近年來(lái)，慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）的基礎(chǔ)與臨床研究，特別是新藥治療領(lǐng)域取得了巨大進(jìn)展。為提高我國(guó)臨床醫(yī)師對(duì)CLL/SLL的診斷、鑒別診斷及規(guī)范化治療水平，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)和中國(guó)慢性淋巴細(xì)胞白血病工作組組織相關(guān)專(zhuān)家對(duì)中國(guó)CLL/SLL的診斷與治療指南（2018年版）[1]進(jìn)行了修訂，制訂了本版指南。一、定義CLL/SLL是主要發(fā)生在中老年人群的一種具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴細(xì)胞克隆增殖性腫瘤，以淋巴細(xì)胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結(jié)聚集為特征。二、診斷、分期、預(yù)后及鑒別診斷1．診斷：達(dá)到以下3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)可以診斷：①外周血單克隆B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≥5×109/L，且持續(xù)≥3個(gè)月（如具有典型的CLL免疫表型、形態(tài)學(xué)等特征，時(shí)間長(zhǎng)短對(duì)CLL的診斷意義不大）；②外周血涂片特征性地表現(xiàn)為小的、形態(tài)成熟的淋巴細(xì)胞顯著增多，其細(xì)胞質(zhì)少、核致密、核仁不明顯、染色質(zhì)部分聚集，并易見(jiàn)涂抹細(xì)胞；外周血淋巴細(xì)胞中不典型淋巴細(xì)胞及幼稚淋巴細(xì)胞≤55%；③外周血典型的流式細(xì)胞術(shù)免疫表型：CD19+、CD5+、CD23+、CD200+、CD10-、FMC7-、CD43+；表面免疫球蛋白（sIg）、CD20、CD22及CD79b的表達(dá)水平低于正常B細(xì)胞（dim）。流式細(xì)胞術(shù)確認(rèn)B細(xì)胞的克隆性，即B細(xì)胞表面限制性表達(dá)κ或λ輕鏈（κ∶λ>3∶1或<0.3∶1）或>25%的B細(xì)胞sIg不表達(dá)[2,3,4,5]。SLL與CLL是同一種疾病的不同表現(xiàn)，約20%的SLL進(jìn)展為CLL。淋巴組織具有CLL的細(xì)胞形態(tài)與免疫表型特征，確診必須依賴(lài)病理組織學(xué)及免疫組化檢查。臨床特征：①淋巴結(jié)和（或）脾、肝腫大；②無(wú)血細(xì)胞減少；③外周血單克隆B淋巴細(xì)胞<5×109/L。CLL與SLL的主要區(qū)別在于前者主要累及外周血和骨髓，而后者則主要累及淋巴結(jié)和骨髓。LuganoⅠ期SLL可局部放療，其他SLL的治療指征和治療選擇同CLL，以下均稱(chēng)為CLL。單克隆B淋巴細(xì)胞增多癥（MBL）：指健康個(gè)體外周血存在低水平的單克隆B淋巴細(xì)胞[4,5,6]。診斷標(biāo)準(zhǔn)：①B細(xì)胞克隆性異常；②外周血單克隆B淋巴細(xì)胞<5×109/L；③無(wú)肝、脾、淋巴結(jié)腫大（淋巴結(jié)長(zhǎng)徑<1.5cm）；④無(wú)貧血及血小板減少；⑤無(wú)慢性淋巴增殖性疾病（CLPD）的其他臨床癥狀。根據(jù)免疫表型分為3型：CLL樣表型、不典型CLL樣表型和非CLL樣表型。對(duì)于后兩者需全面檢查，如影像學(xué)、骨髓活檢等，以排除外周血受累的非霍奇金淋巴瘤。對(duì)于CLL樣表型MBL，需根據(jù)外周血克隆性B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)分為"低計(jì)數(shù)"MBL（克隆性B淋巴細(xì)胞<0.5×109/L）和"高計(jì)數(shù)"MBL（克隆性B淋巴細(xì)胞≥0.5×109/L），"低計(jì)數(shù)"MBL無(wú)需常規(guī)臨床隨訪，而"高計(jì)數(shù)"MBL的免疫表型、遺傳學(xué)與分子生物學(xué)特征與Rai0期CLL接近，需定期隨訪。2．分期及預(yù)后：CLL患者的中位生存期約10年，但不同患者的預(yù)后呈高度異質(zhì)性。性別、年齡、體能狀態(tài)、伴隨疾病、外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及倍增時(shí)間、血清乳酸脫氫酶（LDH）、β2-微球蛋白（β2-MG）、胸苷激酶1（TK1）等臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)是重要的傳統(tǒng)預(yù)后因素。臨床上評(píng)估預(yù)后最常使用Rai和Binet兩種臨床分期系統(tǒng)（表1），兩種分期均僅需體檢和簡(jiǎn)單實(shí)驗(yàn)室檢查，無(wú)需進(jìn)行超聲、CT或MRI等影像學(xué)檢查。表1慢性淋巴細(xì)胞白血病的臨床分期系統(tǒng)分期定義Binet分期??A期MBC≥5×109/L，HGB≥100g/L，PLT≥100×109/L，<3個(gè)淋巴區(qū)域受累?B期MBC≥5×109/L，HGB≥100g/L，PLT≥100×109/L，≥3個(gè)淋巴區(qū)域受累?C期MBC≥5×109/L，HGB<100g/L和（或）PLT<100×109/LRai分期??0期僅MBC≥5×109/L?Ⅰ期MBC≥5×109/L+淋巴結(jié)腫大?Ⅱ期MBC≥5×109/L+肝和（或）脾腫大±淋巴結(jié)腫大?Ⅲ期MBC≥5×109/L+HGB<110g/L±淋巴結(jié)/肝/脾腫大?Ⅳ期MBC≥5×109/L+PLT<100×109/L±淋巴結(jié)/肝/脾腫大注：淋巴區(qū)域包括頸、腋下、腹股溝（單側(cè)或雙側(cè)均計(jì)為1個(gè)區(qū)域）、肝和脾。MBC：?jiǎn)慰寺淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。免疫性血細(xì)胞減少不作為分期的標(biāo)準(zhǔn)這兩種臨床分期系統(tǒng)存在以下缺陷：①處于同一分期的患者，其疾病發(fā)展過(guò)程存在異質(zhì)性；②不能預(yù)測(cè)早期患者疾病是否進(jìn)展及進(jìn)展速度，而目前大多數(shù)患者診斷時(shí)處于疾病早期。目前預(yù)后意義比較明確的生物學(xué)標(biāo)志有：免疫球蛋白重鏈可變區(qū)（IGHV）基因突變狀態(tài)及片段使用，染色體異常[推薦CpG寡核苷酸+白細(xì)胞介素2（IL-2）刺激的染色體核型分析，熒光原位雜交（FISH）檢測(cè)del（13q）、+12、del（11q）（ATM基因缺失）、del（17p）（TP53基因缺失）等]，基因突變[推薦二代基因測(cè)序檢測(cè)TP53、NOTCH1（含非編碼區(qū)）、SF3B1、BIRC3等基因][7,8]。IGHV無(wú)突變的CLL患者預(yù)后較差；使用VH3-21的患者如屬于B細(xì)胞受體（BCR）同型模式2亞群，則無(wú)論IGHV突變狀態(tài)如何，預(yù)后均較差。具有染色體復(fù)雜核型異常、del（17p）和（或）TP53基因突變的患者預(yù)后最差，TP53基因或其他基因的亞克隆突變的預(yù)后價(jià)值有待進(jìn)一步探討，del（11q）是另一個(gè)預(yù)后不良標(biāo)志。推薦應(yīng)用CLL國(guó)際預(yù)后指數(shù)（CLL-IPI）進(jìn)行綜合預(yù)后評(píng)估[9]。CLL-IPI通過(guò)納入TP53缺失和（或）突變、IGHV突變狀態(tài)、β2-MG、臨床分期、年齡，將CLL患者分為低危、中危、高危與極高危組（表2）。上述預(yù)后因素主要由接受化療或化學(xué)免疫治療患者獲得，新藥或新的治療策略可能克服或部分克服上述不良預(yù)后。表2慢性淋巴細(xì)胞白血病國(guó)際預(yù)后指數(shù)（CLL-IPI）參數(shù)不良預(yù)后因素積分CLL-IPI積分危險(xiǎn)分層5年生存率（%）TP53異常缺失或突變40~1低危93.2IGHV基因突變狀態(tài)無(wú)突變22~3中危79.4β2-微球蛋白>3.5mg/L24~6高危63.6臨床分期RaiⅠ~Ⅳ期或BinetB~C期17~10極高危23.3年齡>65歲1?注：IGHV：免疫球蛋白重鏈可變區(qū)3．鑒別診斷：根據(jù)外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯升高、典型的淋巴細(xì)胞形態(tài)及免疫表型特征，大多數(shù)CLL患者容易診斷，但尚需與其他疾病，特別是其他B-CLPD相鑒別。根據(jù)CLL免疫表型積分系統(tǒng)（CD5+、CD23+、FMC7-、sIgdim、CD22/CD79bdim/-各積1分），CLL積分為4~5分，其他B-CLPD為0~2分。積分≤3分的患者需要結(jié)合淋巴結(jié)、脾臟、骨髓組織細(xì)胞學(xué)及遺傳學(xué)、分子生物學(xué)檢查等進(jìn)行鑒別診斷，特別是套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、白血病期的邊緣區(qū)淋巴瘤（尤其是脾邊緣區(qū)淋巴瘤）、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤（LPL），它們也可表達(dá)CD5，但大多不表達(dá)CD23（特別是邊緣區(qū)淋巴瘤）。具體參照《B細(xì)胞慢性淋巴增殖性疾病診斷與鑒別診斷中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2018年版）》[10]。三、治療（一）治療指征不是所有CLL都需要治療，具備以下至少1項(xiàng)時(shí)開(kāi)始治療。1．進(jìn)行性骨髓衰竭的證據(jù)：表現(xiàn)為血紅蛋白和（或）血小板進(jìn)行性減少。2．巨脾（如左肋緣下>6cm）或有癥狀的脾腫大。3．巨塊型淋巴結(jié)腫大（如最長(zhǎng)直徑>10cm）或有癥狀的淋巴結(jié)腫大。4．進(jìn)行性淋巴細(xì)胞增多，如2個(gè)月內(nèi)淋巴細(xì)胞增多>50%，或淋巴細(xì)胞倍增時(shí)間（LDT）<6個(gè)月。如初始淋巴細(xì)胞<30×109/L，不能單憑LDT作為治療指征。5．CLL/SLL導(dǎo)致的有癥狀的臟器功能異常（如：皮膚、腎、肺、脊柱等）。6．自身免疫性溶血性貧血（AIHA）和（或）免疫性血小板減少癥（ITP）對(duì)皮質(zhì)類(lèi)固醇反應(yīng)不佳。7．至少存在下列一種疾病相關(guān)癥狀：①在前6個(gè)月內(nèi)無(wú)明顯原因的體重下降≥10%。②嚴(yán)重疲乏（如ECOG體能狀態(tài)評(píng)分≥2分；不能進(jìn)行常規(guī)活動(dòng)）。③無(wú)感染證據(jù)，體溫>38.0℃，≥2周。④無(wú)感染證據(jù)，夜間盜汗>1個(gè)月。8．臨床試驗(yàn)：符合所參加臨床試驗(yàn)的入組條件。不符合上述治療指征的患者，每2~6個(gè)月隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括臨床癥狀及體征，肝、脾、淋巴結(jié)腫大情況和血常規(guī)等。（二）治療前評(píng)估治療前（包括復(fù)發(fā)患者治療前）必須對(duì)患者進(jìn)行全面評(píng)估。評(píng)估內(nèi)容包括：①病史和體格檢查：特別是淋巴結(jié)（包括咽淋巴環(huán)和肝脾大?。?；②體能狀態(tài)：ECOG和（或）疾病累積評(píng)分表（CIRS）評(píng)分；③B癥狀：盜汗、發(fā)熱、體重減輕；④血常規(guī)：包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類(lèi)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白等；⑤血清生化，包括肝腎功能、電解質(zhì)、LDH等；⑥血清β2-MG；⑦骨髓活檢±涂片：治療前、療效評(píng)估及鑒別血細(xì)胞減少原因時(shí)進(jìn)行，典型病例的診斷、常規(guī)隨訪無(wú)需骨髓檢查；⑧常規(guī)染色體核型分析（CpG寡核苷酸+IL-2刺激）；⑨FISH檢測(cè)del（13q）、+12、del（11q）、del（17p）；檢測(cè)TP53和IGHV等基因突變，因TP53等基因的亞克隆突變可能具有預(yù)后意義，故在有條件的單位，建議開(kāi)展二代測(cè)序檢測(cè)基因突變，以幫助判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療；感染篩查：乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒、人類(lèi)免疫缺陷病毒、EB病毒等檢測(cè)。特殊情況下檢測(cè)：免疫球蛋白定量；網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和直接抗人球蛋白試驗(yàn)（懷疑有溶血時(shí)必做）；心電圖、超聲心動(dòng)圖檢查；妊娠篩查（育齡期婦女，擬采用放化療時(shí)）；頸、胸、腹、盆腔增強(qiáng)CT檢查；PET-CT檢查（懷疑Richter轉(zhuǎn)化時(shí)）等。（三）一線(xiàn)治療選擇[11,12,13,14,15,16]根據(jù)TP53缺失和（或）突變、年齡及身體狀態(tài)進(jìn)行分層治療。患者的體能狀態(tài)和實(shí)際年齡均為重要的參考因素，治療前評(píng)估患者的CIRS評(píng)分和身體適應(yīng)性極其重要。因CLL目前仍為不可治愈的疾病，鼓勵(lì)所有患者參加臨床試驗(yàn)。1．無(wú)del（17p）/TP53基因突變CLL患者的治療方案推薦：（1）身體狀態(tài)良好（包括體力活動(dòng)尚可、肌酐清除率≥70ml/min及CIRS評(píng)分≤6分）的患者：優(yōu)先推薦：伊布替尼、澤布替尼、氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗（用于IGHV有突變且年齡<60歲的患者）、苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗（用于IGHV有突變且年齡≥60歲的患者）。其他推薦：奧布替尼、維奈克拉+利妥昔單抗/奧妥珠單抗、氟達(dá)拉濱+利妥昔單抗、氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺。（2）身體狀態(tài)欠佳的患者：優(yōu)先推薦：伊布替尼、澤布替尼、苯丁酸氮芥+利妥昔單抗/奧妥珠單抗。其他推薦：奧布替尼、維奈克拉+利妥昔單抗/奧妥珠單抗、奧妥珠單抗、苯丁酸氮芥、利妥昔單抗。2．伴del（17p）/TP53基因突變CLL患者的治療方案推薦：優(yōu)先推薦：伊布替尼、澤布替尼、奧布替尼。其他推薦：維奈克拉+利妥昔單抗/奧妥珠單抗、大劑量甲潑尼龍+利妥昔單抗/奧妥珠單抗。（四）復(fù)發(fā)、難治患者的治療選擇[17,18,19,20,21]定義：復(fù)發(fā)：患者達(dá)到完全緩解（CR）或部分緩解（PR），≥6個(gè)月后疾病進(jìn)展（PD）；難治：治療失敗（未獲PR）或最后1次化療后<6個(gè)月PD。復(fù)發(fā)、難治患者的治療指征、治療前檢查同一線(xiàn)治療，在選擇治療方案時(shí)除考慮患者的年齡、體能狀態(tài)及遺傳學(xué)等預(yù)后因素外，應(yīng)同時(shí)綜合考慮患者既往治療方案的療效（包括持續(xù)緩解時(shí)間）及耐受性等因素。1．無(wú)del（17p）/TP53基因突變患者：（1）身體狀態(tài)良好的患者：優(yōu)先推薦：伊布替尼、澤布替尼、奧布替尼。其他推薦：氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗（年齡<60歲）、苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗、維奈克拉+利妥昔單抗/奧妥珠單抗、大劑量甲潑尼龍+利妥昔單抗、奧妥珠單抗、來(lái)那度胺±利妥昔單抗。（2）身體狀態(tài)欠佳的患者：優(yōu)先推薦：伊布替尼、澤布替尼、奧布替尼。其他推薦：苯丁酸氮芥+利妥昔單抗/奧妥珠單抗、維奈克拉+利妥昔單抗/奧妥珠單抗、大劑量甲潑尼龍+利妥昔單抗/奧妥珠單抗、來(lái)那度胺±利妥昔單抗。2．伴del（17p）/TP53基因突變患者：優(yōu)先推薦：伊布替尼、澤布替尼、奧布替尼、維奈克拉+利妥昔單抗/奧妥珠單抗。其他推薦：大劑量甲潑尼龍+利妥昔單抗、來(lái)那度胺±利妥昔單抗。（五）維持治療1．一線(xiàn)治療（免疫化療）后維持：結(jié)合微小殘留?。∕RD）評(píng)估和分子遺傳學(xué)特征進(jìn)行維持治療，對(duì)于血液中MRD≥10-2或MRD<10-2伴IGHV無(wú)突變狀態(tài)或del（17p）/TP53基因突變的患者，可考慮使用來(lái)那度胺（推薦小劑量）進(jìn)行維持治療。原來(lái)使用伊布替尼、澤布替尼、奧布替尼等BTK抑制劑治療者，持續(xù)治療。2．二線(xiàn)治療后維持：免疫化療取得CR或PR后，使用來(lái)那度胺（推薦小劑量）進(jìn)行維持治療。原來(lái)使用伊布替尼、澤布替尼、奧布替尼等BTK抑制劑治療者，持續(xù)治療。3．應(yīng)用BTK抑制劑單藥治療原則上需要持續(xù)治療。如果患者因不能耐受、經(jīng)濟(jì)或其他原因需要停止治療，建議在停藥前橋接免疫化療，以防疾病反彈。橋接治療的療程依據(jù)患者前期BTK抑制劑治療的時(shí)間、緩解深度及耐受性等綜合確定。（六）新藥治療與新療法歐美國(guó)家針對(duì)CLL的治療藥物開(kāi)發(fā)獲得快速發(fā)展，在國(guó)外上市的藥物包括阿卡替尼（Acalabrutinib）、艾代拉利司（Idelalisib）、杜韋利西布（Duvelisib）等。以BTK抑制劑為基礎(chǔ)的有限期的治療正在臨床探索中。此外，嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法在復(fù)發(fā)/難治CLL臨床試驗(yàn)中顯示出一定的療效。（七）造血干細(xì)胞移植自體造血干細(xì)胞移植有可能改善患者的無(wú)進(jìn)展生存，但并不延長(zhǎng)總生存期，不推薦采用。異基因造血干細(xì)胞移植目前仍是CLL的唯一治愈手段，但由于CLL主要為老年患者，僅少數(shù)適合移植，近年來(lái)隨著B(niǎo)TK抑制劑、BCL-2抑制劑等小分子靶向藥物的使用，異基因造血干細(xì)胞移植的地位和使用時(shí)機(jī)有所變化。適應(yīng)證：難治患者和CLL克隆相關(guān)Richter轉(zhuǎn)化患者。（八）組織學(xué)轉(zhuǎn)化或進(jìn)展對(duì)于臨床上疑有轉(zhuǎn)化的患者，應(yīng)盡可能進(jìn)行淋巴結(jié)切除活檢明確診斷，當(dāng)無(wú)法切除活檢時(shí)，可行粗針穿刺，結(jié)合免疫組化、流式細(xì)胞術(shù)等輔助檢查明確診斷。PET-CT檢查可用于指導(dǎo)活檢部位（攝取最高部位）。組織學(xué)轉(zhuǎn)化在組織病理學(xué)上分為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）與經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）。對(duì)于前者，應(yīng)進(jìn)行CLL和轉(zhuǎn)化后組織的IGHV基因測(cè)序以明確兩者是否為同一克隆起源。組織學(xué)進(jìn)展包括：①加速期CLL：增殖中心擴(kuò)張或融合（>20倍高倍視野）且Ki-67>40%或每個(gè)增殖中心>2.4個(gè)有絲分裂象；②CLL伴幼稚淋巴細(xì)胞增多（CLL/PL）：外周血幼稚淋巴細(xì)胞比例增加（>10%~55%）。治療前除進(jìn)行常規(guī)CLL治療前評(píng)估外，還需要進(jìn)行PET-CT檢查或增強(qiáng)CT檢查。1．Richter綜合征：對(duì)于Richter綜合征患者，需根據(jù)轉(zhuǎn)化的組織學(xué)類(lèi)型以及是否為克隆相關(guān)決定治療方案。（1）克隆無(wú)關(guān)的DLBCL：參照DLBCL進(jìn)行治療。（2）克隆相關(guān)的DLBCL或不明克隆起源：可選用免疫化療[R-DA-EPOCH、R-HyperCVAD（A方案）、R-CHOP]±維奈克拉或±BTK抑制劑、PD-1單抗±BTK抑制劑、參加臨床試驗(yàn)等方案，如取得緩解，盡可能進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植，否則參照難治復(fù)發(fā)DLBCL治療方案。（3）cHL：參考cHL治療方案。2．CLL/PL或加速期CLL：CLL/PL或加速期CLL不同于Richter綜合征，但預(yù)后較差，迄今為止最佳的治療方案尚不明確。臨床實(shí)踐中，參照CLL治療方案。（九）支持治療1．感染預(yù)防：對(duì)于反復(fù)感染且IgG<5g/L的CLL患者，需進(jìn)行靜脈注射丙種球蛋白（IVIG）至IgG>5g/L以提高機(jī)體非特異性免疫力。2．HBV再激活：參照《中國(guó)淋巴瘤合并HBV感染患者管理專(zhuān)家共識(shí)》[22]進(jìn)行預(yù)防和治療。3．免疫性血細(xì)胞減少：（1）糖皮質(zhì)激素是一線(xiàn)治療，無(wú)效的患者可選擇行IVIG、利妥昔單抗、環(huán)孢素A及脾切除等治療。（2）氟達(dá)拉濱相關(guān)的自身免疫性溶血，應(yīng)停止使用并避免再次使用。4．腫瘤溶解綜合征（TLS）：對(duì)于TLS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)相關(guān)血液指標(biāo)（鉀、尿酸、鈣、磷及LDH等），同時(shí)進(jìn)行充足的水化堿化。采用維奈克拉治療的患者應(yīng)進(jìn)行TLS危險(xiǎn)分級(jí)并予以相應(yīng)的預(yù)防措施。四、療效標(biāo)準(zhǔn)在CLL患者的治療中應(yīng)定期進(jìn)行療效評(píng)估，誘導(dǎo)治療通常以6個(gè)療程為宜，建議治療3~4個(gè)療程時(shí)進(jìn)行中期療效評(píng)估，療效標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表3。CR：達(dá)到表3所有標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)疾病相關(guān)癥狀；骨髓未恢復(fù)的CR（CRi）：除骨髓未恢復(fù)正常外，其他符合CR標(biāo)準(zhǔn)；PR：至少達(dá)到2個(gè)A組標(biāo)準(zhǔn)+1個(gè)B組標(biāo)準(zhǔn)；疾病穩(wěn)定（SD）：疾病無(wú)進(jìn)展同時(shí)不能達(dá)到PR；PD：達(dá)到任何1個(gè)A組或B組標(biāo)準(zhǔn)；復(fù)發(fā)：患者達(dá)到CR或PR，≥6個(gè)月后PD；難治：治療失?。ㄎ传@CR或PR）或最后1次化療后<6個(gè)月PD；伴有淋巴細(xì)胞增高的PR（PR-L）：BCR信號(hào)通路的小分子抑制劑如BTK抑制劑和PI3Kδ抑制劑治療后出現(xiàn)短暫淋巴細(xì)胞增高，淋巴結(jié)、脾臟縮小，淋巴細(xì)胞增高在最初幾周出現(xiàn)，并會(huì)持續(xù)數(shù)月，此時(shí)單純的淋巴細(xì)胞增高不作為疾病進(jìn)展；MRD陰性：多色流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)殘存白血病細(xì)胞<1×10-4。初步療效評(píng)估為CR的患者應(yīng)進(jìn)行骨髓穿刺及活檢檢查。骨髓檢查時(shí)機(jī)：化療或化學(xué)免疫治療方案結(jié)束后治療2個(gè)月；BTK抑制劑需要持續(xù)治療的患者，應(yīng)在患者達(dá)到最佳反應(yīng)至少2個(gè)月后。骨髓活檢是確認(rèn)CR的必要檢查，對(duì)于其他條件符合CR而免疫組織化學(xué)顯示存在CLL細(xì)胞組成的淋巴小結(jié)的患者，評(píng)估為結(jié)節(jié)性部分緩解（nPR）。SLL療效評(píng)估參照2014Lugano淋巴瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[23]。表3慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）的療效標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)CRPRPR-LPDA組：用于評(píng)價(jià)腫瘤負(fù)荷??淋巴結(jié)腫大無(wú)>1.5cm縮小≥50%縮小≥50%增大≥50%?肝臟腫大無(wú)縮小≥50%縮小≥50%增大≥50%?脾臟腫大無(wú)縮小≥50%縮小≥50%增大≥50%?骨髓增生正常，淋巴細(xì)胞比例<30%，無(wú)B細(xì)胞性淋巴小結(jié)；骨髓增生低下則為CR伴骨髓造血不完全恢復(fù)骨髓浸潤(rùn)較基線(xiàn)降低≥50%，或出現(xiàn)B細(xì)胞性淋巴小結(jié)骨髓浸潤(rùn)較基線(xiàn)降低≥50%，或出現(xiàn)B細(xì)胞性淋巴小結(jié)??ALC<4×109/L較基線(xiàn)降低≥50%淋巴細(xì)胞升高較基線(xiàn)升高≥50%B組：評(píng)價(jià)骨髓造血功能??PLT（不使用生長(zhǎng)因子）>100×109/L>100×109/L或較基線(xiàn)升高≥50%>100×109/L或較基線(xiàn)升高≥50%CLL本病所致下降≥50%?HGB（無(wú)輸血、不使用生長(zhǎng)因子）>110g/L>110g/L或較基線(xiàn)升高≥50%>110g/L或較基線(xiàn)升高≥50%CLL本病所致下降>20g/L?ANC（不使用生長(zhǎng)因子）>1.5×109/L>1.5×109/L或較基線(xiàn)升高>50%>1.5×109/L或較基線(xiàn)升高>50%?注：ALC：外周血淋巴細(xì)胞絕對(duì)值；ANC：外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)值；CR：完全緩解；PR：部分緩解；PR-L：伴有淋巴細(xì)胞增高的PR；PD：疾病進(jìn)展五、隨訪完成誘導(dǎo)治療（一般6個(gè)療程）達(dá)CR或PR的患者，應(yīng)該定期進(jìn)行隨訪，包括每3個(gè)月血細(xì)胞計(jì)數(shù)及肝、脾、淋巴結(jié)觸診檢查等。由于BTK抑制劑需要長(zhǎng)期治療至疾病進(jìn)展或不能耐受，因此患者在BTK抑制劑治療期間應(yīng)定期進(jìn)行隨訪，包括每1~3個(gè)月行血細(xì)胞計(jì)數(shù)，肝、脾、淋巴結(jié)觸診檢查及BTK抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)等。此外還應(yīng)特別注意第二原發(fā)腫瘤的出現(xiàn)。轉(zhuǎn)自：中華血液學(xué)雜志,2022,43(5):353-358.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.05.001

2021年12月11日~2021年12月14日，第63屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)已在美國(guó)亞特蘭大以線(xiàn)上及線(xiàn)下結(jié)合的形式舉行。作為全世界規(guī)模最大的血液學(xué)學(xué)術(shù)盛會(huì)，ASH年會(huì)匯聚全球知名血液病專(zhuān)家。 憑借優(yōu)異療效，BTK抑制劑已經(jīng)成為慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）的重要治療手段。新型BTK抑制劑奧布替尼單藥治療復(fù)發(fā)/難治（R/R）CLL/SLL患者的Ⅱ期研究取得了優(yōu)秀的結(jié)果，本次ASH公布了研究長(zhǎng)期隨訪結(jié)果。 奧布替尼治療復(fù)發(fā)/難治 CLL/SLL Ⅱ期研究長(zhǎng)期結(jié)果更新 這是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、多中心Ⅱ期研究，評(píng)估奧布替尼150 mg口服劑量下的安全性和療效。研究共入組80例R/R CLL/SLL患者。所有患者接受過(guò)≥1線(xiàn)治療，中位年齡60歲。70%患者為Rai Ⅲ-Ⅳ期疾病，22.5%患者具del(17p)和/或TP53突變，41.3%具有未突變免疫球蛋白重鏈可變區(qū)（IGHV），23.8%具有del(11q)。中位隨訪時(shí)間是33.1個(gè)月，67.5%的患者仍在接受研究治療。研究者評(píng)估的總反應(yīng)率（ORR）為93.8%（95% CI: 86.01~97.94%），其中完全緩解/伴骨髓恢復(fù)不完全的完全緩解（CR/CRi）率為26.3%。奧布替尼起效迅速，首次服藥后的中位起效時(shí)間為1.84個(gè)月。中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DOR）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）尚未達(dá)到。研究者評(píng)估的30個(gè)月DOR率為67.2%，30個(gè)月PFS率為69.7%。 安全性數(shù)據(jù)分析顯示，在延長(zhǎng)隨訪時(shí)間后，隨著奧布替尼用藥時(shí)間和觀察時(shí)間的增加，并未出現(xiàn)新的不良事件或毒性反應(yīng)。與既往報(bào)道相似，大多數(shù)不良事件（AEs）為輕中度。最常見(jiàn)AEs（＞30%）是中性粒細(xì)胞減少，血小板減少，上呼吸道感染和尿潛血陽(yáng)性。沒(méi)有心房纖顫或第二腫瘤的報(bào)道，各有1例患者發(fā)生≥3級(jí)高血壓和≥3級(jí)腹瀉。 與中位隨訪14.3個(gè)月時(shí)CR/ CRi率相比，本次33.1個(gè)月CR/CRi率更新為26.3%，隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)，CR/CRi率得到顯著提升。 伴有17p缺失、TP53突變的患者療效沒(méi)有下降 亞組分析結(jié)果顯示：研究者評(píng)估的伴有17p缺失的患者ORR為91.7%；伴有TP53突變患者的ORR為94.4%；伴有11q缺失患者的ORR為89.5%；IGHV未突變患者的ORR為90.9%。 奧布替尼治療復(fù)發(fā)/難治CLL/SLL療效顯著而且持久 總結(jié)：今年ASH大會(huì)上，奧布替尼治療復(fù)發(fā)/難治CLL/SLL的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，中位隨訪33.1個(gè)月時(shí)完全緩解率高達(dá)26.3%。目前學(xué)界認(rèn)為其緩解深度有望轉(zhuǎn)化為遠(yuǎn)期生存獲益，隨訪33.1個(gè)月時(shí)，奧布替尼的中位DOR及PFS尚未達(dá)到，研究者評(píng)估的30個(gè)月DOR率為67.2%，30個(gè)月PFS率為69.7%，反應(yīng)顯著而持久。當(dāng)然，除了高緩解率之外，奧布替尼的高選擇性使其對(duì)NK細(xì)胞的ITK激酶無(wú)抑制作用，在聯(lián)合其他藥物，尤其是抗CD20單抗時(shí)，治療效果更佳值得期待。 您對(duì)以下問(wèn)題可能也會(huì)感興趣： 1.套細(xì)胞淋巴瘤，您的問(wèn)題的答案都在這里； 2.套細(xì)胞淋巴瘤有何臨床特征？ 3.套細(xì)胞淋巴瘤治療方案如何選擇？ 4.套細(xì)胞淋巴如瘤何進(jìn)行維持治療？ 5. 如何對(duì)套細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)行評(píng)估？ 6. 套細(xì)胞淋巴瘤如何進(jìn)行分層治療？ 7. 什么叫套細(xì)胞淋巴瘤的雙靶向治療？ 8. 什么是多形性變異型和母細(xì)胞變異型套細(xì)淋巴瘤？ 9. 什么叫惰性套細(xì)胞淋巴瘤？ 10. 套細(xì)胞淋巴瘤的特點(diǎn)與治療策略; 11.慢性淋巴細(xì)胞白血病診治進(jìn)展； 12.慢性淋巴細(xì)胞白血病如何判斷預(yù)后？ 13.連云港市血液病特藥申請(qǐng)流程.

不是所有慢性淋巴細(xì)胞白血病都需要治療，具備以下至少1項(xiàng)時(shí)開(kāi)始治療，如果還沒(méi)有達(dá)到治療指征，可以先觀察等待，定期隨訪復(fù)查。 1.進(jìn)行性骨髓衰竭的證據(jù)∶表現(xiàn)為血紅蛋白和（或）血小板進(jìn)行性減少。 2.巨脾（如左肋緣下＞6cm）或進(jìn)行性或有癥狀的脾腫大。 3.巨塊型淋巴結(jié)腫大（如最長(zhǎng)直徑＞10cm）或淋巴結(jié)進(jìn)行性腫大或有癥狀的淋巴結(jié)腫大。 4.進(jìn)行性淋巴細(xì)胞增多，如2個(gè)月內(nèi)淋巴細(xì)胞增多＞50%，或淋巴細(xì)胞倍增時(shí)間（LDT）＜6個(gè)月。當(dāng)初始淋巴細(xì)胞＜30×10^9/L，不能單憑LDT作為治療指征。 5.外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＞200×10^9/L，或存在白細(xì)胞淤滯癥狀。 6.自身免疫性溶血性貧血（AIHA）和（或）免疫性血小板減少癥（ITP）對(duì)皮質(zhì)類(lèi)固醇或其他標(biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)不佳。 7.至少存在下列一種疾病相關(guān)癥狀∶①在前6個(gè)月內(nèi)無(wú)明顯原因的體重下降≥10%；②嚴(yán)重疲乏（如 ECOG體能狀態(tài)≥2分；不能進(jìn)行常規(guī)活動(dòng)）；③無(wú)感染證據(jù)，體溫＞38.0℃，≥2周；④無(wú)感染證據(jù)，夜間盜汗＞1個(gè)月。 8.臨床試驗(yàn)∶符合所參加臨床試驗(yàn)的入組條件。 不符合上述治療指征的患者，每2~6個(gè)月隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括臨床癥狀及體征，肝、脾、淋巴結(jié)腫大情況和血常規(guī)等。

雖然同是慢淋，但患者之間的個(gè)體差異非常大，三分之一的患者可能終身不需要治療，三分之一的患者診斷的時(shí)候不需要治療，只有三分之一的患者診斷的時(shí)候才需要治療。慢淋雖然叫白血病，但它是一種低度惡性的腫瘤，長(zhǎng)得比較慢，所以并不一定要一發(fā)現(xiàn)就治療，也不是越早治療越好的。而是要看是否有治療指征，在沒(méi)有治療指征出現(xiàn)時(shí)強(qiáng)行進(jìn)行治療反而可能會(huì)導(dǎo)致副反應(yīng)而得不償失。對(duì)于當(dāng)下沒(méi)有治療指征的病友，請(qǐng)每三個(gè)月做下血常規(guī)由醫(yī)生來(lái)判斷是否有治療指征，沒(méi)有的話(huà)就請(qǐng)繼續(xù)安心地觀察等待吧。慢淋疾病的治療已經(jīng)進(jìn)入靶向治療階段了，隨著B(niǎo)TK抑制劑等靶向藥的出現(xiàn)，不僅讓慢淋的治療效果更好，而且治療副反應(yīng)更小耐受性更好?？偠灾蹅兟懿∮褎e過(guò)于焦慮，請(qǐng)用一個(gè)慢病的心態(tài)和思路來(lái)對(duì)待慢淋這個(gè)疾病吧

雖然都是慢淋，但患者之間的個(gè)體差異非常大，三分之一的患者可能終身不需要治療，三分之一的患者診斷的時(shí)候不需要治療，只有三分之一的患者診斷的時(shí)候才需要治療。慢淋雖然叫白血病，但它是一種低度惡性的腫瘤，長(zhǎng)得比較慢，所以不一定要一發(fā)現(xiàn)就治療，也不是越早治療越好的。而是要看是否有治療指征，在沒(méi)有治療指征出現(xiàn)時(shí)強(qiáng)行進(jìn)行治療反而可能會(huì)導(dǎo)致副作用而得不償失。對(duì)于當(dāng)下沒(méi)有治療指征的病友，請(qǐng)每三個(gè)月做血常規(guī)由醫(yī)生來(lái)判斷是否有治療指征，沒(méi)有的話(huà)就請(qǐng)繼續(xù)安心等待觀察吧。慢性的治療已經(jīng)進(jìn)入靶向治療階段了，隨著B(niǎo)TK抑制劑等靶向藥物的出現(xiàn)，不僅讓慢淋的治療效果更好，而且出現(xiàn)治療副反應(yīng)更小耐受性更好?？偠灾?，慢淋病友別過(guò)于焦慮，請(qǐng)用一個(gè)慢病的心態(tài)和思路對(duì)待慢淋這個(gè)疾病吧。

血液腫瘤可波及患者的血細(xì)胞和骨髓。骨髓是骨骼內(nèi)的海綿狀軟組織,具有造血功能。而血液腫瘤則會(huì)導(dǎo)致血細(xì)胞的生物學(xué)行為以及功能發(fā)生異常。 人體內(nèi)有3種血細(xì)胞： 白細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)的一部分對(duì)抗感染。 紅細(xì)胞可以把氧氣輸送到全身各處的組織、器官，并將代謝產(chǎn)生的二氧化碳帶回肺部,通過(guò)氣體交換,將其排出體外。 血小板在受傷時(shí)可有助于血液凝結(jié)。 臨床有3種主要類(lèi)型的血液腫瘤： 白血病 淋巴瘤 骨髓瘤 上述血液腫瘤可導(dǎo)致患者的骨髓和淋巴系統(tǒng)生成不具正常功能的血細(xì)胞，它們可能通過(guò)不同的作用方式影響不同類(lèi)型的白細(xì)胞。 白血病 白血病患者會(huì)產(chǎn)生大量不具備正常功能的白細(xì)胞。依據(jù)其累及白細(xì)胞的種類(lèi)以及屬于快速生長(zhǎng)(急性)還是緩慢生長(zhǎng)(慢性),白血病可分為4種類(lèi)型 急性淋巴細(xì)胞白血病( ALL ) 始于骨髓中稱(chēng)為淋巴細(xì)胞的一種白細(xì)胞?；颊邔?huì)生成過(guò)多的淋巴細(xì)胞,從而擠占健康白細(xì)胞的生存空間。如果未經(jīng)治療,病情將會(huì)迅速發(fā)展。 如果伴有以下情況,則發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)將有所上升: 有兄弟或姐妹罹患急性淋巴細(xì)胞白血病; 過(guò)去曾接受化療或放療治療另一種癌癥; 近距離受到大劑量輻射； 患有唐氏綜合癥或其他遺傳病。 急性髓細(xì)胞性白血病( AML ) 始于骨髓細(xì)胞。正常的骨髓干祖細(xì)胞通常會(huì)分化成白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板。發(fā)生急性髓細(xì)胞性白血病會(huì)導(dǎo)致所有3種類(lèi)型健康血細(xì)胞的數(shù)量減少。此類(lèi)白血病細(xì)胞可快速生長(zhǎng)。 急性髓細(xì)胞性白血病主要影響65歲以上的人群,男性比女性更常見(jiàn)。伴有以下情況者,發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高:。 過(guò)去曾接受化療或放療治療另一種癌癥; 曾暴露于苯等有毒化學(xué)物質(zhì); 吸煙; 伴有血液疾病,如骨髓增生異?；蛘嫘约t細(xì)胞增多癥; 伴有遺傳性疾病,如唐氏綜合征 慢性淋巴細(xì)胞白血病( CLL ) 是成人最常見(jiàn)的白血病類(lèi)型。與急性淋巴細(xì)胞白血病類(lèi)似,它源于骨髓中的淋巴細(xì)胞,但生長(zhǎng)速度較為緩慢。許多慢性淋巴細(xì)胞白血病患者直到病情進(jìn)展幾年后才會(huì)表現(xiàn)出較為明顯的臨床癥狀。 CLL 多發(fā)生于60-70歲以上的人群。血液腫瘤家族史會(huì)增加罹患該病的風(fēng)險(xiǎn)。此外，長(zhǎng)期接觸化學(xué)試劑，如除草劑或殺蟲(chóng)劑也會(huì)導(dǎo)致發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)上升。 慢性髓細(xì)胞性白血病( CML ) 與急性髓細(xì)胞性白血病類(lèi)似，也是起源于骨髓細(xì)胞。但癌變細(xì)胞的生長(zhǎng)速度較為緩慢。 慢性髓細(xì)胞性白血病在男性人群中的發(fā)病率略高于女性。臨床多為成年患者，兒童偶爾也會(huì)發(fā)病。假如曾經(jīng)暴露于大劑量輻射環(huán)境中，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)更高。 淋巴瘤 這是屬于淋巴系統(tǒng)的腫瘤。淋巴系統(tǒng)包括淋巴結(jié)、脾臟和胸腺，主要功能是儲(chǔ)存和輸送白細(xì)胞幫助人體抵抗感染。淋巴瘤起源于一種稱(chēng)為“淋巴細(xì)胞”的白細(xì)胞。淋巴瘤有2種主要類(lèi)型： 霍奇金淋巴瘤 始于稱(chēng)為 B 淋巴細(xì)胞或 B 細(xì)胞的免疫細(xì)胞。此類(lèi)細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生被稱(chēng)為抗體的蛋白質(zhì)，用于抵抗病原體?；羝娼鹆馨土龌颊叩牧馨徒Y(jié)中會(huì)產(chǎn)生所謂“里德-斯登伯格氏細(xì)胞”的大淋巴細(xì)胞。 非霍奇金淋巴瘤 始于 B 細(xì)胞或 T 細(xì)胞。非霍奇金淋巴瘤比霍奇金淋巴瘤更常見(jiàn)。上述2種類(lèi)型的淋巴瘤都可以分為多個(gè)亞型，區(qū)分亞型的依據(jù)是腫瘤在患者體內(nèi)的起始部位、其生物學(xué)行為及腫瘤細(xì)胞免疫標(biāo)記。 淋巴瘤最常見(jiàn)于15-35歲及50歲以上的人群；免疫系統(tǒng)功能低下者更容易罹患淋巴瘤;感染 EB 病毒(皰疹病毒科嗜淋巴細(xì)胞病毒屬的成員）、人類(lèi)免疫缺陷病毒( HIV )或幽門(mén)螺桿菌也會(huì)增加發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。 骨髓瘤 雖然病因不明確,但是現(xiàn)有證據(jù)表明可能與以下因素有關(guān): 職業(yè)環(huán)境因素:沒(méi)有防護(hù)的情況下經(jīng)常接觸工業(yè)或農(nóng)業(yè)毒物。 輻射因素:長(zhǎng)時(shí)間處在電離輻射的環(huán)境。 生活方式:例如吸煙、飲酒、肥胖等。 疾病因素:易感體質(zhì)人群。特別是與病毒感染、慢性炎癥、慢性抗原刺激有關(guān)的因素。 哪些人容易得骨髓瘤？ 有如下危險(xiǎn)因素或誘因的人群，更容易得病:可以預(yù)防的因素:。 疾病因素:慢性骨髓炎、腎盂腎炎、結(jié)核病、慢性肝炎等慢性感染及自身免疫性疾病等患病人群。 輻射因素：工作中可能長(zhǎng)期接觸電離輻射的人群。 職業(yè)環(huán)境因素：沒(méi)有防護(hù)或防護(hù)不足的情況下，經(jīng)常接觸工業(yè)或農(nóng)業(yè)毒物的人群。 生活方式:長(zhǎng)期不良生活習(xí)慣的人群,如吸煙、飲酒、熬夜等。 很難預(yù)防的因素: 年齡因素:40歲以上中老年人群。

作者：楊曉陽(yáng) 免疫力低下/紊亂、血小板減少、多發(fā)性骨髓瘤、移植后患者和新冠疫苗，之前科普有介紹，請(qǐng)查看之前科普介紹，此處不重復(fù)。本文重點(diǎn)闡述之前未介紹的血液疾病是否能打新冠疫苗。 美國(guó)滅活疫苗最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是注射部位的疼痛（高達(dá)60％），發(fā)燒（高達(dá)50％），頭痛（高達(dá)42％），疲勞（高達(dá)28％），關(guān)節(jié)痛（高達(dá)24％），肌肉疼痛和惡心。 但FDA僅報(bào)導(dǎo)3例重度過(guò)敏反應(yīng)。 此外，有些不良反應(yīng)，例如血栓栓塞事件、癲癇發(fā)作和耳鳴，是否與疫苗有關(guān)尚待考證。 疫苗與血液病概括為：不接種活疫苗、滅活疫苗相對(duì)安全、可能治療患者疫苗有效率低、注射疫苗利大于弊，尚未有數(shù)據(jù)支持和反對(duì)，根據(jù)數(shù)據(jù)指南會(huì)不斷調(diào)整。 非霍奇金淋巴瘤（惰性/惡性）患者是否應(yīng)接種新冠疫苗（5.0版；最新更新于2021年2月5日） 對(duì)于侵襲性淋巴瘤患者接種新冠疫苗是安全和適當(dāng)?shù)摹Ｉ袩o(wú)有關(guān)免疫受損患者中疫苗安全性和有效性的數(shù)據(jù)。一般而言，建議患有侵襲性淋巴瘤的患者應(yīng)接種新冠疫苗，盡管患者可能不能闡述有效的免疫應(yīng)答。 對(duì)于接受含利妥昔單抗治療方案的患者，有關(guān)疫苗接種時(shí)間的決定必須根據(jù)社區(qū)中新冠的患病率，患者的自我隔離能力以及其家人和看護(hù)者的自我隔離能力，預(yù)期的治療時(shí)間來(lái)個(gè)性化，以及疫苗的供應(yīng)情況。利妥昔單抗會(huì)鈍化或完全消除對(duì)疫苗的體液反應(yīng)，至少停用3-4個(gè)月內(nèi)無(wú)效。但是，T細(xì)胞反應(yīng)可提供一定程度的保護(hù)或降低感染的嚴(yán)重程度，從而證明在治療過(guò)程中或治療完成后進(jìn)行疫苗接種是合理的。 急性淋巴細(xì)胞白血?。ò姹?.1；最后更新于2021年1月22日） 只要不是活的減毒病毒疫苗，被認(rèn)為是安全且適當(dāng)?shù)摹ａ槍?duì)新冠，尚未公開(kāi)有關(guān)免疫受損患者中疫苗安全性和有效性的數(shù)據(jù)。建議所有患有接受新冠疫苗（非活疫苗），盡管化療時(shí)可能未產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答，但仍在等待試驗(yàn)結(jié)果。 兒童急性淋巴細(xì)胞白血?。ò姹?.0；最后更新于2021年1月29日） 只要不是活的減毒疫苗，就被認(rèn)為是安全且適當(dāng)?shù)摹Ｉ形垂_(kāi)有關(guān)免疫受損患者中疫苗安全性和有效性的數(shù)據(jù)。年齡較大的兒童建議接種。 但對(duì)培門(mén)冬或天冬酰胺酶過(guò)敏的患者，不要接種。在完成包含天冬酰胺酶的治療階段和其他強(qiáng)化治療階段之前，不應(yīng)為老年患者接種輝瑞的mRNA疫苗。在未完成天冬酰胺酶治療前，最好不要接種新冠疫苗。 急性髓系白血?。ò姹?.5；最后更新于2021年1月22日） 只要不是活的減毒病毒疫苗，就可接種疫苗。針對(duì)新冠，尚未公開(kāi)有關(guān)免疫受損患者中疫苗安全性和有效性的數(shù)據(jù)。盡管化療時(shí)可能不能產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答，但仍在等待試驗(yàn)結(jié)果 慢性淋巴細(xì)胞白血病 （版本4.1；最后更新于2021年2月2日） 應(yīng)根據(jù)報(bào)告的副作用和患者的合并癥，逐例評(píng)估每位患者的疫苗安全性，但一般而言，我們建議將其用于患者。BTKis（依魯替尼等）可能移植新冠病毒，但亦會(huì)抑制患者免疫。 慢性髓系白血?。ò姹?.0；最后更新于2021年1月4日） 患者被認(rèn)為適合接種新冠疫苗。盡管可能存在罕見(jiàn)的特殊情況，但大多數(shù)患者，無(wú)論是早期治療，持續(xù)緩解，深度緩解還是尋求“無(wú)治療緩解”的非治療方法，都可能是適當(dāng)?shù)?，?yīng)在可能的情況下進(jìn)行疫苗接種。通常，對(duì)于CML患者，既沒(méi)有副作用的過(guò)度風(fēng)險(xiǎn)，也沒(méi)有對(duì)有效性的擔(dān)憂(yōu)。 霍奇金淋巴瘤（版本5.0；最后更新于2021年2月5日） 通常，對(duì)于霍奇金淋巴瘤患者接種新冠疫苗是安全且適當(dāng)?shù)?。尚無(wú)有關(guān)免疫受損患者中疫苗安全性和有效性的數(shù)據(jù)。一般而言，我們建議霍奇金淋巴瘤患者應(yīng)接種新冠疫苗，盡管可能未產(chǎn)生強(qiáng)大的免疫應(yīng)答。關(guān)于疫苗接種時(shí)機(jī)的決定必須根據(jù)社區(qū)中新冠的患病率，患者的自我隔離能力以及其家人和看護(hù)者的自我隔離能力，預(yù)期的治療時(shí)間和疫苗的可用性來(lái)個(gè)性化。 骨髓增生異常綜合癥（版本4.1；最后更新于2021年1月22日） 接種疫苗是安全且適當(dāng)?shù)摹Ｉ形垂_(kāi)有關(guān)免疫受損患者中疫苗安全性和有效性的數(shù)據(jù)。作為一般性聲明，我們支持MDS患者接受新冠疫苗（非活疫苗），盡管他們可能未產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)，但仍在等待試驗(yàn)結(jié)果。 慢性骨髓增值性腫瘤（版本6.0；最后更新于2021年1月25日） 疫苗可能不會(huì)給患者帶來(lái)額外的風(fēng)險(xiǎn)，但干擾素等會(huì)降低疫苗效果。全身性肥大細(xì)胞增多癥/ MPN重疊綜合征等患者不能接種。 再生障礙性貧血（版本2.0；最新更新為2020年11月30日） 有病例報(bào)道疫苗接種后出現(xiàn)再障，以及在接種疫苗后再障復(fù)發(fā)。但在新冠大流行的情況下，利大于弊，尤其是在有其他嚴(yán)重新冠疾病風(fēng)險(xiǎn)（例如，年齡，肥胖，與風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的其他合并癥）的患者中。在開(kāi)始使用ATG /環(huán)孢菌素后6個(gè)月內(nèi)的患者不太可能對(duì)疫苗產(chǎn)生免疫反應(yīng)，如果必須免疫的話(huà)，可以考慮采用被動(dòng)抗體療法或輸注感染治愈者血漿。在ATG治療后，環(huán)孢素維持治療的患者可能新冠疫苗有反應(yīng)，但肯定產(chǎn)生抗體低，尚無(wú)研究數(shù)據(jù)。異基因移植后6個(gè)月內(nèi)或GVHD發(fā)生時(shí)，患者不太可能對(duì)疫苗產(chǎn)生反應(yīng)。移植后患者應(yīng)遵循標(biāo)準(zhǔn)的移植后指導(dǎo)方針進(jìn)行疫苗接種。 地中海貧血（版本2.0；最新評(píng)論為2020年9月22日） 地貧無(wú)接種禁忌。 地貧理論會(huì)感染率高，但患新冠的比預(yù)期要少，可能是更早和更警惕的自我隔離。 脾切除術(shù)不會(huì)增加病毒感染或嚴(yán)重病毒性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，但尚無(wú)新冠的具體數(shù)據(jù)。 目前，沒(méi)有數(shù)據(jù)表明新冠病毒可以通過(guò)獻(xiàn)血傳播（但是否可以傳播尚無(wú)證據(jù)），輸血計(jì)劃不要延遲。 沒(méi)有關(guān)于祛鐵和對(duì)新冠的敏感性或感染嚴(yán)重性的數(shù)據(jù)。如果患者暴露但無(wú)癥狀，則沒(méi)有理由中斷祛鐵。如果患者出現(xiàn)癥狀，特別是中度至重度疾病，則建議中斷祛鐵，并在治療醫(yī)師和血液科醫(yī)生之間進(jìn)行持續(xù)溝通。 在新冠大流行期間對(duì)地中海貧血的干細(xì)胞移植或基因治療有何建議？ 由于在醫(yī)院中感染的風(fēng)險(xiǎn)很高，并且有發(fā)生再障危象的風(fēng)險(xiǎn)，因此大多數(shù)異基因干細(xì)胞移植和基因療法在新冠大流行初期就被推遲了。在新冠住院人數(shù)下降的地區(qū)，患者及其醫(yī)生可以開(kāi)始討論按計(jì)劃進(jìn)行的程序，特別是對(duì)于已經(jīng)準(zhǔn)備好基因治療或異基因供者的患者。沒(méi)有證據(jù)表明新冠可通過(guò)造血干細(xì)胞移植物傳播。 疫苗誘導(dǎo)的免疫性血栓性血小板減少癥（VITT）。此為新發(fā)現(xiàn)的疾病，臨床醫(yī)生需關(guān)注 診斷標(biāo)準(zhǔn)： 1、4至30天前接種 2、血栓形成（通常是腦部或腹部） 3、血小板減少* 4、陽(yáng)性PF4“ HIT”（肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥）ELISA 非常罕見(jiàn)，但有以下癥狀需考慮： 嚴(yán)重頭痛 視覺(jué)變化 腹痛 惡心和嘔吐 背痛 氣促 腿痛或腫脹 瘀斑，或容易瘀傷 如懷疑：立刻查血常規(guī)、出凝血、外周血分析、PF4，治療同肝素誘導(dǎo)性血小板減少性紫癜類(lèi)似。 參考文獻(xiàn)：美國(guó)血液病協(xié)會(huì)。

大顆粒淋巴細(xì)胞白血?。↙GLL）是一種罕見(jiàn)的起源于大顆粒淋巴細(xì)胞，累及外周血、骨髓或脾臟的克隆性（惡性）疾病。1985年由Loughran首先提出，之后陸續(xù)有所報(bào)道。根據(jù)細(xì)胞來(lái)源分為T(mén)-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病(T-LGLL)、侵襲性NK細(xì)胞白血病(ANKL)和慢性NK細(xì)胞淋巴增殖性疾病(CLPD-NK)。其中T-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病占所有大顆粒淋巴細(xì)胞白血病的85％。在北美占慢性淋巴增殖性疾病的2~5%，在亞洲占慢性淋巴增殖性疾病中的接近6% 。 荷蘭統(tǒng)計(jì)的年發(fā)病率為0.72 / 1,000,000 人。平均發(fā)病年齡為60歲(4～88歲)，只有10 % 的患者年齡低于40 歲; 兒童罕見(jiàn)，男女比例為1：1。由于該病起病非常隱匿，疾病進(jìn)展又非常緩慢，很多臨床醫(yī)生甚至血液科醫(yī)生對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，患者往往經(jīng)歷多年而未得到正確診斷，因此可能存在大量未被及時(shí)確診的患者。T-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病的一個(gè)突出特征是40%的病例伴隨其他疾病，尤其是類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（25%）和其他血液病。除了易合并類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎外，T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血病還容易合并其他自身免疫性疾病如干燥綜合征、自身免疫性血細(xì)胞減少（溶血性貧血、純紅再障、免疫性血小板減少）。T-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病伴發(fā)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎時(shí)，其與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生的次序變化較大，可先于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷前數(shù)年即診斷，亦可與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎同時(shí)診斷。T-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病還可合并其他淋巴系或髓系克隆性（惡性）血液病包括慢性淋巴細(xì)胞性白血病、濾泡淋巴瘤、毛細(xì)胞白血病、套細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤等。已經(jīng)報(bào)道了一些骨髓增生異常綜合征（MDS）病例與其合并，其中一些病例伴有5q-。T-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚。可能的發(fā)病機(jī)制是抗原的慢性刺激導(dǎo)致細(xì)胞毒T細(xì)胞的增殖同時(shí)伴有凋亡障礙。T-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞起源于成熟的胸腺后T細(xì)胞，具有抗原活化T細(xì)胞的所有特征，其增殖后可以發(fā)揮類(lèi)似于細(xì)胞毒T細(xì)胞的功能即分泌穿孔素和顆粒酶導(dǎo)致“靶細(xì)胞”的溶解，如果“攻擊”正常血細(xì)胞，就可以導(dǎo)致正常血細(xì)胞的減少。文獻(xiàn)報(bào)道T-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病的大多數(shù)患者的癥狀與中性粒細(xì)胞減少有關(guān)， 20 ~40%的患者因反復(fù)發(fā)生的細(xì)菌感染而發(fā)熱 。感染部位包括皮膚、口咽部及肛周等 ，也可能發(fā)生嚴(yán)重?cái)⊙Y或肺炎。大約1/3患者完全沒(méi)有癥狀，因常規(guī)血檢發(fā)現(xiàn)血細(xì)胞減少，進(jìn)而診斷T-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病。T-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病是一種慢性疾病，通常隨著時(shí)間的推移，血細(xì)胞計(jì)數(shù)會(huì)逐漸下降。大多數(shù)病例至少有一系血細(xì)胞減少。20~30%的患者可以出現(xiàn)發(fā)熱、盜汗、體重減輕等癥狀。20~50%的患者有輕中度脾腫大，接近20%的患者存在肝腫大。國(guó)內(nèi)學(xué)者認(rèn)為我國(guó)T-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病患者貧血相關(guān)癥狀表現(xiàn)突出，如天津血研所27例資料，77．8％出現(xiàn)貧血（67%純紅再障），無(wú)一例出現(xiàn)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或干燥綜合征，他們進(jìn)一步總結(jié)我國(guó)T-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病具有以下特征：（1）發(fā)病年齡相對(duì)較小 （2）脾臟腫大更為多見(jiàn)（3）中性粒細(xì)胞減少／缺乏少（4）未有合并類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和干燥綜合征者（5）合并“純紅再障”明顯多（6）免疫抑制治療療效更好，完全血液學(xué)反應(yīng)者占大多數(shù)（7）容易復(fù)發(fā)，需較長(zhǎng)時(shí)間的免疫抑制治療以維持療效。T-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病診斷的關(guān)鍵在于確定增殖的T細(xì)胞是否為克隆性（惡性），T細(xì)胞受體基因重排是最佳克隆性標(biāo)志，但仍存在如操作過(guò)程復(fù)雜、特異性不夠好等問(wèn)題，我們醫(yī)院從十余年前即開(kāi)始應(yīng)用TCRVβ24個(gè)家族的單克隆抗體檢測(cè)T細(xì)胞（惡性）克隆，其原理是正常人體T細(xì)胞群是表達(dá)不同的Vβ家族亞型的混合細(xì)胞群，而T細(xì)胞惡性腫瘤只出現(xiàn)一個(gè)高度限制性Vβ表達(dá)的細(xì)胞克隆。近兩年我院針對(duì)因血細(xì)胞減少而疑診T-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病的120例患者進(jìn)行TCRVβ的檢測(cè)結(jié)果顯示：伴中性粒細(xì)胞減少的患者43人，其中31人（72.1%）檢出淋巴細(xì)胞異常，有異常的31人中17/31(54.8%)為克隆性abT細(xì)胞；伴任一血細(xì)胞減少的患者77人，其中51人(66.2%)檢出淋巴細(xì)胞異常，有異常的51人中29/51(56.9%)為克隆性abT細(xì)胞；伴單純貧血的患者16人，其中11人(68.8%)檢出淋巴細(xì)胞異常，有異常的11人中8/11(72.7%)為克隆性abT細(xì)胞；伴單純血小板減少的患者8人，其中5人(62.5%)檢出淋巴細(xì)胞異常，有異常的5人中3/5(60%)為克隆性abT細(xì)胞?？梢?jiàn)伴中性粒細(xì)胞減少/血小板減少的T-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病并不少見(jiàn)，因此，對(duì)原因不明的血細(xì)胞減少患者，特別是中性粒細(xì)胞減少者需注意排查T(mén)-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病，TCRvβ檢測(cè)簡(jiǎn)便易行，值得推廣。T-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病進(jìn)展緩慢，生存期超過(guò)10年，除進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植（因移植相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)而極少采用）外無(wú)治愈手段。因此治療目標(biāo)是緩解癥狀，減少與“中性粒細(xì)胞減少”有關(guān)的感染等合并癥，針對(duì)新診斷的無(wú)癥狀患者，建議觀察而不是立即治療（大約70％的患者最終需要治療）。而對(duì)于有癥狀患者，需要積極治療。T-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病的治療指證是：（1）中性粒細(xì)胞缺乏癥（2）中性粒細(xì)胞減少癥（<1000 /μL）伴反復(fù)感染（3）有癥狀或依賴(lài)輸血的貧血（4）嚴(yán)重血小板減少癥（<50,000 /μL）（5）需要治療的相關(guān)自身免疫性疾病如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。對(duì)于需要治療患者尚未建立相關(guān)共識(shí)和指南，大多數(shù)患者接受免疫抑制劑（氨甲喋呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素）治療。對(duì)于難治復(fù)發(fā)者，可以考慮以嘌呤類(lèi)似物為主的全身化療。靶向治療如JAK-STAT抑制劑有望得到更廣泛應(yīng)用?？傊琓-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病是惰性（低度惡性）的淋巴增殖性疾病，主要表現(xiàn)為血細(xì)胞減少、脾腫大和合并自身免疫性疾病如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。在國(guó)內(nèi)可能存在對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足而延誤診斷的情況，需引起重視。對(duì)不明原因的血細(xì)胞減少應(yīng)注意排查，TCRvβ檢測(cè)簡(jiǎn)便易行，值得推廣。

慢性淋巴細(xì)胞白血病是一種惡性系統(tǒng)的克隆性疾病，起病比較緩慢，主要表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞升高。并不是所有的慢性淋巴細(xì)胞白血病都需要治療，只要有治療指針的患者才需要治療，但是治療指針?lè)浅?fù)雜，比如患者出現(xiàn)了貧血、血小板減少、發(fā)燒、體重下降或盜汗就所謂的B癥狀才開(kāi)始治療，并不是白細(xì)胞高一定治療，有的白細(xì)胞可能到了超過(guò)一萬(wàn)、十萬(wàn)甚至更高都不見(jiàn)得需要治療，需要醫(yī)生來(lái)去判斷有沒(méi)有治療指征。治療方法也是要根據(jù)病人的情況進(jìn)行治療，最主要是做預(yù)后的因素檢測(cè)，比如做IgG免疫球蛋白，重鏈VDJ超突變，如果有超突變的患者預(yù)后就比較好。另外，也要做遺傳性的檢測(cè)，比如患者如果有17P缺失或者有TP53突變，這樣的患者可能預(yù)后就比較差。除了之外，還有一些檢查可以做，對(duì)于高危的患者更強(qiáng)調(diào)用特殊的藥物，比如依魯替尼等新藥來(lái)進(jìn)行治療。對(duì)于年輕的標(biāo)?；颊邆鹘y(tǒng)的方法也是可以的，比如經(jīng)常用的FCR方案也可以?；颊叩念A(yù)后不一樣，可能選用的方法也不太一樣。