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熊號(hào)峰主任醫(yī)師 北京友誼醫(yī)院 急診科 經(jīng)過了幾年的探索和研究，我在乙肝女性生育和抗病毒治療方面積累了一定的經(jīng)驗(yàn)。我把乙肝病毒感染的育齡女性為以下幾種情況，采用不同的治療策略。1．肝功能正常的乙肝病毒攜帶者發(fā)，可以不治療，先妊娠。肝功能輕度異常者可以先用保肝藥物，肝功能恢復(fù)正常后也可以妊娠。盡量避免懷孕時(shí)服用藥物或突然停藥。妊娠后注意監(jiān)測(cè)肝功能和HBV DNA水平。HBV DNA水平較高的患者，為了提高乙肝母嬰阻斷率，可以在妊娠28周后開始服用拉米夫定100 mg每日1次或替比夫定600 mg每日1次，可于分娩后1個(gè)月內(nèi)停用或繼續(xù)治療。2．符合《指南》中慢性乙型肝炎抗病毒治療適應(yīng)證(ALT大于80單位/L，HBVDNA≥105拷貝/ml)的育齡女性：①如果近期不計(jì)劃妊娠，建議選擇干擾素或阿德福韋酯治療，不建議使用的藥物為拉米夫定、替比夫定和恩替卡韋。因?yàn)楦蓴_素療程較短，停藥后病毒學(xué)反跳不明顯，一旦發(fā)生e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換，治療成功，可以停藥妊娠。阿德福韋酯屬于妊娠期間藥物的安全程度的C類，有潛在的腎損害，不適合妊娠期使用。但有1/4的患者可能發(fā)生e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換，達(dá)到治療成功，停藥妊娠的目的；另外，阿德福韋酯與拉米夫定、替比夫定無交叉耐藥性，一旦未達(dá)到治療成功的目的，需要妊娠時(shí)，可以考慮在換用拉米夫定或替比夫定后妊娠的問題。拉米夫定和替比夫定屬于妊娠期間藥物的安全程度B類的藥物，可以留作妊娠期可能使用的藥物。如果過早使用，有可能發(fā)生耐藥。因此對(duì)于不準(zhǔn)備近期生育的女性暫不要選擇這兩種藥物，以免造成妊娠期間無藥可選的局面。恩替卡韋屬于妊娠期間藥物的安全程度的C類，妊娠期使用有一定的風(fēng)險(xiǎn)，e抗原血清轉(zhuǎn)換率低，大多數(shù)患者需要長(zhǎng)期治療。該藥的抗病毒作用強(qiáng)，且與拉米夫定和替比夫定有交叉耐藥性，在準(zhǔn)備妊娠時(shí)換成拉米夫定或替比夫定的可能性很小，且有一定風(fēng)險(xiǎn)。也不要在孕前使用。②如果近期準(zhǔn)備妊娠，可在與患者及其家屬充分討論后考慮使用拉米夫定或替比夫定治療。目前HIV感染的婦女懷孕期間推薦使用拉米夫定和齊多夫定，臨床應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)較多。因此，女性乙肝患者治療期間如果懷孕或準(zhǔn)備懷孕，推薦選用或換用拉米夫定。在治療3～6個(gè)月，達(dá)到抗病毒療效(HBV DNA降低，ALT復(fù)常)后，可以考慮妊娠。為了讓更多的醫(yī)生了解我在乙肝育齡女性中的這種抗病毒治療策略，我先后在《中華肝臟病雜志》2008年第2期(http://med.wanfangdata.com.cn/viewHTML/PeriodicalPaper_zhgzbzz200802026.aspx)和《Hepatitis Monthly》2008年第1期(http://hepmon.com/view/?id=299)上發(fā)表了關(guān)于《乙型肝炎病毒感染的育齡婦女抗病毒藥物應(yīng)用策略》的論文，關(guān)在《Hepatitis Monthly》的文章中畫了一張乙型肝炎病毒感染的育齡婦女抗病毒藥物應(yīng)用的“路線圖”。 蔡晧東2013年03月25日
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白浪主任醫(yī)師 華西醫(yī)院 感染性疾病中心 分娩后，采取主動(dòng)+被動(dòng)的聯(lián)合免疫措施對(duì)于阻斷乙型肝炎母嬰傳播有效率達(dá)95％以上。乙肝母親分娩后1個(gè)月、3個(gè)月應(yīng)復(fù)查肝功能，可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)是否出現(xiàn)產(chǎn)后肝炎活動(dòng)。完成系列HBV疫苗注射后應(yīng)應(yīng)盡可能在晚些時(shí)間（9～18個(gè)月齡）監(jiān)測(cè)抗-HBs和HBsAg，而不應(yīng)在9個(gè)月齡前，避免在HBIG注射后的嬰兒期檢測(cè)抗-HBs。HBsAg陰性，抗-HBs 水平≥10 mIU/mL的嬰兒，表明已經(jīng)得到保護(hù)，不需要進(jìn)一步疫苗注射。對(duì)于HBsAg陰性，抗-HBs 水平<10 mIU/mL的嬰兒，應(yīng)該再接種3針HBV疫苗，并于接種最后一次疫苗1～2個(gè)月后再行檢測(cè)。對(duì)于HBsAg陽性的嬰兒應(yīng)該接受適當(dāng)?shù)碾S訪和治療。2013年01月24日6259
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余祖江主任醫(yī)師 鄭大一附院 感染性疾病科 自從乙肝疫苗廣泛地應(yīng)用以來，我國在控制乙肝病毒的傳播方面已經(jīng)取得了巨大進(jìn)展，在新生兒中的水平傳播已得到控制。通過連續(xù)數(shù)年對(duì)新生兒普遍接種乙肝疫苗，已能使學(xué)齡前兒童的表面抗原陽性率在某些大城市中降至1%，甚至0.5%以下。但在新生兒的母嬰傳播方面仍存在一些問題，如何阻斷HBV的母嬰傳播，是當(dāng)前亟需解決的重要問題。 子宮內(nèi)傳播的阻斷： 應(yīng)用抗病毒藥效果較好母親注射HBIG對(duì)于預(yù)防HBV母嬰傳播是否有效尚無定論，因此不予推薦。對(duì)于慢性HBV攜帶者而言，抗病毒藥物的效果較好，但應(yīng)根據(jù)其血中HBV DNA的高低以及患者的意愿決定如何應(yīng)用。子宮內(nèi)傳播的診斷標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)于HBV子宮內(nèi)傳播，目前還沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要有以下4種：（1）出生時(shí)，新生兒臍帶血或外周血HBsAg（+）。這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的缺點(diǎn)是：臍帶血較易被母血污染，外周血雖不易被污染，但仍有母血進(jìn)入新生兒體內(nèi)的可能性。也就是說，在分娩的過程中子宮強(qiáng)烈收縮，有可能把母血擠壓到新生兒體內(nèi)。在這種情況下，新生兒出生后馬上注射HBIG 及乙肝疫苗是完全有效的。因此，用出生時(shí)嬰兒外周血HBsAg（+）作為子宮內(nèi)傳播的標(biāo)準(zhǔn)是不恰當(dāng)?shù)摹＃?）出生時(shí)，新生兒臍帶血或外周血HBsAg（+），1個(gè)月后復(fù)查仍陽性。這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)同樣不能完全除外母血在分娩過程中混入的可能。（3）新生兒出生后經(jīng)過正規(guī)的HBIG及乙肝疫苗預(yù)防后，至6個(gè)月仍HBsAg（+）者。這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)比較恰當(dāng)，因?yàn)槌錾蠼?jīng)過正規(guī)預(yù)防，就排除了出生時(shí)被感染的可能性。（4）胎兒的肝臟組織中HBV DNA（+）。這可以確診，但新生兒的肝臟很難得到，引產(chǎn)的胎兒肝臟雖可得到，但只能作為研究應(yīng)用。 對(duì)于HBV在子宮內(nèi)傳播的頻率，各家報(bào)告不一，差異很大。總的看來主要與母親血中HBV DNA的濃度密切相關(guān)。子宮內(nèi)傳播的時(shí)間及途徑 HBV在子宮內(nèi)傳播的時(shí)間極其重要，因?yàn)檫@與進(jìn)行阻斷的時(shí)間有關(guān)。目前看來，子宮內(nèi)傳播主要發(fā)生在妊娠末期。但在妊娠中期，甚至早期也有可能，不過可能性較小而已。 胎兒感染主要是通過胎盤感染（胎盤先感染，然后感染胎兒），而且越是妊娠后期感染率越高。但妊娠中期，胎兒也可能受染，而且胎盤未感染者，胎兒也可能受感染。子宮內(nèi)傳播的阻斷方法 目前主要有兩種辦法：母親注射HBIG 一般主張于妊娠最后3個(gè)月（一般由妊娠第28周開始），每月注射200 IU的HBIG，共3次。新生兒出生后按常規(guī)進(jìn)行HBIG+乙肝疫苗預(yù)防。甚至有人還認(rèn)為，母親注射 HBIG有可能減低血清中的HBV DNA的量。 但是，很多學(xué)者對(duì)此表示懷疑，主要是因?yàn)椋阂话懵訦BV 感染者血液中的HBsAg實(shí)在太多，僅僅注射3針200 IU的HBIG 不太可能降低血液中的HBV DNA。事實(shí)上，也有不少認(rèn)為HBIG無效的報(bào)告。 總之，雖然目前關(guān)于母親注射HBIG對(duì)于預(yù)防HBV母嬰傳播是否有效尚無定論，但如果注射HBIG后不能確切地降低母親血液中的HBV DNA水平（至少下降2log10拷貝/ml）或另有其他機(jī)制，則此方法不值得推薦。 因此，臨床醫(yī)生在觀察療效的同時(shí)，也要觀察注射HBIG前后母親血中 HBV DNA的變化或研究其他機(jī)制，以便最后確定其是否確有療效。母親應(yīng)用抗病毒藥物 抗病毒藥物中，干擾素類對(duì)胎兒有不利影響，故不應(yīng)應(yīng)用。核苷（酸）類似物中，阿德福韋酯及恩特卡韋對(duì)動(dòng)物胎兒有致畸作用，也不能應(yīng)用。 拉米夫定雖對(duì)動(dòng)物胎兒有不利影響，但大量臨床材料證明，它對(duì)人類胎兒是安全的。替比夫定對(duì)動(dòng)物胎兒無致畸作用，小量臨床材料也證明對(duì)人類胎兒也是安全的。替諾福韋對(duì)動(dòng)物胎兒無致畸作用，大量臨床材料也證明對(duì)人類胎兒也是安全的。故拉米夫定、替比夫定、替諾福韋均可用于HBV的母嬰傳播的阻斷。 研究顯示，拉米夫定和替諾福韋在妊娠期使用，其新生兒畸型的發(fā)生率均不高于一般新生兒的致畸發(fā)生率，故均可用于HBV母嬰傳播的阻斷。其阻斷效果因用藥時(shí)間及母親血中HBV DNA量的不同而有所差異。 總之，對(duì)于慢性HBV攜帶者而言，其妊娠一方面應(yīng)根據(jù)其血中HBV DNA的高低決定抗病毒藥物的應(yīng)用和時(shí)間，如<104拷貝/ml者可不用（為慎重，也可在妊娠晚期應(yīng)用），HBV DNA很高者（>108拷貝/ml）者，必須應(yīng)用拉米夫定或替比夫定，而且越早應(yīng)用越好（最好在妊娠開始前即開始，至HBV DNA 陰轉(zhuǎn)后再懷孕），對(duì)于HBV DNA中等量者，也必須應(yīng)用，再根據(jù)HBV DNA量的高低，可以選擇在妊娠早期、中期（4個(gè)月）或晚期（7個(gè)月、28周）開始；另一方面應(yīng)根據(jù)患者的意愿決定，要想新生兒絕對(duì)不受感染者，最好在妊娠前即開始，至HBV DNA 陰轉(zhuǎn)后再懷孕，但不能完全排除經(jīng)卵傳播的可能，盡管這種可能性極其罕見，如患者要求新生兒絕對(duì)不發(fā)生畸形者，則最好從妊娠晚期（28周）開始，但也必須向患者講清楚，妊娠期間有可能由于其他原因（如亞臨床型風(fēng)疹）引起畸形。至于何時(shí)停藥，可以考慮分娩后即停，但必須密切觀察患者，以防病情惡化。對(duì)于慢性乙肝（血清轉(zhuǎn)氨酶升高）需要治療的患者，則根據(jù)病情需要隨時(shí)應(yīng)用拉米夫定或替比夫定。 必須強(qiáng)調(diào)的是，關(guān)于孕婦是否可以應(yīng)用抗病毒藥物的問題，很多“指南”中均沒有提到，藥物說明書中也沒有說明。因此，應(yīng)用前一定要向患者詳細(xì)說明情況，獲得知情同意，最好在病歷中注明是患者要求使用，以免發(fā)生不必要的糾紛。分娩后傳播的阻斷：母乳喂養(yǎng)很安全 乳汁中可以查到HBsAg及HBV DNA，但乳汁不能傳播HBV病毒，因此母乳喂養(yǎng)是安全的。 分娩后應(yīng)注意乳汁傳播的問題。乳汁中可以查到HBsAg及HBV DNA，如Wong 等報(bào)告乳汁中72%可查到HBsAg。沈菁等報(bào)告，87例HBV-M陽性產(chǎn)婦初乳中有40例檢出HBV-DNA（46%），對(duì)照組無1例陽性（P<0.01），但乳汁能否傳播HBV，答案是否定的。 早在疫苗接種前，母乳喂養(yǎng)的危險(xiǎn)性也并不高于人工喂養(yǎng)者。Beasley報(bào)告，92例母乳喂養(yǎng)者vs. 55例人工喂養(yǎng)者，6個(gè)月時(shí)HBsAg（+）為53% vs. 60%。至于經(jīng)正規(guī)免疫的新生兒，則更可以母乳喂養(yǎng)。Hill等報(bào)告，101母乳喂養(yǎng)者和269 人工喂養(yǎng)者，6個(gè)月時(shí)，HBsAg（+）為0% vs. 3%。上述數(shù)據(jù)均表明母乳喂養(yǎng)是安全的2012年12月21日4444
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王春喜主治醫(yī)師 上饒市第二人民醫(yī)院 門診部 患者：在華西醫(yī)院就醫(yī)兩年，最初是大三陽，肝功基本正常，谷丙轉(zhuǎn)氨酶112，谷草轉(zhuǎn)氨酶59，當(dāng)時(shí)DNA是2.54*10的七次方，一直用名正與賀普丁近2年，一直沒有停藥，最后一次月經(jīng)是7月4日，今年8月6日發(fā)現(xiàn)自己懷孕，就立即停藥，當(dāng)時(shí)也是大三陽，肝功正常，谷丙轉(zhuǎn)氨酶13，谷草轉(zhuǎn)氨酶20，當(dāng)時(shí)DNA也是在正常的范圍內(nèi)。 如果繼續(xù)要這個(gè)小孩，有沒有其他的辦法保證小孩不被感染。 化驗(yàn)、檢查結(jié)果：現(xiàn)在懷孕5個(gè)半月，檢查發(fā)現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶304，谷草轉(zhuǎn)氨酶194。建卡的醫(yī)院建議先吃保肝藥物治療，查了小孩的心臟彩超和四維彩超全部正常。上饒市第二人民醫(yī)院肝病科王春喜：您檢查過現(xiàn)在的HBVDNA嗎？8月6日發(fā)現(xiàn)自己懷孕，應(yīng)當(dāng)停名正繼續(xù)使用拉米夫定。您現(xiàn)在可以使用拉米夫定繼續(xù)治療，目前認(rèn)為拉米夫定對(duì)胎兒是很安全的，尤其是懷孕三個(gè)月后。分娩后建議繼續(xù)拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療。患者：查過DNA是4.17*10的六次方···但是沒查膽酸。上饒市第二人民醫(yī)院肝病科王春喜：一般來說使用恩替卡韋或者阿德福韋酯或者干擾素期間是不能懷孕的，必須停藥三個(gè)月以上才可以考慮受孕，否則有致畸胎或流產(chǎn)的危險(xiǎn)。而使用拉米夫定或者替比夫定或者替諾福韋期間，目前認(rèn)為受孕是安全的，拉米夫定的安全性最好。8月6日發(fā)現(xiàn)自己懷孕，華西的醫(yī)生沒有建議您停名正繼續(xù)使用拉米夫定嗎？您的情況應(yīng)該及時(shí)啟動(dòng)拉米夫定治療，不但可以很快控制肝炎，還可以有效降低母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)，如果出現(xiàn)耐藥您要去香港購買替諾福韋。上饒市第二人民醫(yī)院肝病科王春喜：下面是我國乙肝泰斗洛抗先教授的一篇文章，供您參考：抗乙肝病毒藥物對(duì)胎兒安全嗎？ 干擾素除治療慢性病毒性肝炎外，因?yàn)槟芤种萍?xì)胞增殖，所以還用來作為抗腫瘤的生物治療藥物。胚胎就是從一團(tuán)細(xì)胞經(jīng)過無數(shù)次的分裂，繁殖成胎兒的，所以懷孕期間不能用干擾素。用這類藥物治療肝炎的青年男女，普通干擾素至少要停藥1個(gè)月、長(zhǎng)效干擾素至少要停藥2個(gè)月才能授孕。 用核苷類藥治療的患者很少有不良反應(yīng)，對(duì)胎兒是否安全呢？ 根據(jù)這類藥物的臨床前試驗(yàn)，美國食品和藥物監(jiān)管局鑒定核苷類藥對(duì)胎兒的潛在致畸和毒性，將恩替卡韋、阿德福韋和拉米夫定歸C類，對(duì)胚胎的安全性低；替比夫定和替諾福韋歸B類，雖然臨床前試驗(yàn)沒有發(fā)現(xiàn)重要問題，但沒有做過人類臨床試驗(yàn)（根據(jù)道德倫理也不可能做臨床試驗(yàn)），不能保證安全。準(zhǔn)備受孕的青年男女和孕婦也不應(yīng)該用此類藥物。當(dāng)前并沒有列為A類的保證胎兒安全藥物。 核苷類藥的說明書都寫著服藥期間不能妊娠，但很少有患者注意看說明書。 當(dāng)前對(duì)拉米夫定的胎兒安全性有什么看法？ 我沒有檢索到美國食藥監(jiān)管局的相關(guān)文件，不知道為什么把拉米夫定對(duì)胎兒的安全性歸于C類。 核苷類藥對(duì)人體細(xì)胞的毒性是損傷線粒體（一種氧化和能量代謝的細(xì)胞小部件），拉米夫定做過最詳細(xì)的線粒體毒性試驗(yàn)，證明沒有線粒體毒性，因而認(rèn)為是最安全的。 我能查到的國外文獻(xiàn)報(bào)告拉米夫定臨床前試驗(yàn)的結(jié)果：按成人量的130倍用于小鼠，并不影響受精卵植入、胚胎發(fā)育、生長(zhǎng)和存活；用每克體重2毫克的劑量喂小鼠并無基因毒性；微生物篩檢試驗(yàn)不致畸，但對(duì)體外培養(yǎng)的人淋巴細(xì)胞有很弱的致畸性。 現(xiàn)在有幾十萬人在用拉米夫定，其中有些服藥的患者不小心意外懷孕，還沒有看到新生兒畸形的報(bào)告，于是有醫(yī)生告訴患者：懷孕可以服用拉米夫定。我也認(rèn)為拉米夫定的安全性比較可靠，致畸率可能非常低。 愛滋病也用拉米夫定治療，有一個(gè)叫做“妊娠期抗逆轉(zhuǎn)錄病毒（即愛滋病毒）登記處”的網(wǎng)站()，登記的數(shù)據(jù)表明：孕婦服用和未服用拉米夫定的新生兒發(fā)生的缺陷率相近。 當(dāng)前，能提供的資料就是這一些。 主要考慮避免用藥的時(shí)間是受精期間和妊娠頭3個(gè)月，以外的時(shí)間用拉米夫定應(yīng)該是安全的。 要想懷孕的乙肝患者情況不盡相同，有些人還很年輕，可以盡可能把安全措施做的好一些；有些人要求很緊迫，可以按照自己的意愿決定是否用拉米夫定。 對(duì)胎兒最安全的措施應(yīng)該怎樣？ 小兒是我們的未來，還是盡可能的小心為上。 即使是比較安全的降酶藥如聯(lián)苯雙酯、雙環(huán)醇和甘草制劑，在受精期間和妊娠頭3個(gè)月都應(yīng)避免。所以慢性肝炎轉(zhuǎn)氨酶升高的婦女，在服藥轉(zhuǎn)氨酶正常后，還需要多服用幾個(gè)月，希望在受精和妊娠初期轉(zhuǎn)氨酶正常，即使稍有升高也不要服藥。 在懷孕第4個(gè)月后用藥比較安全，但也要選擇比較安全的藥物。如果你的肝炎不是很重，雖然可以暫時(shí)不進(jìn)行抗病毒，但必需先消炎降酶治療，使病情暫時(shí)穩(wěn)定。2011年12月28日4424
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王春喜主治醫(yī)師 上饒市第二人民醫(yī)院 門診部 患者：病情描述（發(fā)病時(shí)間、主要癥狀、就診醫(yī)院等）： 我的HBVDNA定量很高，十的八次方，肝功能總是正常的，具體時(shí)間發(fā)現(xiàn)的不記得了，沒有什么癥狀，和平常人一樣 2007年的時(shí)候治療過，但沒有什么效果，也沒有什么不好的癥狀，后來就不用治療了 這個(gè)數(shù)值傳染性很高嗎，可以要小孩不？上饒市第二人民醫(yī)院肝病科王春喜：如果肝功能持續(xù)正常（每四個(gè)月一次，連續(xù)三次），彩超正常，又未做肝活檢，您可以診斷為慢性乙肝病毒攜帶者，暫時(shí)不需要任何治療，定期復(fù)查是必要的。一般來說，大三陽的患者病毒量越高，往往肝臟炎癥和纖維化越輕。攜帶乙肝病毒的孕婦在孕期7、8、9肌注乙肝免疫球蛋白是無效的，這是共識(shí)，不需要再嘗試。可以考慮在孕期32周服用拉米夫定或者替比夫定或者替諾福韋，孩子分娩后停服，目前認(rèn)為可以安全有效地降低母嬰傳播率。孩子出生后及時(shí)在屁股肌注乙肝免疫球蛋白100—200IU，并在上臂三角肌注射乙肝疫苗10微克，孩子可以安全接受您的哺乳。滿月時(shí)再重復(fù)以上聯(lián)合免疫。6個(gè)月時(shí)接種乙肝疫苗10微克。規(guī)范的母嬰阻斷，可以避免95%以上大三陽孕婦的孩子被感染。剖腹產(chǎn)不能降低母嬰傳播率，盡量選擇自然分娩。上饒市第二人民醫(yī)院肝病科王春喜2011年11月12日3535
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岳偉主任醫(yī)師 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 感染病科 1.可以在懷孕中后期服用替比夫定進(jìn)行抗病毒治療，降低血清病毒含量，減少垂直傳播幾率2.可以在懷孕第6、7、8月，注射高效價(jià)乙肝免疫球蛋白,并且在小孩出生后當(dāng)時(shí)、1月、2月注射高效價(jià)乙肝免疫球蛋白，同時(shí)按標(biāo)準(zhǔn)免疫程序接種乙肝疫苗；3.剖腹產(chǎn)，人工喂養(yǎng)。4.目前對(duì)于母嬰阻斷，專家意見不一，包括是否在懷孕期間服用抗病毒藥物無統(tǒng)一意見。您的病情已經(jīng)了解，建議：點(diǎn)擊此處參考我的文章 《妊娠與抗乙肝病毒治療的現(xiàn)狀與管理》2011年10月08日2085
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郜玉峰主任醫(yī)師 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 感染病科 妊娠與抗乙肝病毒治療的現(xiàn)狀與管理有關(guān)妊娠與慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒治療的問題是個(gè)十分棘手的問題，也是我們臨床醫(yī)生必須每天面對(duì)的實(shí)際問題，是一個(gè)不可回避而且極具挑戰(zhàn)性的問題。目前，國內(nèi)外諸多CHB防治指南尚未深入、詳細(xì)的涉及這方面的問題，這是當(dāng)前醫(yī)學(xué)上的一個(gè)盲點(diǎn)和禁區(qū)。本文擬將有關(guān)這些問題現(xiàn)有的臨床研究進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述，從如下幾個(gè)方面闡述妊娠與抗乙肝病毒（HBV）治療的現(xiàn)狀與管理。1.母嬰傳播的流行病學(xué) 近年來廣泛推行乙肝疫苗的預(yù)防接種，在我國作為計(jì)劃免疫工程，對(duì)所有新生兒實(shí)行乙肝疫苗主動(dòng)免疫。從人群感染率分布看，15歲以下少年兒童HBV感染率明顯下降。然而，我國現(xiàn)階段育齡期人群HBV感染率仍處于高水平狀態(tài)，感染率仍高達(dá)8.16%[1]。育齡期人群如此高的HBV感染率帶來的嚴(yán)峻問題之一是增加了母嬰垂直傳播的機(jī)會(huì)。我們知道，乙型肝炎的傳播途徑包括垂直傳播和水平傳播，而母嬰垂直傳播是我國目前慢性HBV感染的主要傳播途徑。母嬰垂直傳播包括3個(gè)層面的感染：圍產(chǎn)期感染、子宮內(nèi)感染、哺乳期感染。圍產(chǎn)期感染指胎兒接觸母體陰道分泌物和母血而感染，是重要的傳播途徑。目前采取的新生兒主動(dòng)免疫及被動(dòng)免疫主要是盡可能減少圍產(chǎn)期感染及哺乳期感染，可使感染率降低80%～95%[2-3]，但難以阻斷子宮內(nèi)的感染。子宮內(nèi)感染是指HBV經(jīng)胎盤傳播而引起的胎兒宮腔內(nèi)的感染。研究表明[4]，子宮內(nèi)感染的危險(xiǎn)因素包括母親血清HBeAg陽性、高HBsAg滴度、高HBVDNA水平（如HBV DNA≥108copies/ml）和母親在妊娠期間的先兆早產(chǎn)等。若母親血清HBV DNA ≥108copies/ml，新生兒出生后既使采用標(biāo)準(zhǔn)主動(dòng)及被動(dòng)免疫預(yù)防，母嬰垂直傳播率仍高達(dá)8.5%[5]。因此，新生兒免疫預(yù)防無法完全阻斷母嬰垂直傳播。因此，對(duì)于高病毒載量的孕婦存在抗病毒治療以進(jìn)一步降低母嬰垂直傳播的必要性。2. 妊娠與慢性乙型肝炎間的相互影響 一方面是妊娠可能加重CHB。妊娠期間母體發(fā)生一系列生理變化，可加重原有肝病的負(fù)擔(dān)，使肝損害加重[6-7]。如：妊娠期母體出現(xiàn)免疫耐受，可能導(dǎo)致肝炎病毒載量升高；母體新陳代謝旺盛，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消耗多；孕期母體產(chǎn)生大量的性激素需要在肝內(nèi)代謝和滅活，胎兒的代謝和解毒作用也要依靠母體肝臟來完成。這些均加重肝臟負(fù)擔(dān)，可能導(dǎo)致肝臟疾病的加重。另一方面是CHB對(duì)妊娠可能產(chǎn)生不利的影響?，F(xiàn)有研究報(bào)道顯示[7-8]，慢性HBV感染與妊娠糖尿病、產(chǎn)前出血、先兆早產(chǎn)、胎兒Apgar評(píng)分降低相關(guān)。如母親存在嚴(yán)重肝功能異常，容易發(fā)生產(chǎn)后出血，增加產(chǎn)褥感染機(jī)會(huì)，容易發(fā)生胎兒低體重、胎兒窘迫、早產(chǎn)、死胎、新生兒窒息等。3. 妊娠合并慢性乙型肝炎的預(yù)防/治療策略 妊娠合并CHB的預(yù)防/治療目標(biāo)是：母體妊娠期間無肝炎活動(dòng)、肝病穩(wěn)定，新生兒不感染HBV。其預(yù)防/治療策略是：母體妊娠期間全程定期監(jiān)測(cè)肝功能、HBVDNA水平，評(píng)估母體是否有肝病進(jìn)展，是否需要抗病毒治療等；按標(biāo)準(zhǔn)給新生兒主動(dòng)與被動(dòng)免疫，以減少圍產(chǎn)期HBV感染。迄今為止，尚沒有可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)能夠證實(shí)妊娠后期給母體注射乙肝高效價(jià)免疫球蛋白（HBIG）、剖宮產(chǎn)等策略可以減少HBV母嬰傳播[3,7,9]。 目前大家最為關(guān)心的是妊娠期間給予抗HBV治療的有效性與安全性的問題。迄今為止，已有較多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)了妊娠期間給予某些口服抗HBV藥物的有效性與安全性。Jiang[10]回顧了1996－2009年間的相關(guān)文獻(xiàn)，共有1005位慢乙肝合并妊娠的患者，結(jié)果顯示妊娠期間不同時(shí)期使用拉米夫定（LAM）治療，新生兒的HBsAg陽性率顯著低于非LAM組 (9.7% vs 29.8%) ，提示LAM減少HBV的母嬰傳播是有效和安全的。van Zonneveld[11] 等報(bào)告，在妊娠第34周后給予LAM治療，同時(shí)新生兒出生后給予標(biāo)準(zhǔn)的主動(dòng)、被動(dòng)免疫預(yù)防，與歷史對(duì)照（僅是新生兒出生后給予標(biāo)準(zhǔn)的主動(dòng)、被動(dòng)免疫預(yù)防）相比，結(jié)果顯示妊娠期間使用LAM治療可以顯著降低圍產(chǎn)期HBV感染。Xu[12]等報(bào)道，一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑對(duì)照的臨床研究顯示，妊娠第32周給予母體LAM治療可以明顯降低新生兒HBV感染。也有在妊娠早期或妊娠全程使用LAM的有效性與安全性的報(bào)道。Su[13]報(bào)道，38例女性患者在服用LAM治療CHB時(shí)期間意外妊娠，在患者充分知情后，患者自己堅(jiān)持繼續(xù)妊娠，同時(shí)繼續(xù)全程使用LAM。結(jié)果顯示，所有孕婦在妊娠期間沒有肝炎活動(dòng)；產(chǎn)后1年，新生兒的HBsAg陽性率為0%；沒有出現(xiàn)產(chǎn)婦的產(chǎn)科并發(fā)癥及新生兒缺陷。Fontana RJ[14] 認(rèn)為L(zhǎng)AM、替諾福韋（TDF）用于妊娠早期，與一般正常普通人群相比，其新生兒出生缺陷率沒有差異。TranTT[15]認(rèn)為，人類在妊娠期間使用抗HBV治療的藥物經(jīng)驗(yàn)主要來自LAM，超過4600名婦女在妊娠第二或第三階段使用LAM；盡管美國FDA把LAM的妊娠分級(jí)定為C類，但是該藥所相關(guān)的新生兒缺陷率很低（2.2－2.4%），并不高于背景人群的出生缺陷率；在FDA認(rèn)定為妊娠B級(jí)的兩個(gè)藥物既TDF、替比夫定（LDT）中，只有TDF是根據(jù)人類暴露的數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)定的。鑒于LAM在臨床應(yīng)用中的安全性數(shù)據(jù)不斷增加，當(dāng)前，針對(duì)CHB抗病毒治療，美國NIH將LAM升為妊娠B級(jí)的藥物，即妊娠B級(jí)藥物有LAM、TDF、LDT[15-16]。有關(guān)LDT人類妊娠暴露的數(shù)據(jù)較少。國內(nèi)學(xué)者張麗菊?qǐng)?bào)告，高病毒載量孕婦孕末期應(yīng)用替比夫定，亦能有效降低新生兒HBV感染發(fā)生率[17]。參照HIV抗病毒治療的數(shù)據(jù)，1700名HIV-1感染的婦女隨機(jī)分組，在妊娠第36周開始齊多夫定聯(lián)合LAM治療或給予安慰劑治療，結(jié)果顯示齊多夫定聯(lián)合LAM治療有效減少圍產(chǎn)期HIV-1垂直傳播，安全性良好[18]。Hoofnagle JH[16]認(rèn)為，當(dāng)前LAM是HIV-1感染婦女在妊娠期間的推薦用藥，因此，CHB婦女在妊娠期間使用拉米夫定治療也是合理的推薦。隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的積累，2009年歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）指南肯定LAM、TDF等核苷類藥物在妊娠期應(yīng)用的安全性[19]。2008年亞太肝病學(xué)會(huì)（APASL）指南對(duì)育齡期女性患者建議，如婦女在口服抗HBV藥物治療過程中懷孕，可繼續(xù)用妊娠藥物分級(jí)B級(jí)的藥物治療[20]。妊娠期抗乙肝病毒治療的有關(guān)問題1、抗病毒治療適應(yīng)征所有肝硬化者、妊娠第三階段HBV DNA>107copies/ml者、既往有HBV(+)嬰兒生產(chǎn)史且HBV DNA>106copies/ml者均需要抗病毒治療[3,7,15]。2、抗病毒治療開始時(shí)間及持續(xù)時(shí)間對(duì)于肝硬化患者，懷孕前即開始抗病毒治療，妊娠全程及產(chǎn)后較長(zhǎng)時(shí)間均需持續(xù)治療。而對(duì)于非肝硬化者，妊娠32周或34周開始抗病毒治療，持續(xù)至分娩，或者至產(chǎn)后4周再根據(jù)病情決定是否繼續(xù)[5,7,15]。3、藥物選擇由于普通干擾素和PEG-干擾素有增殖抑制作用，因此，此類藥物禁止使用于妊娠期。根據(jù)現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)安全性證據(jù)，推薦選擇LAM、TDF、LDT這三種核苷類藥物之一。[7,15]慢乙肝患者妊娠前后的管理1、計(jì)劃妊娠今年印度學(xué)者Sinha S等針對(duì)CHB女性計(jì)劃妊娠做了一個(gè)詳細(xì)的建議案[7]。建議在基線評(píng)估：HBsAg，HBeAg,anti-Hbe, HBV DNA, 肝病嚴(yán)重程度，是否有合并其它病毒感染等情況。（1）如果基線HBV DNA水平較低（對(duì)于HBeAg 陽性者HBV DNA<105 copies/ml；對(duì)于HBeAg 陰性者HBV DNA<104 copies/ml），且沒有明顯纖維化者，暫不進(jìn)行抗病毒治療，妊娠期間進(jìn)行監(jiān)測(cè)。如妊娠第三階段重復(fù)HBV DNA>107copies/ml，或既往有HBV(+)嬰兒生產(chǎn)史且HBV DNA>106copies/ml者，則應(yīng)給予LAM或TDF或LDT抗病毒治療；否則可不予抗病毒治療。（2）如果基線HBV DNA水平較高，且有明顯肝纖維化但沒有肝硬化，建議先進(jìn)行抗病毒治療。如果停藥后能持續(xù)應(yīng)答，則可妊娠，妊娠期間進(jìn)行監(jiān)測(cè)，同上（1）處理；如果停藥后不能維持應(yīng)答，則同下（3）處理。（3）如果妊娠前已有肝硬化，則建議妊娠前先進(jìn)行抗病毒治療，并選用LMV或TDF或LDT，在妊娠期間繼續(xù)給予上述藥物之一抗病毒治療，且妊娠期間全程進(jìn)行監(jiān)測(cè)。2、意外妊娠對(duì)于抗乙肝病毒治療過程中意外懷孕的婦女，目前暫沒有標(biāo)準(zhǔn)的處理方案，針對(duì)具體情況個(gè)體化處理。有兩種選擇[7,15]：一種是暫時(shí)停藥，全程監(jiān)測(cè)HBV DNA和ALT水平，妊娠第三階段再根據(jù)具體情況決定是否抗病毒治療，但只適用于肝炎程度輕，出現(xiàn)嚴(yán)重反彈或疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)性較小的患者；另一種是全程持續(xù)抗病毒治療，但應(yīng)改為L(zhǎng)MV或TDF或LDT。3、產(chǎn)后管理產(chǎn)后將會(huì)面臨的兩大問題。問題之一是，產(chǎn)后母體是否繼續(xù)抗病毒治療？產(chǎn)后停用核苷類藥物治療可能會(huì)導(dǎo)致肝炎反彈，因此應(yīng)該在產(chǎn)后繼續(xù)密切監(jiān)測(cè)HBV DNA水平，根據(jù)具體情況決定口服抗病毒治療是否繼續(xù)[15, 21]。問題之二是，產(chǎn)后可否給新生兒哺乳？一般來說，如果產(chǎn)婦沒有抗病毒治療，新生兒已經(jīng)及時(shí)接受主動(dòng)和被動(dòng)免疫預(yù)防，母乳喂養(yǎng)不會(huì)增加新生兒感染HBV的危險(xiǎn)；如果產(chǎn)婦已接受了抗病毒治療，則需謹(jǐn)慎決定是否哺乳，因?yàn)檫@些藥物在哺乳期暴露對(duì)新生兒的安全性尚未得到證實(shí)[7, 22]。男性抗病毒治療的生育問題雖無太多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但參比女性，情況簡(jiǎn)單得多。1、對(duì)于計(jì)劃授孕的處理，可以先予抗病毒治療，等待獲得持續(xù)治療應(yīng)答，停藥一段時(shí)間后授孕；或抗病毒治療前先授孕，后進(jìn)行抗病毒治療。2、對(duì)于正在接受抗病毒治療者的計(jì)劃授孕，干擾素類藥物必須在停藥3個(gè)月以上才能授孕；而核苷類藥物治療后，對(duì)于病情較輕者可停藥2周以上，后授孕，而對(duì)于病情較重者不能停藥者可換成LMV或TDF或LDT一段時(shí)間后，后授孕。3、對(duì)于口服核苷類藥物期間男性意外授孕者，在充分知情溝通后，女方可繼續(xù)妊娠，并密切觀察；但對(duì)于干擾素治療期間男性意外授孕者，安全性未知，在充分知情溝通后，建議女方終止妊娠。結(jié)束語關(guān)于妊娠與抗HBV治療，尤其是抗HBV對(duì)妊娠安全性的問題，在我國傳統(tǒng)的家庭價(jià)值觀的背景下，臨床醫(yī)生面臨的不僅是一個(gè)病人的疾病問題，而且更是面臨來自一個(gè)家庭、甚至一個(gè)家族的社會(huì)問題。針對(duì)妊娠與抗HBV治療這個(gè)嚴(yán)峻的醫(yī)學(xué)與社會(huì)問題，如何最大限度地避免風(fēng)險(xiǎn)、最大限度地獲得收益，尚需要不斷積累更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。對(duì)于迫切渴望孩子的家庭，應(yīng)在充分告知患者的收益與風(fēng)險(xiǎn)，在充分權(quán)衡利弊的情況下，仍由患者及其家庭做出決定。“世上本無路，走的人多了，也就成了路”。我們只有不斷積累更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，才能突破這個(gè)禁區(qū)，才能有所進(jìn)展，才能有所作為。2010年12月24日2289
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2010年05月16日4044
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朱剛劍主任醫(yī)師 荊州市第二人民醫(yī)院 肝病科 大三陽母親攜帶的乙肝病毒水平較高。如果不采取阻斷措施，很容易將乙肝病毒傳播給小寶寶。因?yàn)樾律鷥旱拿庖呦到y(tǒng)尚未健全，病毒一旦進(jìn)入到新生兒體內(nèi)，就很容易潛伏下來。這就是我們通常所說的母嬰傳播。母嬰傳播常見的有子宮內(nèi)傳播和分娩時(shí)傳播。什么是子宮內(nèi)傳播。受精卵在子宮內(nèi)發(fā)育成胚胎、再發(fā)育成胎兒，由母體的子宮面將養(yǎng)分透過微血管壁進(jìn)入胎兒的胎盤微血管內(nèi)。2層微血管可以讓溶解的養(yǎng)分通透，卻能阻擋病毒顆粒通過，故子宮內(nèi)很少發(fā)生乙肝病毒的母嬰傳播。但如果孕婦跌跤、跳躍或劇烈的顛簸，胎盤輕微剝離，滲漏的母血進(jìn)入胎兒血循環(huán)，則可以發(fā)生子宮內(nèi)的母嬰傳播。什么是分娩時(shí)傳播。新生兒在產(chǎn)程中有大量母血污染。血液中的乙肝病毒很容易通過新生兒皮膚中微小的傷口進(jìn)入伯伯體內(nèi)。這也是母嬰傳播最主要的方式，占到95％左右。值得一體的是：人類的精子和卵子中并無乙肝病毒，并不能經(jīng)遺傳傳播。如何預(yù)防子宮內(nèi)傳播。子宮內(nèi)傳播約5%，雖很少，但最難預(yù)防，主要由于一些動(dòng)作使胎盤輕微剝離，滲漏的母血進(jìn)入胎兒血循環(huán)。孕婦當(dāng)然要活動(dòng)，應(yīng)該做一些平穩(wěn)的運(yùn)動(dòng)；但不要跳躍，不要跌跤，不要坐公交車的后座，這樣可能會(huì)減少一些子宮內(nèi)傳播。在妊娠的32周（8個(gè)月）時(shí)，如果查病毒水平很高，還必須降低。國內(nèi)外有些醫(yī)院在妊娠的32周（8個(gè)月）時(shí)給患者加服替比夫定至分娩時(shí)，多數(shù)能把病毒從7次方降低到3次方?jīng)]有發(fā)現(xiàn)不良后果。替比夫定是乙肝抗病毒新藥，是2007年才上市的，為妊娠期的B類藥（經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究未見對(duì)胎兒的危害）。目前抗病毒藥物里面對(duì)胎兒影響對(duì)妊娠影響最低的藥就是替比夫定，是唯一目前妊娠B級(jí)的核苷類藥物。妊娠A級(jí)就是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床觀察未發(fā)現(xiàn)對(duì)胎兒有損害。B級(jí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)胚胎沒有危害，但臨床研究未能證實(shí)或無臨床驗(yàn)證資料。因?yàn)槟壳皣鴥?nèi)尚缺乏大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)，這種治療方案僅供個(gè)人參考。有專家曾建議在妊娠的后三月，每月給孕婦注射乙肝免疫球蛋白200單位。但近兩年，這種治療方案已經(jīng)被認(rèn)為無效。因?yàn)?00單位的乙肝免疫球蛋白，對(duì)于大三陽孕婦體內(nèi)的乙肝病毒，無疑是滄海一粟《乙肝指南》不推薦這種方法。如何預(yù)防分娩時(shí)傳播。要阻斷分娩時(shí)傳播必須在新生兒身上采取乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白聯(lián)合預(yù)防。乙肝疫苗：每次需20μg，常規(guī)注射時(shí)間是24小時(shí)內(nèi)、1個(gè)月和6個(gè)月各注射1次；最好在第2個(gè)月時(shí)增加注射1次。為什么要這樣做呢？母親的病毒是在產(chǎn)程中污染新生兒的，建立感染的潛伏期大約要2個(gè)月。嬰兒需要重復(fù)注射疫苗，體內(nèi)才能逐漸產(chǎn)生足夠的抗體，故開始注射越早越好；2個(gè)月時(shí)增加1針有強(qiáng)化作用。我國乙肝疫苗劑量不足，“大三陽”母親的新生兒20%以上預(yù)防失敗，所以還需要乙肝免疫球蛋白的協(xié)助。乙肝免疫球蛋白：注射乙肝疫苗的嬰兒需在2～3個(gè)月才能產(chǎn)生少量抗體，為獲得早期保護(hù)，還必需在出生24小時(shí)內(nèi)注射乙肝免疫球蛋白。注射吸收后血清中就能出現(xiàn)抗體，就有了保護(hù)性。乙肝免疫球蛋白劑量需200單位，須與疫苗在不同側(cè)的臀部注射，這樣疫苗（抗原）才不會(huì)與球蛋白（抗體）在局部中和掉。 乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白聯(lián)合，對(duì)“大三陽”母親的新生兒的保護(hù)率超過90%。要注意的是：有些產(chǎn)婦以為剖腹產(chǎn)能降低母嬰傳播率，但一些研究表明剖腹產(chǎn)與自然分娩的傳播幾率相同。2009年01月15日16377
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