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義3.5%比5.2%(P=0.34)。?這幾項RCT研究與早期的一些觀察性研究結(jié)果不盡相同，PFO封堵未顯示出過多獲益，可能與封堵器存在缺陷如STARFlex殘余分流概率高、PC研究時間過長跨度超過10年、TIA患者過多導(dǎo)致納入標(biāo)準(zhǔn)及終點事件設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)、兩組失訪率計算不同等相關(guān)。另有一項RCT直接對比了Amplatzer、StarFlex和Helex3種封堵器，隨訪5年結(jié)果發(fā)現(xiàn)，卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險與封堵器有關(guān)，與藥物治療相比，使用Amplatzer封堵器封堵PFO可使卒中復(fù)發(fā)相對危險降低61%，并明顯優(yōu)于StarFlex和Helex封堵器。因此，提出封堵PFO的有效性取決于所使用封堵器的概念。隨著2015年RESPECT研究長期隨訪結(jié)果陽性的公布,2016年1月，F(xiàn)DA最終批準(zhǔn)了AmplatzerPFO封堵器應(yīng)用于臨床，使得PFO介入治療的逐漸受認(rèn)可。2017年9月，新英格蘭雜志連續(xù)刊登了CLOSE、REDUCE和RESPECT研究的遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果,研究結(jié)果均提示在降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險方面,經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO優(yōu)于單純藥物治療，最終為PFO介入治療奠定扎實的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)基礎(chǔ)。CLOSE研究隨訪（5.3±2.0）年發(fā)現(xiàn)，封堵組卒中復(fù)發(fā)率明顯低于單純抗血小板組（P<0.001）。RESPECT研究的長期隨訪結(jié)果（中位隨訪時間5.9年）顯示,與藥物治療組相比,經(jīng)導(dǎo)管PFO封堵術(shù)后缺血性卒中復(fù)發(fā)率較低（P=0.046）。REDUCE研究（中位隨訪3.2年）發(fā)現(xiàn)，PFO封堵組缺血性卒中發(fā)生率明顯低于單純抗血小板組（P=0.002）。?5.相關(guān)指南共識：關(guān)于經(jīng)皮封堵術(shù)閉合PFO新近的相關(guān)的指南也給出了建議。2018年，加拿大指南更新，將封堵PFO作為CS患者的二級預(yù)防策略（證據(jù)級別A）。隨后，德國指南將封堵PFO預(yù)防卒中列為Ia類適應(yīng)征。2018年，一項發(fā)表在英國醫(yī)學(xué)雜志上的多國專家制定的臨床指南建議，在無禁忌的情況下，所有合并CS的60歲以下PFO患者可以接受經(jīng)導(dǎo)管卵圓孔封堵術(shù),術(shù)后進行抗血小板治療。2020年,美國神經(jīng)科學(xué)協(xié)會發(fā)布的指南《卵圓孔未閉和繼發(fā)性卒中的預(yù)防》中指出，建議對60歲以下，有PFO和CS且未發(fā)現(xiàn)其他中風(fēng)機制的患者,建議行PFO封堵術(shù)。2021年我國制定了《卵圓孔未閉相關(guān)卒中預(yù)防中國專家指南》該指南建議（圖5）:（1）年齡16-60歲,血栓栓塞性腦梗死伴PFO患者,未發(fā)現(xiàn)其他卒中發(fā)病機制，PFO伴ASA或中至大量RLS或直徑≥2mm,建議行經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO術(shù)（I類,A級）；（2）傳統(tǒng)血管風(fēng)險因素（如高血壓、糖尿病、高脂血癥或吸煙等）少,全面評估（包括長程心電監(jiān)測除外房顫）后未發(fā)現(xiàn)其他卒中機制，PFO伴ASA、中至大量RLS或直徑≥2mm，年齡>60-65歲者（特殊情況年齡可以適當(dāng)放寬）,建議行經(jīng)導(dǎo)管PFO封堵術(shù)（IIa類,C級）;（3）年輕、單一深部小梗死（直徑<1.5cm）,PFO伴ASA、中至大量RLS或直徑≥2mm，無小血管疾病的危險因素如高血壓、糖尿病或高脂血癥等,建議行經(jīng)導(dǎo)管PFO封堵術(shù),且年齡可適當(dāng)放寬（IIa類,C級）;（4）PFO相關(guān)卒中,合并明確DVT或肺栓塞,不具備長期抗凝條件,建議行經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO術(shù)（IIa類,B級）。簡單而言，對于合并腦梗的PFO封堵適應(yīng)證主要考慮三個方面：①臨床危險因素，是否為傳統(tǒng)腦梗低危人群：年齡是否小于60歲，是否有傳統(tǒng)血管風(fēng)險因素；②是否為大的PFO或復(fù)雜性PFO：RLS≥2級；PFO直徑≥2mm；伴有房間隔瘤、長隧道型>8mm等復(fù)雜解剖；③是否已排除其他腦梗原因，臨床表現(xiàn)及頭顱影像學(xué)是否符合PFO引起腦梗的特征。?四、偏頭痛合并PFO的臨床研究證據(jù)及封堵指征1.?PFO與偏頭痛的相關(guān)性偏頭痛(migraine)是臨床常見的頭痛類型，其特點包括：①臨床以發(fā)作性中重度、搏動樣頭痛，②頭痛多為偏側(cè)，③一般持續(xù)4～72小時，④可伴有惡心、嘔吐、畏光和畏聲等神經(jīng)反射癥狀，可有視覺、感覺障礙、言語障礙等先兆性神經(jīng)癥狀；⑤不能歸因于其他疾病，特別是器質(zhì)性疾病。光、聲刺激或日?；顒泳杉又仡^痛，安靜環(huán)境、休息可緩解頭痛。偏頭痛在兒童和青少年中很常見。人群中患病率為5%～10%，并隨年齡增長而增加。作為一種復(fù)雜性和多變性疾病，目前偏頭痛的藥物治療均為對癥治療，而且并非對所有患者均有效。因此需要積極探索有效的個體化治療方法。最早將PFO與偏頭痛聯(lián)系在一起是基于以下兩方面的發(fā)現(xiàn)：一方面是流行病學(xué)，即偏頭痛患者伴發(fā)PFO的比例較高，早在1998年，就有意大利學(xué)者發(fā)現(xiàn)先兆性偏頭痛患者伴發(fā)PFO的比例明顯高于一般人群;另一方面則是臨床實踐，即一些因為卒中而接受了經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO治療的患者，在封堵成功后發(fā)現(xiàn)偏頭痛癥狀緩解甚至消失了。2.PFO參與偏頭痛發(fā)生的機制?血栓反常栓塞學(xué)說正常情況下，微小的靜脈血凝塊或血小板聚集體會通過肺循環(huán)被過濾。如有PFO情況下，這些微小栓子會繞過肺循環(huán)直接進入動脈，引起動脈的短暫閉塞,導(dǎo)致動脈供血區(qū)的低灌注，導(dǎo)致大腦亞臨床梗死，成為偏頭痛的觸發(fā)因素。?血管活性物質(zhì)學(xué)說血管活性物質(zhì)（5-羥色胺、降鈣素源基因相關(guān)肽等）可以介導(dǎo)中樞痛覺信號的傳遞，參與偏頭痛發(fā)生的機制。正常情況下,這些血管活性物質(zhì)會被肺毛細(xì)血管中的單胺氧化酶滅活，不會進入動脈血。而PFO使這些血管活性物質(zhì)繞過肺并直接逃逸到全身循環(huán)，在腦動脈中沉積到一定濃度時，與相應(yīng)的神經(jīng)元受體相結(jié)合作用于三叉神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，從而觸發(fā)偏頭痛。3.循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?許多觀察性研究報告了經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO后患者偏頭痛癥狀得到改善的結(jié)果。但目前關(guān)于PFO封堵治療偏頭痛的3大RCT結(jié)果，包括MIST研究、PRIMA研究和PREMIUM研究，按照原來設(shè)計主要終點分析，未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義，但亞組或者調(diào)整后的分析，仍能顯示PFO封堵對某些人群偏頭痛治療是有效的。2008年公布的MIST研究經(jīng)過6個月的隨訪主要終點并未達(dá)到研究終點，但是封堵組患者的偏頭痛發(fā)作天數(shù)有所減少，該研究頗為重要的啟示是，發(fā)現(xiàn)60%的偏頭痛患者存在某種形式的RLS，其中38%的RLS是由PFO引起，佐證了RLS參與了偏頭痛的發(fā)生。2016年公布的PRIMA研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，12個月隨訪時封堵組平均每月發(fā)作偏頭痛的天數(shù)較對照組減少了1.2天，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；然而其中先兆性偏頭痛患者平均每月發(fā)作的天數(shù)較對照組明顯減少，而且先兆性偏頭痛的發(fā)作次數(shù)也顯著減少。2017年發(fā)表的PREMIUM研究，沒有封堵組偏頭痛發(fā)生率減少50%這一主要研究終點為顯示優(yōu)勢，但和對照組相比，封堵組患者每年發(fā)作偏頭痛的天數(shù)減少，偏頭痛的完全緩解率也更高。在對幾個RCT結(jié)果的次要研究終點進行薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，封堵組偏頭痛發(fā)作頻率和持續(xù)時間顯著降低；與藥物治療組相比，有先兆癥狀的患者或有腦血管病史的患者在接受封堵治療后，頭痛癥狀改善的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。?有分析認(rèn)為，3大RCT研究之所以沒有得出陽性結(jié)論，可能與入選患者偏頭痛的基線發(fā)作頻率較低、主要研究終點的設(shè)定不夠科學(xué)，缺乏一致的標(biāo)準(zhǔn)，以及封堵術(shù)后沒有充分評估殘余RLS等因素有關(guān)，也可能和部分器械本身可導(dǎo)致微血栓有關(guān)。我們多年的臨床實踐顯示，對于合適的偏頭痛患者，介入封堵能明顯緩解患者偏頭痛發(fā)生。根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)提示，對于合并PFO的偏頭痛患者，如果有先兆癥狀，或者既往有卒中病史，接受PFO封堵后癥狀改善更為明顯。由于缺乏足夠高質(zhì)量研究的支持，目前指南大多數(shù)未對PFO合并偏頭痛的介入封堵進行推薦。僅有歐洲醫(yī)學(xué)會2019年撰寫的《PFO患者管理歐洲共識》中，對包括經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO在內(nèi)的偏頭痛治療流程給出了建議（圖6）?？梢钥闯觯螘r采用封堵PFO來治療偏頭痛，主要取決于有無先兆癥狀、卒中病史、對藥物治療的反應(yīng)以及患者的意愿，而與PFO的解剖特征并無相關(guān)性。?五、總結(jié)及展望PFO是一種常見的心臟疾病，明顯影響著人類的健康。從最早的1877年德國病理學(xué)家Cohnheim發(fā)現(xiàn)反常栓塞開始，到目前國內(nèi)外經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO預(yù)防卒中和偏頭痛都經(jīng)歷了一波三折的發(fā)展過程。從早期的RCT研究不支持封堵治療PFO，直至近期國內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷推陳出新,尤其是《卵圓孔未閉相關(guān)卒中預(yù)防中國專家指南》的推出,為我國PFO的規(guī)范化治療提出了明確建議。本文對經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO預(yù)防卒中和偏頭痛的流行病學(xué)、發(fā)病機制、診斷方法、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和國內(nèi)外指南的變遷進行簡單介紹。創(chuàng)建以患者為中心MDT模式，加強與神經(jīng)內(nèi)科、超聲的協(xié)作，篩查出高危PFO患者,選擇合理的治療方案,促進PFO介入封堵技術(shù)更加規(guī)范、持續(xù)、健康發(fā)展，是未來我國PFO患者管理的發(fā)展方向。參考文獻：1.中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會。卵圓孔未閉處理策略中國專家建議[J]。心臟雜志,2015,27:373-379。2.中華醫(yī)學(xué)會心血管內(nèi)科分會,中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科分會。卵圓孔未閉預(yù)防性封堵術(shù)中國專家共識[J].心臟雜志,2015,32:209-214。3.張玉順,蔣世良,朱鮮陽,等。卵圓孔未閉相關(guān)卒中預(yù)防中國專家指南[J]。心臟雜志,2021,33:1-10.?4.PristipinoC，SievertH，D'AscenzoF，etal.Europeanpositionpaperonthemanagementofpatientswithpatentforamenovale.Generalapproachandleftcirculationthromboembolism.EurHeartJ，2019，40(38):3182-3195.2022年06月24日
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