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陳善聞副主任醫(yī)師 復旦大學附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 曾經(jīng)非梗阻性無精癥患者是幾乎不可能生育自己血親的后代的。自從美國康奈爾大學開始通過顯微鏡直接在患者的睪丸組織中尋求精子，并取得成功和突破后，使許多原先需要供精治療或抱養(yǎng)嬰兒的非梗阻性無精子癥患者的夫妻，開始有了生育自己血親后代的希望。雖然說顯微取精技術卻是男性不育治療革命性的治療方案，但是不少克氏綜合癥患者擔心顯微取精聯(lián)合卵漿內(nèi)單精子注射（ICSI）生下的男孩長大后會不會也是無精子癥患者呢？、今天就這個問題來跟大家科普一下克氏綜合征相關的內(nèi)容。1、克氏綜合征是啥？克氏綜合征(Klinefeltersyndrome)全稱克蘭費爾特綜合征，又稱先天性曲細精管發(fā)育不全綜合征，最早由Klinefelter等人在1942年發(fā)現(xiàn)，此后經(jīng)過十余年的研究，發(fā)現(xiàn)克氏征是由染色體異常所致。在新生兒中發(fā)病率約為1/600，約占男性不育的3%，占男性無精子癥的11%。最常見核型為47,XXY，占80%-90%。其他非整倍體（48,XXXY、49,XXXXY或48,XXYY），嵌合體（主要是47,XXY/46,XY）和結(jié)構(gòu)異常的染色體（例如46,i(Xq),Y）占10-20％，是目前導致男性不育最常見的遺傳學因素。2、克氏綜合征的臨床癥狀及診斷克氏綜合征的主要臨床表現(xiàn)為睪丸小而硬，無精子，促卵泡激素(FSH)、促黃體生成素(LH)顯著升高。部分患者出現(xiàn)男子女性乳房化、性功能障礙。不同時期患者表現(xiàn)出來的癥狀不同，比較難以辨認。染色體核型分析是診斷克氏綜合征的金標準。其他輔助診斷檢查包括：體型、男性化特征和生殖器檢查，精液分析，生殖激素測定和影像學檢查等。3、克氏綜合征如何生育血親后代呢？精液中沒有看到精子并不代表睪丸中就沒有精子生成。人類睪丸中精子生成的場所是曲細精管，盤繞彎曲被睪丸小葉分隔，正常人曲細精管總長度約2.6米。克氏的患者的曲細精管中某幾小段可能仍然殘存有生精功能，我們稱之為“局灶性”生精，就好比是汪洋大海中散落的幾顆珍珠，無比珍貴。因此對于克氏綜合征患者行找到精子的機會極低。而顯微取精技術能在直視下對睪丸內(nèi)各個地方進行查找，找到曲細精管后，再在倒置顯微鏡下找精子，找到的精子后就可以結(jié)合女方行卵泡漿內(nèi)單精子注射（即“二代試管助孕”）生育后代。TESE術需依賴外科醫(yī)生識別并定位睪丸內(nèi)殘存的精子生成灶，普通外科TESE尋找可能存在精子發(fā)生的生精小管，成功率僅為30%；顯微外科TESE術獲得高質(zhì)量精子的概率增加至70%。一旦獲得精子，克氏綜合征患者行ICSI生育的結(jié)局與正常人一致，配偶妊娠及活產(chǎn)率均約40%?？耸暇C合征患者TESE的最佳年齡是16至35歲之間。睪丸活檢對有保留生育能力的青少年克氏綜合征患者，可加用來曲唑、阿那曲唑等常用芳香化酶抑制劑。有研究發(fā)現(xiàn)TRT聯(lián)合芳香化酶抑制劑可使得T/E2比值正?；⒌窒耸暇C合征的高雌激素狀態(tài)，可能增加取精術的成功率，與T制劑同時使用最多24個月，或者直到完成精子儲存或手術精子取出(以較早者為準)為止。4、克氏綜合征生育的后代會遺傳嗎？雖然顯微取精手術安全、有效，解決了很多無精子癥尤其是克氏征患者的生育難題，但是大部分患者在進行手術之前，都會充滿疑問：即使能通過顯微取精手術取到精子，然后進行試管嬰兒要到親生的孩子，自己比正常人多出來的一條染色體會不會讓孩子不正常，孩子會不會還是克氏征呢？其實這個問題不僅患者擔心，作為醫(yī)生的我們當初也是相當擔心，因為根據(jù)經(jīng)典的的遺傳學理論，克氏征患者有一半的精子的染色體是不正常的，會比正常人的精子多一條染色體，即24條染色體，如果是24條染色體的精子與卵子小姐（正常情況下卵子都是23條染色體）偶遇后形成胚胎，這個胚胎必然是47條染色體，如果是男孩兒就是克氏征，如果是女孩兒就是就是超雌綜合征（47，XXX）。換句話說，克氏征患者就是找到精子，他的孩子也有一半的幾率染色體不正常，這樣的話克氏征患者還能安心要自己的孩子嗎？我們只是猜中了故事的開頭，卻沒猜中故事的結(jié)局。事實是這樣的，到目前為止，全世界有文獻報道的克氏征患者通過顯微取精手術加試管嬰兒技術，所有出生的孩子當中只有1個孩子是克氏征，其他孩子的染色體都是正常的，這樣的出生機會和正常人群是一樣的，沒有證據(jù)表明誰比誰高。雖然克氏綜合征患者雖然屬于遺傳性疾病，但根據(jù)《男性生殖遺傳學檢查專家共識（2015版）》提供的數(shù)據(jù)，克氏的患者產(chǎn)生的精子中性染色體核型異常的比例低于5%。所以，如果通過顯微取精的方式獲得精子，那這些精子中大部分性染色體都是正常的。所以上帝給克氏的患者關了一扇門但還是留了個窗戶。為什么會這樣呢？有科學家通過研究發(fā)現(xiàn)，實際上克氏征患者精子的染色體大部分是正常的，所以只要卵子不變壞，精子卵子偶遇后變成的胚胎也會是正常的?？耸险骰颊叩木訛槭裁礇]有按照經(jīng)典的遺傳學理論，出現(xiàn)一半的壞精子，而是幾乎都是染色體正常的好精子呢？具體原因并不是很清楚，據(jù)說可能與身體內(nèi)部神秘的自檢系統(tǒng)有關?？傊壳按蟛糠盅芯空J為，克氏征患者生育子代的遺傳風險很小。當然，產(chǎn)前篩查是必須做的。在孕12-16周時建議做無創(chuàng)基因篩查（檢測母血中胎兒游離的遺傳物質(zhì)）能發(fā)現(xiàn)大部分性染色體異常，最終確診的金標準仍然是孕18-20周時行羊水穿刺。如果確定胎兒性染色體異常，是否終止妊娠尚無定論，國外70%的產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)的克氏綜合征胎兒是被終止妊娠的。所以，克氏征患者大可不必為了所謂的遺傳風險而擔心，完全可以勇敢的擁抱新技術，努力要自己的孩子，讓自己的血脈得以延續(xù)！通過顯微取精技術+輔助生殖技術為許多克氏癥夫婦圓了他們多年的求子夢。2023年08月22日
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丘勇超主任醫(yī)師 廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 泌尿男科 精子和卵子結(jié)合到底有多難？秋哥今天就談談這個話題。正常成年男性一次射精能夠排除兩到3億個精子，但對成功受精來講，精子質(zhì)量比精子數(shù)量更為關鍵。精子區(qū)間卵子的路程堪比11層馬拉松。通常精子見到卵子大約需要向前游動18厘米，而精子尾巴擺動1000次才能前進一厘米，有許多精子甚至會迷失方向或者原地不動。另外，女性子宮頸并不總是處于開放狀態(tài)，若不在開放期，精子將無法通過。同時，非開放期女性子宮頸中的粘液與白細胞也會阻止精子的進入。女性擁有左右兩條輸卵管，而卵子只會出現(xiàn)在一側(cè)的輸卵管中，在此，精子又面臨著兩條路徑的選擇，經(jīng)過上述萬水千山的跋涉后，通常只有數(shù)百個精子能夠抵達到卵子面前。因此，男性想要提高生育幾率。 不僅要增加精子的數(shù)量，還要提高精子活力和減少精子畸形率和碎片率。市場上改善精子質(zhì)量的營養(yǎng)素魚龍混雜，雨生紅球藻左旋肉堿復合營養(yǎng)素博卡瑞金含有蝦青素、左旋肉堿、精氨酸等12種成分。蝦青素具有超強的抗氧化能力，可以清除過多自由基，保護正常精子不被破壞。左旋肉堿是為細胞功能的效果，能為精子添加活力來提高精子的前項運動能力，精氨酸和葉酸等為精子生成提供的原料，三效合一，并結(jié)合多種抑精物質(zhì)，協(xié)同2023年08月11日47
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李國華副主任醫(yī)師 上海市第一婦嬰保健院 生殖免疫科 男性有生育年齡限制嗎？在上一期分享我們聊了女性生育的年齡限制，那么男性是否也有生育年齡的限制呢？答案是肯定的。男性最佳生育年齡為30到35周歲，40歲以上的男性生育能力相對于25歲的年輕小伙子至少下降一半。根據(jù)大數(shù)據(jù)調(diào)查，我國不孕不育的發(fā)病率已經(jīng)從過去的12%上升至18%，也就是說，100對夫妻中可能有18對存在不孕不育，而其中有一半是因為男方的因素所導致的。由于***的質(zhì)量隨著男性年齡的增加而逐漸的下降，有研究發(fā)現(xiàn)，35歲以上的男性***治療跟25歲男性相比是明顯下降的，而精子碎片率。 明顯升高，因此，不僅僅是妻子懷孕的概率明顯下降，妻子懷孕以后胚胎停止發(fā)育，自然流產(chǎn)的風險呢也是逐漸上升的。判斷男性生育功能不僅僅要看小蝌蚪的數(shù)量，還要看小蝌蚪的質(zhì)量，包括有小蝌蚪的活力、畸形率等等，還有一個重要的指標就是精子DNA碎片。精子DNA碎片是指精子在形成的過程當中，受到了某些有害因素的影響，使精子DNA完整性被破壞，從而產(chǎn)生了碎片不良的環(huán)境，比如泡熱水澡、泡溫泉、洗桑拿浴、睡電熱毯，長期的開車等，導致陰囊局部的溫度升高，長期吸煙、飲酒也可能引發(fā)小蝌蚪病，Na的斷裂和破碎導致精子碎片增高。2023年07月19日168
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述染色體是遺傳物質(zhì)DNA的載體，是細胞在有絲分裂時遺傳物質(zhì)存在的特定形式，是間期細胞染色質(zhì)結(jié)構(gòu)緊密包裝的結(jié)果，是染色質(zhì)的高級結(jié)構(gòu)，僅在細胞分裂時才出現(xiàn)（圖1）。圖1.染色體結(jié)構(gòu)模式圖染色體有種屬特異性，隨生物種類、細胞類型及發(fā)育階段不同，其數(shù)量、大小和形態(tài)存在差異。當染色體的數(shù)目發(fā)生改變時(缺少/增多)或者染色體的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變時，遺傳信息隨之改變。二、染色體多態(tài)性的概念染色體多態(tài)性又稱異態(tài)性，主要表現(xiàn)為同源染色體大小形態(tài)或帶紋寬窄或著色等方面的變異，《人類細胞遺傳學國際命名體系》（ISCN）將其稱染色體的正常變異。最新版的ISCN（2020年）中，已經(jīng)在染色體核型的ISCN描述中刪除了這些正常變異，只根據(jù)需要在報告的解釋性文字予以說明。多態(tài)性是可遺傳的，通常僅涉及一對同源染色體中的一個。這種變異不導致生物功能異常，不產(chǎn)生遺傳物質(zhì)的增加、減少或功能異常。如9號染色體的9qh+是一種染色體多態(tài)性，表示9號染色體長臂異染色質(zhì)區(qū)長度較“標準核型”增加，但由于異染色質(zhì)區(qū)主要為非編碼的DNA，不含有結(jié)構(gòu)基因，沒有轉(zhuǎn)錄活性，所以一般不影響染色體基因的表達。三、常見多態(tài)性染色體的多態(tài)性在染色體核型的D組和G組常見的多態(tài)性有隨體增大、重復（雙隨體）或缺如，短臂的長短；在1號、9號、16號染色體常見的多態(tài)性有次縊痕區(qū)加長或縮短，染色體著絲粒區(qū)的熒光強度變異等；在Y染色體多態(tài)性常見有長臂的長度變異，可大于F組，也可小于G組，這種變異可能有民族差異。1.長度變異長度的正常變異通過在異染色質(zhì)片段，隨體柄或隨體對應的符號h，stk，s之后加上(+)或(-)號來描述，也以此與由于其它結(jié)構(gòu)異常導致的染色體臂的長度變化加以區(qū)分。16qh+16號染色體長臂的異染色質(zhì)區(qū)長度增加。Yqh-Y染色體長臂異染色質(zhì)區(qū)長度減少。21ps+21號染色體短臂的隨體增大。22pstk+22號染色體短臂的隨體柄長度增加。13cenh+pat13號染色體的著絲粒異染色質(zhì)區(qū)長度增加，遺傳自父親。1qh-1號染色體長臂異染色質(zhì)區(qū)長度減少。13cenh+13號染色體著絲粒區(qū)異染色質(zhì)長度增加。22ps+22號染色體隨體增大。15cenh+mat15號染色體著絲粒區(qū)異染色質(zhì)長度增加，遺傳自母親。15ps+pat15號染色體隨體增大，遺傳自父親。14cenh+pstk+ps+同一條14號染色體著絲粒區(qū)異染色質(zhì)、隨體柄長度增加，隨體增大。2.數(shù)目與位置變異異染色質(zhì)區(qū)、隨體柄和隨體的位置變異也可以用前述命名符號描述。22pvar22號染色體短臂變異。17ps17號染色體短臂出現(xiàn)隨體。YqsY染色體長臂出現(xiàn)隨體。9phqh9號染色體長臂和短臂出現(xiàn)異染色質(zhì)。9ph9號染色體短臂出現(xiàn)異染色質(zhì)。1q41h1號染色體lq41出現(xiàn)異染色質(zhì)。重復的染色體結(jié)構(gòu)，可通過連寫相應結(jié)構(gòu)的符號來描述。21pss21號染色體短臂出現(xiàn)雙隨體14pstkstk14號染色體短臂出現(xiàn)雙隨體柄相對而言，普通人群的倒位多態(tài)由其常染色質(zhì)的斷裂位點來描述。Inv(1)(p13q21)1號染色體臂間倒位。inv(2)(p11.2q13)2號柒色體臂間倒位。inv(9)(p11.2q13)9號染色體臂間倒位inv(10)(p11.2q21.2)10號染色體臂間倒位。3.脆性位點脆性位點，簡寫為fra，脆性位點和染色體上特定的帶相關，可以是正常變異，不出現(xiàn)臨床表型。這類脆性位點以共顯性孟德爾方式遺傳，可能產(chǎn)生如缺失、多臂染色體結(jié)構(gòu)和無著絲粒片段等染色體異常。盡管在含有不同成份的培養(yǎng)基中培養(yǎng)細胞可產(chǎn)生不同類型的脆性位點，但這些脆性位點都可以用同樣的方法來描述。也可能與特殊疾病和/或異常表型相關。兩種情況都使用同樣的命名方法。（1）X染色體上的脆性位點（圖2）圖2一條X染色體的1個脆性位點模式圖46,X,fra(X)(q27.3)女性核型，一條X染色體的q273發(fā)現(xiàn)1個脆性位點。46,Y,fra(X)(q27.3)男性核型，X染色體q273發(fā)現(xiàn)1個脆性位點。45,fra(X)(q27.3)特納綜合征病人，X染色體q273發(fā)現(xiàn)1個脆性位點。47,XY,fra(X)(q27.3)克氏綜合征病人，一條X染色體q27.3發(fā)現(xiàn)1個脆性位點。（2）常染色體上是脆性位點fra(10)(q25.2)脆性位點位于10號染色體q25.2。fra(10)(q22.1),fra(10)(q25.2)2個脆性位點位于同一條10號染色體上。fra(10)(q22.1),fra(10)(q25.2)2個脆性位點分別位于2條10號同源染色體上。fra(10)(q25.2),fra(16)(q22.1)2個脆性位點位于不同染色體上。四、臨床意義染色體多態(tài)性的臨床意義尚不清楚，在產(chǎn)前診斷中，染色體多態(tài)性可分胎兒細胞和母體細胞；可探討異常染色體不分離的來源，有利于對患者家庭進行婚育的指導。此外，可用于鑒定不同個體，對法醫(yī)學中的親權(quán)鑒定有一定的意義。2023年07月07日859
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李朋副主任醫(yī)師 上海市第一人民醫(yī)院（北部） 男科 多一條“X”的那些事兒●前言●克氏綜合征發(fā)病率約1/600，男性不育中最常見的染色體異常。常見核型為47,XXY，46,XY/47,XXY（10%），也可見48,XXXY;49,XXXXY等?！?、什么是克氏綜合征？●克氏綜合征是由于父源或者母源姐妹染色單體減數(shù)分裂（第一次或者第二次）時不分裂造成的，其中50%來自父親，50%來自母親?？耸险骰颊叩难宀G酮水平青春期發(fā)動時開始升高，中期便下降，成年后常處于偏低水平。所以常有性腺機能減退癥狀如：體毛稀疏、性欲下降、勃起功能障礙、不育等?！?、克氏征體征及癥狀●克氏征典型體征：四肢修長，男性乳房發(fā)育，小睪丸等。其實，部分患者可能伴有語言障礙、認知障礙、行為或心理障礙等。具體癥狀及發(fā)病率見圖：其實，克氏綜合征表現(xiàn)多樣，男性不育只是其中的最常見一種表現(xiàn)而已。克氏綜合征可能實際發(fā)病率較高，而目前診斷率低，據(jù)估計只有25-35%得到診斷；臨床表現(xiàn)差異較大，多在成年得到診斷，可能已經(jīng)錯過最佳治療時機；建議早診斷、早治療，改善生活質(zhì)量?！?、治療原則●非生育疾病主要通過雄激素替代治療為主；生育問題主要藥物治療，顯微取精術/輔助生殖技術助孕?？耸暇C合征常導致NOA，少數(shù)患者精液中可見極少量精子；在NOA中，11%為克氏綜合征。上圖中白色飽滿的生精小管，就是含有精子的正常生精小管?？耸暇C合征NOA患者國內(nèi)睪丸取精術精子獲得率為30-50%，通過輔助生殖技術可生育正常子代?！?、何時手術●何時手術最好，成年，還是青少年？近些年，對于克氏綜合征患者何時取精，爭議較大，有些專家推薦手術年齡為15-30歲，有些專家認為35歲。然而，研究發(fā)現(xiàn)青少年睪丸顯微取精術精子獲得率并未優(yōu)于成年睪丸顯微取精術；并且青少年期手術失敗對于患者及其父母造成巨大壓力。因此，我們建議成年后行顯微取精術聯(lián)合輔助生殖技術助孕。●5、總結(jié)●克氏綜合征發(fā)病率高，但診斷率低，應引起高度重視；克氏綜合征可導致發(fā)育障礙、認知障礙、雄激素缺乏、男性不育、勃起障礙和代謝綜合征等疾病；生育問題采取藥物治療，顯微取精術/輔助生殖技術助孕；藥物治療包括芳香化酶抑制劑、雌激素受體拮抗劑、促性腺激素可用于調(diào)整睪酮水平；克氏綜合征終身健康與子代健康需要進一步研究。2016年3月-2020年12月，我們上海市一男科共收治134例非嵌合型克氏綜合征患者，行睪丸顯微取精術，睪丸顯微取精術精子獲取率51.49%（69/134）。獲得精子冷凍保存，或者直接進行單精子卵細胞注射。冷凍片法稀少精子冷凍，可提高精子冷凍效率，并可避免當取精失敗時不必要的女方促排卵。目前，取精并凍存成功的患者中，已有70%的家庭通過顯微取精→凍精→試管嬰兒方案生育親生子代，還有部分患者正在進行試管嬰兒；也有部分患者尚未開始試管周期，精子仍然冷凍中。作者簡介：美國康奈爾大學威爾醫(yī)學院訪問學者，中國醫(yī)師協(xié)會男科分會首屆十大中青年男科醫(yī)師，亞洲男科學會男性不育專業(yè)委員會副秘書長,中國醫(yī)師協(xié)會生殖醫(yī)學分會青年委員，中國醫(yī)師協(xié)會男科與性醫(yī)學分會男性性心理疾病專業(yè)委員會委員兼秘書，中國醫(yī)師協(xié)會男科與性醫(yī)學分會青年委員，上海市醫(yī)學會男科學分會青年委員兼秘書，上海市醫(yī)學會男科學分會男性不育學組副組長。2012-2021上海男性不育顯微外科培訓班負責人。主要從事誘導多能干細胞向精子誘導分化和男科顯微外科治療等研究。門診時間：周五下午男科專家門診門診地點：上海市武進路85號門診5樓51診室2023年05月30日1085
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呂述彥主任醫(yī)師 淮安市第一人民醫(yī)院 生殖中心 質(zhì)量差的卵子會出現(xiàn)哪些情況？1.自身發(fā)育與成熟障礙：卵子不能最終成熟，卵子內(nèi)結(jié)構(gòu)物質(zhì)缺陷，不能與精子結(jié)合受精。2.受精失?。郝炎优c精子相遇后不結(jié)合，或者結(jié)合失敗。3.發(fā)生多精子受精：精卵結(jié)合時非“一精一卵、一夫一妻”，有多個精子闖入卵子體內(nèi)，結(jié)果發(fā)生內(nèi)訌，成不了事，也不能發(fā)育成胚胎。4.胚胎質(zhì)量差、發(fā)育潛能差、發(fā)育阻滯：胚胎中出現(xiàn)很多垃圾碎片空泡，影響胚胎發(fā)育，使其早早停滯，最終夭折。2023年04月05日142
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何方方主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 婦科內(nèi)分泌與生殖中心 你既然已經(jīng)取出來了，而且已經(jīng)養(yǎng)成囊胚了，你不如去移了，也許移了以后也許行了，不就解決了嗎？后來她聽了我的話，還真去醫(yī)治了，懷了，現(xiàn)在孩子都生出來了，所以其實病人往往會跟我強調(diào)，我的胚胎是八細胞的，六細胞的，一級的二級的囊胚，4BC了，5BC了，老在強調(diào)哪個好哪個不好哈，但其實這個都是看的是外觀，外觀它可能是一個評價的標準，評價這個胚胎是好還是不好，但是這個外觀的好壞并不代表胚胎一定是好的，胚胎的染色體一定是正常的，對吧？所以也不是說外觀好就一定會好，外觀不好就一定會不好，看不暈找何奶奶。2023年03月17日83
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曾曉琴醫(yī)生的科普號
曾曉琴 主任醫(yī)師
廣州醫(yī)科大學附屬婦女兒童醫(yī)療中心
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