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2019年12月24日
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2019年12月19日2325
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高廣程副主任醫(yī)師 北京友誼醫(yī)院 皮膚性病科 孕婦濕疹，會對胎兒有影響嗎？輕松幾招搞定你的憂慮33歲的文文懷孕要當媽媽了，心情是既緊張又開心。最近3個多月了，開始出現(xiàn)皮膚瘙癢，這幾天她發(fā)現(xiàn)身上長了許多疙瘩，瘙癢加重，晚上睡不好。她馬上在老公的陪伴下來到北京友誼醫(yī)院皮膚科就診,掛了高主任的號，高主任診斷濕疹，建議用藥,夫妻倆只同意外用爐甘石洗劑，不敢口服和外用其他藥物，怕影響胎兒，醫(yī)生一再勸說，也沒有同意。然而，多次外用爐甘石洗劑后，還只是暫時止癢，皮疹還在增加。文文很難受，睡不好，吃不好，白天工作沒精神，著急上火，非常擔心因此影響到胎兒的發(fā)育。這段時間很苦悶,想知道自己怎么就得起了濕疹？會不會對孩子造成影響？有沒有好的治療方法？什么是孕婦濕疹？孕婦濕疹也稱妊娠特應(yīng)性皮疹，是妊娠期間發(fā)生的良性瘙癢性皮膚病，以劇烈瘙癢多伴濕疹樣皮損或丘疹樣皮損為表現(xiàn)，多散發(fā)，一般發(fā)于孕期早中期，為最常見妊娠特異性皮膚病。為什么孕婦會起濕疹？孕婦體內(nèi)內(nèi)分泌及代謝的改變是濕疹發(fā)病的主要內(nèi)在因素：妊娠期由于免疫受到抑制以及內(nèi)分泌的改變，皮膚敏感性增加。同時在外在因素(如魚、蝦、油漆、花粉、塵螨、動物皮毛、化妝品、合成纖維等等)的刺激下相互作用，導(dǎo)致皮膚過敏反應(yīng)。得了濕疹如何治療，可以涂藥嗎？保濕止癢可以選擇含有稻糠油、3-10%尿素或者乳酸胺的潤膚霜有較好的止癢效果。1-2%的薄荷醇、10%樟腦或聚多卡醇等止癢劑對孕婦也比較安全。局部外用藥主要根據(jù)皮損的形態(tài)特點選擇藥物和劑型：急性期無明顯滲液或滲出不多的使用爐甘石洗劑；滲出較多的，可用硼酸濕敷。外用糖皮質(zhì)激素（簡稱外用激素）是普遍應(yīng)用于皮膚科疾病的外用藥之一。由于孕婦使用皮質(zhì)類固醇治療皮膚病有導(dǎo)致胎兒口面裂畸形、唇腭裂、胎兒生長受限和早產(chǎn)、胎兒腎上腺功能不全等風險故妊娠期使用外用糖皮質(zhì)激素存在爭議。一般認為對較重癥患者可以同時局部使用弱效糖皮質(zhì)激素如丁酸氫化可的松乳膏、地奈德乳膏皮損改善更明顯。窄譜 UVB也可有效改善病情。如果病情較重需要口服藥物：①急性期輔以維生素C、維生素B等口服，若合并感染者,可加用抗生素。②口服抗組胺藥物應(yīng)根據(jù)孕期進行選擇：抗組胺藥具有鎮(zhèn)靜作用，在全球范圍廣泛使用于治療妊娠嘔吐，妊娠初 3 個月可口服第一代抗組胺藥物，如撲爾敏（馬來酸氯苯那敏）、苯海拉明、美敏偽麻、富馬酸氯馬斯汀片等；在妊娠中期和妊娠末3月可考慮口服非鎮(zhèn)靜作用抗組胺藥如氯雷他定、西替利嗪等。抗組織胺類藥可能會加重妊娠反應(yīng)，有導(dǎo)致孕婦出現(xiàn)嗜睡、頭暈、頭痛、惡心等副作用。③嚴重病例可以輸液葡萄糖酸鈣10ml和大劑量維生素C 5g治療；④有時可能使用激素治療，潑尼松被認為是較好的選擇，如潑尼松龍或強的松 20 ～ 30mg /d。若全身使用皮質(zhì)類固醇治療持續(xù)少于４個星期，影響胎兒生長發(fā)育的可能性甚低，但長期使用將可能導(dǎo)致胎兒生長受限和早產(chǎn)。中醫(yī)中藥方法口服一些中成藥和湯藥，外用中藥湯熏洗也是一種選擇。除了藥物治療以外，心理干預(yù)也很重要，妊娠期濕疹患者一方面因濕疹導(dǎo)致的瘙癢難耐，更主要的是擔心胎兒遺傳到過敏體質(zhì)，出現(xiàn)嬰兒濕疹和發(fā)育不良等疾病，從而表現(xiàn)出焦慮、煩躁不安和恐懼等不良情緒，這些負面心理因素可使?jié)裾罴又?，癢感加劇。同時我們國家傳統(tǒng)飲食療法--食物助睡眠療法比如以小米煮粥，于晚餐或睡前食用可起安眠作用；水果獼猴桃有舒緩中樞緊張神經(jīng)的作用，可選擇睡前食用等等。哪些孕婦媽媽易患濕疹1.既往有濕疹、蕁麻疹、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、過敏性哮喘等這類孕婦，很容易在妊娠期出現(xiàn)濕疹等皮膚疾病。而且所生的寶寶往往也會遺傳這種體質(zhì),出現(xiàn)嬰兒濕疹、哮喘等過敏性疾患。2.慢性膽囊炎、扁桃體炎、腸道寄生蟲有慢性感染病灶的孕婦等。3.妊娠期由于子宮壓迫,部分孕婦出現(xiàn)陰部、陰道黏膜、肛門、直腸和下肢淺表靜脈怒張,血液淤滯,形成靜脈曲張,這與外陰部濕疹的發(fā)病有密切聯(lián)系。4. 妊娠時神經(jīng)精神因素的影響,如過分焦慮和擔心等也會成為濕疹發(fā)生的導(dǎo)火線。孕婦濕疹會對胎兒產(chǎn)生什么影響·輕癥可不藥而愈?！ど灾卣呖杀孀C使用中藥內(nèi)服外用治療?！じ卣邞?yīng)中西醫(yī)藥物結(jié)合治療?！ひ话泐A(yù)后良好，但臨床亦有個別報道指曾有死胎、胎兒異常出現(xiàn)與本病相關(guān)，但具體關(guān)聯(lián)性均未有深入探討?！ぜ词箛乐鼗颊?，孕婦的預(yù)后也很好?！ねǔχ委煼磻?yīng)迅速，再次妊娠病情多反復(fù)。大部分在妊娠期可有明顯緩解?！ぬ翰皇苡绊?，但也許此后特應(yīng)性皮炎的發(fā)生率升高。 孕期準媽媽防治濕疹有哪些禁忌·懷孕前積極治療原有的過敏和慢性感染性疾病。·孕媽們要盡量避免自身可能的誘發(fā)因素，以及各種外界刺激因素。避免接觸可能敏感的物質(zhì)如皮毛制品等?！と焉锲谛杓訌姞I養(yǎng)、多食蔬菜和水果?！ぜ墒承晾?、燥熱、魚腥、肥膩、生冷食物，忌煙酒?！と缂航?jīng)發(fā)病尤其應(yīng)該注意飲食禁忌?！谝萁Y(jié)合·保持心情舒暢、精神愉快?！ぞS持氣血調(diào)和·排除內(nèi)分泌改變的影響?！z測肝腎功能、血糖、尿酸、甘膽酸等。·及時調(diào)整異常指標?！け苊飧忻啊！ご┲鴮捤?、透氣、舒適衣物。·注意個人衛(wèi)生，定時洗澡?！けＷC睡眠?！け苊鈩×疑ψテつw，以免皮疹加重和繼發(fā)感染。轉(zhuǎn)移注意力，可以使用冷礦泉水或者生理鹽水濕敷，輕輕拍打皮膚?！は丛∷疁夭荒苓^高，減少使用肥皂、堿性沐浴露等以免刺激皮膚。·堅持外用潤膚霜或者潤膚乳。懷孕是人生的重要階段，是我們走向成熟，有發(fā)展、有擔當，有責任，可以為人父母。醫(yī)院里的所有科室只有產(chǎn)科是一家人高高興興住進去，高高興興出院來，我們應(yīng)該讓懷孕沒有痛苦，請懷孕的你或者即將懷孕的你和你的家人一起分享和收藏孕婦濕疹的那些事。2019年12月13日4246
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李介巖主任醫(yī)師 北京婦產(chǎn)醫(yī)院 產(chǎn)科 一、孕期感冒對胎兒有影響嗎？懷孕的早期主要是胎兒器官發(fā)育形成的時期。如果真的感冒，體溫大于一般來講在38.5-39.5度以上，會影響到神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，胎兒細胞的分裂，就會對胎兒造成影響。 二、孕期感冒該怎么辦？如果出現(xiàn)上感，如果出現(xiàn)感冒以后，要及時的就醫(yī)。 1、如果出現(xiàn)體溫升高，口服降體溫的藥，比如說對乙酰氨基酚，這類藥是對孩子沒有影響的，把體溫下降到正常。 2、如果上感是病毒引起的，比如說妊娠期流行性感冒，那么及時使用抗病毒的藥物。 3、如果是單純普通的感冒，那么就要口服對癥的一般的藥物，比如說感冒清熱顆粒的口服，這些藥物都可以使用，對胎兒是沒有影響的。 4、但是孕期的感冒，如果長期的咳嗽，有可能會引起子宮的收縮，有可能會造成流產(chǎn)、感染，所以出現(xiàn)癥狀以后要及時的去就診。 孕期對妊娠的婦女來講，本身就是抵抗力下降的人群，本身也是高危的人群，所以她也容易發(fā)生受涼以后的感冒。 感冒以后要注意在家里注意通風，空氣的流動。另外多喝水，如果體溫沒有達到38.5度以上，就不需要口服藥物的治療，可以用溫水敷一敷，物理的降溫，敷一敷頭額、腋下、腋窩來降溫這些處理。2019年12月13日2156
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趙龍主治醫(yī)師 青島大學附屬醫(yī)院 腎內(nèi)科 許多復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者發(fā)現(xiàn)，自己一懷孕就出現(xiàn)腹瀉，隨后出現(xiàn)Hcg翻倍不好和先兆流產(chǎn)的癥狀，到底是為什么呢？該如何預(yù)防和治療？ 腹瀉的病因1 自身免疫性腹瀉 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者在早孕期出現(xiàn)腹瀉，極有可能是免疫排斥胚胎的表現(xiàn)。近年來發(fā)現(xiàn)多種自身免疫性疾病可出現(xiàn)腹瀉，如類風濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，系統(tǒng)性硬化病，甲狀腺炎、腎炎及腎病綜合征、自身免疫性溶血性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、原發(fā)性硬化性膽管炎、自身免疫性肝炎、門脈纖維化、特發(fā)性濕疹、重癥肌無力、自身免疫性肌病及淋巴瘤等。 2 藥物性腹瀉 由于早孕期用藥種類多，劑量大，藥物過敏或藥物不良反應(yīng)可能引起腹瀉，及時停用相關(guān)藥物可以自行好轉(zhuǎn)。 3 感染 由于使用免疫抑制劑，加之妊娠期性激素水平的變化，導(dǎo)致患者機體免疫功能降低，細菌容易侵入，如進食不當，易發(fā)生急性感染性腹瀉。 腹瀉對妊娠的影響急性腹瀉若及時止瀉不會對胎兒造成太大影響，但若腹瀉量大、次數(shù)多可造成母體水、電解質(zhì)及酸堿代謝失衡，同時脫水使胎盤血流減少，可能引起流產(chǎn)、早產(chǎn)等；其次，腹瀉與生理性腹痛易引起流產(chǎn)或早產(chǎn)。 急性感染性腹瀉的患者，病原體可以直接感染生殖系統(tǒng)或者進入血液系統(tǒng)經(jīng)胎盤感染胎兒，從而影響胎兒的生長發(fā)育，引發(fā)胎停育、胎兒生長受限、出生低體重以及胎兒畸形等出生缺陷。孕早期發(fā)熱可導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)胎兒心率加速、生長受限、流產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)等。 腹瀉的治療1 飲食治療 絕大多數(shù)未發(fā)生脫水的腹瀉病患者可通過多飲含鉀、鈉等電解質(zhì)且有一定含糖量的運動飲料，以及進食蘇打餅干、肉湯等補充丟失的水分、電解質(zhì)和能量。腹瀉尤其是水樣瀉患者的理想飲食以含鹽的淀粉類熟食為主，補充能量和電解質(zhì)。餅干、酸奶、湯、熟制蔬菜也是較好的選擇。部分患者因腹瀉可能發(fā)生一過性乳糖酶缺乏，最好避免牛奶攝入。避免進食罐裝果汁等高滲性液體，以防腹瀉加重。 2 補液治療 輕度脫水患者及無臨床脫水證據(jù)的腹瀉患者也可正常飲水，同時適當予以口服補液治療。口服補液鹽應(yīng)間斷、少量、多次，不宜短時間內(nèi)大量飲用。 3 免疫抑制治療 對于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，及時調(diào)整保胎方案，加用免疫抑制劑，抑制免疫排斥，可以有效緩解腹瀉。 4 止瀉治療 ① 蒙脫石制劑被證實在急性腹瀉中能夠縮短腹瀉病程，降低腹瀉頻度。蒙脫石對消化道內(nèi)的病毒、細菌及其毒素有固定和抑制作用；對消化道黏膜有覆蓋能力，并通過與黏液糖蛋白相互結(jié)合，提高腸黏膜屏障對致?lián)p傷因子的防御能力，促進腸黏膜修復(fù)，可以減輕急性感染性腹瀉病的癥狀，并縮短病程。成人用量和用法為3g／次，3次／d口服。 ② 益生菌：腸道微生態(tài)失衡可能是成人急性感染性腹瀉的誘發(fā)因素，也可以是后果。近年來已有較多證據(jù)表明，由腸道益生菌組成的特殊活性微生物制劑，不僅對人體健康有益，還可以用于治療腹瀉病。免疫功能缺陷及短腸綜合征為禁忌證。益生菌的活菌制劑，應(yīng)盡可能避免與抗菌藥物同時使用。 蒙脫石散與益生菌聯(lián)合使用，尤其適用于妊娠期急性腹瀉患者。避免了使用抗生素或其他藥物對妊娠期婦女及胎兒的不良影響及其造成的菌群失調(diào)和微生態(tài)失衡。 5 抗感染治療 妊娠合并急性腹瀉的患者，若有使用抗菌藥物指征，應(yīng)盡早應(yīng)用，有些患者及家屬盲目懼怕藥物的不良反應(yīng)傷及胎兒，拒絕應(yīng)用，反而造成流產(chǎn)或早產(chǎn)，我們應(yīng)該引以為戒。 6 中醫(yī)藥治療 中醫(yī)藥制劑治療急性腹瀉在我國應(yīng)用廣泛，如鹽酸小檗堿(鹽酸黃連素)對改善臨床癥狀和緩解病情有一定效果，早孕期慎用。 參考文獻： 1 紀靜，等，華西醫(yī)學，2017，32（1）：37-41。 2 李迪，等，四川醫(yī)學，2011，32（4）：506-507。 3 繆曉輝，等，成人急性感染性腹瀉診療專家共識，中華消化雜志，2013，33（12）：793-802。 4 毛高平,等，世界華人消化雜志，2016，24（29）：4040-4047。2019年12月09日2059
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郭強主任醫(yī)師 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院（東院） 風濕病科 我國約有500萬名類風濕關(guān)節(jié)炎患者，他們中間約400萬為女性。孕育新生命是很多女性的美好愿望，哪怕她們不幸被類風濕關(guān)節(jié)炎“眷顧”。疾病與藥物，孕婦的安全與胎兒的安全，如何來平衡，如何來操作？希望我們總結(jié)的《類風濕關(guān)節(jié)炎與妊娠的N個關(guān)鍵問題》系列能為大家提供一些參考。 問：妊娠對類風濕關(guān)節(jié)炎有何影響？ 答：妊娠改變母體的免疫狀態(tài)，或許導(dǎo)致了類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）病程的改變[1,2]。約50%的RA孕婦為低疾病活動度，20%~40%的RA孕婦在孕晚期達到緩解；然而，近20%的RA孕婦在妊娠期間會達到中重度疾病活動度，可能需要進一步的治療干預(yù)[3]。 RA孕婦在產(chǎn)后也可能出現(xiàn)RA活動和發(fā)作。一項研究報告，妊娠期間疾病緩解的RA患者在分娩后疾病活動度重又增加[4]。研究中，84名RA孕婦接受了疾病活動度監(jiān)測。在孕早期疾病至少為中度活動度的RA孕婦中，至少有48%在孕期有中度反應(yīng)，而在孕早期為低疾病活動度的RA孕婦報告表示其疾病活動在孕期保持穩(wěn)定[4]。39%的患者在產(chǎn)后至少有1次中度發(fā)作。 由于當前幾乎沒有數(shù)據(jù)顯示RA患者的早產(chǎn)、先兆子癇或胎兒生長受限的風險顯著增加，所以除常規(guī)產(chǎn)科護理外，不需要特殊的產(chǎn)科監(jiān)測[5]。 問：為什么妊娠會影響RA的病程，使RA緩解？ 答：確切的原因不明，盡管提出了一些可能的理論，但沒有哪一種可以滿意地解釋這一現(xiàn)象，或許是多種因素共同作用的結(jié)果?？赡艿睦碚撊缦拢?◎ 妊娠影響細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，如妊娠期間細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答下調(diào)、Th2細胞因子占優(yōu)[6]； ◎ 妊娠期抗炎癥細胞因子水平升高，如白介素-1受體拮抗劑（IL-1 Ra）和可溶性腫瘤壞死因子-α受體（sTNFRs）水平升高；Th1細胞因子水平下調(diào)[7]； ◎ 妊娠期間激素水平變化的影響（如皮質(zhì)醇、雌激素和孕激素水平增加）； ◎ 妊娠影響體液免疫應(yīng)答（例如，缺乏末端半乳糖單位的IgG的比例下降，血清α-2妊娠相關(guān)球蛋白水平升高）[8-11]； ◎ 妊娠期間中性粒細胞功能改變（如中性粒細胞呼吸爆發(fā)減少）[12,13]； ◎ 母親和胎兒HLA的差異程度（母親和胎兒的基因相似性越小，RA就越有可能緩解）[14]。 問：分娩后RA活動的可能原因有哪些？ 答：可能原因包括： ◎ 抗炎類固醇水平降低； ◎ 催乳素（屬于促炎激素）水平升高[15]； ◎ 神經(jīng)內(nèi)分泌軸變化； ◎ 細胞因子譜從Th2型轉(zhuǎn)變?yōu)門h1型。 問：RA患者妊娠的流產(chǎn)率、剖腹產(chǎn)率？ 答：RA患者的流產(chǎn)率和普通人群相似。一項研究顯示，流產(chǎn)后1年內(nèi)，繼續(xù)嘗試懷孕的多數(shù)患者成功妊娠并產(chǎn)下活嬰[17]。并無跡象顯示RA患者的剖腹產(chǎn)率高于普通婦女。 問：患有RA的妊娠女性應(yīng)如何調(diào)整飲食？ 答：推薦患有RA的妊娠女性選擇低脂、高碳水化合物、高纖維飲食，孕期可攝入適量魚油?？赡懿灰朔肙TC植物性藥物。推薦常規(guī)補充鈣和維生素D。 問：妊娠期間如何治療RA？ 答：對于妊娠期患者，當前治療RA的藥物沒有哪一種是絕對安全的。因此，決定使用哪種藥物前，醫(yī)生必須與患者充分溝通，仔細評估藥物的風險和獲益。非藥物手段（如蠟療、減少活動、夾板固定、使用冰袋等）可用作疼痛治療的輔助手段。（詳細的妊娠期RA藥物應(yīng)用請期待后續(xù)報道。） 問：甲氨蝶呤安全嗎？ 答：甲氨蝶呤（MTX）是一種葉酸拮抗劑，在妊娠期間禁用（妊娠安全X類），因為它是一種墮胎劑，具有致畸作用，如引起顱面部畸形、肢體缺如以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺陷，如無腦畸形、腦積水和脊髓脊膜病等，尤其是在孕早期暴露的情況下[20]。 由于MTX活性代謝物的半衰期較長，在懷孕前至少3個月就必須停用MTX；同時開始服用葉酸并在整個妊娠期間持續(xù)服用。如果是男方，也需要在嘗試懷孕前至少3個月停用MTX。 一項前瞻性、多中心隊列研究評估了在妊娠后服用MTX和在妊娠前12周內(nèi)服用MTX（每周≤30 mg）的婦女的妊娠結(jié)局，并將其與疾病匹配的婦女和沒有自身免疫性疾病的婦女進行比較。在受孕后有MTX暴露的婦女中主要出生缺陷發(fā)生率比無病對照組更常見（優(yōu)勢比3.1），但與疾病匹配組相比無明顯增加。僅在孕前有MTX暴露的婦女的出生缺陷率和兩個對照組相比無明顯差異[25]。兩個暴露組的出生缺陷與MTX所致的胚胎缺陷并不一致[25]。雖然這些信息對于意外懷孕的風險管理咨詢是有幫助的，但在計劃懷孕之前，總是應(yīng)該停用MTX。如果正在服用MTX治療，則應(yīng)該同時采取避孕措施。 問：來氟米特安全嗎？ 答：來氟米特（LEF）是也是一種妊娠安全X類藥物，有很強的致畸性，在妊娠期間應(yīng)絕對禁用。該藥的半衰期為14~15天，但活性代謝物經(jīng)過廣泛的腸肝循環(huán)，因此該藥需要2年的時間才能在血漿中完全檢測不到。因此，僅在孕前停藥是不夠的，需要用考來烯胺（8 g，tid，11 d）來消除。重復(fù)兩次（間隔至少2周）檢測藥物血漿濃度小于 0.02 mg/L[26]。如果藥物濃度維持在無法接受的高水平，可再次給予考來烯胺。 Chambers等對64名在服用LEF 期間懷孕并接受膽堿治療的婦女進行了研究，并未發(fā)現(xiàn)不良妊娠結(jié)局有顯著增加。作者認為，雖然樣本量很小，但研究結(jié)果可以為處于這種情況下的婦女提供一些安慰[27]。 問：柳氮磺胺吡啶安全嗎？ 答：柳氮磺胺吡啶為妊娠安全B類藥物，不增加胎兒的患病率和死亡率，被認為在妊娠期間是安全的。 問：羥氯喹（HCQ）安全嗎？ 答：HCQ為妊娠安全C類藥物。既往有關(guān)該藥胎兒毒性的報告基于氯喹的作用，而氯喹的組織沉積量是HCQ的2.5倍。在治療RA和結(jié)締組織疾病的劑量應(yīng)用下（6.5 mg/千克體重），未發(fā)現(xiàn)與HCQ相關(guān)的胎兒毒性[30]。幾項研究和病例系列提供了進一步的證據(jù)，證明胎兒毒性與母親接受HCQ治療無關(guān)[31-33]。 問：抗腫瘤壞死因子藥物安全嗎？ 答：抗腫瘤壞死因子（TNF）-α類藥物（如依那西普、阿達木單抗、英夫利西單抗、戈利木單抗和賽妥珠單抗）等被認為是妊娠安全B類藥物；動物研究顯示對胎兒沒有傷害[34,35]，但迄今為止，尚未完成關(guān)于藥物對人類的潛在致畸性的隨機、設(shè)盲、安慰劑對照試驗。大量病例報告顯示妊娠期間使用抗TNF-α的結(jié)局是積極的，自然流產(chǎn)和出生缺陷的發(fā)生率與一般人群相似[4, 6, 7, 8, 36, 37, 38, 39]。 一項前瞻性、觀察性、多中心隊列研究評價了495例接受阿達木單抗、英夫利西單抗、依那西普、賽妥珠單抗或戈利木單抗治療的女性的妊娠結(jié)局，并與來自非暴露隨機樣本的1532例結(jié)局進行了比較。暴露組的主要出生缺陷率為5%，而無病對照組為1.5%。早產(chǎn)風險增加，但自然流產(chǎn)風險未增加。與未暴露隊列相比，暴露組中根據(jù)胎齡和性別調(diào)整的出生體重顯著較低（P=0.02）[40]。 一項對13項研究的薈萃分析評價了接受抗TNF-α藥物治療的免疫性疾?。ò≧A、IBD和其他）患者的妊娠結(jié)局風險，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗TNF治療的患者與一般人群相比，有早產(chǎn)、自然流產(chǎn)和低出生體重的風險，但風險與未接受抗TNF-α藥物治療的免疫性疾病女性患者相當[41]。 一名嬰兒在3月齡時接種常規(guī)卡介苗（BCG）后發(fā)生播散性結(jié)核病，于4.5月齡時死亡，這可能與母親在妊娠期間接受英夫利西單抗治療有關(guān)。有人建議，臨床醫(yī)生在妊娠晚期應(yīng)謹慎使用抗TNF藥物，在宮內(nèi)曾有抗TNF藥物暴露的新生兒在出生后前6個月內(nèi)不得接種任何活疫苗[42]。不過，不同TNF抑制劑的胎盤轉(zhuǎn)移率有差異。 問：利妥昔單抗安全嗎？ 答：利妥昔單抗是妊娠安全C類藥物，應(yīng)該在嘗試妊娠前12個月停用。病例報道顯示，利妥昔單抗治療時可在臍帶血中檢測到藥物，并導(dǎo)致母親和新生兒B細胞耗竭[44-49]。據(jù)報道，嬰兒的B細胞水平在3~4月齡時恢復(fù)，似乎并不影響免疫接種的抗體。 病例報道中應(yīng)用的利妥昔單抗的劑量為375 mg/m2，1~6個周期。對于在孕中期和孕晚期暴露于利妥昔單抗的母親和新生兒，應(yīng)監(jiān)測感染風險。 問：阿那白滯素安全嗎？ 答：阿那白滯素是妊娠安全B類藥物。在鼠和兔子中以百倍于人類推薦劑量的劑量應(yīng)用時，沒有發(fā)現(xiàn)副作用。目前還沒有數(shù)據(jù)表明阿那白滯素是否在人乳汁中分泌。關(guān)于該藥對妊娠的影響，資料很少。文獻中報告的病例不到20例。其中最大的一個研究評估了9例有阿那白滯素暴露的冷吡啉相關(guān)周期性綜合征患者的妊娠結(jié)局。一例雙胎妊娠的其中一個胎兒死亡，該胎兒有腎臟發(fā)育不全并且有NLRP3突變。沒有發(fā)現(xiàn)其他出生缺陷或早產(chǎn)[50]。 問：阿巴西普安全嗎？ 答：阿巴西普被認為是妊娠安全C類危險因素，因此妊娠期間，只有在證實母親的潛在獲益超過胎兒的潛在危害的情況下，才可使用該藥。應(yīng)該在末次給藥后間隔14周再嘗試懷孕，這個時間相當于該藥的5個半衰期[3]。 最大的一個妊娠婦女阿巴西普暴露的隊列是151次懷孕，86個活產(chǎn)[51]。40次妊娠（一半以上的患者還接受了MTX治療）發(fā)生自發(fā)性流產(chǎn)，19名婦女選擇了人工流產(chǎn)。其中兩名母親還接受了LEF和麥考酚酯治療。 發(fā)現(xiàn)7例（8.1%）先天畸形：唇腭裂，先天性主動脈畸形，腦膜膨出，幽門狹窄，顱骨畸形，21三體（17周時胎膜早破，隨后胎兒死亡），室間隔缺損與先天性動脈畸形。2019年12月09日1566
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周巧醫(yī)師 安徽中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院 老年病科 我國約有500萬名類風濕關(guān)節(jié)炎患者，他們中間約400萬為女性。孕育新生命是很多女性的美好愿望，哪怕她們不幸被類風濕關(guān)節(jié)炎“眷顧”。疾病與藥物，孕婦的安全與胎兒的安全，如何來平衡，如何來操作？問：1、妊娠對類風濕關(guān)節(jié)炎有何影響？答：妊娠改變母體的免疫狀態(tài)，或許導(dǎo)致了類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）病程的改變。約50%的RA孕婦為低疾病活動度，20%~40%的RA孕婦在孕晚期達到緩解；然而，近20%的RA孕婦在妊娠期間會達到中重度疾病活動度，可能需要進一步的治療干預(yù)。RA孕婦在產(chǎn)后也可能出現(xiàn)RA活動和發(fā)作。一項研究報告，妊娠期間疾病緩解的RA患者在分娩后疾病活動度重又增加[4]。研究中，84名RA孕婦接受了疾病活動度監(jiān)測。在孕早期疾病至少為中度活動度的RA孕婦中，至少有48%在孕期有中度反應(yīng)，而在孕早期為低疾病活動度的RA孕婦報告表示其疾病活動在孕期保持穩(wěn)定。39%的患者在產(chǎn)后至少有1次中度發(fā)作。由于當前幾乎沒有數(shù)據(jù)顯示RA患者的早產(chǎn)、先兆子癇或胎兒生長受限的風險顯著增加，所以除常規(guī)產(chǎn)科護理外，不需要特殊的產(chǎn)科監(jiān)測。2、為什么妊娠會影響RA的病程，使RA緩解？答：確切的原因不明，盡管提出了一些可能的理論，但沒有哪一種可以滿意地解釋這一現(xiàn)象，或許是多種因素共同作用的結(jié)果。可能的理論如下：◎ 妊娠影響細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，如妊娠期間細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答下調(diào)、Th2細胞因子占優(yōu)；◎ 妊娠期抗炎癥細胞因子水平升高，如白介素-1受體拮抗劑（IL-1 Ra）和可溶性腫瘤壞死因子-α受體（sTNFRs）水平升高；Th1細胞因子水平下調(diào)；◎ 妊娠期間激素水平變化的影響（如皮質(zhì)醇、雌激素和孕激素水平增加）；◎ 妊娠影響體液免疫應(yīng)答（例如，缺乏末端半乳糖單位的IgG的比例下降，血清α-2妊娠相關(guān)球蛋白水平升高）；◎ 妊娠期間中性粒細胞功能改變（如中性粒細胞呼吸爆發(fā)減少）；◎ 母親和胎兒HLA的差異程度（母親和胎兒的基因相似性越小，RA就越有可能緩解）。3、分娩后RA活動的可能原因有哪些？答：可能原因包括：◎ 抗炎類固醇水平降低；◎ 催乳素（屬于促炎激素）水平升高；◎ 神經(jīng)內(nèi)分泌軸變化；◎ 細胞因子譜從Th2型轉(zhuǎn)變?yōu)門h1型。4、RA患者妊娠的流產(chǎn)率、剖腹產(chǎn)率？答：RA患者的流產(chǎn)率和普通人群相似。一項研究顯示，流產(chǎn)后1年內(nèi)，繼續(xù)嘗試懷孕的多數(shù)患者成功妊娠并產(chǎn)下活嬰。并無跡象顯示RA患者的剖腹產(chǎn)率高于普通婦女。5、患有RA的妊娠女性應(yīng)如何調(diào)整飲食？答：推薦患有RA的妊娠女性選擇低脂、高碳水化合物、高纖維飲食，孕期可攝入適量魚油?？赡懿灰朔肙TC植物性藥物。推薦常規(guī)補充鈣和維生素D。6、妊娠期間如何治療RA？答：對于妊娠期患者，當前治療RA的藥物沒有哪一種是絕對安全的。因此，決定使用哪種藥物前，醫(yī)生必須與患者充分溝通，仔細評估藥物的風險和獲益。非藥物手段（如蠟療、減少活動、夾板固定、使用冰袋等）可用作疼痛治療的輔助手段。（詳細的妊娠期RA藥物應(yīng)用請期待后續(xù)報道。）7、甲氨蝶呤安全嗎？答：甲氨蝶呤（MTX）是一種葉酸拮抗劑，在妊娠期間禁用（妊娠安全X類），因為它是一種墮胎劑，具有致畸作用，如引起顱面部畸形、肢體缺如以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺陷，如無腦畸形、腦積水和脊髓脊膜病等，尤其是在孕早期暴露的情況下。由于MTX活性代謝物的半衰期較長，在懷孕前至少3個月就必須停用MTX；同時開始服用葉酸并在整個妊娠期間持續(xù)服用。如果是男方，也需要在嘗試懷孕前至少3個月停用MTX。一項前瞻性、多中心隊列研究評估了在妊娠后服用MTX和在妊娠前12周內(nèi)服用MTX（每周≤30 mg）的婦女的妊娠結(jié)局，并將其與疾病匹配的婦女和沒有自身免疫性疾病的婦女進行比較。在受孕后有MTX暴露的婦女中主要出生缺陷發(fā)生率比無病對照組更常見（優(yōu)勢比3.1），但與疾病匹配組相比無明顯增加。僅在孕前有MTX暴露的婦女的出生缺陷率和兩個對照組相比無明顯差異[25]。兩個暴露組的出生缺陷與MTX所致的胚胎缺陷并不一致。雖然這些信息對于意外懷孕的風險管理咨詢是有幫助的，但在計劃懷孕之前，總是應(yīng)該停用MTX。如果正在服用MTX治療，則應(yīng)該同時采取避孕措施。8、來氟米特安全嗎？答：來氟米特（LEF）是也是一種妊娠安全X類藥物，有很強的致畸性，在妊娠期間應(yīng)絕對禁用。該藥的半衰期為14~15天，但活性代謝物經(jīng)過廣泛的腸肝循環(huán)，因此該藥需要2年的時間才能在血漿中完全檢測不到。因此，僅在孕前停藥是不夠的，需要用考來烯胺（8 g，tid，11 d）來消除。重復(fù)兩次（間隔至少2周）檢測藥物血漿濃度小于 0.02 mg/L。如果藥物濃度維持在無法接受的高水平，可再次給予考來烯胺。Chambers等對64名在服用LEF 期間懷孕并接受膽堿治療的婦女進行了研究，并未發(fā)現(xiàn)不良妊娠結(jié)局有顯著增加。作者認為，雖然樣本量很小，但研究結(jié)果可以為處于這種情況下的婦女提供一些安慰。9、柳氮磺胺吡啶安全嗎？答：柳氮磺胺吡啶為妊娠安全B類藥物，不增加胎兒的患病率和死亡率，被認為在妊娠期間是安全的。10、羥氯喹（HCQ）安全嗎？答：HCQ為妊娠安全C類藥物。既往有關(guān)該藥胎兒毒性的報告基于氯喹的作用，而氯喹的組織沉積量是HCQ的2.5倍。在治療RA和結(jié)締組織疾病的劑量應(yīng)用下（6.5 mg/千克體重），未發(fā)現(xiàn)與HCQ相關(guān)的胎兒毒性。幾項研究和病例系列提供了進一步的證據(jù)，證明胎兒毒性與母親接受HCQ治療無關(guān)。11、抗腫瘤壞死因子藥物安全嗎？答：抗腫瘤壞死因子（TNF）-α類藥物（如依那西普、阿達木單抗、英夫利西單抗、戈利木單抗和賽妥珠單抗）等被認為是妊娠安全B類藥物；動物研究顯示對胎兒沒有傷害[34,35]，但迄今為止，尚未完成關(guān)于藥物對人類的潛在致畸性的隨機、設(shè)盲、安慰劑對照試驗。大量病例報告顯示妊娠期間使用抗TNF-α的結(jié)局是積極的，自然流產(chǎn)和出生缺陷的發(fā)生率與一般人群相似。一項前瞻性、觀察性、多中心隊列研究評價了495例接受阿達木單抗、英夫利西單抗、依那西普、賽妥珠單抗或戈利木單抗治療的女性的妊娠結(jié)局，并與來自非暴露隨機樣本的1532例結(jié)局進行了比較。暴露組的主要出生缺陷率為5%，而無病對照組為1.5%。早產(chǎn)風險增加，但自然流產(chǎn)風險未增加。與未暴露隊列相比，暴露組中根據(jù)胎齡和性別調(diào)整的出生體重顯著較低（P=0.02）。一項對13項研究的薈萃分析評價了接受抗TNF-α藥物治療的免疫性疾?。ò≧A、IBD和其他）患者的妊娠結(jié)局風險，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗TNF治療的患者與一般人群相比，有早產(chǎn)、自然流產(chǎn)和低出生體重的風險，但風險與未接受抗TNF-α藥物治療的免疫性疾病女性患者相當。一名嬰兒在3月齡時接種常規(guī)卡介苗（BCG）后發(fā)生播散性結(jié)核病，于4.5月齡時死亡，這可能與母親在妊娠期間接受英夫利西單抗治療有關(guān)。有人建議，臨床醫(yī)生在妊娠晚期應(yīng)謹慎使用抗TNF藥物，在宮內(nèi)曾有抗TNF藥物暴露的新生兒在出生后前6個月內(nèi)不得接種任何活疫苗[42]。不過，不同TNF抑制劑的胎盤轉(zhuǎn)移率有差異。12、利妥昔單抗安全嗎？答：利妥昔單抗是妊娠安全C類藥物，應(yīng)該在嘗試妊娠前12個月停用。病例報道顯示，利妥昔單抗治療時可在臍帶血中檢測到藥物，并導(dǎo)致母親和新生兒B細胞耗竭。據(jù)報道，嬰兒的B細胞水平在3~4月齡時恢復(fù)，似乎并不影響免疫接種的抗體。病例報道中應(yīng)用的利妥昔單抗的劑量為375 mg/m2，1~6個周期。對于在孕中期和孕晚期暴露于利妥昔單抗的母親和新生兒，應(yīng)監(jiān)測感染風險。2019年12月06日1166
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2019年12月05日6060
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