引言慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）作為一種常見(jiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其診斷和治療策略在不斷演進(jìn)。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及臨床研究的深入，CLL的診治取得了顯著的突破。本文結(jié)合2025年最新的NCCN指南、ASH/EHA會(huì)議的前沿成果以及相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，對(duì)CLL的診斷與治療進(jìn)展進(jìn)行全面綜述。一、流行病學(xué)慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）在全球范圍內(nèi)的流行病學(xué)特征存在一定的差異。在歐美等西方國(guó)家，CLL是成人白血病中最為常見(jiàn)的類(lèi)型之一。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，其年發(fā)病率約為每十萬(wàn)人中有4-5例，且隨著年齡的增長(zhǎng)，發(fā)病率呈顯著上升趨勢(shì)。在65歲以上的老年人群中，CLL的發(fā)病率尤其突出，約占所有白血病病例的30%-40%。在性別分布方面，男性的發(fā)病率通常略高于女性，比例約為1.5:1至2:1。這可能與男性的遺傳易感性、激素水平以及生活方式等因素有關(guān)。從種族角度來(lái)看，白種人的發(fā)病率相對(duì)較高，而亞洲、非洲等地區(qū)的發(fā)病率則相對(duì)較低。在亞洲國(guó)家，CLL約占成人白血病的10%-20%，年發(fā)病率通常低于每十萬(wàn)人2例。但值得注意的是，隨著醫(yī)療水平的提高、診斷技術(shù)的進(jìn)步以及環(huán)境因素的變化，近年來(lái)亞洲地區(qū)CLL的發(fā)病率也呈現(xiàn)出逐漸上升的態(tài)勢(shì)。在地域分布上，城市地區(qū)的發(fā)病率往往高于農(nóng)村地區(qū)，這可能與城市環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)暴露、生活壓力以及醫(yī)療資源的可及性等因素相關(guān)。此外，一些職業(yè)暴露因素，如長(zhǎng)期接觸苯、染發(fā)劑等化學(xué)物質(zhì)，以及接受過(guò)放射線治療的人群，其CLL的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也有所增加。同時(shí)，家族遺傳因素在CLL的發(fā)病中也具有一定的作用，若家族中有親屬患有CLL等血液系統(tǒng)疾病，個(gè)體的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)提高2-3倍。二、臨床表現(xiàn)與體征慢性淋巴細(xì)胞白血病的臨床表現(xiàn)多樣，常見(jiàn)的有：?淋巴結(jié)腫大：常為無(wú)痛性、進(jìn)行性腫大，常見(jiàn)于頸部、腋窩、腹股溝等部位。?脾臟腫大：可導(dǎo)致左上腹墜脹感或疼痛。?貧血相關(guān)癥狀：如乏力、頭暈、心悸等。?感染：由于免疫功能低下，患者容易反復(fù)發(fā)生感染，常見(jiàn)的感染部位包括呼吸道、泌尿道等。?出血：血小板減少時(shí)可出現(xiàn)皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑、鼻出血、牙齦出血等。三、診斷與分期更新（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)慢性淋巴細(xì)胞白血病的診斷需要綜合考慮以下幾個(gè)方面：?外周血單克隆B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)達(dá)到或超過(guò)5×10?/L，并持續(xù)3個(gè)月以上（若具有典型的免疫表型特征，這一時(shí)間可適當(dāng)縮短）。?免疫表型特征為細(xì)胞表面標(biāo)志物呈現(xiàn)CD19+、CD5+、CD23+、CD200+，表面免疫球蛋白（sIg）呈弱表達(dá)（dim），且κ/λ輕鏈表現(xiàn)為限制性表達(dá)。?形態(tài)學(xué)上，外周血涂片以小淋巴細(xì)胞為主，涂抹細(xì)胞較為多見(jiàn)，幼稚細(xì)胞的比例通常不超過(guò)55%。（二）分期1.Rai分期?0期：僅有淋巴細(xì)胞增多。?I期：淋巴細(xì)胞增多伴淋巴結(jié)腫大。?II期：淋巴細(xì)胞增多伴脾大或肝大。?III期：淋巴細(xì)胞增多伴貧血（血紅蛋白<110g/L）。?IV期：淋巴細(xì)胞增多伴血小板減少（<100×10?/L）。2.Binet分期?A期：血和骨髓中淋巴細(xì)胞增多，<3個(gè)淋巴結(jié)區(qū)腫大。?B期：血和骨髓中淋巴細(xì)胞增多，≥3個(gè)淋巴結(jié)區(qū)腫大。?C期：除上述外，伴有貧血（血紅蛋白<100g/L）或血小板減少（<100×10?/L）。（三）預(yù)后指數(shù)CLL-IPI具體內(nèi)容根據(jù)總得分，將患者分為低危（0-1分）、中危（2-3分）、高危（4-6分）和極高危（7-10分）。CLL-IPI不同分組的結(jié)局（四）起始治療指征以下情況通常被認(rèn)為是CLL起始治療的指征：?出現(xiàn)進(jìn)行性骨髓衰竭的證據(jù)，如貧血和/或血小板減少進(jìn)行性加重。?存在巨脾（如左肋緣下>6cm）或進(jìn)行性或有癥狀的脾腫大。?有巨塊型淋巴結(jié)腫大（如最長(zhǎng)直徑>10cm）或進(jìn)行性或有癥狀的淋巴結(jié)腫大。?淋巴細(xì)胞進(jìn)行性增多，如2個(gè)月內(nèi)淋巴細(xì)胞增多>50%，或淋巴細(xì)胞倍增時(shí)間（LDT）<6個(gè)月。?自身免疫性溶血性貧血和/或血小板減少對(duì)皮質(zhì)類(lèi)固醇或其他標(biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)不佳。?至少存在下列一種疾病相關(guān)癥狀：在過(guò)去6個(gè)月內(nèi)無(wú)明顯原因的體重下降≥10%；嚴(yán)重疲乏（如ECOG體能狀態(tài)≥2；不能進(jìn)行常規(guī)活動(dòng)）；無(wú)感染證據(jù)，體溫>38.0℃，持續(xù)2周以上；無(wú)感染證據(jù)，夜間盜汗1個(gè)月以上。四、治療策略的革新（一）一線治療分層根據(jù)TP53狀態(tài)以及患者的體能狀況，一線治療方案可進(jìn)行如下分層：1.無(wú)del(17p)/TP53突變：?年輕/健康患者：可選擇BTK抑制劑（如伊布替尼、澤布替尼）或BCL-2抑制劑（如維奈克拉）聯(lián)合抗CD20單抗進(jìn)行限時(shí)治療。這種聯(lián)合治療方案旨在提高初始治療的深度和持久性，為患者帶來(lái)長(zhǎng)期的無(wú)病生存。?老年/虛弱患者：BTK抑制劑單藥持續(xù)治療是一個(gè)可行的選擇。例如，RESONATE-2研究的10年隨訪結(jié)果顯示，接受該治療方案的患者總生存期與正常人群接近，充分證明了其在老年/虛弱患者中的有效性和安全性。?伴del(17p)/TP53突變：對(duì)于這部分患者，治療選擇相對(duì)有限但仍有新的希望。優(yōu)先考慮的治療方案包括BTK抑制劑，如澤布替尼，或者新型的細(xì)胞免疫療法如CAR-T療法（如Lisocabtagenemaraleucel，ORR達(dá)43%）。表2：2025年NCCN推薦一線治療方案（二）復(fù)發(fā)/難治（R/R）CLL治療突破在復(fù)發(fā)/難治性CLL的治療領(lǐng)域，一系列新型藥物和治療方法展現(xiàn)出了令人鼓舞的療效。1.新型BTK抑制劑：?非共價(jià)BTK抑制劑（如匹妥布替尼）：能夠有效地克服C481S耐藥突變這一臨床難題。ASH2024會(huì)議的報(bào)告顯示，其客觀緩解率（ORR）高達(dá)76.7%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到14個(gè)月，為耐藥患者帶來(lái)了新的治療選擇。2.BTK降解劑（NX-5948）：在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出色，ORR達(dá)到69.2%，并且對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病灶顯示出了一定的有效性，為解決CLL中樞侵犯這一棘手問(wèn)題提供了新的思路。3.雙特異性抗體（Epcoritamab）：CD20×CD3雙抗單藥治療復(fù)發(fā)/難治性CLL取得了顯著的療效，ORR為62%，完全緩解（CR）率達(dá)到33%，為患者提供了一種無(wú)需化療的新型治療選擇。4.CAR-T細(xì)胞療法：Lisocabtagenemaraleucel獲得了FDA的批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)/難治性CLL。其ORR為43%，CR率為18%，微小殘留?。∕RD）陰性率高達(dá)63%，顯著改善了患者的生存質(zhì)量和預(yù)后。為了更直觀地展示復(fù)發(fā)/難治性CLL的治療選擇流程，圖1提供了詳細(xì)的決策路徑。圖1：R/RCLL治療選擇流程圖五、2024-2025年重要臨床試驗(yàn)匯總為了更全面地了解CLL治療領(lǐng)域的最新進(jìn)展，表3總結(jié)了關(guān)鍵臨床試驗(yàn)的結(jié)果。表3：關(guān)鍵臨床試驗(yàn)結(jié)果（2024ASH/EHA）六、未來(lái)方向與挑戰(zhàn)盡管CLL的治療在過(guò)去幾年取得了巨大的進(jìn)步，但仍面臨著一些亟待解決的問(wèn)題和挑戰(zhàn)。1.MRD驅(qū)動(dòng)的治療策略：固定療程的聯(lián)合治療方案（如伊布替尼+維奈克拉）在CAPTIVATE試驗(yàn)中顯示出了深度緩解的效果，但停藥后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍需要長(zhǎng)期的隨訪觀察。如何優(yōu)化治療療程和維持策略，以實(shí)現(xiàn)持久的緩解甚至治愈，是未來(lái)研究的重要方向之一。2.耐藥機(jī)制破解：隨著靶向治療藥物的廣泛應(yīng)用，耐藥問(wèn)題日益突出。針對(duì)BTK/PLCG2突變等耐藥機(jī)制的新型降解劑以及聯(lián)合用藥方案（如BCL-2抑制劑+非共價(jià)BTK抑制劑）成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。深入了解耐藥機(jī)制，開(kāi)發(fā)更有效的治療策略，對(duì)于提高患者的長(zhǎng)期生存至關(guān)重要。3.細(xì)胞免疫治療優(yōu)化：CAR-T療法在CLL治療中展現(xiàn)出了巨大的潛力，但仍存在一些局限性，如治療前的橋接治療方案選擇（以降低腫瘤負(fù)荷）、治療相關(guān)的毒性管理以及新型靶點(diǎn)的探索（如CD19/CD22雙靶點(diǎn)）等。優(yōu)化細(xì)胞免疫治療的各個(gè)環(huán)節(jié)，提高治療的安全性和有效性，是未來(lái)努力的方向。七、總結(jié)在2025年，CLL的治療已經(jīng)邁入了精準(zhǔn)化和個(gè)體化的新時(shí)代，BTK抑制劑、BCL-2抑制劑以及CAR-T療法構(gòu)成了治療的核心支柱。然而，為了實(shí)現(xiàn)“功能性治愈”的終極目標(biāo)，未來(lái)仍需要進(jìn)一步整合微小殘留病監(jiān)測(cè)、多組學(xué)分析以及新型藥物的開(kāi)發(fā)。臨床醫(yī)生在實(shí)際工作中，應(yīng)緊密結(jié)合患者的遺傳學(xué)特征、治療史以及耐受性等因素，動(dòng)態(tài)調(diào)整治療策略，為患者提供最優(yōu)化的治療方案，以改善患者的生存質(zhì)量和預(yù)后。注：文中數(shù)據(jù)均來(lái)自2024-2025年權(quán)威指南及會(huì)議，具體治療方案需參考患者個(gè)體化評(píng)估結(jié)果。

慢性淋巴細(xì)胞白血?。–hronicLymphocyticLeukemia,CLL）是一種常見(jiàn)的成年白血病，特別在老年人中發(fā)病率較高。它是一種B細(xì)胞淋巴增殖性疾病，特點(diǎn)是外周血、骨髓和淋巴結(jié)中積累功能不全的成熟B淋巴細(xì)胞。以下是關(guān)于CLL的詳細(xì)信息：病因和發(fā)病機(jī)制CLL的確切病因尚不明確，但研究表明遺傳和環(huán)境因素可能在其發(fā)生中起重要作用。CLL的病理特征包括：遺傳因素：家族中有CLL患者的人患病風(fēng)險(xiǎn)增加。染色體異常：常見(jiàn)的染色體異常包括13q14缺失、11q22-23缺失、17p缺失和12號(hào)染色體三體等?；蛲蛔儯喝鏣P53、NOTCH1、SF3B1等基因的突變與CLL的進(jìn)展和預(yù)后有關(guān)。臨床表現(xiàn)CLL的臨床表現(xiàn)多樣，有些患者在早期無(wú)明顯癥狀，通過(guò)體檢或常規(guī)血液檢查發(fā)現(xiàn)。常見(jiàn)癥狀包括：淋巴結(jié)腫大：無(wú)痛性、對(duì)稱(chēng)性淋巴結(jié)腫大是常見(jiàn)癥狀。脾腫大和肝腫大：一些患者可能出現(xiàn)脾臟和肝臟的腫大。全身癥狀：如疲勞、盜汗、體重減輕和發(fā)熱（B癥狀）。血細(xì)胞減少：貧血、血小板減少和中性粒細(xì)胞減少，導(dǎo)致疲勞、出血傾向和感染風(fēng)險(xiǎn)增加。診斷CLL的診斷主要基于血液檢查、骨髓檢查和免疫表型分析：血液檢查：外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著增加，常見(jiàn)超過(guò)5000/μL。骨髓檢查：骨髓中可見(jiàn)大量成熟淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。免疫表型分析：通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)B細(xì)胞標(biāo)志物，如CD19、CD20、CD23和CD5。CLL細(xì)胞通常為CD5陽(yáng)性、CD23陽(yáng)性。分子和細(xì)胞遺傳學(xué)檢查：檢測(cè)染色體異常和基因突變，如FISH或PCR技術(shù)。臨床分期CLL的臨床分期有兩種常用系統(tǒng)：Rai分期系統(tǒng)和Binet分期系統(tǒng)。Rai分期系統(tǒng)：0期：僅有外周血和骨髓中淋巴細(xì)胞增多。I期：伴有淋巴結(jié)腫大。II期：伴有脾臟或肝臟腫大，可能伴有淋巴結(jié)腫大。III期：伴有貧血（Hb<11g/dL）。IV期：伴有血小板減少（PLT<100,000/μL）。Binet分期系統(tǒng)：A期：受累淋巴區(qū)少于3個(gè)，無(wú)貧血或血小板減少。B期：受累淋巴區(qū)3個(gè)或更多，無(wú)貧血或血小板減少。C期：伴有貧血（Hb<10g/dL）或血小板減少（PLT<100,000/μL）。治療CLL的治療根據(jù)疾病分期、癥狀和患者的整體健康狀況決定。治療方案包括：觀察等待：對(duì)于早期無(wú)癥狀患者，采取觀察等待策略，定期監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展。化療：常用藥物包括氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺和苯丁酸氮芥。免疫治療：?jiǎn)慰寺】贵w如利妥昔單抗（Rituximab）、奧法木單抗（Ofatumumab）和奧比妥珠單抗（Obinutuzumab）。靶向治療：如BTK抑制劑伊布替尼（Ibrutinib）、PI3K抑制劑伊德拉利西布（Idelalisib）和BCL-2抑制劑維奈克拉（Venetoclax）。干細(xì)胞移植：對(duì)于高危和復(fù)發(fā)患者，自體或異體造血干細(xì)胞移植可能是選擇。預(yù)后CLL的預(yù)后因個(gè)體差異較大，一些患者可長(zhǎng)期穩(wěn)定，無(wú)需治療，而其他患者可能快速進(jìn)展，需要積極治療。影響預(yù)后的因素包括染色體異常、基因突變、病期和患者的年齡和健康狀況。總結(jié)慢性淋巴細(xì)胞白血病是一種異質(zhì)性很強(qiáng)的B細(xì)胞淋巴增殖性疾病，臨床表現(xiàn)多樣，診斷主要依賴(lài)血液檢查和免疫表型分析。治療策略根據(jù)疾病分期和癥狀決定，包括觀察等待、化療、免疫治療、靶向治療和干細(xì)胞移植。

患者，男，45歲移植前：患者2017年4月因乏力、咳嗽來(lái)我院門(mén)診就診，查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)異常，骨穿提示急性T淋巴細(xì)胞白血病，KMT2D突變。2017年5月22日開(kāi)始予以VICLP化療。復(fù)查骨穿緩解。2017年6月29日予以CAM化療，復(fù)查骨穿緩解，MRD0.38%2017年7月29日第2階段CAM化療，骨穿緩解，MRD0.15%2017年9月1日行MA化療，骨穿緩解，MRD陰性2017年10月10日行BLOCK1化療，化療后真菌感染，威凡治療緩解。復(fù)查骨穿緩解，MRD陰性。移植前2次腰穿+鞘注移植：2017年12月19日行異基因造血干細(xì)胞移植，供者弟弟，HLA10/10相合，血型均為B型。預(yù)處理BU+CY。+15天，粒細(xì)胞重建，+13天血小板重建。出倉(cāng)后：移植后6次腰穿+鞘注+57天，巨細(xì)胞病毒再激活，予以更昔洛韋治療后復(fù)查病毒陰性。+206天（2018年7月13日）因肝臟、眼部排異，予以美卓樂(lè)40mg+環(huán)孢素75mg2/日治療，好轉(zhuǎn)后激素逐漸減量至8mg1/日+環(huán)孢素100mg2/日+298天（2018年10月13日），患者合并肺部感染，肺泡灌洗提示卡氏肺孢子肺炎，予以磺胺+科賽斯治療后治愈出院。隨訪至今（2023-6-23）5年余，患者無(wú)復(fù)發(fā)，無(wú)活動(dòng)性慢性排異，獲得長(zhǎng)期生存。?作者點(diǎn)評(píng)：急性T淋巴細(xì)胞白血病相對(duì)來(lái)講比較容易復(fù)發(fā)，移植是主要治愈手段。移植前通過(guò)強(qiáng)烈化療達(dá)到MRD陰性是移植后減少?gòu)?fù)發(fā)的關(guān)鍵?；颊咭浦埠蟪霈F(xiàn)中度排異，經(jīng)過(guò)免疫抑制劑治療最終得到完全緩解，而在治療慢排過(guò)程因免疫力低合并肺部感染，經(jīng)過(guò)積極抗感染得到痊愈。最終，患者獲得長(zhǎng)期無(wú)病生存。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院正在開(kāi)展一項(xiàng)評(píng)價(jià)奧布替尼對(duì)比苯丁酸氮芥聯(lián)合利妥昔單抗治療初治的慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤的隨機(jī)、對(duì)照、開(kāi)放性、多中心III期臨床試驗(yàn)。本研究已經(jīng)獲得上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。主要入組條件：年齡>18?歲未經(jīng)過(guò)治療的慢淋/小淋患者有治療指征如果經(jīng)過(guò)篩選符合入組標(biāo)準(zhǔn)，簽署知情同意書(shū)，可參加該項(xiàng)臨床研究。入組后服用藥物和相關(guān)檢查費(fèi)用均免費(fèi)。如您或您的家屬或朋友符合上述條件有意參加該研究，或希望了解更多相關(guān)信息，可以與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科陳麗醫(yī)生聯(lián)系，陳醫(yī)生專(zhuān)家門(mén)診時(shí)間：每周二下午，周三上午，門(mén)診大樓C1315診室（可以直接進(jìn)入診室聯(lián)系）

對(duì)于無(wú)貧血、中性粒細(xì)胞減少或血小板減少的無(wú)癥狀患者，無(wú)治療的觀察等待是標(biāo)準(zhǔn)策略；大多數(shù)患者在診斷時(shí)不需要治療，也沒(méi)有證據(jù)表明治療無(wú)癥狀CLL患者可以改善生存率。例如一項(xiàng)在201例無(wú)癥狀CLL患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)顯示，氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗治療與未治療的觀察相比，5年時(shí)沒(méi)有獲益（82.9%vs79.9%；P=0.86）。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中363例無(wú)癥狀患者隨機(jī)接受伊布替尼或安慰劑治療；隨訪31個(gè)月時(shí)，與安慰劑相比，伊布替尼改善了無(wú)事件生存率（定義為進(jìn)展、開(kāi)始新的CLL治療或死亡的事件）（3年無(wú)事件生存率87.3%vs60.4%；P<0.001）。但除非總生存期隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)而改善，否則該研究無(wú)法提供支持治療無(wú)癥狀患者的證據(jù)。如果患者出現(xiàn)CLL相關(guān)并發(fā)癥，包括嚴(yán)重貧血或血細(xì)胞減少（血紅蛋白水<10g/dL或血小板計(jì)數(shù)<10萬(wàn)/μL）、大量進(jìn)展性或癥狀性淋巴結(jié)腫大或肝脾腫大（淋巴結(jié)≥10cm，脾左肋緣下≥6cm）、復(fù)發(fā)性感染，或CLL相關(guān)難治性自身免疫性血小板減少/貧血，則需要給予治療。