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李錚主任醫(yī)師 上海市第一人民醫(yī)院（北部） 男科 撰文：白昊威許俊偉李錚“阻滯型”精子發(fā)生障礙:一分為三,分型治療一、精子發(fā)生精子發(fā)生是指精原干細(xì)胞經(jīng)過一系列復(fù)雜有規(guī)律的分化過程變形成為精子的過程，主要分為三個(gè)連續(xù)階段：精原干細(xì)胞的自我更新和增殖分化、精母細(xì)胞減數(shù)分裂與精子形成，其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)嚴(yán)重異常均會(huì)導(dǎo)致精子發(fā)生障礙，從而引發(fā)男性不育。二、精子發(fā)生障礙1985年，英國布里斯托大學(xué)HULL等提出精子發(fā)生障礙，簡稱生精障礙。這是一種嚴(yán)重的生育障礙臨床疾病。1993年，“WHO男性不育標(biāo)準(zhǔn)化檢查與診療手冊”指出生精障礙存在顯著異質(zhì)性，即生精障礙患者睪丸內(nèi)少數(shù)生精小管可有“局灶型”正常精子發(fā)生。2007年，美國康奈爾大學(xué)PeterNSchlegel提出生精障礙“阻滯型”的概念，這類患者臨床特征為“均一性睪丸生精阻滯”，且FSH水平正常，多與遺傳變異相關(guān)。2022-2023年李錚團(tuán)隊(duì)提出生精障礙是一種臨床綜合征，即精子發(fā)生障礙（生精障礙）是由環(huán)境、遺傳、內(nèi)分泌、炎癥、免疫、不良生活方式等因素獨(dú)立或交互影響，損傷生精細(xì)胞與生精微環(huán)境，導(dǎo)致生精細(xì)胞自我更新、增殖與分化障礙的臨床綜合征，臨床表現(xiàn)為非梗阻性無精子癥、隱匿精子癥或嚴(yán)重少弱畸精子癥（其精子濃度一般小于5×106/ml，伴有弱精子癥或畸形精子癥)。目前我國已有高達(dá)500萬生精障礙患者，這些患者仍面臨診斷困難、病因不明、治療效果欠佳、尚無規(guī)范統(tǒng)一的臨床分型診療體系等一系列問題，嚴(yán)重影響男性生殖健康，一直是男科學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。亟需通過臨床表型不同將生精障礙患者分型細(xì)化，建立針對性臨床診療體系，取得更好的治療效果。?近期，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院李錚教授團(tuán)隊(duì)針對“阻滯型”精子發(fā)生障礙的遺傳學(xué)及其診療研究進(jìn)展的述評發(fā)表于中文核心期刊《陸軍軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)》?李錚團(tuán)隊(duì)基于9615例生精障礙患者臨床樣本庫及504例家系樣本庫，綜合考慮患者的生精情況，從臨床表型、發(fā)病原因、發(fā)病過程、治療及預(yù)后五個(gè)維度創(chuàng)新性提出將生精障礙分為3種亞型：①生精小管形態(tài)各異，多數(shù)小管無精子僅孤立小管有精子的“局灶型”；②生精小管形態(tài)相近，生精細(xì)胞分化阻滯于精母細(xì)胞與精子細(xì)胞的“阻滯型”；③生精小管破壞或萎縮，僅存支持細(xì)胞或偶見精原細(xì)胞的“衰竭型”。三、“阻滯型”精子發(fā)生障礙在臨床工作中有一類特殊的生精障礙患者：其精液中往往未見精子，睪丸體積及性激素檢查相對正常，回顧病史無明顯導(dǎo)致無精子癥的病因，常規(guī)藥物治療效果欠佳。該類患者最終接受顯微取精手術(shù)治療，術(shù)中切開睪丸發(fā)現(xiàn)其生精小管粗細(xì)均一，無明顯生精灶存在。術(shù)后睪丸組織病理學(xué)表現(xiàn)為生精小管管周細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、管腔內(nèi)支持細(xì)胞及精原細(xì)胞均正常，但未見精子。管腔內(nèi)可見大量精母或精子細(xì)胞，生精過程停滯。該類生精障礙患者目前臨床尚無規(guī)范統(tǒng)一的分類，無法進(jìn)行系統(tǒng)性診療。因此，根據(jù)該類患者精子發(fā)生過程停滯的特點(diǎn)，本團(tuán)隊(duì)從臨床表型提出“阻滯型”精子發(fā)生障礙的概念：“阻滯型”生精障礙患者病史排除腮腺炎睪丸炎、疝氣手術(shù)史等既往能夠?qū)е聼o精子癥的病因、體格檢查睪丸體積12～15mL、性激素檢查結(jié)果均處于參考值范圍內(nèi)、術(shù)中可見粗細(xì)均一的生精小管，術(shù)中鏡檢所獲睪丸組織未見精子，可見較多生精細(xì)胞。術(shù)后病理學(xué)檢查睪丸組織染色后未見精子，可見較多生精細(xì)胞，術(shù)后病理Johnsen評分4～7分。本團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)，約60%的“阻滯型”生精障礙患者可以發(fā)現(xiàn)其遺傳學(xué)致病因素。目前，探究精子發(fā)生障礙遺傳病因?qū)W的方法主要有染色體核型分析、全外顯子測序及染色體微陣列等。主要涉及?DSB重組修復(fù)相關(guān)基因（DMC1、SHOCI、TEX14、MEIl、MSH4、MSH5等）；聯(lián)會(huì)復(fù)合體相關(guān)基因（SYCE1、SIX6OS1、SYCP2等）；染色體動(dòng)態(tài)變化相關(guān)基因（STAG3、CCDC155、TERB1、TERB2等）；此外，MAST2、MYRIP、LRRC4C?雜合拷貝數(shù)變異和?SYCE1的純合拷貝數(shù)變異，也會(huì)導(dǎo)致精子發(fā)生障礙。染色體核型異常、AZFb區(qū)和AZFb+c區(qū)完全缺失也可導(dǎo)致”阻滯型”精子發(fā)生障礙?？偨Y(jié)如下（紅色標(biāo)注及下劃線基因?yàn)楸緢F(tuán)隊(duì)既往報(bào)道）。?目前，對大多數(shù)生精障礙患者仍缺乏有效治療手段，即使依托睪丸取精和輔助生殖技術(shù)，多數(shù)患者往往助孕失敗，只能借助捐獻(xiàn)者的精子生育子代。究其根本原因，是由于當(dāng)前仍缺少持續(xù)高效恢復(fù)精子發(fā)生的治療方法。四、“阻滯型”生精障礙新療法針對以上挑戰(zhàn)，結(jié)合“阻滯型”生精障礙遺傳病因?qū)W診斷率高的特點(diǎn)，本團(tuán)隊(duì)在闡明“阻滯型”生精障礙新致病機(jī)理的基礎(chǔ)上，正在探究芳香化酶抑制劑療法和體內(nèi)外復(fù)合靶向遞送生精障礙治療新技術(shù)，力求利用新型治療技術(shù)恢復(fù)生精功能。1、芳香化酶抑制劑療法芳香化酶抑制劑可以抑制雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，解除雌激素對下丘腦和垂體的過度抑制，增加卵泡刺激素和黃體生成素分泌，進(jìn)而促進(jìn)生精障礙患者精子發(fā)生。針對“阻滯型”生精障礙患者，本中心目前已有一例患者接受芳香化酶抑制劑治療后成功出現(xiàn)精子。因此，運(yùn)用包括芳香化酶抑制劑在內(nèi)的新輔助內(nèi)分泌序貫療法進(jìn)行多中心有效性及安全性研究有望實(shí)現(xiàn)“阻滯型”生精障礙的治療，突破治療瓶頸。內(nèi)分泌藥物與芳香化酶抑制劑可以使部分阻滯型患者出現(xiàn)精子，經(jīng)輔助生殖技術(shù)生育子代。對該類患者推薦實(shí)施顯微小切口取精或切除組織送病理活檢，術(shù)中必須注意嚴(yán)密止血。不推薦常規(guī)實(shí)施顯微取精術(shù)。2、mRNA靶向遞送療法模式動(dòng)物表明，經(jīng)CRISPR實(shí)施基因治療，生精障礙大鼠恢復(fù)精子發(fā)生，可生育子代。2023年報(bào)道基于納米脂質(zhì)體顆粒（LNP）技術(shù)，遞送mRNA模式動(dòng)物恢復(fù)精子發(fā)生，為“阻滯型”生精障礙治療帶來曙光。結(jié)合“阻滯型”生精障礙遺傳病因?qū)W診斷率高的特點(diǎn)，本團(tuán)隊(duì)在闡明“阻滯型”生精障礙新致病機(jī)理的基礎(chǔ)上，探究體內(nèi)外復(fù)合靶向遞送生精障礙治療新技術(shù)，通過優(yōu)化既有ｍＲＮＡ序列和元件的設(shè)計(jì)方法，開發(fā)新型靶向遞送模塊，實(shí)現(xiàn)脂質(zhì)納米顆粒（ＬＮＰ）及外泌體為載體的ＲＮＡ體內(nèi)外復(fù)合靶向遞送，結(jié)合本團(tuán)隊(duì)所特有的單根生精小管體外培養(yǎng)以及輸出小管顯微注射技術(shù)實(shí)現(xiàn)體外生精小管靶向治療，力求恢復(fù)生精功能獲得精子。五、“阻滯型”生精障礙診療展望為了完善“阻滯型”生精障礙的分型標(biāo)準(zhǔn)和治療方案，本團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步收集病史、進(jìn)行專科體檢、輔助檢查、手術(shù)資料、病理圖片等數(shù)據(jù)，結(jié)合人工智能進(jìn)行綜合分析，建立一個(gè)精準(zhǔn)的多元診斷技術(shù)體系。根據(jù)此診斷篩查“阻滯型”生精障礙患者，同時(shí)結(jié)合全外顯子測序、染色體微陣列、染色體核型分析等技術(shù)從染色體異常、拷貝數(shù)變異和單核苷酸突變多個(gè)角度篩選和分析“阻滯型”生精障礙的遺傳病因?qū)W因素，并建立遺傳篩查組套，力爭盡早進(jìn)行明確的診斷，同時(shí)為臨床治療提供靶標(biāo)，從而提出有效安全的治療策略，制定完整的診療路徑，最大限度地挽救"阻滯型"生精障礙患者的生育能力。參考文獻(xiàn)[1]HULLMG,GLAZENERCM,KELLYNJ,etal.Populationstudyofcauses,treatment,andoutcomeofinfertility[J].BrMedJ(ClinResEd),1985,291(6510):1693-1697.DOI:10.1136/bmj.291.6510.1693.?[2]ROWEP,COMHAIREF,HARGREAVET,etal.WHOmanualforthestandardizedinvestigationanddiagnosisoftheinfertilecouple[M].NewYork:CambridgeUniversityPress,1993.?[3]JOHNSENSG.Testicularbiopsyscorecount–Amethodforregistrationofspermatogenesisinhumantestes:normalvaluesandresultsin335hypogonadalmales[J].HormResPaediatr,1970,1(1):2-25.DOI:10.1159/000178170.?[4]李錚,何祖平,張鋒,等.精子發(fā)生障礙導(dǎo)致男性不育的基礎(chǔ)研究及其臨床應(yīng)用[J].上海醫(yī)學(xué),2019,42(7):429-430.LIZ,HEZP,ZHANGF,etal.Basicresearchandclinicalapplicationofmaleinfertilitycausedbyspermatogenesisdisorder[J].ChinaIndEcon,2019,42(7):429-430.?[5]ARAFATM,HAR-VARDII,HARLEVA,etal.MutationinTDRD9causesnon-obstructiveazoospermiaininfertilemen[J].JMedGenet,2017,54(9):633-639.DOI:10.1136/jmedgenet-2017-104514.?[6]AYHAN?,BALKANM,G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陳善聞副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 曾經(jīng)非梗阻性無精癥患者是幾乎不可能生育自己血親的后代的。自從美國康奈爾大學(xué)開始通過顯微鏡直接在患者的睪丸組織中尋求精子，并取得成功和突破后，使許多原先需要供精治療或抱養(yǎng)嬰兒的非梗阻性無精子癥患者的夫妻，開始有了生育自己血親后代的希望。雖然說顯微取精技術(shù)卻是男性不育治療革命性的治療方案，但是不少克氏綜合癥患者擔(dān)心顯微取精聯(lián)合卵漿內(nèi)單精子注射（ICSI）生下的男孩長大后會(huì)不會(huì)也是無精子癥患者呢？、今天就這個(gè)問題來跟大家科普一下克氏綜合征相關(guān)的內(nèi)容。1、克氏綜合征是啥？克氏綜合征(Klinefeltersyndrome)全稱克蘭費(fèi)爾特綜合征，又稱先天性曲細(xì)精管發(fā)育不全綜合征，最早由Klinefelter等人在1942年發(fā)現(xiàn)，此后經(jīng)過十余年的研究，發(fā)現(xiàn)克氏征是由染色體異常所致。在新生兒中發(fā)病率約為1/600，約占男性不育的3%，占男性無精子癥的11%。最常見核型為47,XXY，占80%-90%。其他非整倍體（48,XXXY、49,XXXXY或48,XXYY），嵌合體（主要是47,XXY/46,XY）和結(jié)構(gòu)異常的染色體（例如46,i(Xq),Y）占10-20％，是目前導(dǎo)致男性不育最常見的遺傳學(xué)因素。2、克氏綜合征的臨床癥狀及診斷克氏綜合征的主要臨床表現(xiàn)為睪丸小而硬，無精子，促卵泡激素(FSH)、促黃體生成素(LH)顯著升高。部分患者出現(xiàn)男子女性乳房化、性功能障礙。不同時(shí)期患者表現(xiàn)出來的癥狀不同，比較難以辨認(rèn)。染色體核型分析是診斷克氏綜合征的金標(biāo)準(zhǔn)。其他輔助診斷檢查包括：體型、男性化特征和生殖器檢查，精液分析，生殖激素測定和影像學(xué)檢查等。3、克氏綜合征如何生育血親后代呢？精液中沒有看到精子并不代表睪丸中就沒有精子生成。人類睪丸中精子生成的場所是曲細(xì)精管，盤繞彎曲被睪丸小葉分隔，正常人曲細(xì)精管總長度約2.6米?？耸系幕颊叩那?xì)精管中某幾小段可能仍然殘存有生精功能，我們稱之為“局灶性”生精，就好比是汪洋大海中散落的幾顆珍珠，無比珍貴。因此對于克氏綜合征患者行找到精子的機(jī)會(huì)極低。而顯微取精技術(shù)能在直視下對睪丸內(nèi)各個(gè)地方進(jìn)行查找，找到曲細(xì)精管后，再在倒置顯微鏡下找精子，找到的精子后就可以結(jié)合女方行卵泡漿內(nèi)單精子注射（即“二代試管助孕”）生育后代。TESE術(shù)需依賴外科醫(yī)生識(shí)別并定位睪丸內(nèi)殘存的精子生成灶，普通外科TESE尋找可能存在精子發(fā)生的生精小管，成功率僅為30%；顯微外科TESE術(shù)獲得高質(zhì)量精子的概率增加至70%。一旦獲得精子，克氏綜合征患者行ICSI生育的結(jié)局與正常人一致，配偶妊娠及活產(chǎn)率均約40%?？耸暇C合征患者TESE的最佳年齡是16至35歲之間。睪丸活檢對有保留生育能力的青少年克氏綜合征患者，可加用來曲唑、阿那曲唑等常用芳香化酶抑制劑。有研究發(fā)現(xiàn)TRT聯(lián)合芳香化酶抑制劑可使得T/E2比值正?；⒌窒耸暇C合征的高雌激素狀態(tài)，可能增加取精術(shù)的成功率，與T制劑同時(shí)使用最多24個(gè)月，或者直到完成精子儲(chǔ)存或手術(shù)精子取出(以較早者為準(zhǔn))為止。4、克氏綜合征生育的后代會(huì)遺傳嗎？雖然顯微取精手術(shù)安全、有效，解決了很多無精子癥尤其是克氏征患者的生育難題，但是大部分患者在進(jìn)行手術(shù)之前，都會(huì)充滿疑問：即使能通過顯微取精手術(shù)取到精子，然后進(jìn)行試管嬰兒要到親生的孩子，自己比正常人多出來的一條染色體會(huì)不會(huì)讓孩子不正常，孩子會(huì)不會(huì)還是克氏征呢？其實(shí)這個(gè)問題不僅患者擔(dān)心，作為醫(yī)生的我們當(dāng)初也是相當(dāng)擔(dān)心，因?yàn)楦鶕?jù)經(jīng)典的的遺傳學(xué)理論，克氏征患者有一半的精子的染色體是不正常的，會(huì)比正常人的精子多一條染色體，即24條染色體，如果是24條染色體的精子與卵子小姐（正常情況下卵子都是23條染色體）偶遇后形成胚胎，這個(gè)胚胎必然是47條染色體，如果是男孩兒就是克氏征，如果是女孩兒就是就是超雌綜合征（47，XXX）。換句話說，克氏征患者就是找到精子，他的孩子也有一半的幾率染色體不正常，這樣的話克氏征患者還能安心要自己的孩子嗎？我們只是猜中了故事的開頭，卻沒猜中故事的結(jié)局。事實(shí)是這樣的，到目前為止，全世界有文獻(xiàn)報(bào)道的克氏征患者通過顯微取精手術(shù)加試管嬰兒技術(shù)，所有出生的孩子當(dāng)中只有1個(gè)孩子是克氏征，其他孩子的染色體都是正常的，這樣的出生機(jī)會(huì)和正常人群是一樣的，沒有證據(jù)表明誰比誰高。雖然克氏綜合征患者雖然屬于遺傳性疾病，但根據(jù)《男性生殖遺傳學(xué)檢查專家共識(shí)（2015版）》提供的數(shù)據(jù)，克氏的患者產(chǎn)生的精子中性染色體核型異常的比例低于5%。所以，如果通過顯微取精的方式獲得精子，那這些精子中大部分性染色體都是正常的。所以上帝給克氏的患者關(guān)了一扇門但還是留了個(gè)窗戶。為什么會(huì)這樣呢？有科學(xué)家通過研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)際上克氏征患者精子的染色體大部分是正常的，所以只要卵子不變壞，精子卵子偶遇后變成的胚胎也會(huì)是正常的。克氏征患者的精子為什么沒有按照經(jīng)典的遺傳學(xué)理論，出現(xiàn)一半的壞精子，而是幾乎都是染色體正常的好精子呢？具體原因并不是很清楚，據(jù)說可能與身體內(nèi)部神秘的自檢系統(tǒng)有關(guān)?？傊?，目前大部分研究認(rèn)為，克氏征患者生育子代的遺傳風(fēng)險(xiǎn)很小。當(dāng)然，產(chǎn)前篩查是必須做的。在孕12-16周時(shí)建議做無創(chuàng)基因篩查（檢測母血中胎兒游離的遺傳物質(zhì)）能發(fā)現(xiàn)大部分性染色體異常，最終確診的金標(biāo)準(zhǔn)仍然是孕18-20周時(shí)行羊水穿刺。如果確定胎兒性染色體異常，是否終止妊娠尚無定論，國外70%的產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)的克氏綜合征胎兒是被終止妊娠的。所以，克氏征患者大可不必為了所謂的遺傳風(fēng)險(xiǎn)而擔(dān)心，完全可以勇敢的擁抱新技術(shù)，努力要自己的孩子，讓自己的血脈得以延續(xù)！通過顯微取精技術(shù)+輔助生殖技術(shù)為許多克氏癥夫婦圓了他們多年的求子夢。2023年08月22日215
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丘勇超主任醫(yī)師 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 泌尿男科 精子和卵子結(jié)合到底有多難？秋哥今天就談?wù)勥@個(gè)話題。正常成年男性一次射精能夠排除兩到3億個(gè)精子，但對成功受精來講，精子質(zhì)量比精子數(shù)量更為關(guān)鍵。精子區(qū)間卵子的路程堪比11層馬拉松。通常精子見到卵子大約需要向前游動(dòng)18厘米，而精子尾巴擺動(dòng)1000次才能前進(jìn)一厘米，有許多精子甚至?xí)允Х较蚧蛘咴夭粍?dòng)。另外，女性子宮頸并不總是處于開放狀態(tài)，若不在開放期，精子將無法通過。同時(shí)，非開放期女性子宮頸中的粘液與白細(xì)胞也會(huì)阻止精子的進(jìn)入。女性擁有左右兩條輸卵管，而卵子只會(huì)出現(xiàn)在一側(cè)的輸卵管中，在此，精子又面臨著兩條路徑的選擇，經(jīng)過上述萬水千山的跋涉后，通常只有數(shù)百個(gè)精子能夠抵達(dá)到卵子面前。因此，男性想要提高生育幾率。 不僅要增加精子的數(shù)量，還要提高精子活力和減少精子畸形率和碎片率。市場上改善精子質(zhì)量的營養(yǎng)素魚龍混雜，雨生紅球藻左旋肉堿復(fù)合營養(yǎng)素博卡瑞金含有蝦青素、左旋肉堿、精氨酸等12種成分。蝦青素具有超強(qiáng)的抗氧化能力，可以清除過多自由基，保護(hù)正常精子不被破壞。左旋肉堿是為細(xì)胞功能的效果，能為精子添加活力來提高精子的前項(xiàng)運(yùn)動(dòng)能力，精氨酸和葉酸等為精子生成提供的原料，三效合一，并結(jié)合多種抑精物質(zhì)，協(xié)同2023年08月11日40
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李國華副主任醫(yī)師 上海市第一婦嬰保健院 生殖免疫科 男性有生育年齡限制嗎？在上一期分享我們聊了女性生育的年齡限制，那么男性是否也有生育年齡的限制呢？答案是肯定的。男性最佳生育年齡為30到35周歲，40歲以上的男性生育能力相對于25歲的年輕小伙子至少下降一半。根據(jù)大數(shù)據(jù)調(diào)查，我國不孕不育的發(fā)病率已經(jīng)從過去的12%上升至18%，也就是說，100對夫妻中可能有18對存在不孕不育，而其中有一半是因?yàn)槟蟹降囊蛩厮鶎?dǎo)致的。由于***的質(zhì)量隨著男性年齡的增加而逐漸的下降，有研究發(fā)現(xiàn)，35歲以上的男性***治療跟25歲男性相比是明顯下降的，而精子碎片率。 明顯升高，因此，不僅僅是妻子懷孕的概率明顯下降，妻子懷孕以后胚胎停止發(fā)育，自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)呢也是逐漸上升的。判斷男性生育功能不僅僅要看小蝌蚪的數(shù)量，還要看小蝌蚪的質(zhì)量，包括有小蝌蚪的活力、畸形率等等，還有一個(gè)重要的指標(biāo)就是精子DNA碎片。精子DNA碎片是指精子在形成的過程當(dāng)中，受到了某些有害因素的影響，使精子DNA完整性被破壞，從而產(chǎn)生了碎片不良的環(huán)境，比如泡熱水澡、泡溫泉、洗桑拿浴、睡電熱毯，長期的開車等，導(dǎo)致陰囊局部的溫度升高，長期吸煙、飲酒也可能引發(fā)小蝌蚪病，Na的斷裂和破碎導(dǎo)致精子碎片增高。2023年07月19日168
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述染色體是遺傳物質(zhì)DNA的載體，是細(xì)胞在有絲分裂時(shí)遺傳物質(zhì)存在的特定形式，是間期細(xì)胞染色質(zhì)結(jié)構(gòu)緊密包裝的結(jié)果，是染色質(zhì)的高級結(jié)構(gòu)，僅在細(xì)胞分裂時(shí)才出現(xiàn)（圖1）。圖1.染色體結(jié)構(gòu)模式圖染色體有種屬特異性，隨生物種類、細(xì)胞類型及發(fā)育階段不同，其數(shù)量、大小和形態(tài)存在差異。當(dāng)染色體的數(shù)目發(fā)生改變時(shí)(缺少/增多)或者染色體的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變時(shí)，遺傳信息隨之改變。二、染色體多態(tài)性的概念染色體多態(tài)性又稱異態(tài)性，主要表現(xiàn)為同源染色體大小形態(tài)或帶紋寬窄或著色等方面的變異，《人類細(xì)胞遺傳學(xué)國際命名體系》（ISCN）將其稱染色體的正常變異。最新版的ISCN（2020年）中，已經(jīng)在染色體核型的ISCN描述中刪除了這些正常變異，只根據(jù)需要在報(bào)告的解釋性文字予以說明。多態(tài)性是可遺傳的，通常僅涉及一對同源染色體中的一個(gè)。這種變異不導(dǎo)致生物功能異常，不產(chǎn)生遺傳物質(zhì)的增加、減少或功能異常。如9號(hào)染色體的9qh+是一種染色體多態(tài)性，表示9號(hào)染色體長臂異染色質(zhì)區(qū)長度較“標(biāo)準(zhǔn)核型”增加，但由于異染色質(zhì)區(qū)主要為非編碼的DNA，不含有結(jié)構(gòu)基因，沒有轉(zhuǎn)錄活性，所以一般不影響染色體基因的表達(dá)。三、常見多態(tài)性染色體的多態(tài)性在染色體核型的D組和G組常見的多態(tài)性有隨體增大、重復(fù)（雙隨體）或缺如，短臂的長短；在1號(hào)、9號(hào)、16號(hào)染色體常見的多態(tài)性有次縊痕區(qū)加長或縮短，染色體著絲粒區(qū)的熒光強(qiáng)度變異等；在Y染色體多態(tài)性常見有長臂的長度變異，可大于F組，也可小于G組，這種變異可能有民族差異。1.長度變異長度的正常變異通過在異染色質(zhì)片段，隨體柄或隨體對應(yīng)的符號(hào)h，stk，s之后加上(+)或(-)號(hào)來描述，也以此與由于其它結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致的染色體臂的長度變化加以區(qū)分。16qh+16號(hào)染色體長臂的異染色質(zhì)區(qū)長度增加。Yqh-Y染色體長臂異染色質(zhì)區(qū)長度減少。21ps+21號(hào)染色體短臂的隨體增大。22pstk+22號(hào)染色體短臂的隨體柄長度增加。13cenh+pat13號(hào)染色體的著絲粒異染色質(zhì)區(qū)長度增加，遺傳自父親。1qh-1號(hào)染色體長臂異染色質(zhì)區(qū)長度減少。13cenh+13號(hào)染色體著絲粒區(qū)異染色質(zhì)長度增加。22ps+22號(hào)染色體隨體增大。15cenh+mat15號(hào)染色體著絲粒區(qū)異染色質(zhì)長度增加，遺傳自母親。15ps+pat15號(hào)染色體隨體增大，遺傳自父親。14cenh+pstk+ps+同一條14號(hào)染色體著絲粒區(qū)異染色質(zhì)、隨體柄長度增加，隨體增大。2.數(shù)目與位置變異異染色質(zhì)區(qū)、隨體柄和隨體的位置變異也可以用前述命名符號(hào)描述。22pvar22號(hào)染色體短臂變異。17ps17號(hào)染色體短臂出現(xiàn)隨體。YqsY染色體長臂出現(xiàn)隨體。9phqh9號(hào)染色體長臂和短臂出現(xiàn)異染色質(zhì)。9ph9號(hào)染色體短臂出現(xiàn)異染色質(zhì)。1q41h1號(hào)染色體lq41出現(xiàn)異染色質(zhì)。重復(fù)的染色體結(jié)構(gòu)，可通過連寫相應(yīng)結(jié)構(gòu)的符號(hào)來描述。21pss21號(hào)染色體短臂出現(xiàn)雙隨體14pstkstk14號(hào)染色體短臂出現(xiàn)雙隨體柄相對而言，普通人群的倒位多態(tài)由其常染色質(zhì)的斷裂位點(diǎn)來描述。Inv(1)(p13q21)1號(hào)染色體臂間倒位。inv(2)(p11.2q13)2號(hào)柒色體臂間倒位。inv(9)(p11.2q13)9號(hào)染色體臂間倒位inv(10)(p11.2q21.2)10號(hào)染色體臂間倒位。3.脆性位點(diǎn)脆性位點(diǎn)，簡寫為fra，脆性位點(diǎn)和染色體上特定的帶相關(guān)，可以是正常變異，不出現(xiàn)臨床表型。這類脆性位點(diǎn)以共顯性孟德爾方式遺傳，可能產(chǎn)生如缺失、多臂染色體結(jié)構(gòu)和無著絲粒片段等染色體異常。盡管在含有不同成份的培養(yǎng)基中培養(yǎng)細(xì)胞可產(chǎn)生不同類型的脆性位點(diǎn)，但這些脆性位點(diǎn)都可以用同樣的方法來描述。也可能與特殊疾病和/或異常表型相關(guān)。兩種情況都使用同樣的命名方法。（1）X染色體上的脆性位點(diǎn)（圖2）圖2一條X染色體的1個(gè)脆性位點(diǎn)模式圖46,X,fra(X)(q27.3)女性核型，一條X染色體的q273發(fā)現(xiàn)1個(gè)脆性位點(diǎn)。46,Y,fra(X)(q27.3)男性核型，X染色體q273發(fā)現(xiàn)1個(gè)脆性位點(diǎn)。45,fra(X)(q27.3)特納綜合征病人，X染色體q273發(fā)現(xiàn)1個(gè)脆性位點(diǎn)。47,XY,fra(X)(q27.3)克氏綜合征病人，一條X染色體q27.3發(fā)現(xiàn)1個(gè)脆性位點(diǎn)。（2）常染色體上是脆性位點(diǎn)fra(10)(q25.2)脆性位點(diǎn)位于10號(hào)染色體q25.2。fra(10)(q22.1),fra(10)(q25.2)2個(gè)脆性位點(diǎn)位于同一條10號(hào)染色體上。fra(10)(q22.1),fra(10)(q25.2)2個(gè)脆性位點(diǎn)分別位于2條10號(hào)同源染色體上。fra(10)(q25.2),fra(16)(q22.1)2個(gè)脆性位點(diǎn)位于不同染色體上。四、臨床意義染色體多態(tài)性的臨床意義尚不清楚，在產(chǎn)前診斷中，染色體多態(tài)性可分胎兒細(xì)胞和母體細(xì)胞；可探討異常染色體不分離的來源，有利于對患者家庭進(jìn)行婚育的指導(dǎo)。此外，可用于鑒定不同個(gè)體，對法醫(yī)學(xué)中的親權(quán)鑒定有一定的意義。2023年07月07日793
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李朋副主任醫(yī)師 上海市第一人民醫(yī)院（北部） 男科 多一條“X”的那些事兒●前言●克氏綜合征發(fā)病率約1/600，男性不育中最常見的染色體異常。常見核型為47,XXY，46,XY/47,XXY（10%），也可見48,XXXY;49,XXXXY等。●1、什么是克氏綜合征？●克氏綜合征是由于父源或者母源姐妹染色單體減數(shù)分裂（第一次或者第二次）時(shí)不分裂造成的，其中50%來自父親，50%來自母親?？耸险骰颊叩难宀G酮水平青春期發(fā)動(dòng)時(shí)開始升高，中期便下降，成年后常處于偏低水平。所以常有性腺機(jī)能減退癥狀如：體毛稀疏、性欲下降、勃起功能障礙、不育等?！?、克氏征體征及癥狀●克氏征典型體征：四肢修長，男性乳房發(fā)育，小睪丸等。其實(shí)，部分患者可能伴有語言障礙、認(rèn)知障礙、行為或心理障礙等。具體癥狀及發(fā)病率見圖：其實(shí)，克氏綜合征表現(xiàn)多樣，男性不育只是其中的最常見一種表現(xiàn)而已。克氏綜合征可能實(shí)際發(fā)病率較高，而目前診斷率低，據(jù)估計(jì)只有25-35%得到診斷；臨床表現(xiàn)差異較大，多在成年得到診斷，可能已經(jīng)錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)；建議早診斷、早治療，改善生活質(zhì)量?！?、治療原則●非生育疾病主要通過雄激素替代治療為主；生育問題主要藥物治療，顯微取精術(shù)/輔助生殖技術(shù)助孕?？耸暇C合征常導(dǎo)致NOA，少數(shù)患者精液中可見極少量精子；在NOA中，11%為克氏綜合征。上圖中白色飽滿的生精小管，就是含有精子的正常生精小管?？耸暇C合征NOA患者國內(nèi)睪丸取精術(shù)精子獲得率為30-50%，通過輔助生殖技術(shù)可生育正常子代?！?、何時(shí)手術(shù)●何時(shí)手術(shù)最好，成年，還是青少年？近些年，對于克氏綜合征患者何時(shí)取精，爭議較大，有些專家推薦手術(shù)年齡為15-30歲，有些專家認(rèn)為35歲。然而，研究發(fā)現(xiàn)青少年睪丸顯微取精術(shù)精子獲得率并未優(yōu)于成年睪丸顯微取精術(shù)；并且青少年期手術(shù)失敗對于患者及其父母造成巨大壓力。因此，我們建議成年后行顯微取精術(shù)聯(lián)合輔助生殖技術(shù)助孕?！?、總結(jié)●克氏綜合征發(fā)病率高，但診斷率低，應(yīng)引起高度重視；克氏綜合征可導(dǎo)致發(fā)育障礙、認(rèn)知障礙、雄激素缺乏、男性不育、勃起障礙和代謝綜合征等疾??；生育問題采取藥物治療，顯微取精術(shù)/輔助生殖技術(shù)助孕；藥物治療包括芳香化酶抑制劑、雌激素受體拮抗劑、促性腺激素可用于調(diào)整睪酮水平；克氏綜合征終身健康與子代健康需要進(jìn)一步研究。2016年3月-2020年12月，我們上海市一男科共收治134例非嵌合型克氏綜合征患者，行睪丸顯微取精術(shù)，睪丸顯微取精術(shù)精子獲取率51.49%（69/134）。獲得精子冷凍保存，或者直接進(jìn)行單精子卵細(xì)胞注射。冷凍片法稀少精子冷凍，可提高精子冷凍效率，并可避免當(dāng)取精失敗時(shí)不必要的女方促排卵。目前，取精并凍存成功的患者中，已有70%的家庭通過顯微取精→凍精→試管嬰兒方案生育親生子代，還有部分患者正在進(jìn)行試管嬰兒；也有部分患者尚未開始試管周期，精子仍然冷凍中。作者簡介：美國康奈爾大學(xué)威爾醫(yī)學(xué)院訪問學(xué)者，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)男科分會(huì)首屆十大中青年男科醫(yī)師，亞洲男科學(xué)會(huì)男性不育專業(yè)委員會(huì)副秘書長,中國醫(yī)師協(xié)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)青年委員，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)男科與性醫(yī)學(xué)分會(huì)男性性心理疾病專業(yè)委員會(huì)委員兼秘書，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)男科與性醫(yī)學(xué)分會(huì)青年委員，上海市醫(yī)學(xué)會(huì)男科學(xué)分會(huì)青年委員兼秘書，上海市醫(yī)學(xué)會(huì)男科學(xué)分會(huì)男性不育學(xué)組副組長。2012-2021上海男性不育顯微外科培訓(xùn)班負(fù)責(zé)人。主要從事誘導(dǎo)多能干細(xì)胞向精子誘導(dǎo)分化和男科顯微外科治療等研究。門診時(shí)間：周五下午男科專家門診門診地點(diǎn)：上海市武進(jìn)路85號(hào)門診5樓51診室2023年05月30日974
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呂述彥主任醫(yī)師 淮安市第一人民醫(yī)院 生殖中心 質(zhì)量差的卵子會(huì)出現(xiàn)哪些情況？1.自身發(fā)育與成熟障礙：卵子不能最終成熟，卵子內(nèi)結(jié)構(gòu)物質(zhì)缺陷，不能與精子結(jié)合受精。2.受精失?。郝炎优c精子相遇后不結(jié)合，或者結(jié)合失敗。3.發(fā)生多精子受精：精卵結(jié)合時(shí)非“一精一卵、一夫一妻”，有多個(gè)精子闖入卵子體內(nèi)，結(jié)果發(fā)生內(nèi)訌，成不了事，也不能發(fā)育成胚胎。4.胚胎質(zhì)量差、發(fā)育潛能差、發(fā)育阻滯：胚胎中出現(xiàn)很多垃圾碎片空泡，影響胚胎發(fā)育，使其早早停滯，最終夭折。2023年04月05日134
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男性不育相關(guān)科普號(hào)
張曉威醫(yī)生的科普號(hào)
張曉威 主任醫(yī)師
北京大學(xué)人民醫(yī)院
泌尿外科
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李宇飛醫(yī)生的科普號(hào)
李宇飛 主任醫(yī)師
上海市東方醫(yī)院
整形外科
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董凡醫(yī)生的科普號(hào)
董凡 醫(yī)師
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（北院）
生殖醫(yī)學(xué)中心
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