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2023年07月20日
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李錚主任醫(yī)師 上海市第一人民醫(yī)院（北部） 男科 “十四五”國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“生育健康與婦女兒童健康保障”重點(diǎn)專項(xiàng)《精子發(fā)生障礙病因?qū)W及臨床防治研究》（項(xiàng)目編號(hào)：2022YFC2702700）項(xiàng)目啟動(dòng)會(huì)于2023年2月9日?qǐng)A滿召開！2023年2月9日，“十四五”國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“生育健康與婦女兒童健康保障”重點(diǎn)專項(xiàng)，《精子發(fā)生障礙病因?qū)W及臨床防治研究》（項(xiàng)目編號(hào)：2022YFC2702700）項(xiàng)目啟動(dòng)會(huì)于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院圓滿召開！本項(xiàng)國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目負(fù)責(zé)人是上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院泌尿外科臨床醫(yī)學(xué)中心男科的李錚教授，項(xiàng)目牽頭承擔(dān)單位上海交通大學(xué)，參與單位有南京醫(yī)科大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)、華中科技大學(xué)、南方科技大學(xué)、西湖大學(xué)、中山大學(xué)、中南大學(xué)、北京大學(xué)、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院，共計(jì)十家單位共同負(fù)責(zé)。精子發(fā)生障礙（生精障礙）是一種病因復(fù)雜、表型不一、治療結(jié)局迥異且睪丸病理顯著異質(zhì)性的臨床綜合征，臨床表現(xiàn)為非梗阻性無(wú)精子癥或嚴(yán)重少弱畸精子癥。針對(duì)“無(wú)精子”與“取精難”的診療難點(diǎn)，臨床探索“精子”之路,先后取得三次突破性成果。第一次是建立顯微外科取精技術(shù),該技術(shù)類似“沙漠中尋找綠洲”?，顯著提高生精障礙者取精率。第二次是臨床應(yīng)用芳香化酶抑制劑，內(nèi)分泌治療可挽救生精障礙。第三次是性腺組織體外培養(yǎng)獲取精子細(xì)胞與生精障礙患者單生精小管凍融培養(yǎng)技術(shù)，實(shí)現(xiàn)生育力保存與重塑的全新突破。申請(qǐng)者團(tuán)隊(duì)作為生精障礙診治“三次突破”的創(chuàng)新實(shí)踐者，2018年提出生精障礙“分型診治”的觀點(diǎn)，并寫入中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)男科專家共識(shí)。在“十三五”重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃支持下，建立人工智能分型診治體系與9615例樣本庫(kù)。將生精障礙創(chuàng)新性分為三種亞型：①僅有局灶性精子發(fā)生的“局灶型”?；②阻滯于精母細(xì)胞與精子細(xì)胞的“阻滯型”；③生精小管僅存支持細(xì)胞或偶見精原細(xì)胞的“衰竭型”。然而，針對(duì)三種亞型，缺乏針對(duì)病因?qū)W診斷技術(shù)與臨床防治策略，亟需實(shí)現(xiàn)再次突破。項(xiàng)目旨在建立生殖遺傳組套與精液多組學(xué)評(píng)估技術(shù)，篩選早期診斷標(biāo)志物，優(yōu)化與完善人工智能生精障礙“三分法”診斷體系；闡明三種生精障礙亞型關(guān)鍵致病因素及其致病機(jī)理；研發(fā)生精小管體外凍融/培養(yǎng)與RNA靶向遞送一體化治療技術(shù)。項(xiàng)目啟動(dòng)會(huì)采用線上+線下結(jié)合形式召開。出席本次大會(huì)的領(lǐng)導(dǎo)有國(guó)家衛(wèi)生健康委呂凌副主任，醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展研究中心趙凱利處長(zhǎng)，專項(xiàng)負(fù)責(zé)人朝呼和，項(xiàng)目專員秦翠英、黃濤等。呂凌副主任與趙凱利處長(zhǎng)勉勵(lì)項(xiàng)目組為切實(shí)解決生育難題貢獻(xiàn)力量，切實(shí)希望本項(xiàng)目能取得一系列造福人民的優(yōu)秀成果。喬杰院士，李勁松院士，沙家豪教授，劉默芳教授都對(duì)項(xiàng)目提出中肯建議，并預(yù)祝項(xiàng)目順利完成。喬杰院士提出，男性生殖重要性毋庸置疑，學(xué)科實(shí)力不斷壯大，并對(duì)此重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目寄予殷切期望。李勁松院士點(diǎn)評(píng)：生精障礙三型異質(zhì)性顯著，診斷治療迥異，綜合運(yùn)用動(dòng)物模型、精原干細(xì)胞建系、睪丸類器官培養(yǎng)等方法可能對(duì)項(xiàng)目研究有所幫助。沙家豪教授認(rèn)為本項(xiàng)目令人耳目一新，具有系統(tǒng)性、創(chuàng)新性，如何通過(guò)該項(xiàng)目將生精障礙“三分法”落實(shí)到實(shí)處，在國(guó)內(nèi)國(guó)際推廣，意義重大。劉默芳教授肯定了本重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃的創(chuàng)新性，并對(duì)本項(xiàng)目中體內(nèi)外復(fù)合遞送系統(tǒng)極為感興趣，提出了一系列指導(dǎo)性問(wèn)題和建議：如何通過(guò)血睪屏障？如何解決精子發(fā)生過(guò)程中基因表達(dá)時(shí)空特異性問(wèn)題？如何實(shí)現(xiàn)靶向特異性遞送？都對(duì)項(xiàng)目的實(shí)施提供了思路。上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)領(lǐng)導(dǎo)董瀲滟出席并致辭。表示上海市科委高度重視本項(xiàng)目的進(jìn)展，希望通過(guò)本次重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃解決一系列與生精障礙有關(guān)問(wèn)題并落到實(shí)處。項(xiàng)目依托和牽頭單位——上海交通大學(xué)科學(xué)技術(shù)發(fā)展研究院曾小勤院長(zhǎng)，郭金超副主任參會(huì)并發(fā)表講話。作為項(xiàng)目牽頭單位，上海交通大學(xué)大力支持此次重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，也將嚴(yán)格監(jiān)督項(xiàng)目的實(shí)施，希望項(xiàng)目能圓滿完成。本次項(xiàng)目牽頭單位上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院秦凈書記，孫曉東院長(zhǎng)，祝延紅處長(zhǎng)，馬磊副處長(zhǎng)參加會(huì)議并作代表發(fā)言。醫(yī)院將全力支持項(xiàng)目的開展，嚴(yán)格監(jiān)督項(xiàng)目執(zhí)行情況，確保項(xiàng)目取得一系列原創(chuàng)性優(yōu)質(zhì)成果。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院泌尿外科學(xué)科帶頭人夏術(shù)階教授，科主任韓邦旻教授參加會(huì)議。本次項(xiàng)目負(fù)責(zé)人兼課題一負(fù)責(zé)人李錚教授匯報(bào)項(xiàng)目整體情況及課題一研究?jī)?nèi)容。李錚教授表示，本項(xiàng)目五個(gè)課題優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，協(xié)同攻關(guān)，具有創(chuàng)新性、前瞻性和時(shí)效性。項(xiàng)目充分進(jìn)行任務(wù)分解，將嚴(yán)格按照時(shí)間節(jié)點(diǎn)，實(shí)施技術(shù)研發(fā)，力爭(zhēng)圓滿完成項(xiàng)目指標(biāo)，切實(shí)解決臨床難題！???生精障礙是當(dāng)前重大醫(yī)學(xué)和社會(huì)問(wèn)題，“三分法”生精障礙亞型診斷體系構(gòu)建將對(duì)無(wú)精患者的診斷治療有創(chuàng)新性指導(dǎo)意義，課題組前期已構(gòu)建生精障礙患者大樣本庫(kù)，為課題一的圓滿完成提供了條件。課題二負(fù)責(zé)人南京醫(yī)科大學(xué)生殖醫(yī)學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室劉明兮教授，課題三負(fù)責(zé)人復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院陳紅教授，課題四負(fù)責(zé)人華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院李紅鋼教授，課題五負(fù)責(zé)人南方科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院陳浩教授，分別匯報(bào)了課題研究?jī)?nèi)容和目標(biāo)。劉明兮教授提出，核基因組和線粒體基因組異常可能導(dǎo)致“局灶型”生精障礙，巨大個(gè)體差異和生精細(xì)胞間差異，給臨床診療帶來(lái)新的挑戰(zhàn)，如反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子異常激活、核變形異常等。解析“異質(zhì)性”生精障礙的核基因組異常規(guī)律，探索線粒體基因組異常所致精子發(fā)生障礙的機(jī)制對(duì)“局灶型”生精障礙的研究至關(guān)重要。陳紅教授提出生精障礙顯著異質(zhì)性，其中“阻滯型”致病基因檢出率約60%，目前項(xiàng)目組已有研究基礎(chǔ)：GGN突變可致男性、雄鼠不育，無(wú)成熟精子，精子細(xì)胞變形阻滯；TEX44突變可致男性/雄鼠不育，精子運(yùn)動(dòng)力降低，線粒體鞘異常；PHB-JAK軸表觀調(diào)控減數(shù)分裂同源重組，PHB缺失可導(dǎo)致無(wú)精癥。李紅鋼教授提出課題四聚焦早期生殖細(xì)胞發(fā)育DNA損傷修復(fù)以及出生后生殖干細(xì)胞微環(huán)境關(guān)鍵基因、分子和毒物，揭示其導(dǎo)致“衰竭型”生精障礙的遺傳和表觀遺傳機(jī)制。陳浩教授負(fù)責(zé)的課題五將對(duì)生精障礙三種亞型的臨床治療提供新的方向，通過(guò)體內(nèi)外復(fù)合靶向遞送與小分子化合物治療生精障礙新技術(shù)的研發(fā)，有希望解決不同類型生精障礙的臨床難題。本重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目共有十家單位共同承擔(dān)，項(xiàng)目骨干參加會(huì)議，在喬杰、李勁松院士，沙家豪、劉默芳教授的指導(dǎo)下，就各個(gè)項(xiàng)目的關(guān)鍵問(wèn)題展開熱烈討論：“三分法”生精障礙亞型分類如何落到實(shí)處，寫入指南，在國(guó)內(nèi)外推廣；從臨床數(shù)據(jù)庫(kù)出發(fā)，通過(guò)基礎(chǔ)研究尋找方向，再如何回歸臨床，進(jìn)行轉(zhuǎn)化應(yīng)用；擴(kuò)大臨床病例收集，補(bǔ)充臨床信息，完善SOP；mRNA遞送體系的優(yōu)化……最后，項(xiàng)目負(fù)責(zé)人李錚教授再次感謝國(guó)家和上海市領(lǐng)導(dǎo)的指導(dǎo)，感謝四位院士、教授的全程參與。各承擔(dān)單位已經(jīng)做好了充分準(zhǔn)備，啟動(dòng)會(huì)后，項(xiàng)目組將進(jìn)一步細(xì)化方案，加快部署，積極組織各單位深入合作交流，迅速開展技術(shù)攻關(guān)，按時(shí)、保質(zhì)、高效完成項(xiàng)目目標(biāo)。春之聲為男性健康“鼓與呼”腳踏實(shí)地為攻克生精障礙“干與行”2023年06月13日514
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陳善聞副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 ?臨床工作中，男科醫(yī)生經(jīng)常會(huì)聽到病人這樣的疑問(wèn)。因?yàn)樗麄兘o病人開了他莫昔芬或者阿那曲唑等這些藥，而說(shuō)明書上明確寫著這兩種藥是用來(lái)治療女性乳腺癌的。?難道是醫(yī)生搞錯(cuò)了嗎？“女藥男吃”沒(méi)問(wèn)題，這也許是治療不育的新方式。藥物沒(méi)有開錯(cuò)，可以放心使用。首先我們了解一下藥物作用機(jī)理。一．抗雌激素藥物他莫昔芬（特茉芬、護(hù)佑）、氯米芬（克羅米芬、法地蘭）均屬于抗雌激素藥物。人體內(nèi)的雌激素要想發(fā)揮正常的生理作用，需要與“雌激素受體”結(jié)合；而他莫昔芬/氯米芬可以競(jìng)爭(zhēng)性的與“雌激素受體”結(jié)合，也就是搶占雌激素的“工作崗位”，導(dǎo)致其無(wú)法發(fā)揮正常的生理作用。從而在臨床用于乳腺癌的內(nèi)分泌治療。?二．芳香化酶抑制劑額，不是你想的那樣，這個(gè)芳香化酶抑制劑跟花兒沒(méi)啥關(guān)系?芳香化酶屬于細(xì)胞色素?Ｐ450酶類，是雌激素合成過(guò)程中的關(guān)鍵酶，廣泛分布于卵巢、睪丸、脂肪組織、乳腺、肝臟和腦，主要作用為催化組織器官內(nèi)的?Ｔ?和雄烯二醇分別轉(zhuǎn)化為?Ｅ２?和雌酮。Hammoud等研?究?表?明，編?碼?芳?香?化?酶?的?基?因?ＣＹＰ１９Ａ１中多重重復(fù)序列?ＴＴＴＡｎ會(huì)增強(qiáng)芳香化酶的活性，可能是導(dǎo)致男性不育的原因之一。來(lái)曲唑（弗隆、芙瑞），阿那曲唑（瑞寧得、瑞婷）屬于芳香化酶抑制劑。“芳香化酶”主要在脂肪組織中表達(dá)，能夠促使雄激素轉(zhuǎn)化成雌激素。來(lái)曲唑、阿那曲唑可以抑制“芳香化酶”的作用，這樣就能減少雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，從而降低體內(nèi)雌激素水平。常用于絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的輔助治療。三．精子發(fā)生的激素調(diào)節(jié)：下丘腦-垂體-睪丸性腺軸在精子發(fā)生的過(guò)程中起著十分重要作用。下丘腦總司令部分泌促性腺激素釋放激素（GnRH），命令垂體是總指揮官（軍長(zhǎng)）分泌卵泡生成素（FSH）和黃體生成素（LH），F(xiàn)SH作用于睪丸（戰(zhàn)士）支持細(xì)胞產(chǎn)生精子，LH作用于睪丸間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生雄激素，使男性維持男性特征與性生活，促進(jìn)精子成熟。產(chǎn)生的雄激素缺乏就會(huì)影響精子的生成，而導(dǎo)致不育甚至出現(xiàn)無(wú)精子癥。?四．“女藥男吃”治療不育癥機(jī)理可以看到，上述兩類藥物要么“抗雌”、要么“降雌”，那么這樣就可以治療男性不育嗎？答案是肯定的。這是因?yàn)槟行砸胝Ｉ删樱枰邢虑鹉X-垂體-性腺軸的調(diào)控，而過(guò)高的雌激素水平會(huì)抑制這種調(diào)控。??芳香化酶抑制劑是抑制雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，降低血清中的雌激素，提高血清中的睪酮水平，有利于精子的產(chǎn)生。無(wú)精癥患者體內(nèi)的芳香化酶活性升高的，表現(xiàn)為睪酮與雌二醇比值的下降，這可能是導(dǎo)致精子發(fā)生的原因。?然而來(lái)曲唑抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的作用顯著提高了體內(nèi)雄激素和雌激素的比例；高濃度的雄激素作用于生精小管，提高了精子的生成。國(guó)外有研究報(bào)道使用來(lái)曲唑治療少精子癥、無(wú)精癥的不育男性，取得較好的療效，我們?cè)谂R床中來(lái)曲唑治療無(wú)精癥，有部分非梗阻性無(wú)精患者，精液標(biāo)本中也出現(xiàn)了少量的精子。?氯米芬可在下丘腦及垂體中競(jìng)爭(zhēng)性地與雌激素受體結(jié)合，抑制雌激素對(duì)下丘腦的負(fù)反饋，繼而使促性腺激素釋放激素（GnRH）分泌增加，繼發(fā)垂體釋放LH、FSH，對(duì)女性不排卵可誘導(dǎo)排卵，后來(lái)發(fā)現(xiàn)對(duì)男性無(wú)精癥、少精癥也有效。上述藥物可以“抗雌”或者“降雌”，這樣就能解除雌激素對(duì)于性腺軸的抑制作用，從而增加促性腺激素的水平，增加睪丸生精小管內(nèi)睪酮的濃度，提高精子數(shù)量和活力，治療男性不育癥。也有一些研究顯示，他莫昔芬可以直接對(duì)睪丸間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生作用，增加間質(zhì)細(xì)胞對(duì)LH的敏感性，促進(jìn)睪酮分泌及生精細(xì)胞增殖，改善患者精子總數(shù)、精子濃度。還能降低精子細(xì)胞內(nèi)活性氧生成，減少氧化應(yīng)激對(duì)線粒體的損害，進(jìn)而改善精子活力，提高精子質(zhì)量。所以上述藥物常用來(lái)治療男性不育癥。用藥后一般耐受性良好，常見副作用有胃腸道反應(yīng)，肝功異常，性欲降低和情緒變化等，一般不需要中止用藥。有眼底疾病者禁用他莫昔芬。注意，男性不育癥成因復(fù)雜，并非所有類型都適宜使用；以上藥物均為處方藥，一定要在醫(yī)生指導(dǎo)下使用，不要自行購(gòu)買。五．“女藥男吃”治療男性不育的使用方法（一）芳香化酶抑制劑治療男性不育的使用方法１．適應(yīng)證：理論上講，芳香化酶抑制劑治療適用于體內(nèi)芳香化酶活性過(guò)高者，但在臨床上治療男性不育選擇藥物主要依據(jù)精液質(zhì)量分析、內(nèi)分泌實(shí)驗(yàn)診斷和體格檢查結(jié)果，一般選擇的適應(yīng)證包括：（１）特發(fā)性男性不育癥?和非梗阻性無(wú)精子癥患者；（２）Ｅ２?水平增高（＞30pg/ml）、Ｔ?水平低下<300ng/dl）、低Ｔ／Ｅ２?比值者；T/E2小于10選擇AIs（T：ng/dl,E2:pg/ml）；Pavlovich?等提出AIs?治療T/E2比值低于10(?即T?值低、E2?值高，低雄高雌)?的不育患者，更能顯示出AIs?改善精子生成的效果。?（３）體重指數(shù)（ＢＭＩ）異常的肥胖且不育男性。芳香化酶主要在脂肪組織中表達(dá)，因此肥胖患者體內(nèi)芳香化酶表達(dá)明顯過(guò)多。它能把睪酮轉(zhuǎn)變成雌二醇，導(dǎo)致底物(睪酮)減少和雌二醇水平增加。過(guò)高濃度的雌二醇，負(fù)反饋抑制下丘腦GnRH分泌和垂體FSH和LH的分泌，導(dǎo)致睪丸產(chǎn)生的雄激素減少。肥胖患者應(yīng)用藥物后，雌二醇水平降低，雌二醇?對(duì)下丘腦GnRH分泌的負(fù)反饋抑制作用減少，促進(jìn)垂體分泌更多FSH和LH，進(jìn)而促進(jìn)睪丸產(chǎn)生更多的雄激素和精子。Roth曾對(duì)一例嚴(yán)重肥胖相關(guān)性腺功能減退癥、不育癥患者(BMI54.5kg/m2，LH<1IU/L，F(xiàn)T2.9pg/mL，精子密度<1×106/mL)應(yīng)用阿那曲唑，治療后患者血性激素水平及精子密度均恢復(fù)正常，治療6個(gè)月時(shí)其妻子妊娠。２．藥物劑量和療程：來(lái)曲唑的推薦藥物劑量為２.５mg／d，連續(xù)服用，但可以根據(jù)患者的病情及合并用藥情況進(jìn)行適當(dāng)?shù)卦鰷p。根據(jù)精子生成周期，多數(shù)學(xué)者將療程確定為２～３個(gè)月，如果獲得了預(yù)期的治療效果，則可以繼續(xù)治療；反之則建議根據(jù)精液質(zhì)量復(fù)查結(jié)果來(lái)調(diào)整治療藥物或重新選擇治療方案。如果合理治療＞６個(gè)月仍然無(wú)效，則需選擇進(jìn)一步的治療措施，ＥＭＴ一般不應(yīng)該超過(guò)６個(gè)月。如果阿那曲唑用藥后睪酮未增加至250ng/dl，改為阿那曲唑和hcg聯(lián)合應(yīng)用。３．其他相關(guān)問(wèn)題：藥物治療目前尚屬于經(jīng)驗(yàn)性治療，療效難以確定，不同的研究結(jié)果彼此間差異較大。為了證實(shí)芳香化酶抑制劑的療效，需要開展進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。由于男性不育具有多病因、多因素的特點(diǎn)，而精子發(fā)生、成熟和獲能具有多個(gè)環(huán)節(jié)，單一用藥往往難以達(dá)到理想效果，循證醫(yī)學(xué)的初步經(jīng)驗(yàn)亦提示單獨(dú)使用藥物的治療效果不佳而合理選擇藥物組合的綜合治療，多選擇３～４種藥物聯(lián)合應(yīng)用，芳香化酶抑制劑可以作為這種聯(lián)合治療的選擇之一。（二）抗雌激素類藥物治療男性不育的使用方法1.臨床常用的抗雌激素藥物為氯米芬和他莫西芬。氯米芬是合成的非甾體類雌激素，表現(xiàn)出較顯著的雌激素效應(yīng)。常用50mg/d，口服。劑量過(guò)大易抑制精子生成。必須監(jiān)測(cè)血促性腺激素和血睪酮以保證睪酮在正常范圍。與雌激素競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合下丘腦和垂體的雌激素受體。它可阻斷正常低水平雌激素對(duì)下丘腦和垂體的抑制作用，增加GnRH、LH和FSH的釋放，最終使睪酮合成和精子生成功能增強(qiáng)。氯米芬治療主要針對(duì)特發(fā)性少精子癥，對(duì)精子活動(dòng)力低下者效果欠佳。劑量是連續(xù)服用（12.5mg-50mg/d）或每月停5天。在治療中，每4周復(fù)查一次血促性腺激素和睪酮水平，以調(diào)整藥物劑量，控制睪酮在正常水平內(nèi)。睪酮水平高于正常，會(huì)影響精液質(zhì)量。如果精液質(zhì)量在6個(gè)月的治療觀察期內(nèi)無(wú)改善，則應(yīng)終止治療。他莫西芬（Tamoxifen三苯氧胺）的雌激素效應(yīng)較氯米芬弱，劑量范圍10-30mg/d。用藥方法：每次口服10mg，每日2次。連續(xù)服藥2～24個(gè)月，服藥期間，一般用藥后，精子的密度和射精量都較基礎(chǔ)水平提高20％～30％，可持續(xù)至用藥后6～9個(gè)月。注意三苯氧胺和來(lái)曲唑不能同時(shí)服用！一定要遵醫(yī)囑哦！他莫昔芬是一種抗雌激素類藥物。在男性，這一抗雌激素活性的生物效應(yīng)在下丘腦水平表現(xiàn)特別明顯，可大大削弱促性腺激素釋放激素分泌的負(fù)反饋抑制作用，同時(shí)可能也占據(jù)了睪丸間質(zhì)細(xì)胞的雌激素受體。如果此時(shí)下丘腦功能是正常的，則下丘腦-垂體-睪丸軸就會(huì)活躍起來(lái)，從而增強(qiáng)睪丸的功能，使精子產(chǎn)生增多以達(dá)到治療男性不育的目的。他莫昔芬一般無(wú)任何副作用，只有少數(shù)患者出現(xiàn)性欲和情欲高潮增加現(xiàn)象，還有少數(shù)患者出現(xiàn)睪丸增大。有人對(duì)生下的子女進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，未發(fā)現(xiàn)先天異常。他莫昔芬的適應(yīng)證（1）至少1年以上沒(méi)有生育力的男性；（2）至少3次以上精液檢查異常者；（3）精液質(zhì)量異常，但原因不明者；（4）患有生殖道炎癥或精索靜脈曲張，精液在1年以上無(wú)明顯改善者；（5）患者配偶婦科檢查無(wú)異常者；（6）促性腺功能及外周血睪酮水平正常者。?2、氯米芬（CC）和他莫昔芬（TMX）氯米芬和他莫西芬屬同類藥物，是雌激素受體調(diào)節(jié)劑，具有較強(qiáng)的抗雌激素作用和較弱的雌激素活性，主要表現(xiàn)在對(duì)雌激素受體的拮抗作用。CC和TMX能拮抗下丘腦和垂體的雌激素受體，干擾內(nèi)源性雌激素的負(fù)反饋，調(diào)控性腺軸，影響睪酮及雌激素水平，促進(jìn)精子發(fā)生。?不同水平的性激素，CC和TMX對(duì)性腺軸的影響表現(xiàn)也不盡相同。（1）性激素為正常促（性激素各項(xiàng)指標(biāo)在正常范圍），E2本身對(duì)下丘腦和垂體更多的是抑制作用，CC或TMX負(fù)反饋拮抗作用否定了E2對(duì)促激素的負(fù)反饋負(fù)性壓制作用（負(fù)負(fù)得正），結(jié)果是上調(diào)性腺軸，增加GnRH、LH和FSH的釋放，提高T和E2水平。（2）性激素表現(xiàn)為高促（LH和FSH升高）時(shí)，E2本身對(duì)下丘腦和垂體更多的是上調(diào)作用，E2對(duì)促性腺激素負(fù)反饋正性上調(diào)作用，被CC和TMX的負(fù)性拮抗作用否定，結(jié)果是性腺軸下調(diào)（正負(fù)得負(fù)），打斷了E2的負(fù)反饋，GnRH、LH和FSH負(fù)擔(dān)減輕，T和E2也隨之出現(xiàn)相應(yīng)降低。（3）低促患者合并有垂體或下丘腦結(jié)構(gòu)或功能性病變，應(yīng)用CC或TMX治療效果不佳。建議hCG聯(lián)合hMG效果更佳。??CC與TMX相同點(diǎn)：（1）兩者機(jī)制相似都是通過(guò)拮抗下丘腦、垂體雌激素受體，促進(jìn)內(nèi)源性睪酮增加，促進(jìn)精子發(fā)生；（2）藥物價(jià)格相近，經(jīng)濟(jì)實(shí)惠；（3）由于該藥物并不降低雌激素水平，所以引起性欲減退等不良反應(yīng)較少發(fā)生；（4）藥物對(duì)性腺軸影響具有可逆性，停藥數(shù)月后可自行恢復(fù)。?CC與TMX不同點(diǎn):?氯米芬較他莫昔芬起效更快，治療療程短，作用顯著，使用更加方便靈活，提高促性腺激素水平更明顯，而他莫昔芬臨床應(yīng)用效果更加平和。當(dāng)然，個(gè)體之間差異、雌激素受體閾值和敏感度之間的差異、藥物劑量及療程等因素對(duì)性腺軸影響表現(xiàn)可能并不盡相同。六．“女藥男吃”的大膽實(shí)踐雖然目前的藥品說(shuō)明書中還沒(méi)有明確標(biāo)注“可以將該藥用于治療男性不育”，但是，幾十年的臨床研究與應(yīng)用已經(jīng)證實(shí)其有效性和安全性，取得了很好的療效?，F(xiàn)在，男科醫(yī)生會(huì)用事實(shí)和數(shù)據(jù)為芳香化酶抑制劑和抗雌激素藥物正名！日益增多的證據(jù)表明，應(yīng)用芳香化酶抑制劑，?可減輕雌二醇對(duì)下丘腦的負(fù)反饋抑制作用，增加促性腺激素水平，提高精子質(zhì)量和活力。Gregoriou?等研究，納入29例少精癥且睪酮水平偏低(FSH和?LH正常的)男性患者，分為兩組，分別接受阿那曲唑(n=14，1mgqd)和來(lái)曲唑(n=15，2.5mgqd)治療。半年后，總體上兩組患者的睪酮水平明顯升高?(265±53vs513±65ng/dL，P<0.01)，精子數(shù)量明顯改善[(4.15±3.38)×106/mLvs(8.9±2.11)×106/mL，?P<0.01]，精子活動(dòng)度從12.35%±3.89%?增加到22.85%±3.38%(P<0.01)。兩組患者的睪酮水平和精子數(shù)量均較基線狀態(tài)明顯改善，兩組之間無(wú)顯著性差異。這充分說(shuō)明，第三代AIs不僅可以提高精子數(shù)量，還有助于提高精子活動(dòng)度。有個(gè)案報(bào)道，非梗阻性無(wú)精癥患者(病理活檢證實(shí)睪丸內(nèi)精子生成障礙)，應(yīng)用來(lái)曲唑3個(gè)月后，精子生成達(dá)到正常水平。Roth曾對(duì)一例嚴(yán)重肥胖相關(guān)性腺功能減退癥、不育癥患者(BMI54.5kg/m2，LH<1IU/L，F(xiàn)T2.9pg/mL，精子密度<1×106/mL)應(yīng)用阿那曲唑，治療后患者血性激素水平及精子密度均恢復(fù)正常，治療6個(gè)月時(shí)其妻子妊娠。令人欣喜的是，對(duì)于男性不育最嚴(yán)重的類型——非梗阻性無(wú)精子癥，部分患者在經(jīng)過(guò)芳香化酶抑制劑治療后可出現(xiàn)精子。如在Saylam等人的研究中，經(jīng)過(guò)6個(gè)月的來(lái)曲唑治療后，17位非梗阻性無(wú)精子癥患者有4位精液中出現(xiàn)精子，10位少精子癥患者有2位實(shí)現(xiàn)自然受孕。芳香化酶抑制劑治療生精障礙具有明確的病理生理學(xué)基礎(chǔ)和較深厚的臨床研究結(jié)果支持，有望成為治療男性不育新的安全有效藥物之一。但是，其適應(yīng)證、治療時(shí)間、劑量、合用藥物、副作用預(yù)防及處理等問(wèn)題仍需要更多大樣本多中心臨床研究。男性不育治療路漫漫其修遠(yuǎn)，愿國(guó)內(nèi)外通道共同上下求索。2023年05月20日278
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王鴻祥主治醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（西院） 男科 本文近2千字，仔細(xì)閱讀、揣摩，時(shí)間需30分鐘以上。適合對(duì)顯微取精手術(shù)已經(jīng)有一定了解的患者閱讀。如沒(méi)有顯微取精的背景知識(shí)，請(qǐng)先閱讀以下文章：無(wú)精癥患者分享：一位“從0到有”，已有自己寶寶的“非梗阻性無(wú)精子癥”患者的治療經(jīng)過(guò)與感受無(wú)精子癥，到底該怎么看？怎么治？持續(xù)更新2020年11月顯微取精的案例分享！醫(yī)者心語(yǔ)！無(wú)精癥患者獲得生育的希望——顯微取精睪丸穿刺的危害、造成的損傷如何？為何我不建議做？——無(wú)精子癥必讀今天一共做了5臺(tái)顯微取精，患者自身情況和病因都完全不同，結(jié)局既有意料之中，也有出乎意料的。話不多說(shuō)，分析如下：患者1：術(shù)前評(píng)估FSH明顯偏高（參考值上限2倍以上），但左側(cè)睪丸18ml，右側(cè)12ml，屬于“高促、大睪丸”。和平時(shí)多見的“高促、小睪丸”合并唯支持細(xì)胞綜合征不太一致。和平時(shí)多見的大睪丸合并生精阻滯也不一樣。因?yàn)樯铚?，F(xiàn)SH一般是正常水平且位居參考范圍中間狀態(tài)。顯微取精進(jìn)行了左側(cè)睪丸，切開白膜后便看到生精小管發(fā)育很差，纖細(xì)，均質(zhì)，完全沒(méi)有一點(diǎn)飽滿的區(qū)域。宣告取精失??！這個(gè)案例再次告訴我們，“睪丸大”并不是取精成功率高的表現(xiàn)，且基于術(shù)中發(fā)現(xiàn)的生精小管狀態(tài)，術(shù)前用任何藥物都是無(wú)效的?；颊?：先天性雙側(cè)輸精管缺如（CBAVD）患者，按計(jì)劃進(jìn)行附睪顯微取精（MESA）。結(jié)果術(shù)中陰囊小切口，發(fā)現(xiàn)附睪明顯黏連，無(wú)法分解。隨即進(jìn)行了睪丸白膜小切口取精，順利取到精子。患者3：52歲男性，既往無(wú)生育史。糖尿病7年，血糖控制欠佳。術(shù)前評(píng)估FSH明顯偏高（參考值上限2倍以上），左睪7ml，右睪5ml。術(shù)前評(píng)估“唯支持細(xì)胞綜合征”可能性較大。術(shù)中還是先進(jìn)行白膜小切口，結(jié)果切開即有發(fā)現(xiàn)，生精小管飽滿度尚可，取樣鏡檢發(fā)現(xiàn)精子。術(shù)后評(píng)估考慮為“生精功能減退型”無(wú)精子癥，。屬意料之外。這個(gè)案例是較為少見的“生精功能減退型”無(wú)精子癥，該型的特點(diǎn)是取精幾率較高，但術(shù)前無(wú)法精準(zhǔn)評(píng)估（多為術(shù)后回顧分析）?？紤]該患者可能在年輕時(shí)有一定生精能力，隨年齡上升（40歲以后）以及糖尿病等代謝性問(wèn)題，導(dǎo)致生精功能衰退，進(jìn)而出現(xiàn)非梗阻性無(wú)精子癥情況?；颊?：43歲男性，14年前因胃腸腫瘤進(jìn)行手術(shù)切除及放化療半年。術(shù)前評(píng)估FSH明顯偏高（參考值上限2倍以上），雙睪5ml左右。基于患者有放化療史，根據(jù)既往經(jīng)驗(yàn)，取精幾率達(dá)到80-90%。但術(shù)中情況和預(yù)想的完全不一樣，切開白膜后即見到生精小管纖細(xì)，較為均質(zhì)、疏松，比較符合化療損傷后狀態(tài)。但并未發(fā)現(xiàn)預(yù)想中星星點(diǎn)點(diǎn)較為飽滿的生精小管。進(jìn)一步瞪大眼睛仔細(xì)尋找，勉強(qiáng)發(fā)現(xiàn)一些比纖細(xì)生精小管略粗一點(diǎn)點(diǎn)的生精小管。取樣后鏡檢發(fā)現(xiàn)大量支持細(xì)胞、極偶見生精細(xì)胞（有晚期精母細(xì)胞、精子細(xì)胞）。但未能發(fā)現(xiàn)成熟精子。這個(gè)案例的特點(diǎn)是，和預(yù)想的情況不一樣。當(dāng)然，放化療的損傷程度對(duì)個(gè)體患者而言，本身也無(wú)法預(yù)知，加之患者年齡較大，可能在數(shù)年前尚有少量較好的生精小管。因此，生育問(wèn)題一定要盡早解決。此外，一般取精失敗患者較為多見的情況是，取樣后鏡檢發(fā)現(xiàn)大量支持細(xì)胞，偶見生精細(xì)胞。但這些生精細(xì)胞往往是“早期精母細(xì)胞”（也僅僅是到早期為止）。而該患者可以發(fā)現(xiàn)“精子細(xì)胞”，盡管數(shù)量極少，但至少可以告訴我們，該患者既往應(yīng)該是有生成成熟精子能力的，實(shí)在是因?yàn)榉呕煋p傷太嚴(yán)重及年齡的關(guān)系，使得目前不再具備這樣的能力?；颊?：也是今日最為復(fù)雜的案例。幼年右側(cè)隱睪手術(shù)切除，10歲時(shí)左側(cè)隱睪下降固定術(shù)。因生育前檢查，意外發(fā)現(xiàn)無(wú)精子癥，進(jìn)一步超聲和磁共振發(fā)現(xiàn)左側(cè)睪丸多發(fā)結(jié)節(jié)（精原細(xì)胞瘤可能大），并且雙側(cè)輸精管缺如、精囊發(fā)育不良。FSH明顯偏高（接近參考值上限2倍）。而患者左側(cè)睪丸達(dá)到18ml。分析患者的情況：左側(cè)睪丸18ml，F(xiàn)SH明顯偏高，雙側(cè)輸精管缺失，隱睪術(shù)后，睪丸腫瘤可能大。綜合而言：高促大隱睪，雙側(cè)精道發(fā)育不良合并睪丸腫瘤。那么，這種情況到底有沒(méi)有取到精子的可能呢？FSH明顯高意味著生精較差、隱睪術(shù)后又是取精幾率增加的病史信息、雙側(cè)輸精管缺如能說(shuō)明患者是梗阻嗎？合并睪丸腫瘤，即便取到精子，還能試管嗎？讀者（患者）肯定會(huì)有上述疑問(wèn)，從病情分析而言，隱睪+雙側(cè)輸精管缺失、精囊發(fā)育不良，都是先天性發(fā)育異常(DSD)的外在表現(xiàn)。根據(jù)既往經(jīng)驗(yàn)，這種情況取到精子的幾率還是較大的。且患者是青春期前即進(jìn)行了隱睪下降固定術(shù)。但患者僅有一個(gè)睪丸還合并睪丸腫瘤，又使得能否取到精子打了一個(gè)大大的問(wèn)號(hào)。術(shù)中先進(jìn)行左側(cè)睪丸根治性切除（根據(jù)睪丸腫瘤原則，腹股溝切口）。對(duì)切下的睪丸，在顯微鏡下進(jìn)行取精術(shù)。在靠近睪丸腫塊的區(qū)域，生精小管纖細(xì)，而在沒(méi)有睪丸腫塊的另一端，發(fā)現(xiàn)多出處散在的、較為飽滿的生精小管。最終獲取足夠量的精子，可以進(jìn)行后續(xù)試管。這個(gè)案例告訴我們，隱睪即便做了下降固定，還是會(huì)有睪丸腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后只是更容易觀察到腫瘤的發(fā)生。青春期前進(jìn)行隱睪手術(shù)的，取精幾率相對(duì)較高。有DSD表現(xiàn)的，取精幾率相對(duì)較高。綜合今日5例患者的情況。除了第5例患者，基本屬于意料之中，其余4例，包括CBAVD患者，多少都有出乎意料的情況。因此，每一次做好術(shù)后情況的總結(jié)，也是為后續(xù)分析“下一位”患者取精情況增添經(jīng)驗(yàn)。經(jīng)驗(yàn)就是在不斷地失敗、總結(jié)中而來(lái)的。直接點(diǎn)擊以下鏈接預(yù)約門診掛號(hào)全攻略!（2023年3月更新版）2023年05月17日514
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2023年05月03日33
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張勇主任醫(yī)師 天津市安定醫(yī)院 心境障礙科 我們?cè)倏纯戳硪粋€(gè)問(wèn)題，也是說(shuō)德巴金因奎硫平，哪個(gè)會(huì)引起的睪酮降低，睪酮是一個(gè)雄激術(shù)的啊，在女性和男性體內(nèi)都有，可能在青春期的男性女性都會(huì)表現(xiàn)的，睪酮的水平會(huì)比成人要高一點(diǎn)的啊，所以這個(gè)雄激素在女性當(dāng)中有，比如說(shuō)女性有時(shí)候會(huì)啊，毛孔大呀，有胡須呀，在青春期發(fā)育期都會(huì)有。 那我們一般來(lái)說(shuō)啊，德巴金和喹流平以及二代的抗精神病藥物，會(huì)引起睪酮的一個(gè)抑制，它的分泌，就是雄激素的水平，包括這個(gè)雄激素的一個(gè)酰胺的表達(dá)啊，這個(gè)低表達(dá)抑制它，那都有可能引起，那另一方面我們會(huì)引起它的一個(gè)激素水平，比如說(shuō)一氧化碳合成酶的表達(dá)，高表達(dá)它會(huì)抑制激素的表達(dá)，所以也會(huì)有這樣的作用，所有可能，當(dāng)然這個(gè)要有證據(jù)，就是你要血血漿水平或者血清水平的監(jiān)測(cè)啊，在沒(méi)用藥之前監(jiān)測(cè)，用了藥以后監(jiān)測(cè)，用藥一個(gè)周期，比如說(shuō)三個(gè)月以后再檢測(cè)，我們才能夠建立一個(gè)關(guān)聯(lián)，哦，可能是這個(gè)藥物用了以后，那我停了這個(gè)藥或減了藥，水平是不是恢復(fù)，可能這是一個(gè)關(guān)聯(lián)。 那也如果基線我們不知道一一直就低，那你用了藥低，那你是這個(gè)藥導(dǎo)致的嗎？所以我覺得在臨床上要講究證據(jù)和邏輯分析這個(gè)問(wèn)題還行啊，抗精神病要確實(shí)也會(huì)有的。2023年04月27日57
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武曼群主任醫(yī)師 銀川市第一人民醫(yī)院 消化內(nèi)科 女朋友問(wèn)的問(wèn)題。 這位群人朋友問(wèn)到幽門螺旋桿菌呈弱陽(yáng)性怎么辦？需要?dú)⒕委焼幔坑修k法治愈嗎？我不知道您這個(gè)弱陽(yáng)性是個(gè)什么什么什么概念啊，我們有一個(gè)幽門螺桿菌檢查，有一個(gè)灰度值，所謂灰度值就是它接近于一個(gè)臨界點(diǎn)啊，比如打個(gè)比方，它的臨界點(diǎn)是40，你是45或者50，我們就叫灰度值，那么這個(gè)這個(gè)我們一般不能夠很很定的，一定是用螺桿感染，這種情況下，我們建議六六個(gè)月或半年以后，呃在停所有藥物都停用抗生素和呃質(zhì)子泵抑制劑一個(gè)月的情況下，我們?cè)購(gòu)?fù)查，如果是陽(yáng)性就按幽門螺桿菌陽(yáng)性處理，那么如果是陰性，那么呃就按陰性來(lái)處理，呃一般來(lái)說(shuō)，幽門螺桿菌不是說(shuō)完全沒(méi)有自愈的可能，但這種自愈呃嗯其實(shí)很大程度上是有些人吃了一些，可無(wú)意中因?yàn)閯e的病吃了抗生素，或者是因?yàn)橐恍┎〕粤艘恍┚哂羞罋⒕ЯΦ闹谐伤帲? 呃間接的起到了一個(gè)殺菌的效果，從而呈現(xiàn)出的一種幽門螺桿菌陰性，而并非我們真正所說(shuō)的自愈，所以呃只有兒童他可能有自我清除的能力，作為成年人可能嗯，幽門螺桿菌自愈的可能性不大啊，如果是沒(méi)有吃，你自己覺得沒(méi)有吃藥，他就陰性了，那有往往有可能一個(gè)檢第一次檢驗(yàn)的結(jié)果是否是否準(zhǔn)確啊，啊是否是處于灰度值，那么二2023年03月16日42
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翁一鳴主治醫(yī)師 上海市同濟(jì)醫(yī)院 男科 專家介紹：翁一鳴，泌尿男科主治醫(yī)師，碩士就讀于仁濟(jì)醫(yī)院上海市男科學(xué)研究所。中國(guó)性學(xué)會(huì)理事，中國(guó)性學(xué)會(huì)性心理專業(yè)委員會(huì)委員，上海性醫(yī)學(xué)專委會(huì)秘書。十年男科臨床經(jīng)驗(yàn)，不育癥，少弱精子癥，無(wú)精子癥，早泄，勃起功能障礙，前列腺炎，血精等疾病診治。擅長(zhǎng)睪丸顯微取精，顯微吻合，顯微結(jié)扎等各類男科顯微手術(shù)。論文十余篇。擅長(zhǎng)：男性不育癥，少弱精子癥，無(wú)精癥，性功能障礙，早泄，慢性前列腺炎，精索靜脈曲張等疾病診治。睪丸顯微取精手術(shù)，附睪顯微取精手術(shù)，睪丸附睪顯微吻合術(shù)，精索靜脈曲張顯微結(jié)扎手術(shù)等。2023年02月23日155
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王鴻祥主治醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（西院） 男科 好，我們?cè)倩卮鹱詈笕齻€(gè)問(wèn)題，好吧，呃。 精子質(zhì)量差，吃中藥衛(wèi)生鋅神經(jīng)都不行怎么辦？首先啊，我們看你是否把所有的影響精子質(zhì)量的因素都排除掉了啊，尤其是我們前面反復(fù)強(qiáng)調(diào)精管靜脈曲張，包括你的生活環(huán)境，包括你的生活方式啊，有沒(méi)有規(guī)律排精，那如果這些因素全部排除掉，叫特發(fā)性的呃，弱精子癥，特發(fā)性的弱精子癥的話，吃藥是不一定能夠改善的。 如果吃藥都能夠改善，那也沒(méi)有人去做試管對(duì)吧，當(dāng)然這個(gè)用藥也要看你用藥的周期是否規(guī)律，一般用藥至少三個(gè)月啊，那當(dāng)然一般來(lái)講不超過(guò)七八個(gè)月時(shí)間，如果七八個(gè)月吃藥都沒(méi)有效果，那要考慮輔助生殖，因?yàn)閺哪隳壳暗挠盟帬顩r來(lái)講，衛(wèi)生鋅補(bǔ)充，鋅硒補(bǔ)充。 呃，神經(jīng)片。 其實(shí)我覺得神經(jīng)片跟中藥你二選一就可以了，再加維生素E，你可以再增加左卡尼丁，再看一下，如果再吃三個(gè)月還是不好。 其他因素都排除掉了，那考慮考慮輔助城市？ 哎，這個(gè)頭部100%畸形，尾部全部正常。2023年02月20日165
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