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熊號(hào)峰主任醫(yī)師 北京友誼醫(yī)院 急診科 經(jīng)過(guò)了幾年的探索和研究，我在乙肝女性生育和抗病毒治療方面積累了一定的經(jīng)驗(yàn)。我把乙肝病毒感染的育齡女性為以下幾種情況，采用不同的治療策略。1．肝功能正常的乙肝病毒攜帶者發(fā)，可以不治療，先妊娠。肝功能輕度異常者可以先用保肝藥物，肝功能恢復(fù)正常后也可以妊娠。盡量避免懷孕時(shí)服用藥物或突然停藥。妊娠后注意監(jiān)測(cè)肝功能和HBV DNA水平。HBV DNA水平較高的患者，為了提高乙肝母嬰阻斷率，可以在妊娠28周后開(kāi)始服用拉米夫定100 mg每日1次或替比夫定600 mg每日1次，可于分娩后1個(gè)月內(nèi)停用或繼續(xù)治療。2．符合《指南》中慢性乙型肝炎抗病毒治療適應(yīng)證(ALT大于80單位/L，HBVDNA≥105拷貝/ml)的育齡女性：①如果近期不計(jì)劃妊娠，建議選擇干擾素或阿德福韋酯治療，不建議使用的藥物為拉米夫定、替比夫定和恩替卡韋。因?yàn)楦蓴_素療程較短，停藥后病毒學(xué)反跳不明顯，一旦發(fā)生e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換，治療成功，可以停藥妊娠。阿德福韋酯屬于妊娠期間藥物的安全程度的C類(lèi)，有潛在的腎損害，不適合妊娠期使用。但有1/4的患者可能發(fā)生e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換，達(dá)到治療成功，停藥妊娠的目的；另外，阿德福韋酯與拉米夫定、替比夫定無(wú)交叉耐藥性，一旦未達(dá)到治療成功的目的，需要妊娠時(shí)，可以考慮在換用拉米夫定或替比夫定后妊娠的問(wèn)題。拉米夫定和替比夫定屬于妊娠期間藥物的安全程度B類(lèi)的藥物，可以留作妊娠期可能使用的藥物。如果過(guò)早使用，有可能發(fā)生耐藥。因此對(duì)于不準(zhǔn)備近期生育的女性暫不要選擇這兩種藥物，以免造成妊娠期間無(wú)藥可選的局面。恩替卡韋屬于妊娠期間藥物的安全程度的C類(lèi)，妊娠期使用有一定的風(fēng)險(xiǎn)，e抗原血清轉(zhuǎn)換率低，大多數(shù)患者需要長(zhǎng)期治療。該藥的抗病毒作用強(qiáng)，且與拉米夫定和替比夫定有交叉耐藥性，在準(zhǔn)備妊娠時(shí)換成拉米夫定或替比夫定的可能性很小，且有一定風(fēng)險(xiǎn)。也不要在孕前使用。②如果近期準(zhǔn)備妊娠，可在與患者及其家屬充分討論后考慮使用拉米夫定或替比夫定治療。目前HIV感染的婦女懷孕期間推薦使用拉米夫定和齊多夫定，臨床應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)較多。因此，女性乙肝患者治療期間如果懷孕或準(zhǔn)備懷孕，推薦選用或換用拉米夫定。在治療3～6個(gè)月，達(dá)到抗病毒療效(HBV DNA降低，ALT復(fù)常)后，可以考慮妊娠。為了讓更多的醫(yī)生了解我在乙肝育齡女性中的這種抗病毒治療策略，我先后在《中華肝臟病雜志》2008年第2期(http://med.wanfangdata.com.cn/viewHTML/PeriodicalPaper_zhgzbzz200802026.aspx)和《Hepatitis Monthly》2008年第1期(http://hepmon.com/view/?id=299)上發(fā)表了關(guān)于《乙型肝炎病毒感染的育齡婦女抗病毒藥物應(yīng)用策略》的論文，關(guān)在《Hepatitis Monthly》的文章中畫(huà)了一張乙型肝炎病毒感染的育齡婦女抗病毒藥物應(yīng)用的“路線圖”。 蔡晧東2013年03月25日
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白浪主任醫(yī)師 華西醫(yī)院 感染性疾病中心 分娩后，采取主動(dòng)+被動(dòng)的聯(lián)合免疫措施對(duì)于阻斷乙型肝炎母嬰傳播有效率達(dá)95％以上。乙肝母親分娩后1個(gè)月、3個(gè)月應(yīng)復(fù)查肝功能，可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)是否出現(xiàn)產(chǎn)后肝炎活動(dòng)。完成系列HBV疫苗注射后應(yīng)應(yīng)盡可能在晚些時(shí)間（9～18個(gè)月齡）監(jiān)測(cè)抗-HBs和HBsAg，而不應(yīng)在9個(gè)月齡前，避免在HBIG注射后的嬰兒期檢測(cè)抗-HBs。HBsAg陰性，抗-HBs 水平≥10 mIU/mL的嬰兒，表明已經(jīng)得到保護(hù)，不需要進(jìn)一步疫苗注射。對(duì)于HBsAg陰性，抗-HBs 水平<10 mIU/mL的嬰兒，應(yīng)該再接種3針HBV疫苗，并于接種最后一次疫苗1～2個(gè)月后再行檢測(cè)。對(duì)于HBsAg陽(yáng)性的嬰兒應(yīng)該接受適當(dāng)?shù)碾S訪和治療。2013年01月24日6265
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余祖江主任醫(yī)師 鄭大一附院 感染性疾病科 自從乙肝疫苗廣泛地應(yīng)用以來(lái)，我國(guó)在控制乙肝病毒的傳播方面已經(jīng)取得了巨大進(jìn)展，在新生兒中的水平傳播已得到控制。通過(guò)連續(xù)數(shù)年對(duì)新生兒普遍接種乙肝疫苗，已能使學(xué)齡前兒童的表面抗原陽(yáng)性率在某些大城市中降至1%，甚至0.5%以下。但在新生兒的母嬰傳播方面仍存在一些問(wèn)題，如何阻斷HBV的母嬰傳播，是當(dāng)前亟需解決的重要問(wèn)題。 子宮內(nèi)傳播的阻斷： 應(yīng)用抗病毒藥效果較好母親注射HBIG對(duì)于預(yù)防HBV母嬰傳播是否有效尚無(wú)定論，因此不予推薦。對(duì)于慢性HBV攜帶者而言，抗病毒藥物的效果較好，但應(yīng)根據(jù)其血中HBV DNA的高低以及患者的意愿決定如何應(yīng)用。子宮內(nèi)傳播的診斷標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)于HBV子宮內(nèi)傳播，目前還沒(méi)有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要有以下4種：（1）出生時(shí)，新生兒臍帶血或外周血HBsAg（+）。這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的缺點(diǎn)是：臍帶血較易被母血污染，外周血雖不易被污染，但仍有母血進(jìn)入新生兒體內(nèi)的可能性。也就是說(shuō)，在分娩的過(guò)程中子宮強(qiáng)烈收縮，有可能把母血擠壓到新生兒體內(nèi)。在這種情況下，新生兒出生后馬上注射HBIG 及乙肝疫苗是完全有效的。因此，用出生時(shí)嬰兒外周血HBsAg（+）作為子宮內(nèi)傳播的標(biāo)準(zhǔn)是不恰當(dāng)?shù)摹＃?）出生時(shí)，新生兒臍帶血或外周血HBsAg（+），1個(gè)月后復(fù)查仍陽(yáng)性。這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)同樣不能完全除外母血在分娩過(guò)程中混入的可能。（3）新生兒出生后經(jīng)過(guò)正規(guī)的HBIG及乙肝疫苗預(yù)防后，至6個(gè)月仍HBsAg（+）者。這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)比較恰當(dāng)，因?yàn)槌錾蠼?jīng)過(guò)正規(guī)預(yù)防，就排除了出生時(shí)被感染的可能性。（4）胎兒的肝臟組織中HBV DNA（+）。這可以確診，但新生兒的肝臟很難得到，引產(chǎn)的胎兒肝臟雖可得到，但只能作為研究應(yīng)用。 對(duì)于HBV在子宮內(nèi)傳播的頻率，各家報(bào)告不一，差異很大。總的看來(lái)主要與母親血中HBV DNA的濃度密切相關(guān)。子宮內(nèi)傳播的時(shí)間及途徑 HBV在子宮內(nèi)傳播的時(shí)間極其重要，因?yàn)檫@與進(jìn)行阻斷的時(shí)間有關(guān)。目前看來(lái)，子宮內(nèi)傳播主要發(fā)生在妊娠末期。但在妊娠中期，甚至早期也有可能，不過(guò)可能性較小而已。 胎兒感染主要是通過(guò)胎盤(pán)感染（胎盤(pán)先感染，然后感染胎兒），而且越是妊娠后期感染率越高。但妊娠中期，胎兒也可能受染，而且胎盤(pán)未感染者，胎兒也可能受感染。子宮內(nèi)傳播的阻斷方法 目前主要有兩種辦法：母親注射HBIG 一般主張于妊娠最后3個(gè)月（一般由妊娠第28周開(kāi)始），每月注射200 IU的HBIG，共3次。新生兒出生后按常規(guī)進(jìn)行HBIG+乙肝疫苗預(yù)防。甚至有人還認(rèn)為，母親注射 HBIG有可能減低血清中的HBV DNA的量。 但是，很多學(xué)者對(duì)此表示懷疑，主要是因?yàn)椋阂话懵訦BV 感染者血液中的HBsAg實(shí)在太多，僅僅注射3針200 IU的HBIG 不太可能降低血液中的HBV DNA。事實(shí)上，也有不少認(rèn)為HBIG無(wú)效的報(bào)告。 總之，雖然目前關(guān)于母親注射HBIG對(duì)于預(yù)防HBV母嬰傳播是否有效尚無(wú)定論，但如果注射HBIG后不能確切地降低母親血液中的HBV DNA水平（至少下降2log10拷貝/ml）或另有其他機(jī)制，則此方法不值得推薦。 因此，臨床醫(yī)生在觀察療效的同時(shí)，也要觀察注射HBIG前后母親血中 HBV DNA的變化或研究其他機(jī)制，以便最后確定其是否確有療效。母親應(yīng)用抗病毒藥物 抗病毒藥物中，干擾素類(lèi)對(duì)胎兒有不利影響，故不應(yīng)應(yīng)用。核苷（酸）類(lèi)似物中，阿德福韋酯及恩特卡韋對(duì)動(dòng)物胎兒有致畸作用，也不能應(yīng)用。 拉米夫定雖對(duì)動(dòng)物胎兒有不利影響，但大量臨床材料證明，它對(duì)人類(lèi)胎兒是安全的。替比夫定對(duì)動(dòng)物胎兒無(wú)致畸作用，小量臨床材料也證明對(duì)人類(lèi)胎兒也是安全的。替諾福韋對(duì)動(dòng)物胎兒無(wú)致畸作用，大量臨床材料也證明對(duì)人類(lèi)胎兒也是安全的。故拉米夫定、替比夫定、替諾福韋均可用于HBV的母嬰傳播的阻斷。 研究顯示，拉米夫定和替諾福韋在妊娠期使用，其新生兒畸型的發(fā)生率均不高于一般新生兒的致畸發(fā)生率，故均可用于HBV母嬰傳播的阻斷。其阻斷效果因用藥時(shí)間及母親血中HBV DNA量的不同而有所差異。 總之，對(duì)于慢性HBV攜帶者而言，其妊娠一方面應(yīng)根據(jù)其血中HBV DNA的高低決定抗病毒藥物的應(yīng)用和時(shí)間，如<104拷貝/ml者可不用（為慎重，也可在妊娠晚期應(yīng)用），HBV DNA很高者（>108拷貝/ml）者，必須應(yīng)用拉米夫定或替比夫定，而且越早應(yīng)用越好（最好在妊娠開(kāi)始前即開(kāi)始，至HBV DNA 陰轉(zhuǎn)后再懷孕），對(duì)于HBV DNA中等量者，也必須應(yīng)用，再根據(jù)HBV DNA量的高低，可以選擇在妊娠早期、中期（4個(gè)月）或晚期（7個(gè)月、28周）開(kāi)始；另一方面應(yīng)根據(jù)患者的意愿決定，要想新生兒絕對(duì)不受感染者，最好在妊娠前即開(kāi)始，至HBV DNA 陰轉(zhuǎn)后再懷孕，但不能完全排除經(jīng)卵傳播的可能，盡管這種可能性極其罕見(jiàn)，如患者要求新生兒絕對(duì)不發(fā)生畸形者，則最好從妊娠晚期（28周）開(kāi)始，但也必須向患者講清楚，妊娠期間有可能由于其他原因（如亞臨床型風(fēng)疹）引起畸形。至于何時(shí)停藥，可以考慮分娩后即停，但必須密切觀察患者，以防病情惡化。對(duì)于慢性乙肝（血清轉(zhuǎn)氨酶升高）需要治療的患者，則根據(jù)病情需要隨時(shí)應(yīng)用拉米夫定或替比夫定。 必須強(qiáng)調(diào)的是，關(guān)于孕婦是否可以應(yīng)用抗病毒藥物的問(wèn)題，很多“指南”中均沒(méi)有提到，藥物說(shuō)明書(shū)中也沒(méi)有說(shuō)明。因此，應(yīng)用前一定要向患者詳細(xì)說(shuō)明情況，獲得知情同意，最好在病歷中注明是患者要求使用，以免發(fā)生不必要的糾紛。分娩后傳播的阻斷：母乳喂養(yǎng)很安全 乳汁中可以查到HBsAg及HBV DNA，但乳汁不能傳播HBV病毒，因此母乳喂養(yǎng)是安全的。 分娩后應(yīng)注意乳汁傳播的問(wèn)題。乳汁中可以查到HBsAg及HBV DNA，如Wong 等報(bào)告乳汁中72%可查到HBsAg。沈菁等報(bào)告，87例HBV-M陽(yáng)性產(chǎn)婦初乳中有40例檢出HBV-DNA（46%），對(duì)照組無(wú)1例陽(yáng)性（P<0.01），但乳汁能否傳播HBV，答案是否定的。 早在疫苗接種前，母乳喂養(yǎng)的危險(xiǎn)性也并不高于人工喂養(yǎng)者。Beasley報(bào)告，92例母乳喂養(yǎng)者vs. 55例人工喂養(yǎng)者，6個(gè)月時(shí)HBsAg（+）為53% vs. 60%。至于經(jīng)正規(guī)免疫的新生兒，則更可以母乳喂養(yǎng)。Hill等報(bào)告，101母乳喂養(yǎng)者和269 人工喂養(yǎng)者，6個(gè)月時(shí)，HBsAg（+）為0% vs. 3%。上述數(shù)據(jù)均表明母乳喂養(yǎng)是安全的2012年12月21日4445
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王春喜主治醫(yī)師 上饒市第二人民醫(yī)院 門(mén)診部 患者：在華西醫(yī)院就醫(yī)兩年，最初是大三陽(yáng)，肝功基本正常，谷丙轉(zhuǎn)氨酶112，谷草轉(zhuǎn)氨酶59，當(dāng)時(shí)DNA是2.54*10的七次方，一直用名正與賀普丁近2年，一直沒(méi)有停藥，最后一次月經(jīng)是7月4日，今年8月6日發(fā)現(xiàn)自己懷孕，就立即停藥，當(dāng)時(shí)也是大三陽(yáng)，肝功正常，谷丙轉(zhuǎn)氨酶13，谷草轉(zhuǎn)氨酶20，當(dāng)時(shí)DNA也是在正常的范圍內(nèi)。 如果繼續(xù)要這個(gè)小孩，有沒(méi)有其他的辦法保證小孩不被感染。 化驗(yàn)、檢查結(jié)果：現(xiàn)在懷孕5個(gè)半月，檢查發(fā)現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶304，谷草轉(zhuǎn)氨酶194。建卡的醫(yī)院建議先吃保肝藥物治療，查了小孩的心臟彩超和四維彩超全部正常。上饒市第二人民醫(yī)院肝病科王春喜：您檢查過(guò)現(xiàn)在的HBVDNA嗎？8月6日發(fā)現(xiàn)自己懷孕，應(yīng)當(dāng)停名正繼續(xù)使用拉米夫定。您現(xiàn)在可以使用拉米夫定繼續(xù)治療，目前認(rèn)為拉米夫定對(duì)胎兒是很安全的，尤其是懷孕三個(gè)月后。分娩后建議繼續(xù)拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療?；颊撸翰檫^(guò)DNA是4.17*10的六次方···但是沒(méi)查膽酸。上饒市第二人民醫(yī)院肝病科王春喜：一般來(lái)說(shuō)使用恩替卡韋或者阿德福韋酯或者干擾素期間是不能懷孕的，必須停藥三個(gè)月以上才可以考慮受孕，否則有致畸胎或流產(chǎn)的危險(xiǎn)。而使用拉米夫定或者替比夫定或者替諾福韋期間，目前認(rèn)為受孕是安全的，拉米夫定的安全性最好。8月6日發(fā)現(xiàn)自己懷孕，華西的醫(yī)生沒(méi)有建議您停名正繼續(xù)使用拉米夫定嗎？您的情況應(yīng)該及時(shí)啟動(dòng)拉米夫定治療，不但可以很快控制肝炎，還可以有效降低母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)，如果出現(xiàn)耐藥您要去香港購(gòu)買(mǎi)替諾福韋。上饒市第二人民醫(yī)院肝病科王春喜：下面是我國(guó)乙肝泰斗洛抗先教授的一篇文章，供您參考：抗乙肝病毒藥物對(duì)胎兒安全嗎？ 干擾素除治療慢性病毒性肝炎外，因?yàn)槟芤种萍?xì)胞增殖，所以還用來(lái)作為抗腫瘤的生物治療藥物。胚胎就是從一團(tuán)細(xì)胞經(jīng)過(guò)無(wú)數(shù)次的分裂，繁殖成胎兒的，所以懷孕期間不能用干擾素。用這類(lèi)藥物治療肝炎的青年男女，普通干擾素至少要停藥1個(gè)月、長(zhǎng)效干擾素至少要停藥2個(gè)月才能授孕。 用核苷類(lèi)藥治療的患者很少有不良反應(yīng)，對(duì)胎兒是否安全呢？ 根據(jù)這類(lèi)藥物的臨床前試驗(yàn)，美國(guó)食品和藥物監(jiān)管局鑒定核苷類(lèi)藥對(duì)胎兒的潛在致畸和毒性，將恩替卡韋、阿德福韋和拉米夫定歸C類(lèi)，對(duì)胚胎的安全性低；替比夫定和替諾福韋歸B類(lèi)，雖然臨床前試驗(yàn)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)重要問(wèn)題，但沒(méi)有做過(guò)人類(lèi)臨床試驗(yàn)（根據(jù)道德倫理也不可能做臨床試驗(yàn)），不能保證安全。準(zhǔn)備受孕的青年男女和孕婦也不應(yīng)該用此類(lèi)藥物。當(dāng)前并沒(méi)有列為A類(lèi)的保證胎兒安全藥物。 核苷類(lèi)藥的說(shuō)明書(shū)都寫(xiě)著服藥期間不能妊娠，但很少有患者注意看說(shuō)明書(shū)。 當(dāng)前對(duì)拉米夫定的胎兒安全性有什么看法？ 我沒(méi)有檢索到美國(guó)食藥監(jiān)管局的相關(guān)文件，不知道為什么把拉米夫定對(duì)胎兒的安全性歸于C類(lèi)。 核苷類(lèi)藥對(duì)人體細(xì)胞的毒性是損傷線粒體（一種氧化和能量代謝的細(xì)胞小部件），拉米夫定做過(guò)最詳細(xì)的線粒體毒性試驗(yàn)，證明沒(méi)有線粒體毒性，因而認(rèn)為是最安全的。 我能查到的國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)告拉米夫定臨床前試驗(yàn)的結(jié)果：按成人量的130倍用于小鼠，并不影響受精卵植入、胚胎發(fā)育、生長(zhǎng)和存活；用每克體重2毫克的劑量喂小鼠并無(wú)基因毒性；微生物篩檢試驗(yàn)不致畸，但對(duì)體外培養(yǎng)的人淋巴細(xì)胞有很弱的致畸性。 現(xiàn)在有幾十萬(wàn)人在用拉米夫定，其中有些服藥的患者不小心意外懷孕，還沒(méi)有看到新生兒畸形的報(bào)告，于是有醫(yī)生告訴患者：懷孕可以服用拉米夫定。我也認(rèn)為拉米夫定的安全性比較可靠，致畸率可能非常低。 愛(ài)滋病也用拉米夫定治療，有一個(gè)叫做“妊娠期抗逆轉(zhuǎn)錄病毒（即愛(ài)滋病毒）登記處”的網(wǎng)站()，登記的數(shù)據(jù)表明：孕婦服用和未服用拉米夫定的新生兒發(fā)生的缺陷率相近。 當(dāng)前，能提供的資料就是這一些。 主要考慮避免用藥的時(shí)間是受精期間和妊娠頭3個(gè)月，以外的時(shí)間用拉米夫定應(yīng)該是安全的。 要想懷孕的乙肝患者情況不盡相同，有些人還很年輕，可以盡可能把安全措施做的好一些；有些人要求很緊迫，可以按照自己的意愿決定是否用拉米夫定。 對(duì)胎兒最安全的措施應(yīng)該怎樣？ 小兒是我們的未來(lái)，還是盡可能的小心為上。 即使是比較安全的降酶藥如聯(lián)苯雙酯、雙環(huán)醇和甘草制劑，在受精期間和妊娠頭3個(gè)月都應(yīng)避免。所以慢性肝炎轉(zhuǎn)氨酶升高的婦女，在服藥轉(zhuǎn)氨酶正常后，還需要多服用幾個(gè)月，希望在受精和妊娠初期轉(zhuǎn)氨酶正常，即使稍有升高也不要服藥。 在懷孕第4個(gè)月后用藥比較安全，但也要選擇比較安全的藥物。如果你的肝炎不是很重，雖然可以暫時(shí)不進(jìn)行抗病毒，但必需先消炎降酶治療，使病情暫時(shí)穩(wěn)定。2011年12月28日4426
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王春喜主治醫(yī)師 上饒市第二人民醫(yī)院 門(mén)診部 患者：病情描述（發(fā)病時(shí)間、主要癥狀、就診醫(yī)院等）： 我的HBVDNA定量很高，十的八次方，肝功能總是正常的，具體時(shí)間發(fā)現(xiàn)的不記得了，沒(méi)有什么癥狀，和平常人一樣 2007年的時(shí)候治療過(guò)，但沒(méi)有什么效果，也沒(méi)有什么不好的癥狀，后來(lái)就不用治療了 這個(gè)數(shù)值傳染性很高嗎，可以要小孩不？上饒市第二人民醫(yī)院肝病科王春喜：如果肝功能持續(xù)正常（每四個(gè)月一次，連續(xù)三次），彩超正常，又未做肝活檢，您可以診斷為慢性乙肝病毒攜帶者，暫時(shí)不需要任何治療，定期復(fù)查是必要的。一般來(lái)說(shuō)，大三陽(yáng)的患者病毒量越高，往往肝臟炎癥和纖維化越輕。攜帶乙肝病毒的孕婦在孕期7、8、9肌注乙肝免疫球蛋白是無(wú)效的，這是共識(shí)，不需要再嘗試。可以考慮在孕期32周服用拉米夫定或者替比夫定或者替諾福韋，孩子分娩后停服，目前認(rèn)為可以安全有效地降低母嬰傳播率。孩子出生后及時(shí)在屁股肌注乙肝免疫球蛋白100—200IU，并在上臂三角肌注射乙肝疫苗10微克，孩子可以安全接受您的哺乳。滿月時(shí)再重復(fù)以上聯(lián)合免疫。6個(gè)月時(shí)接種乙肝疫苗10微克。規(guī)范的母嬰阻斷，可以避免95%以上大三陽(yáng)孕婦的孩子被感染。剖腹產(chǎn)不能降低母嬰傳播率，盡量選擇自然分娩。上饒市第二人民醫(yī)院肝病科王春喜2011年11月12日3540
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岳偉主任醫(yī)師 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 感染病科 1.可以在懷孕中后期服用替比夫定進(jìn)行抗病毒治療，降低血清病毒含量，減少垂直傳播幾率2.可以在懷孕第6、7、8月，注射高效價(jià)乙肝免疫球蛋白,并且在小孩出生后當(dāng)時(shí)、1月、2月注射高效價(jià)乙肝免疫球蛋白，同時(shí)按標(biāo)準(zhǔn)免疫程序接種乙肝疫苗；3.剖腹產(chǎn)，人工喂養(yǎng)。4.目前對(duì)于母嬰阻斷，專(zhuān)家意見(jiàn)不一，包括是否在懷孕期間服用抗病毒藥物無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)。您的病情已經(jīng)了解，建議：點(diǎn)擊此處參考我的文章 《妊娠與抗乙肝病毒治療的現(xiàn)狀與管理》2011年10月08日2091
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郜玉峰主任醫(yī)師 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 感染病科 妊娠與抗乙肝病毒治療的現(xiàn)狀與管理有關(guān)妊娠與慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒治療的問(wèn)題是個(gè)十分棘手的問(wèn)題，也是我們臨床醫(yī)生必須每天面對(duì)的實(shí)際問(wèn)題，是一個(gè)不可回避而且極具挑戰(zhàn)性的問(wèn)題。目前，國(guó)內(nèi)外諸多CHB防治指南尚未深入、詳細(xì)的涉及這方面的問(wèn)題，這是當(dāng)前醫(yī)學(xué)上的一個(gè)盲點(diǎn)和禁區(qū)。本文擬將有關(guān)這些問(wèn)題現(xiàn)有的臨床研究進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述，從如下幾個(gè)方面闡述妊娠與抗乙肝病毒（HBV）治療的現(xiàn)狀與管理。1.母嬰傳播的流行病學(xué) 近年來(lái)廣泛推行乙肝疫苗的預(yù)防接種，在我國(guó)作為計(jì)劃免疫工程，對(duì)所有新生兒實(shí)行乙肝疫苗主動(dòng)免疫。從人群感染率分布看，15歲以下少年兒童HBV感染率明顯下降。然而，我國(guó)現(xiàn)階段育齡期人群HBV感染率仍處于高水平狀態(tài)，感染率仍高達(dá)8.16%[1]。育齡期人群如此高的HBV感染率帶來(lái)的嚴(yán)峻問(wèn)題之一是增加了母嬰垂直傳播的機(jī)會(huì)。我們知道，乙型肝炎的傳播途徑包括垂直傳播和水平傳播，而母嬰垂直傳播是我國(guó)目前慢性HBV感染的主要傳播途徑。母嬰垂直傳播包括3個(gè)層面的感染：圍產(chǎn)期感染、子宮內(nèi)感染、哺乳期感染。圍產(chǎn)期感染指胎兒接觸母體陰道分泌物和母血而感染，是重要的傳播途徑。目前采取的新生兒主動(dòng)免疫及被動(dòng)免疫主要是盡可能減少圍產(chǎn)期感染及哺乳期感染，可使感染率降低80%～95%[2-3]，但難以阻斷子宮內(nèi)的感染。子宮內(nèi)感染是指HBV經(jīng)胎盤(pán)傳播而引起的胎兒宮腔內(nèi)的感染。研究表明[4]，子宮內(nèi)感染的危險(xiǎn)因素包括母親血清HBeAg陽(yáng)性、高HBsAg滴度、高HBVDNA水平（如HBV DNA≥108copies/ml）和母親在妊娠期間的先兆早產(chǎn)等。若母親血清HBV DNA ≥108copies/ml，新生兒出生后既使采用標(biāo)準(zhǔn)主動(dòng)及被動(dòng)免疫預(yù)防，母嬰垂直傳播率仍高達(dá)8.5%[5]。因此，新生兒免疫預(yù)防無(wú)法完全阻斷母嬰垂直傳播。因此，對(duì)于高病毒載量的孕婦存在抗病毒治療以進(jìn)一步降低母嬰垂直傳播的必要性。2. 妊娠與慢性乙型肝炎間的相互影響 一方面是妊娠可能加重CHB。妊娠期間母體發(fā)生一系列生理變化，可加重原有肝病的負(fù)擔(dān)，使肝損害加重[6-7]。如：妊娠期母體出現(xiàn)免疫耐受，可能導(dǎo)致肝炎病毒載量升高；母體新陳代謝旺盛，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消耗多；孕期母體產(chǎn)生大量的性激素需要在肝內(nèi)代謝和滅活，胎兒的代謝和解毒作用也要依靠母體肝臟來(lái)完成。這些均加重肝臟負(fù)擔(dān)，可能導(dǎo)致肝臟疾病的加重。另一方面是CHB對(duì)妊娠可能產(chǎn)生不利的影響。現(xiàn)有研究報(bào)道顯示[7-8]，慢性HBV感染與妊娠糖尿病、產(chǎn)前出血、先兆早產(chǎn)、胎兒Apgar評(píng)分降低相關(guān)。如母親存在嚴(yán)重肝功能異常，容易發(fā)生產(chǎn)后出血，增加產(chǎn)褥感染機(jī)會(huì)，容易發(fā)生胎兒低體重、胎兒窘迫、早產(chǎn)、死胎、新生兒窒息等。3. 妊娠合并慢性乙型肝炎的預(yù)防/治療策略 妊娠合并CHB的預(yù)防/治療目標(biāo)是：母體妊娠期間無(wú)肝炎活動(dòng)、肝病穩(wěn)定，新生兒不感染HBV。其預(yù)防/治療策略是：母體妊娠期間全程定期監(jiān)測(cè)肝功能、HBVDNA水平，評(píng)估母體是否有肝病進(jìn)展，是否需要抗病毒治療等；按標(biāo)準(zhǔn)給新生兒主動(dòng)與被動(dòng)免疫，以減少圍產(chǎn)期HBV感染。迄今為止，尚沒(méi)有可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)能夠證實(shí)妊娠后期給母體注射乙肝高效價(jià)免疫球蛋白（HBIG）、剖宮產(chǎn)等策略可以減少HBV母嬰傳播[3,7,9]。 目前大家最為關(guān)心的是妊娠期間給予抗HBV治療的有效性與安全性的問(wèn)題。迄今為止，已有較多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)了妊娠期間給予某些口服抗HBV藥物的有效性與安全性。Jiang[10]回顧了1996－2009年間的相關(guān)文獻(xiàn)，共有1005位慢乙肝合并妊娠的患者，結(jié)果顯示妊娠期間不同時(shí)期使用拉米夫定（LAM）治療，新生兒的HBsAg陽(yáng)性率顯著低于非LAM組 (9.7% vs 29.8%) ，提示LAM減少HBV的母嬰傳播是有效和安全的。van Zonneveld[11] 等報(bào)告，在妊娠第34周后給予LAM治療，同時(shí)新生兒出生后給予標(biāo)準(zhǔn)的主動(dòng)、被動(dòng)免疫預(yù)防，與歷史對(duì)照（僅是新生兒出生后給予標(biāo)準(zhǔn)的主動(dòng)、被動(dòng)免疫預(yù)防）相比，結(jié)果顯示妊娠期間使用LAM治療可以顯著降低圍產(chǎn)期HBV感染。Xu[12]等報(bào)道，一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑對(duì)照的臨床研究顯示，妊娠第32周給予母體LAM治療可以明顯降低新生兒HBV感染。也有在妊娠早期或妊娠全程使用LAM的有效性與安全性的報(bào)道。Su[13]報(bào)道，38例女性患者在服用LAM治療CHB時(shí)期間意外妊娠，在患者充分知情后，患者自己堅(jiān)持繼續(xù)妊娠，同時(shí)繼續(xù)全程使用LAM。結(jié)果顯示，所有孕婦在妊娠期間沒(méi)有肝炎活動(dòng)；產(chǎn)后1年，新生兒的HBsAg陽(yáng)性率為0%；沒(méi)有出現(xiàn)產(chǎn)婦的產(chǎn)科并發(fā)癥及新生兒缺陷。Fontana RJ[14] 認(rèn)為L(zhǎng)AM、替諾福韋（TDF）用于妊娠早期，與一般正常普通人群相比，其新生兒出生缺陷率沒(méi)有差異。TranTT[15]認(rèn)為，人類(lèi)在妊娠期間使用抗HBV治療的藥物經(jīng)驗(yàn)主要來(lái)自LAM，超過(guò)4600名婦女在妊娠第二或第三階段使用LAM；盡管美國(guó)FDA把LAM的妊娠分級(jí)定為C類(lèi)，但是該藥所相關(guān)的新生兒缺陷率很低（2.2－2.4%），并不高于背景人群的出生缺陷率；在FDA認(rèn)定為妊娠B級(jí)的兩個(gè)藥物既TDF、替比夫定（LDT）中，只有TDF是根據(jù)人類(lèi)暴露的數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)定的。鑒于LAM在臨床應(yīng)用中的安全性數(shù)據(jù)不斷增加，當(dāng)前，針對(duì)CHB抗病毒治療，美國(guó)NIH將LAM升為妊娠B級(jí)的藥物，即妊娠B級(jí)藥物有LAM、TDF、LDT[15-16]。有關(guān)LDT人類(lèi)妊娠暴露的數(shù)據(jù)較少。國(guó)內(nèi)學(xué)者張麗菊?qǐng)?bào)告，高病毒載量孕婦孕末期應(yīng)用替比夫定，亦能有效降低新生兒HBV感染發(fā)生率[17]。參照HIV抗病毒治療的數(shù)據(jù)，1700名HIV-1感染的婦女隨機(jī)分組，在妊娠第36周開(kāi)始齊多夫定聯(lián)合LAM治療或給予安慰劑治療，結(jié)果顯示齊多夫定聯(lián)合LAM治療有效減少圍產(chǎn)期HIV-1垂直傳播，安全性良好[18]。Hoofnagle JH[16]認(rèn)為，當(dāng)前LAM是HIV-1感染婦女在妊娠期間的推薦用藥，因此，CHB婦女在妊娠期間使用拉米夫定治療也是合理的推薦。隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的積累，2009年歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）指南肯定LAM、TDF等核苷類(lèi)藥物在妊娠期應(yīng)用的安全性[19]。2008年亞太肝病學(xué)會(huì)（APASL）指南對(duì)育齡期女性患者建議，如婦女在口服抗HBV藥物治療過(guò)程中懷孕，可繼續(xù)用妊娠藥物分級(jí)B級(jí)的藥物治療[20]。妊娠期抗乙肝病毒治療的有關(guān)問(wèn)題1、抗病毒治療適應(yīng)征所有肝硬化者、妊娠第三階段HBV DNA>107copies/ml者、既往有HBV(+)嬰兒生產(chǎn)史且HBV DNA>106copies/ml者均需要抗病毒治療[3,7,15]。2、抗病毒治療開(kāi)始時(shí)間及持續(xù)時(shí)間對(duì)于肝硬化患者，懷孕前即開(kāi)始抗病毒治療，妊娠全程及產(chǎn)后較長(zhǎng)時(shí)間均需持續(xù)治療。而對(duì)于非肝硬化者，妊娠32周或34周開(kāi)始抗病毒治療，持續(xù)至分娩，或者至產(chǎn)后4周再根據(jù)病情決定是否繼續(xù)[5,7,15]。3、藥物選擇由于普通干擾素和PEG-干擾素有增殖抑制作用，因此，此類(lèi)藥物禁止使用于妊娠期。根據(jù)現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)安全性證據(jù)，推薦選擇LAM、TDF、LDT這三種核苷類(lèi)藥物之一。[7,15]慢乙肝患者妊娠前后的管理1、計(jì)劃妊娠今年印度學(xué)者Sinha S等針對(duì)CHB女性計(jì)劃妊娠做了一個(gè)詳細(xì)的建議案[7]。建議在基線評(píng)估：HBsAg，HBeAg,anti-Hbe, HBV DNA, 肝病嚴(yán)重程度，是否有合并其它病毒感染等情況。（1）如果基線HBV DNA水平較低（對(duì)于HBeAg 陽(yáng)性者HBV DNA<105 copies/ml；對(duì)于HBeAg 陰性者HBV DNA<104 copies/ml），且沒(méi)有明顯纖維化者，暫不進(jìn)行抗病毒治療，妊娠期間進(jìn)行監(jiān)測(cè)。如妊娠第三階段重復(fù)HBV DNA>107copies/ml，或既往有HBV(+)嬰兒生產(chǎn)史且HBV DNA>106copies/ml者，則應(yīng)給予LAM或TDF或LDT抗病毒治療；否則可不予抗病毒治療。（2）如果基線HBV DNA水平較高，且有明顯肝纖維化但沒(méi)有肝硬化，建議先進(jìn)行抗病毒治療。如果停藥后能持續(xù)應(yīng)答，則可妊娠，妊娠期間進(jìn)行監(jiān)測(cè)，同上（1）處理；如果停藥后不能維持應(yīng)答，則同下（3）處理。（3）如果妊娠前已有肝硬化，則建議妊娠前先進(jìn)行抗病毒治療，并選用LMV或TDF或LDT，在妊娠期間繼續(xù)給予上述藥物之一抗病毒治療，且妊娠期間全程進(jìn)行監(jiān)測(cè)。2、意外妊娠對(duì)于抗乙肝病毒治療過(guò)程中意外懷孕的婦女，目前暫沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的處理方案，針對(duì)具體情況個(gè)體化處理。有兩種選擇[7,15]：一種是暫時(shí)停藥，全程監(jiān)測(cè)HBV DNA和ALT水平，妊娠第三階段再根據(jù)具體情況決定是否抗病毒治療，但只適用于肝炎程度輕，出現(xiàn)嚴(yán)重反彈或疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)性較小的患者；另一種是全程持續(xù)抗病毒治療，但應(yīng)改為L(zhǎng)MV或TDF或LDT。3、產(chǎn)后管理產(chǎn)后將會(huì)面臨的兩大問(wèn)題。問(wèn)題之一是，產(chǎn)后母體是否繼續(xù)抗病毒治療？產(chǎn)后停用核苷類(lèi)藥物治療可能會(huì)導(dǎo)致肝炎反彈，因此應(yīng)該在產(chǎn)后繼續(xù)密切監(jiān)測(cè)HBV DNA水平，根據(jù)具體情況決定口服抗病毒治療是否繼續(xù)[15, 21]。問(wèn)題之二是，產(chǎn)后可否給新生兒哺乳？一般來(lái)說(shuō)，如果產(chǎn)婦沒(méi)有抗病毒治療，新生兒已經(jīng)及時(shí)接受主動(dòng)和被動(dòng)免疫預(yù)防，母乳喂養(yǎng)不會(huì)增加新生兒感染HBV的危險(xiǎn)；如果產(chǎn)婦已接受了抗病毒治療，則需謹(jǐn)慎決定是否哺乳，因?yàn)檫@些藥物在哺乳期暴露對(duì)新生兒的安全性尚未得到證實(shí)[7, 22]。男性抗病毒治療的生育問(wèn)題雖無(wú)太多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但參比女性，情況簡(jiǎn)單得多。1、對(duì)于計(jì)劃授孕的處理，可以先予抗病毒治療，等待獲得持續(xù)治療應(yīng)答，停藥一段時(shí)間后授孕；或抗病毒治療前先授孕，后進(jìn)行抗病毒治療。2、對(duì)于正在接受抗病毒治療者的計(jì)劃授孕，干擾素類(lèi)藥物必須在停藥3個(gè)月以上才能授孕；而核苷類(lèi)藥物治療后，對(duì)于病情較輕者可停藥2周以上，后授孕，而對(duì)于病情較重者不能停藥者可換成LMV或TDF或LDT一段時(shí)間后，后授孕。3、對(duì)于口服核苷類(lèi)藥物期間男性意外授孕者，在充分知情溝通后，女方可繼續(xù)妊娠，并密切觀察；但對(duì)于干擾素治療期間男性意外授孕者，安全性未知，在充分知情溝通后，建議女方終止妊娠。結(jié)束語(yǔ)關(guān)于妊娠與抗HBV治療，尤其是抗HBV對(duì)妊娠安全性的問(wèn)題，在我國(guó)傳統(tǒng)的家庭價(jià)值觀的背景下，臨床醫(yī)生面臨的不僅是一個(gè)病人的疾病問(wèn)題，而且更是面臨來(lái)自一個(gè)家庭、甚至一個(gè)家族的社會(huì)問(wèn)題。針對(duì)妊娠與抗HBV治療這個(gè)嚴(yán)峻的醫(yī)學(xué)與社會(huì)問(wèn)題，如何最大限度地避免風(fēng)險(xiǎn)、最大限度地獲得收益，尚需要不斷積累更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。對(duì)于迫切渴望孩子的家庭，應(yīng)在充分告知患者的收益與風(fēng)險(xiǎn)，在充分權(quán)衡利弊的情況下，仍由患者及其家庭做出決定?！笆郎媳緹o(wú)路，走的人多了，也就成了路”。我們只有不斷積累更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，才能突破這個(gè)禁區(qū)，才能有所進(jìn)展，才能有所作為。2010年12月24日2294
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趙亮主任醫(yī)師 北京漢醫(yī)中醫(yī)診所 中醫(yī)科 湛江市第一中醫(yī)院內(nèi)科趙亮：懷孕期間應(yīng)注意一下問(wèn)題：1.對(duì)HBsAg陽(yáng)性的孕婦，應(yīng)避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時(shí)間，保證胎盤(pán)的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機(jī)會(huì)，可起到預(yù)防母嬰傳播的作用。2. 對(duì)HBsAg陽(yáng)性母親所生的嬰兒應(yīng)采用HBIG（即乙肝免疫球蛋白）和乙肝疫苗聯(lián)合預(yù)防，可阻斷母嬰傳播。3.新生兒在出生12 h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽(yáng)性的母親哺乳。2010年05月16日4044
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朱剛劍主任醫(yī)師 荊州市第二人民醫(yī)院 肝病科 大三陽(yáng)母親攜帶的乙肝病毒水平較高。如果不采取阻斷措施，很容易將乙肝病毒傳播給小寶寶。因?yàn)樾律鷥旱拿庖呦到y(tǒng)尚未健全，病毒一旦進(jìn)入到新生兒體內(nèi)，就很容易潛伏下來(lái)。這就是我們通常所說(shuō)的母嬰傳播。母嬰傳播常見(jiàn)的有子宮內(nèi)傳播和分娩時(shí)傳播。什么是子宮內(nèi)傳播。受精卵在子宮內(nèi)發(fā)育成胚胎、再發(fā)育成胎兒，由母體的子宮面將養(yǎng)分透過(guò)微血管壁進(jìn)入胎兒的胎盤(pán)微血管內(nèi)。2層微血管可以讓溶解的養(yǎng)分通透，卻能阻擋病毒顆粒通過(guò)，故子宮內(nèi)很少發(fā)生乙肝病毒的母嬰傳播。但如果孕婦跌跤、跳躍或劇烈的顛簸，胎盤(pán)輕微剝離，滲漏的母血進(jìn)入胎兒血循環(huán)，則可以發(fā)生子宮內(nèi)的母嬰傳播。什么是分娩時(shí)傳播。新生兒在產(chǎn)程中有大量母血污染。血液中的乙肝病毒很容易通過(guò)新生兒皮膚中微小的傷口進(jìn)入伯伯體內(nèi)。這也是母嬰傳播最主要的方式，占到95％左右。值得一體的是：人類(lèi)的精子和卵子中并無(wú)乙肝病毒，并不能經(jīng)遺傳傳播。如何預(yù)防子宮內(nèi)傳播。子宮內(nèi)傳播約5%，雖很少，但最難預(yù)防，主要由于一些動(dòng)作使胎盤(pán)輕微剝離，滲漏的母血進(jìn)入胎兒血循環(huán)。孕婦當(dāng)然要活動(dòng)，應(yīng)該做一些平穩(wěn)的運(yùn)動(dòng)；但不要跳躍，不要跌跤，不要坐公交車(chē)的后座，這樣可能會(huì)減少一些子宮內(nèi)傳播。在妊娠的32周（8個(gè)月）時(shí)，如果查病毒水平很高，還必須降低。國(guó)內(nèi)外有些醫(yī)院在妊娠的32周（8個(gè)月）時(shí)給患者加服替比夫定至分娩時(shí)，多數(shù)能把病毒從7次方降低到3次方?jīng)]有發(fā)現(xiàn)不良后果。替比夫定是乙肝抗病毒新藥，是2007年才上市的，為妊娠期的B類(lèi)藥（經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究未見(jiàn)對(duì)胎兒的危害）。目前抗病毒藥物里面對(duì)胎兒影響對(duì)妊娠影響最低的藥就是替比夫定，是唯一目前妊娠B級(jí)的核苷類(lèi)藥物。妊娠A級(jí)就是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床觀察未發(fā)現(xiàn)對(duì)胎兒有損害。B級(jí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)胚胎沒(méi)有危害，但臨床研究未能證實(shí)或無(wú)臨床驗(yàn)證資料。因?yàn)槟壳皣?guó)內(nèi)尚缺乏大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)，這種治療方案僅供個(gè)人參考。有專(zhuān)家曾建議在妊娠的后三月，每月給孕婦注射乙肝免疫球蛋白200單位。但近兩年，這種治療方案已經(jīng)被認(rèn)為無(wú)效。因?yàn)?00單位的乙肝免疫球蛋白，對(duì)于大三陽(yáng)孕婦體內(nèi)的乙肝病毒，無(wú)疑是滄海一粟《乙肝指南》不推薦這種方法。如何預(yù)防分娩時(shí)傳播。要阻斷分娩時(shí)傳播必須在新生兒身上采取乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白聯(lián)合預(yù)防。乙肝疫苗：每次需20μg，常規(guī)注射時(shí)間是24小時(shí)內(nèi)、1個(gè)月和6個(gè)月各注射1次；最好在第2個(gè)月時(shí)增加注射1次。為什么要這樣做呢？母親的病毒是在產(chǎn)程中污染新生兒的，建立感染的潛伏期大約要2個(gè)月。嬰兒需要重復(fù)注射疫苗，體內(nèi)才能逐漸產(chǎn)生足夠的抗體，故開(kāi)始注射越早越好；2個(gè)月時(shí)增加1針有強(qiáng)化作用。我國(guó)乙肝疫苗劑量不足，“大三陽(yáng)”母親的新生兒20%以上預(yù)防失敗，所以還需要乙肝免疫球蛋白的協(xié)助。乙肝免疫球蛋白：注射乙肝疫苗的嬰兒需在2～3個(gè)月才能產(chǎn)生少量抗體，為獲得早期保護(hù)，還必需在出生24小時(shí)內(nèi)注射乙肝免疫球蛋白。注射吸收后血清中就能出現(xiàn)抗體，就有了保護(hù)性。乙肝免疫球蛋白劑量需200單位，須與疫苗在不同側(cè)的臀部注射，這樣疫苗（抗原）才不會(huì)與球蛋白（抗體）在局部中和掉。 乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白聯(lián)合，對(duì)“大三陽(yáng)”母親的新生兒的保護(hù)率超過(guò)90%。要注意的是：有些產(chǎn)婦以為剖腹產(chǎn)能降低母嬰傳播率，但一些研究表明剖腹產(chǎn)與自然分娩的傳播幾率相同。2009年01月15日16381
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