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2024年12月13日
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劉佳勇主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 骨與軟組織腫瘤科 新輔助放化療是化療高敏感肉瘤的標準治療手段，目前也被推薦用于其他高復發(fā)風險的高級別肉瘤。近年來，一些新型的化療藥物，例如曲貝替定、艾立布林在某些特定類型的肉瘤亞型中表現(xiàn)出了較好的反應性；培唑帕尼、安羅替尼等靶向藥物在晚期軟組織肉瘤中的后線治療中取得了一定療效；以PD-1/PD-L1單抗為代表的免疫治療在未分化多形性肉瘤、腺泡狀軟組織肉瘤、卡波西肉瘤中也取得了突破性的進展。新型治療手段的出現(xiàn)改變了晚期軟組織肉瘤的治療結(jié)局，也逐漸開始滲透到新輔助治療的領(lǐng)域，并引起了大家的關(guān)注。在今年的ASCO會議上，一共有4項有關(guān)于肉瘤新輔助治療相關(guān)的研究入選了口頭匯報?，F(xiàn)對這幾項研究的結(jié)果分享如下。01口頭報告11501·免疫檢查點抑制劑用于可切除、未分化多形性肉瘤（UPS）和去分化脂肪肉瘤（DDLPS）新輔治療的隨機II期研究：隨訪2年的生存結(jié)果及腫瘤內(nèi)B細胞受體（BCR）相關(guān)性在之前的一項隨機、II期、非對照試驗中，評估了免疫檢查點抑制劑（ICB：納武單抗或伊匹木單抗＋納武單抗）（ICB）聯(lián)合放療（XRT：僅用于UPS）用于可切除腹膜后DDLP或肢體/軀干UPS患者新輔助治療的療效。前期結(jié)果表明（2020年ASCO），納武單抗±伊匹木單抗新輔助治療DDPLS和UPS具有較好的安全性，其中，納武單抗±伊匹木單抗＋XRT在UPS治療中具有較高的病理緩解率（玻璃樣變?yōu)?3%）。本研究更新了2年的生存結(jié)果，并分析了與生存相關(guān)的影響因素。截至2022年2月28日，所有患者從ICB治療開始至少隨訪2年。計算無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），評估病理緩解（術(shù)后病理的玻璃樣變百分比和存活腫瘤）與PFS、OS的相關(guān)性。對治療前后的活檢標本進行腫瘤內(nèi)BCR序列測定，按照中位值分為高和低BCR。從ICB治療開始，中位隨訪時間為31個月，UPS患者中位PFS未達到，DDLPS患者中位PFS為18個月，其中13例患者復發(fā)（2例UPS患者，11例DDLPS患者），2例患者在治療中發(fā)生進展轉(zhuǎn)移性疾病（1例UPS患者，1例DDLPS患者）。5例患者死于疾病復發(fā)（1例UPS，4例DDLPS），中位OS未到達。手術(shù)時的玻璃樣變百分比、手術(shù)時的存活腫瘤細胞百分比和RECIST腫瘤緩解這三個指標，與PFS或OS之間均沒有相關(guān)性。但是，基線檢查時腫瘤內(nèi)BCR克隆性和多樣性較高的患者PFS較長。高BCR重鏈（IgH）克隆性與OS顯著相關(guān)（P=0.02），且各組織類型的趨勢一致（圖1.DDLPS：P=0.06；UPS：P=0.25）。圖1結(jié)論：生存結(jié)果表明免疫聯(lián)合放療在部分UPS患者新輔助治療中具有療效，但迫切需要定義新輔助治療后更好的生存預測標志物。BCR基因的進一步描述正在進行中，并將在后續(xù)的會議上介紹。02口頭報告11504·非橫紋肌肉瘤的軟組織肉瘤（NRSTS）術(shù)前放化療+/-培唑帕尼治療后的結(jié)局：來自兒童腫瘤協(xié)作組（COG）和NRGOncology的報告培唑帕尼是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI），對晚期軟組織肉瘤有活性。ARST1321是一項II期研究，旨在評價術(shù)前放化療+/-培佐帕尼用于化療敏感、中高危、軀干/肢體NRST兒童和成人患者的近pCR率（≥90%壞死，達到接近完全病理緩解）。在一項預先設定的中期分析中發(fā)現(xiàn)，加入培唑帕尼后，近pCR率顯著提高，因此提前停止登記（2020年ASCO）。作為該研究的計劃二次分析，此處報告該隊列的結(jié)果數(shù)據(jù)。ARST1321是一項由COG（兒童腫瘤組織）和NRGOncology聯(lián)合設計的研究，于2014年7月至2018年10月開放注冊。將新診斷的、未切除的軀干/肢體NRST成人（≥18歲）或兒童（＜18歲）患者納入化療隊列（腫瘤＞5cm，F(xiàn)NCLCC2/3級，化療相對敏感的組織學亞型）。在劑量探索后，患者隨機接受（方案A）或不接受（方案B）培唑帕尼（＜18歲：350mg/m2/d；≥18歲：600mg/d），聯(lián)合異環(huán)磷酰胺（7.5mg/m2/周期）和阿霉素（75mg/m2/周期）＋45Gy術(shù)前放療，然后在第13周進行一期切除，進一步化療至第25周。結(jié)果顯示，85例符合入組條件的患者被納入至化療隊列，并隨機接受或不接受帕唑帕尼。中位年齡為22.1歲（范圍：5.7-64.2歲）；30例患者＜18歲。最常見的組織學類型為滑膜肉瘤（42例）和未分化多形性肉瘤（19例）。截至202112月31日，在3.3年的中位隨訪中，ITT患者的3年無事件生存（EFS）率：方案A為52.5%（95%CI：34.8%-70.2%），方案B為50.6%（32%-69.2%）（P=0.8677）；方案A和方案B的3年總生存（OS）率分別為75.7%（59.7%~91.7%）和65.4%（48.1%~82.7%）（P=0.1919）。圖2結(jié)論：盡管在中高危體壁/肢體NRST患兒和成人的術(shù)前放化療中加入培唑帕尼后，近pCR率顯著提高，但兩種方案的生存結(jié)局沒有顯著統(tǒng)計學差異。病理緩解可能是TKI相關(guān)的現(xiàn)象，且可能不是未來研究結(jié)局的良好替代指標。03口頭報告11505·間歇-壓縮化療用于局限性尤文肉瘤患者治療的長期結(jié)局：來自兒童腫瘤協(xié)作組AEWS0031研究的長期隨訪報告兒童腫瘤小組研究AEWS0031表明，與標準時間（ST）化療（每3周）相比，接受間歇-壓縮（IC）化療（每2周）的局限性尤文肉瘤（ES）患者的5年無事件生存率（EFS）更高。此次報告更新了AEWS0031研究患者的長期結(jié)局，以確定IC化療是否能夠維持10年的生存優(yōu)勢。AEWS0031研究入組了568例局限性ES患者?；颊甙茨挲g（＜18歲和≥18歲）和原發(fā)部位（盆腔和非盆腔）分為4組，并隨機接受14個周期的長春新堿-阿霉素-環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺-足葉乙甙交替給藥，ST為每3周給藥一次（方案A），IC為每2周一次（方案B）。在這份更新的報告中，排除了1例初始診斷不確定的患者，共有567例患者納入分析。結(jié)果顯示，IC化療組的10年EFS率和OS率分別為70%和76%，顯著高于ST化療組的61%和69%（P值均為0.03，圖3）。ST化療的第二惡性腫瘤（SMNs）10年累積發(fā)病率為4.2%（95%CI：2.4-7.5）而IC化療為3.2%（95%CI：1.6-6.3）（P=0.5）。接受IC化療的非盆腔（N=477；71%vs64%）和盆腔（N=90；67%vs43%）原發(fā)腫瘤患者的10年EFS率相較于ST化療均有改善趨勢。同樣，在＜18歲（N=500；73%vs64%）和≥18歲（N=67；53%vs37%）年齡組患者10年EFS率獲益傾向于IC化療。在有組織學療效數(shù)據(jù)的184例患者中，活性腫瘤＜10%的患者從局部控制開始的10年EFS率為76%，活性腫瘤≥10%的患者10年EFS率為56%（P=0.01）。通過對治療方案中有活性瘤與無活性瘤（NVT）患者進行對比分析，發(fā)現(xiàn)接受IC化療的NVT患者的10年EFS率和OS率分別為91%和97%。在210例可以計算腫瘤體積的患者中，腫瘤＜200mL的患者與≥200mL的患者相比，10年EFS率沒有差異。圖3結(jié)論：對于局限性尤文肉瘤，隨著長期隨訪，間歇-壓縮化療與更好的EFS和OS相關(guān)，且不會增加SMNs。這項研究表明≥18歲、嚴重壞死或盆腔腫瘤的患者，即使接受IC化療仍有較高的復發(fā)風險，強調(diào)需要替代治療策略來改善其預后。04口頭報告11508·高危軟組織肉瘤的新輔助化療：意大利肉瘤協(xié)作組（ISG）、西班牙肉瘤協(xié)作組（GEIS）、法國肉瘤協(xié)作組（FSG）和波蘭肉瘤協(xié)作組（PSG）隨機臨床試驗中黏液樣脂肪肉瘤擴大隊列的結(jié)果ISG、GEIS、FSG和PSG對術(shù)前3周期表阿霉素+異環(huán)磷酰胺（EI）對比組織學定制（HT）方案用于選定的、局限性高危STS新輔助治療的隨機試驗表明，EI在所有組織學中都具有一定優(yōu)勢，但黏液樣脂肪肉瘤（MLPS）除外，其中EI和HT方案似乎是等效的（JClinOncol2020；38:2178-86）。該MLPS隊列進行了擴展，目的是評估HT（曲貝替定）方案與EI方案相比的非劣效性。主要終點是無病生存期（DFS）。次要終點是總生存期（OS）。結(jié)果顯示，2011年5月至2020年6月，101例高危MLPS患者被隨機分組，56例接受EI方案，45例接受HT方案。平均隨訪66個月。兩組的平均腫瘤大小為107mm（范圍：84-143），EI組為108mm（范圍：86-150），HT組為106mm（范圍75-135）。HT組和EI組60個月DFS率分別為86%和73%（HR0.60；95%CI：0.24-1.46，P=0.26），60個月OS率分別為88%和90%（HR1.20；95%CI:0.37-3.93，P=0.70）（圖4）。兩組在DFS和OS方面均沒表現(xiàn)出差異。所有患者的5年觀察和Sarculator軟件預測OS率分別為89%（95%CI：0.82-0.97）和80%（P=0.020），EI組為90%（95%CI：0.81-1.00）和79%（P=0.049），HT組為88%（95%CI：0.77-1.00）和81%（P=0.204）。圖4結(jié)論：在MLPS擴展隊列中，HT曲貝替定新輔助治療在生存方面并不能優(yōu)于傳統(tǒng)EI，盡管HT曲貝替定的安全數(shù)據(jù)更好。雖然兩組的生存率都比Sarculator預測的好，但仍需了解與其他試驗人群相比，Sarculator預測的死亡風險平均較低的患者群體是否可以受益于新輔助治療。研究點評1、盡管這四項研究都入選了ASCO的口頭報告，但都是對以往研究長期隨訪或擴展隊列后的效果確認。說明盡管近些年來，新型化療藥物、靶向藥物和免疫治療雖然在晚期患者中取得了一定療效，但是現(xiàn)階段將這些方法推向前線新輔助治療的時機尚不成熟，還有待更有效的聯(lián)合治療方法或更新的治療方式出現(xiàn)。2、11501研究是免疫檢查點抑制劑單藥或聯(lián)合放療新輔助治療軟組織肉瘤的代表性試驗，結(jié)果顯示，單純免疫新輔助治療的有效率太低，免疫聯(lián)合放療在部分UPS患者新輔助治療中具有療效，但是需要更長時間隨訪和增加樣本量進行確認。3、11504研究是放化療聯(lián)合靶向治療軟組織肉瘤的代表，結(jié)果顯示，盡管在術(shù)前放化療中加入培唑帕尼后，近pCR率顯著提高，但兩種方案的生存結(jié)局沒有顯著統(tǒng)計學差異。而且，報告中并沒有對增加培唑帕尼后對保肢率和局部控制率的影響。因此，在新輔助治療中加入抗血管生成靶向治療的效果仍有待確認。4、AEWS0031研究改進了對兒童局限性尤文肉瘤的化療模式，將標準的3周方案壓縮到2周方案。結(jié)果顯示，在加強了化療的密度后，患者獲得更好的EFS和OS，且不會增加第二惡性腫瘤的發(fā)生。這個結(jié)果提示，對于化療高度敏感的兒童軟組織肉瘤，高強度、足劑量、高密度的化療仍然是保證治療效果的最重要的治療方式。對于這個研究，需要強調(diào)的是，壓縮治療方案的化療強度有明顯的增加，目前僅適用于兒童患者，而且需要嚴密的骨髓功能監(jiān)測和支持。成人患者的骨髓儲備功能要明顯比兒童低，因此并不推薦該方案。5、11508研究通過擴展粘液/圓細胞性脂肪肉瘤隊列，結(jié)果顯示曲貝替定新輔助治療在生存方面并不能優(yōu)于傳統(tǒng)EI。這也再次證實，盡管近些年來出現(xiàn)了一些新型化療藥物，但是在所有的肉瘤亞型中，蒽環(huán)類藥物為主的化療仍然是軟組織肉瘤的基石，無論是晚期一線、輔助還是新輔助治療中仍然是一線推薦的化療方案。6、最后，從這幾項研究的結(jié)果來看，pCR或近pCR并不能很好地反映新輔助治療的生存，迫切需要定義更好的生存預測標志物，尤其是靶向和免疫治療。2022年06月22日4171
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謝勉主任醫(yī)師 廣東省人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 免疫治療在軟組織肉瘤中的探索 首先帶來的是有關(guān)免疫檢查點抑制劑（ICIs）的兩篇研究。雖然相比于其它實體腫瘤，肉瘤的整體體細胞突變頻率并不高，但根據(jù)大家廣為熟知的SARC028研究和其它一些早期研究結(jié)果顯示，一些特定的亞型如多形性未分化肉瘤、去分化脂肪肉瘤、腺泡狀軟組織肉瘤，對于ICIs較為敏感。其它一些更為罕見的亞型，復發(fā)轉(zhuǎn)移患者由于缺乏更少的治療選擇，ICIs的應用探索成為大家聚焦的熱點。 其次，隨著ICIs聯(lián)合化療越來越多的應用于各種實體腫瘤的治療，在軟組織肉瘤中探索最佳的聯(lián)合方案也成為目前的研究前沿。曲貝替定很多年前已獲得FDA及EMA治療軟組織肉瘤和卵巢癌的適應癥批準。作為可以靶向作用于腫瘤相關(guān)巨噬細胞的化療藥物，曲貝替定與ICIs的聯(lián)合從研究方案設計開始就引起了人們極大的關(guān)注。 Abs1619O AcSé Pembrolizumab研究初步結(jié)果——單藥帕博利珠單抗在罕見肉瘤隊列中的療效 AcSé Pembrolizumab是一項由法國抗癌聯(lián)盟（Ligue contre le cancer）發(fā)起的II期、單臂、開放標簽、多中心臨床研究(NCT03012620)，目的在于探索單藥帕博利珠單抗在多種罕見類型實體腫瘤中的療效及安全性。研究的主要納入標準為年齡＞18歲，PS≤1，標準治療失敗的晚期腫瘤?；颊呓邮芄潭▌┝康呐敛├閱慰?00 mg q3w治療，治療最多持續(xù)2年。研究主要終點是基于RECIST1.1評估的客觀緩解率（ORR），次要終點包括臨床獲益率（CBR）、緩解持續(xù)時間（DOR）、無進展生存率（PFS）、總生存率（OS）和安全性。 此次ESMO大會由Jean-Yves Blay教授報告了帕博利珠單抗在罕見肉瘤隊列中的結(jié)果。所有入組的亞型均為年發(fā)病率＜0.2/105的罕見肉瘤。2017年7月到2020年2月，共納入了80例罕見肉瘤，其中脊索瘤24例，腺泡狀軟組織肉瘤（ASPS）13例，促結(jié)締組織增生性小圓細胞腫瘤（DSRCT）6例，SMARCA4突變的惡性橫紋肌樣腫瘤（SMRT）6例，其他組織類型2例。中位治療周期數(shù)為5（范圍1-33）。最佳療效為PR的有13例（16.25%，95%CI:8.9～26.2%），SD有29例（36.25%），最佳療效與組織學類型存在相關(guān)性（p=0.010），其中治療有效的組織學類型包括脊索瘤2例（8%），ASPS 5例（39%），DSRCT1例（17%），SMRT 3例（50%），其他組織類型2例（6%）。研究隊列整體的中位PFS 7.9個月，其中54例（67.5%）患者在平均4個周期后停止治療，28例患者在平均3個周期后死亡（與腫瘤相關(guān)27例，其他1例）。截至數(shù)據(jù)分析時間，5個不同組織學亞型組的1年P(guān)FS率分別為35%、58%、0、62.5%和8%，中位PFS分別為5.7個月、14個月、5個月、未達到和2.7個月（ p =0.00016），1年OS率分別為72%、90%、50%、83%和40%（ p =0.02）。 結(jié)論：帕博利珠單抗在某些罕見的特定亞型肉瘤中表現(xiàn)出較好的臨床療效。 Abs-LBA67 TRAMUNE——曲貝替定聯(lián)合度伐利尤單抗治療晚期軟組織肉瘤lb期擴展隊列研究結(jié)果 TRAMUNE是一項多中心、前瞻性、Ib期臨床試驗（NCT03085225），該研究旨在評估曲貝替定聯(lián)合PD-L1抑制劑度伐利尤單抗在不可切除或轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤和復發(fā)性卵巢癌的安全性和初步療效。研究采用經(jīng)典的3+3設計，設定曲貝替定三個爬坡劑量：1 mg/m 2 、1.2 mg/m 2 和1.5 mg/m 2 靜脈3小時輸注（D1），度伐利尤單抗1120 mg/m 2 固定劑量（D2），q3w。主要終點為評估治療安全性、最大耐受劑量（MTD）和劑量限制性毒性（DLT），并根據(jù)結(jié)果確定II期研究曲貝替定的推薦劑量（RP2D）。次要終點將分別在軟組織肉瘤和卵巢癌兩個隊列中進行擴展研究，探索聯(lián)合治療的ORR、6個月的無進展率（PFR）、PFS、OS，并探索免疫治療的療效相關(guān)生物標志物。 2017年10月至2019年11月期間，共納入40例標準一線治療失敗的軟組織肉瘤或卵巢癌患者：劑量遞增階段入組了9例患者（3例為1.0 mg/m 2 ，6例為1.2 mg/m 2 ），最終確定了曲貝替定的MTD為1.2 mg/m 2 。在劑量爬坡階段，9例患者中最常見的不良反應包括1-2級乏力、胃腸道不適、全血細胞減少或肝細胞溶解綜合征；5例發(fā)生了SAE，占55.5%，包括1例3級輸注反應、1例3級心功能不全、1例4級中性粒細胞減少、2例4級肝細胞溶解綜合征。在擴展研究隊列中，分別納入了15例卵巢癌，16例軟組織肉瘤患者，其中11例患者發(fā)生了SAE，占37%，包括1例2級肺炎、2例2-3級心功能不全、5例4級中性粒細胞減少、1例4級肝細胞溶解、2例5級再障伴發(fā)熱。綜合評估劑量遞增及劑量擴展階段出現(xiàn)的不良反應，共19例（63%）患者發(fā)生了3-4級SAE。在軟組織肉瘤隊列中，中位隨訪10.7個月，6例患者（43%）獲得不同程度的腫瘤縮小，其中1例平滑肌肉瘤患者達到PR，總體ORR為7.1%，8例患者SD；6個月的PFR為28.6%，中位PFS 2.3個月。進一步探索免疫標志物CD163、CD8，未顯示出其與療效及PFS間存在相關(guān)性，但基線時CD8high/163low的患者有獲益趨勢。 對于標準治療失敗的轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤，雖然曲貝替定聯(lián)合PD-L1抑制劑度伐利尤單抗（T+D）具有一定的抗腫瘤活性，但其較高的SAE發(fā)生率需要引起關(guān)注。 評述 以上兩項來自法國學者的前瞻性臨床研究主要探索了ICIs在軟組織肉瘤中的治療效果和耐受性。AcSé Pembrolizumab研究評估了帕博利珠單抗單藥的療效，結(jié)果顯示ORR為15%，mPFS為7.9個月。雖然免疫檢查點抑制劑對于某些特定的軟組織肉瘤亞型如ASPS具有良好的療效，但對于其它的一些罕見的亞型療效如何，由于這些亞型發(fā)病率低，針對性的臨床研究數(shù)據(jù)極為缺乏。本研究首次顯示，SMARCB1/A4失活突變導致INI1蛋白表達缺失的橫紋肌樣腫瘤（SMRT）中，50%（3/6）的患者獲得PR。INI1也被稱為SMARCB1，是SWI/SNF復合物的核心基因，而SWI/SNF是一種多亞單位組成的染色質(zhì)重構(gòu)復合物，組成SWI/SNF的其它輔助調(diào)節(jié)亞基還包括ARID2、BRD7等。INI-1失活突變可以激活I(lǐng)FN-γ的應答從而增加趨化因子的分泌并招募更多的效應T細胞。惡性橫紋肌樣腫瘤、上皮樣肉瘤（多伴有INI-1表達缺失）、去分化脊索瘤等腫瘤可能通過相似的機制對免疫檢查點抑制劑具有較好的應答。該研究結(jié)果顯示，除了SMRT外，在上皮樣肉瘤中單藥帕博利珠單抗的療效為20%（1/5），脊索瘤的有效率為8%，部分驗證了其背后的機制推斷。 曲貝替定通過介導M2型巨噬細胞耗竭發(fā)揮抗腫瘤的免疫效應，已在小鼠腫瘤模型中證實與ICIs有協(xié)同作用。在卵巢癌模型中曲貝替定聯(lián)合ICIs治療能夠通過上調(diào)PD-L1的表達、清除Treg和MDSC細胞，發(fā)揮抗腫瘤的協(xié)同作用。而在小鼠骨肉瘤模型中，曲貝替定可以通過上調(diào)PD-1的表達增加腫瘤浸潤T細胞的數(shù)量發(fā)揮協(xié)同作用。因此TRAMUNE研究的結(jié)果被寄予厚望。TRAMUNE研究評估了曲貝替定聯(lián)合PD-L1抑制劑度伐利尤單抗的療效和安全性。但該研究的ORR僅為7.1%，且SAE發(fā)生率高達63%，分析該研究產(chǎn)生陰性結(jié)果的原因，將為我們更好的優(yōu)化聯(lián)合治療模式提供依據(jù)，該研究中顯示出的顯著肝毒性和骨髓毒性機制也值得我們進一步研究。 綜上，ICIs在軟組織肉瘤的治療中顯示了一定的療效，尤其在伴有SWI/SNF復合物功能異常的腫瘤中（如上皮樣肉瘤、去分化脊索瘤等）值得進一步探索療效。關(guān)注不同的組織亞型背后對免疫治療的不同反應機制，探索療效相關(guān)的生物標志物以及最佳的聯(lián)合治療模式任重道遠。2021年10月17日2165
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曹文蘭主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院 腫瘤科 鹽酸安羅替尼（?？删S）治療肉瘤臨床研究結(jié)果解讀研究入組的軟組織肉瘤類型：滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤、腺泡狀軟組織肉瘤、未分化多形性肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、透明細胞肉瘤、上皮樣肉瘤。研究結(jié)果1.IIB期臨床研究達到了主要研究終點；安羅替尼組與安慰劑組對比，能顯著延長PFS（6.27 vs 1.47月），延長PFS達4.8個月；顯著提高ORR（10.13% vs 1.33%）和DCR（55.7% vs 22.67%），總生存期的數(shù)據(jù)尚未成熟。2.?？删S對多種軟組織肉瘤亞型有治療效果，如滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤、腺泡狀軟組織肉瘤、纖維肉瘤、脂肪肉瘤等，其中腺泡狀軟組織肉瘤、透明細胞肉瘤可以一線接受安羅替尼治療。3.先前接受過靶向治療失敗的患者仍可以從安羅替尼治療中獲益安羅替尼單藥在晚期惡性骨腫瘤中顯示出一定的治療效果，為晚期惡性骨腫瘤患者帶來新的治療選擇。4.?？删S的安全性良好，不良事件以I、II級為主，主要是高血壓、TSH升高、甘油三酯升高、腹瀉、手足皮膚反應、蛋白尿，聲音嘶啞。適應癥1.本品單藥適用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進展或復發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者的治療。對于存在表皮生長因子受體（EGFR）基因突變或間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的患者，在開始本品治療前應接受相應的靶向藥物治療后進展、且至少接受過種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進展或復發(fā)。2.本品單藥適用于腺泡狀軟組織肉瘤、透明細胞肉瘤以及既往至少接受過含蒽環(huán)類化療方案治療后進展或復發(fā)的其他晚期軟組織肉瘤患者的治療。3.本品單藥適用于既往至少接受過2種化療方案治療后進展或復發(fā)的小細胞肺癌患者的治療。2020年09月12日8441
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韓大力副主任醫(yī)師 山東第一醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院 放療科 原創(chuàng)：中國癌癥雜志中國癌癥雜志1周前引用本文羅春莉，李志平.軟組織肉瘤的分子靶向治療研究進展［J］. 中國癌癥雜志, 2019, 29 (10): 824-831.通信作者：李志平 E-mail:lizhiping620312@163.com軟組織肉瘤的分子靶向治療研究進展羅春莉 綜述，李志平 審校四川大學華西醫(yī)院放射腫瘤科，四川 成都 610041摘要］軟組織肉瘤是一類起源于間葉組織的罕見惡性腫瘤，在中國，軟組織肉瘤的發(fā)病率為1.15/10萬人每年，且呈上升趨勢。根據(jù)世界衛(wèi)生組織分類，這種惡性腫瘤包含了超過100種不同的組織學亞型，許多分子畸變普遍存在于一些特定的亞型中，但很少有可用于治療的靶點。軟組織肉瘤的一線治療方案仍然局限于傳統(tǒng)的外科手術(shù)和化療，而不是利用分子標志物作為靶點進行治療。隨著對不同組織學亞型發(fā)病潛在的分子、基因組機制的了解，促進了軟組織肉瘤靶向治療的發(fā)展。將對目前研究較多的軟組織肉瘤亞型的靶向治療進展作一綜述。［關(guān)鍵詞］軟組織肉瘤；靶向治療；分子通路；靶點［Abstract］Soft tissue sarcomas (STS) are rare malignant tumors arising from mesenchymal tissues and have an overall incidence of about 1.15/100 000 per year. According to the World Health Organization classification, over 100 distinct histological subtypes have been categorized, many molecular aberrations are prevalent within specific sarcoma, and very few are therapeutically targeted. Instead of utilizing molecular markers as targets, first-line sarcoma treatment options are still limited to traditional surgery and chemotherapy. Current understanding of the underlying molecular and genomic mechanisms of different histology subtypes have led to encouraging development of targeted therapy for STS. In this review, we explained and summarized the current molecular targeted therapies in development for the most common studied subtypes of soft tissue sarcoma.［Key words］Soft tissue sarcomas; Targeted therapies; Molecular pathways; Target 軟組織肉瘤是一類罕見的腫瘤，盡管其治療效果在過去幾十年內(nèi)得到了很大提升，但軟組織肉瘤的治療和新藥研發(fā)仍是一大難題。單藥多柔比星是目前治療晚期軟組織肉瘤的首選方法，對于二線治療和后期治療尚無標準，目前臨床上最常用于軟組織肉瘤的靶向藥物主要有：血管靶向藥物、以信號轉(zhuǎn)導通路分子為靶點的藥物以及免疫靶向藥物，而不同組織學亞型對各種靶向藥物的敏感性存在明顯差異。1平滑肌肉瘤 平滑肌肉瘤（leiomyosarcoma，LMS）是常見的軟組織肉瘤之一，占所有軟組織肉瘤的10%~20%，常發(fā)生在子宮、四肢、小腸及腹膜后［1］。由于半數(shù)以上的早期患者在治療后復發(fā)，LMS需要更多新的治療方法，在既往研究中，抗血管生成藥物對LMS有良好的療效，主要包括小分子酪氨酸激酶抑制劑及單克隆抗體。帕唑帕尼是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，在其用于治療軟組織肉瘤的首次多層設計Ⅱ期研究中，LMS隊列中41例患者在接受治療12周時的無進展生存率（progression-free rate，PFR）為44%［2］，在另一項回顧性研究中，帕唑帕尼作為第2或第3線治療藥物，LMS組臨床獲益率超過40%，非子宮平滑肌肉瘤患者中位總生存期（overall survival，OS）達12.9個月，子宮平滑肌肉瘤患者則為16.5個月［3］。對于蒽環(huán)類藥物治療后進展的LMS患者，接受索拉非尼治療在6個月時PFR為38.4%［4］，有研究報道索拉非尼聯(lián)合達卡巴嗪也是一種有效、安全的治療方案［5-6］，與索拉非尼結(jié)構(gòu)相似的瑞戈非尼，也可改善晚期LMS患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS）［7-8］。此外，舒尼替尼用作一線治療時具有活性［9］，但用作子宮平滑肌肉瘤的第二或第三線治療時效果不佳［10］。另一種強效多靶點酪氨酸激酶抑制劑安羅替尼，具有優(yōu)于舒尼替尼、索拉非尼的抗血管生成作用［11-12］，先前的一項Ⅱ期臨床研究探索了安羅替尼在常規(guī)治療失敗后的軟組織肉瘤中的活性，26例LMS患者在治療12周時PFR為69.23%［13］。單克隆抗體中，有研究發(fā)現(xiàn)奧拉單抗聯(lián)合多柔比星對比多柔比星單藥可顯著改善晚期軟組織肉瘤的中位OS，且該研究納入的患者中有38%診斷為LMS［14］，但目前研究發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗、西妥木單抗在該病中療效不太理想［15-17］。除上述的血管靶向藥物外，細胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）4/6抑制劑帕博西林、抗程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）單克隆抗體納武單抗也可能對其有效［18-19］。2脂肪肉瘤 脂肪肉瘤（liposarcoma，LPS）約占所有成人肉瘤的20%，是一組異質(zhì)性很高的惡性腫瘤，形態(tài)學上分為4個亞型：分化良好型、去分化型、黏液樣、多形性脂肪肉瘤，目前的治療方式包括手術(shù)、放化療，但80%的病例發(fā)生復發(fā)［20］，目前已在LPS中發(fā)現(xiàn)較多靶點，其中在高分化及去分化LPS中均發(fā)現(xiàn)存在CDK4擴增，Zhang等［21］給異種移植人類LPS的小鼠口服CDK4抑制劑，發(fā)現(xiàn)腫瘤生長被抑制甚至出現(xiàn)腫瘤消退，這為臨床應用開發(fā)提供了理論依據(jù)。美國食品藥品管理局批準的第一個CDK4抑制劑帕博西林，在有CDK4擴增及視網(wǎng)膜母細胞瘤腫瘤抑制蛋白（retinoblastoma protein，pRb）表達的晚期高分化/未分化LPS患者中，治療12周時PFR為66%，中位PFS為4.5個月［22］，另一項對60例晚期LPS患者使用帕博西林的研究也得到了相似結(jié)果［23］。此外，部分抗血管生成藥物也顯示出活性，接受帕唑帕尼治療的轉(zhuǎn)移性LPS患者在12周時PFR為68.3%，且在24周時有39%的患者保持無進展，44%的患者的腫瘤得到了控制（部分反應或疾病穩(wěn)定），中位PFS為4.4個月，中位OS為12.6個月［24］，但在另外兩項Ⅱ期研究中，帕唑帕尼對LPS療效有限［2，25］。在安羅替尼的Ⅱ期研究中LPS隊列12周時的PFR為53.83%［13］，研究者發(fā)現(xiàn)舒尼替尼對LPS有效，接受單藥舒尼替尼治療時，中位PFS為3.9個月，中位OS為10.1個月［9］。除上述小分子抑制劑以外，LPS患者還可能從奧拉單抗、西妥木單抗的治療中獲益［14-15］。3滑膜肉瘤 滑膜肉瘤（synovial sarcoma，SS）占青壯年軟組織肉瘤的10%~20%，多發(fā)生在四肢，最常見的遠處轉(zhuǎn)移灶是肺，廣泛的外科切除加輔助或新輔助放療是其主要治療手段。然而，該病有早期和晚期復發(fā)的傾向，其特點是18號染色體與X染色體發(fā)生平衡易位，這在任何其他人類腫瘤中都沒有發(fā)現(xiàn)［26］。在過去的幾年里，盡管人們花了很多精力來設計更有效、毒性更小的治療SS患者的方法，但帕唑帕尼仍是唯一經(jīng)批準用于治療標準細胞毒性藥物治療失敗后的軟組織肉瘤的靶向藥物。在一項Ⅱ期臨床研究中，37例SS患者在治療12周時的PFR為49%，在后續(xù)的Ⅲ期臨床試驗中，相比其他組織學亞型，SS組的中位PFS和OS更有前途，但由于數(shù)量相對較少，在該亞型中并未觀察到差異有統(tǒng)計學意義［2，27］。帕唑帕尼聯(lián)合異環(huán)磷酰胺的Ⅰ期臨床試驗報道了兩例SS患者獲得部分緩解［28］。除帕唑帕尼外，臨床中新的靶向治療藥物，如安羅替尼、瑞戈非尼、索拉非尼也顯示出有希望的結(jié)果。在安羅替尼的Ⅱ期研究中，47例SS患者第12周時PFR為63.83%［13］，研究小組進一步進行了ⅡB期研究，試驗組的整體反應率和疾病控制率都顯著高于對照組［29］。盡管單藥索拉非尼在SS組的療效非常有限［30］，但聯(lián)合達卡巴嗪時，獲得了令人鼓舞的結(jié)果［6］。一項探索瑞戈非尼對蒽環(huán)類藥物耐藥的軟組織肉瘤患者療效的Ⅱ期研究中，SS隊列中瑞戈非尼組與安慰劑組對比，中位PFS分別為5.6和1.0個月［7］。CDK4抑制劑帕博西林在SS細胞系的體外實驗中能有效地抑制pRb磷酸化，導致增殖阻滯，這表明CDK4/6抑制劑可能是一種潛在的治療方法［31-32］。此外，SS還可能在免疫治療中獲益，一項帕姆單抗治療軟組織肉瘤的Ⅱ期研究中，1例SS患者出現(xiàn)反應［33］，Robbins等［34］發(fā)現(xiàn)以腫瘤-睪丸抗原-1（NY-ESO-1）為靶點的免疫治療在SS中療效顯著，18例患者中有11例獲得客觀療效。4橫紋肌肉瘤 橫紋肌肉瘤（rhabdomyosarcoma，RMS）是一種眾所周知的兒科疾病，在成人中，它占所有惡性實體瘤的不到1%，橫紋肌肉瘤可發(fā)生于全身各部位，頭部、頸部、泌尿生殖系統(tǒng)、軀干和四肢相對常見。該腫瘤有三個主要的組織學亞型為：胚胎性、腺泡型和多形性橫紋肌肉瘤［35］。到目前為止，RMS的靶向治療進展仍不樂觀，以往的一項研究顯示RMS細胞系對胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）1的小分子抑制劑敏感［36］，但單藥西妥木單抗在RMS隊列的第12周無進展生存率僅為12%，最終因無效而在第一階段結(jié)束之后關(guān)閉［15］。后來Guenther等［37］發(fā)現(xiàn)使用雷帕霉素靶蛋白抑制劑PI103聯(lián)合有絲分裂原激活蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase，MEK）抑制劑UO126對RMS細胞系有高度協(xié)同觸發(fā)凋亡的活性，而只使用一種藥物時未能引起細胞死亡。此外，一項阿帕替尼對Ⅳ期軟組織肉瘤療效的回顧性研究中，給藥一個月后有8例患者達到部分緩解，其中1例為RMS（共納入2例）［38］。有病例報道稱克唑替尼在有間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因融合突變的肉瘤患者中觀察到活性［39］，雖然RMS中也查見了ALK基因突變，但這些改變不同于易位，在臨床前試驗中，ALK抑制劑似乎對橫紋肌肉瘤無效［40-41］。5血管肉瘤 血管肉瘤（angiosarcoma，AS）是一種內(nèi)皮細胞來源的軟組織肉瘤，最常見的發(fā)病部位為頭頸部皮膚，尤其是頭皮。最近的一些研究發(fā)現(xiàn)血管靶向藥物在控制AS方面顯示出希望［42］。這些藥物包括帕唑帕尼、索拉非尼、貝伐珠單抗等。帕唑帕尼的一項回顧性研究中，AS是臨床獲益率較高的組織學亞型［3］，而且帕唑帕尼對血管內(nèi)皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）水平升高的皮膚AS患者療效更佳，VEGFR2高表達組的中位OS為7.2個月，而低表達組僅為2.3個月［43］。Mehren等［44］開展的索拉非尼治療晚期軟組織肉瘤的Ⅱ期研究中，AS組患者有更長時間的臨床獲益，中位PFS為5個月，索拉非尼在蒽環(huán)類藥物治療后進展的患者中，AS組也比其他組織學亞型控制更好［4］。有研究［5］還發(fā)現(xiàn)，索拉非尼聯(lián)合達卡巴嗪治療接受過二線及以上化療的5例AS，結(jié)果在6個月時均未出現(xiàn)進展。一項關(guān)于貝伐珠單抗在AS（23/30例）和上皮樣AS（7/30例）患者中的Ⅱ期研究表明，9%的AS患者出現(xiàn)部分緩解，48%保持病情穩(wěn)定，中位PFS為6.5個月，而且這些患者對貝伐珠單抗的耐受性良好［45］。除血管靶向藥物外，在化療后進展的AS中使用依維莫司有較高的疾病控制率［46］，也有病例報道稱個別AS患者在接受帕姆單抗后出現(xiàn)部分緩解［47-48］。6尤文肉瘤 尤文肉瘤（Ewing’s sarcoma，ES）是一種與神經(jīng)外胚層相關(guān)的惡性腫瘤，常發(fā)生在兒童和青壯年中，男性多見，常見的原發(fā)部位有椎旁區(qū)、胸壁及下肢，其發(fā)病與血管內(nèi)皮生長因子、IGF等通路相關(guān)，這些特征為靶向治療研究提供了方向［49］。一項血管內(nèi)皮生長因子抑制劑阿帕替尼治療軟組織肉瘤的回顧性研究中，ES組的中位持續(xù)反應時間為2.0個月，客觀緩解率為70%［50］。學者們還發(fā)現(xiàn)ES患者體內(nèi)IGF信號通路有所上調(diào)，從而促進腫瘤發(fā)生、發(fā)展，但西妥木單抗單藥在ES中僅觀察到有限的活性［15,51］，當與哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑（替西羅莫司）聯(lián)合時則療效可觀［52］，隨后研究者進行了進一步研究，在17例ES患者中，有5例發(fā)生了超過20%的腫瘤消退，且持續(xù)8~27個月［53］，IGF-1受體表達情況不能預測這種聯(lián)合治療的臨床結(jié)果［54］。目前，ES的免疫靶向治療成果不甚理想，一項Ⅱ期研究中，13例患者接受帕姆單抗治療均無客觀反應［33］。7腺泡狀軟組織肉瘤 腺泡狀軟組織肉瘤（alveolar soft part sarcoma，ASPS）十分罕見，占全部軟組織肉瘤不足1%，常見于成人下肢及兒童頭頸部。很多患者以腫瘤出現(xiàn)肺或腦轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀，特異性染色體易位導致轉(zhuǎn)錄因子E3 （transcription factor E3，TFE3）與腺泡狀軟組織肉瘤候選基因（candidate gene for alveolar soft part sarcoma，ASPSCR1）發(fā)生融合，最近發(fā)現(xiàn)ASPSCR1-TFE3融合蛋白具有促進血管生成和細胞增殖的作用，提供了一種有前途的治療靶點［55］。血管靶向藥物安羅替尼，在常規(guī)治療失敗后的ASPS患者中的第12周PFR為76.92%［13］，進一步研究發(fā)現(xiàn)，ASPS是生存期增加最多的組織學亞型，安羅替尼組中位PFS為18.23個月，對照組僅3個月［29］。血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑西地尼布對ASPS具有顯著的單藥活性，還可導致與血管生成相關(guān)的基因下調(diào)［56-57］。此外，也有報道稱舒尼替尼、阿帕替尼、帕姆單抗對ASPS具有可觀的活性［58-60］。8孤立性纖維瘤 孤立性纖維瘤（solitary fibrous tumor，SFT）是一種纖維母細胞間質(zhì)腫瘤，幾乎在每個解剖部位都可見。目前手術(shù)切除仍是治療的金標準，放療和傳統(tǒng)化療藥物的療效有限［61］。近年研究發(fā)現(xiàn)，帕唑帕尼在作為一線治療轉(zhuǎn)移性SFT時療效可觀，中位OS為13.3個月，46%的患者達到部分緩解，36%維持疾病穩(wěn)定［62］，作為二線或三線治療時，中位OS為13.2個月［3］。另外索拉非尼也可能是一種有效的藥物，在5例轉(zhuǎn)移性或不可切除的SFT患者中，2例患者實現(xiàn)了超過9個月的疾病控制［63］。另一血管靶向藥物，舒尼替尼在治療晚期SFT的研究中，中位PFS為6個月，中位OS為16個月［64］，此外，伊馬替尼在具有t（17；22）染色體易位的纖維肉瘤中有較好的臨床反應［65］。9胃腸道間質(zhì)瘤 胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃腸道最常見的間質(zhì)腫瘤，由KIT基因突變驅(qū)動，雖然手術(shù)切除是最佳的治療方法，但以酪氨酸激酶抑制劑為基礎(chǔ)的靶向治療已經(jīng)徹底改變了治療選擇：伊馬替尼可作為晚期轉(zhuǎn)移性患者的一線治療；術(shù)后高危患者的輔助治療；切除前縮小大腫瘤的新輔助治療制劑［66-67］。但耐藥性的出現(xiàn)改變了一些治療方案，包括延長用藥時間，增加藥物劑量或改用二線藥物。其他較新的酪氨酸激酶抑制劑，如舒尼替尼和瑞戈非尼，可能為伊馬替尼耐藥的患者提供一些治療選擇［68］。在伊馬替尼和索拉非尼治療失敗的高級別GIST中，瑞戈非尼具有顯著的活性，臨床獲益率達79%［69］，原發(fā)性KIT1號外顯子突變及琥珀酸脫氫酶缺乏的患者獲益更顯著［70］。另外，西地尼布在進展期GIST的Ⅱ期臨床研究中，11例患者有8例持續(xù)疾病穩(wěn)定超過4個月［56］。10未分化多形性肉瘤 未分化多形性肉瘤（undifferentiated pleomorphic sarcoma，UPS）曾稱為惡性纖維組織細胞瘤（malignant fibrous histiocytoma，MFH），是一種罕見的梭形細胞腫瘤，可發(fā)生于身體任何部位［71］。19例UPS患者在接受安羅替尼治療后，12周時PFR為47.37%［13］，而使用舒尼替尼治療的患者，中位PFS為4.2個月，中位OS為13.6個月［9］。此外，阿帕替尼對其可能有效［38］，一項回顧性研究中，UPS隊列的中位持續(xù)反應時間為5.6個月［50］，既往的一些研究還發(fā)現(xiàn)奧拉單抗［14］、利達福羅莫司［72］對UPS有效。11其他類型 軟組織肉瘤的組織學亞型眾多，除上述幾種亞型，部分軟組織肉瘤因發(fā)病率低、相關(guān)的臨床研究缺乏，其相應的靶向治療效果僅在個別案例中有報道。隆突性皮膚纖維肉瘤（dermato-fibrosarcoma protuberans，DFSP）是一種罕見的間質(zhì)性腫瘤, 起源于真皮，特點是攜帶17號和22號染色體易位，伊馬替尼是目前治療不可切除或轉(zhuǎn)移性DFSP的首選藥物［73］。炎性肌纖維母細胞瘤（inflammatory myofibroblastic tumor，IMT）是一種臨床表現(xiàn)多樣的間質(zhì)腫瘤，患者多為兒童及青少年，50%的IMT患者存在ALK基因重排［74］，Butrynski等［39］發(fā)現(xiàn)克唑替尼在這類患者中表現(xiàn)出活性。血管周圍上皮樣細胞瘤（perivascular epithelioid cell tumor，PEComa）可見于全身各處［75］，前體細胞目前尚不清楚［76］。其結(jié)節(jié)性硬化癥基因突變所致的雷帕霉素靶蛋白通路激活，為PEComa患者的靶向治療提供了機會［77］，既往報道稱雷帕霉素靶蛋白抑制劑西羅莫司及替西羅莫司對這類患者具有可觀的療效［77-78］。12結(jié)語 由于軟組織肉瘤的遺傳、組織學多樣性，成人軟組織肉瘤的治療需要多學科的方法來達到最佳的效果。在過去的30年里，與其他惡性腫瘤相比，軟組織肉瘤的靶向治療及免疫治療進展相對緩慢。但這一趨勢正在改變，進一步的發(fā)展和研究終將改變軟組織肉瘤的治療策略和治療選擇。最后，作者已將目前研究相對較廣泛的軟組織肉瘤及其對應的靶向治療藥物對照表歸納于表1。參考文獻（略）2019年12月22日4944
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王鑫副主任醫(yī)師 河南省腫瘤醫(yī)院 骨與軟組織科 1、什么是肉瘤和軟組織肉瘤? 肉瘤是人體肌肉、結(jié)締組織中的原發(fā)性惡性腫瘤。也就是除了皮膚、粘膜、淋巴造血組織以外的幾乎所有惡性腫瘤的統(tǒng)稱。因此它就是一種癌癥，對于患者的生命安全有著極大的威脅。 軟組織肉瘤是一組源于黏液、纖維、脂肪、平滑肌、滑膜、橫紋肌、間皮、血管和淋巴管等結(jié)締組織的惡性腫瘤。從嬰兒到老年人均會有發(fā)病機會，但多發(fā)于成年人群中。軟組織肉瘤形態(tài)、大小差別較大，并且多是惡性程度很高的腫瘤。病發(fā)后，不僅病情發(fā)展迅速、病程短，而且還存在血行、淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移等嚴重后果。 2.軟組織肉瘤最主要的治療手段是什么? 目前軟組織肉瘤首選的治療手段是手術(shù)、放療、化療等綜合治療措施。 由于多數(shù)軟組織肉瘤不能靠藥物達到徹底清除的目的，因此手術(shù)仍是目前軟組織肉瘤局部治療的首選和最重要治療手段。手術(shù)最好在具有專業(yè)技術(shù)水平和專業(yè)知識的相關(guān)科室進行，達到一次性徹底切除的目的。否則盲目的切除不但導致腫瘤的殘留和復發(fā)，而且加速疾病的進展和轉(zhuǎn)移，甚至導致病人喪失治愈的機會。所謂的“斬草除根”用在軟組織肉瘤的手術(shù)治療最為恰當。 3.軟組織肉瘤最常用的化療藥物有哪些? 抗軟組織肉瘤的化療藥物中，多柔比星和異環(huán)磷酰胺應用最廣泛。一線化療方案推薦多柔比星/阿霉素單藥75mg/m2，每三周一次。不推薦增加多柔比星/阿霉素的劑量密度或序貫除異環(huán)磷酰胺以外的其他藥物。單藥多柔比星/阿霉素對軟組織肉瘤的有效率在20%-30%。 異環(huán)磷酰胺單藥8-10g/m2，每三周一次，單藥的有效率為20%。比較以異環(huán)磷酰胺和多柔比星/阿霉素為基礎(chǔ)的化療方案，兩者在疾病控制率和病人總生存率上沒有明顯區(qū)別。 4.一線化療失敗后的軟組織肉瘤有沒其他有效的藥物治療? 軟組織肉瘤目前沒有公認的二線化療方案，對于一線化療已使用過多柔比星/阿霉素和異環(huán)磷酰胺方案且疾病控制超過1年以上的，可以再次使用原方案治療。 其他的二線化療方案有：①吉西他濱是平滑肌肉瘤和血管肉瘤的二線化療藥物;②達卡巴嗪是平滑肌肉瘤和孤立性纖維瘤的二線化療藥物。③艾瑞布林是平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤的二線化療藥物;④吉西他濱聯(lián)合多西他賽為平滑肌肉瘤和未分化多形性肉瘤的二線首選化療方案。 5.什么是靶向治療?軟組織肉瘤目前常用的靶向藥物有哪些? 所謂的靶向治療，是在細胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌位點(該位點可以是腫瘤細胞內(nèi)部的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段)，來設計相應的治療藥物，藥物進入體內(nèi)會特異地選擇致癌位點來相結(jié)合發(fā)生作用，使腫瘤細胞特異性死亡，而不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞。分子靶向治療又被稱為“生物導彈”。 傳統(tǒng)細胞毒類化療藥物主要通過抑制細胞增殖產(chǎn)生抗腫瘤作用，毒副作用大，降低了患者的生活質(zhì)量。靶向藥物既具有較高的臨床獲益率，副作用也較化療輕，耐受性好。目前已有多種藥物應用于軟組織肉瘤的治療。 目前針對軟組織肉瘤的靶向藥物有：特異性靶向腫瘤血管生成和腫瘤細胞增殖相關(guān)受體的小分子酪氨酸激酶抑制劑藥物如培唑帕尼、瑞戈非尼、拉羅替尼、 伊馬替尼、索拉非尼、舒尼替尼、克唑替尼，抗血小板衍生生長因子受體(PDGFR) -α抗體、mTOR抑制劑和CDK4抑制劑等，可用于特定亞型肉瘤的治療。一些相關(guān)藥物的臨床試驗也正在進行中。 國內(nèi)研發(fā)的靶向藥物有阿帕替尼、安羅替尼等，而且安羅替尼已被我國食品藥品監(jiān)督管理局批準為治療復發(fā)或轉(zhuǎn)移軟組織肉瘤的唯一靶向藥物。國外培唑帕尼是美國FDA批準唯一較為廣譜的治療軟組織肉瘤的口服小分子靶向藥物，但國內(nèi)并沒有獲批和上市。 靶向藥物最常見的不良反應是疲勞、腹瀉、惡心、體重減輕、高血壓、轉(zhuǎn)氨酶升高、食欲不振和膚色毛發(fā)改變。罕見的不良反應有血栓、氣胸、左室射血分數(shù)降低。所以一定要在醫(yī)生的指導下合理用藥。 6.其它的最新治療手段有哪些? 分子靶向和免疫治療新藥的研發(fā)將是未來的發(fā)展方向之一。目前有關(guān)于IGF-1R 抑制劑用于Ewing’s肉瘤、Notch抑制劑治療韌帶樣瘤、MDM2抑制劑用于脂肪肉瘤以及靶向EZH2、NTRK融合基因、BRAF和免疫檢查點的臨床試驗正在進行中。 免疫治療方面，國外多中心II期臨床研究表明K藥(PD-1抗體)單藥治療多形性未分化肉瘤、脂肪肉瘤、滑膜肉瘤有一定的臨床療效。國內(nèi)也有多家在研的關(guān)于免疫治療、分子靶向治療、以及化療的單獨使用或聯(lián)合使用對軟組織肉瘤的臨床試驗，相信不久的將來會有更多、更有效的藥物應用于軟組織肉瘤。2019年12月21日2219
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閆飛副主任醫(yī)師 上海市第八人民醫(yī)院 腫瘤科 軟組織肉瘤在我國發(fā)病率約為2.38/10萬，每年新發(fā)病例約4萬，雖然在成人惡性腫瘤中占比約1%，但在惡性程度高和亞型眾多是軟組織肉瘤的主要特點，其亞型超過50種，而且每一種亞型之間的驅(qū)動基因又有不同，導致軟組織肉瘤的靶向藥物研發(fā)進展緩慢。 找到腫瘤的驅(qū)動因素，對癥下藥，一直是靶向治療的核心，軟組織肉瘤也是如此。 在上皮樣肉瘤中，EZH2是驅(qū)動因素，使用在研藥物Tazemetostat（EZH2 抑制劑），在早期臨床中顯示出一定的療效。 在未分化脂肪肉瘤中，CDK4擴增突變是驅(qū)動因素，使用abemaciclib可取得較好的臨床效果。 在ALK融合的炎性肌纖維母細胞瘤中，可使用克唑替尼進行治療。 上皮樣肉瘤、低分化脂肪肉瘤與肌纖維母細胞瘤，都是軟組織肉瘤的亞型，此外還有眾多其他亞型，如果分別設計針對性的靶向藥物難度非常大。因此，在過去的數(shù)十年間，軟組織肉瘤的藥物研發(fā)相較其他實體瘤的進展明顯緩慢。 軟組織肉瘤抗血管治療所幸，科學家們尋找到一種“廣譜”靶向藥——血管生成抑制劑，力求一藥，一網(wǎng)打盡！ 目前，國內(nèi)軟組織肉瘤二線抗血管藥物推薦有培唑帕尼、瑞戈非尼與安羅替尼。 培唑帕尼是第一個被美國FDA批準（2012年4月）用于二線治療軟組織肉瘤的靶向藥物，其III期臨床PALETTE研究顯示，與安慰劑對比，培唑帕尼能顯著延長患者的無進展生存期（mPFS：4.6月 vs 1.6月），但是總生存期（OS）沒有顯著差異。而且培唑帕尼并不是對所有類型的軟組織肉瘤均有效，獲批適應癥中排除了脂肪肉瘤和胃腸道間質(zhì)瘤。 瑞戈非尼的Ⅱ期臨床（REGOSARC研究）數(shù)據(jù)表明，對既往接受過蒽環(huán)類藥物治療的軟組織肉瘤患者，瑞戈非尼對多種軟組織肉瘤有療效（對比安慰劑，PFS：4.0月 vs 1.0月，OS：13.4月 vs 9月），但是與培唑帕尼一樣，瑞戈非尼對脂肪肉瘤的治療效果不佳,且其軟組織肉瘤適應癥并未在美國獲批。 但培唑帕尼與瑞戈非尼的軟組織肉瘤適應癥均未在中國獲批。 2019年6月24日，安羅替尼獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準，用于腺泡狀軟組織肉瘤、透明細胞肉瘤以及既往至少接受過含蒽環(huán)類化療方案治療后進展或復發(fā)的其他晚期軟組織肉瘤患者的治療。這是目前中國首個獲批的軟組織肉瘤靶向藥物，并且安羅替尼的獲批適應癥中包括了脂肪肉瘤。 安羅替尼獲批依據(jù)：安羅替尼是一種小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI），具有抑制腫瘤血管新生及抑制腫瘤生長的雙重靶向作用。安羅替尼此次獲批，是因其臨床表現(xiàn)優(yōu)異。 在一項二線治療晚期軟組織肉瘤的II期臨床研究中，安羅替尼有效率（ORR）為12.6%，12周無疾病進展生存率達到68.4%，中位無進展生存期（PFS）為5.63個月，中位生存時間（OS）為12個月。 在與安慰劑隨機對照的IIB期臨床研究中（ALTER0203），安羅替尼可以顯著延長患者PFS（6.27月 vs 1.47月），降低疾病進展風險。各亞組分析顯示，安羅替尼顯著延長滑膜肉瘤（5.73月 vs 1.43月）、平滑肌肉瘤（5.83月vs 1.43月）、腺泡狀軟組織肉瘤（18.23月vs 3月）等多種亞型的PFS，對其他亞型安羅替尼治療的PFS都優(yōu)于對照組。憑借優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，該研究結(jié)果入選2018年ASCO口頭報告。 安羅替尼的未來 基于臨床數(shù)據(jù)，早在今年4月，第一版CSCO《軟組織肉瘤診療指南》（2019），已將安羅替尼列為晚期或不可切除軟組織肉瘤二線治療的Ⅲ級推薦（2B類證據(jù)），腺泡狀軟組織肉瘤一線治療的Ⅱ級推薦（2B類證據(jù)）。 考慮到安羅替尼現(xiàn)已經(jīng)獲批，相信在隨后的指南更新版本中，安羅替尼的推薦等級會有上升。 至此，軟組織肉瘤患者有了在中國唯一一個獲批的靶向藥物，且安全耐受，是該類患者的又一福音。 此外，安羅替尼在軟組織肉瘤的主要病理亞型中都進行了探索，并積極探索一線、聯(lián)合、新輔助、輔助治療等細分治療領(lǐng)域，未來可能會陸續(xù)拓寬適應癥，給患者帶來更多的獲益，讓我們拭目以待！2019年10月08日3600
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