患兒，男性，病理診斷為顱內(nèi)混合性生殖細(xì)胞腫瘤，在術(shù)后輔助化療期間，核磁提示腫瘤增大，但血清腫瘤標(biāo)志物持續(xù)減少，如何診斷？一定是復(fù)發(fā)嗎？注意啦！在這種核磁結(jié)果與血清標(biāo)志物結(jié)果不匹配時(shí)，一定要考慮生長性畸胎瘤綜合征的可能。如果技術(shù)上可行，建議進(jìn)行二次手術(shù)探查以獲得準(zhǔn)確診斷。那么，什么是生長性畸胎瘤綜合征呢？定義混合性惡性生殖細(xì)胞腫瘤（Mixedmalignantgermcelltumors，MMGCT）通常包括不同腫瘤亞型的組合，包括卵黃囊瘤、生殖細(xì)胞瘤、胚胎癌、絨毛膜癌和/或成熟或未成熟畸胎瘤。MMGCT的惡性成分通常對(duì)化療和放療敏感，而畸胎瘤成分則不敏感，在輔助治療期間或治療后，成熟畸胎瘤成分可能會(huì)加速生長，在核磁上保持為具有特征性蜂窩狀外觀的穩(wěn)定殘留腫塊，隨后在二次手術(shù)探查時(shí)得到證實(shí)。而腫瘤標(biāo)志物AFP或β-HCG則反常地減少或正?；?。這種罕見的現(xiàn)象稱為生長性畸胎瘤綜合征（growingteratomaSyndrome，GTS）。這種現(xiàn)象是1982年由Logothetis等人在顱外生殖細(xì)胞腫瘤患者中首次報(bào)道。最初Logothetis等人描述的GTS特點(diǎn)包括：（a）先前升高的血清腫瘤標(biāo)志物的正?；唬╞）化療期間或化療后腫瘤增大；以及（c）除MT之外不存在任何其他生殖細(xì)胞腫瘤成分。顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤也可發(fā)生GTS，稱為顱內(nèi)生長性畸胎瘤綜合征（intracranialgrowingteratomaSyndrome，iGTS）。但迄今為止報(bào)告的病例數(shù)有限，最主要的有3項(xiàng)研究：（1）2009年，韓國，研究者觀察了52例新診斷顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤患者，有6例（11.5%）后期發(fā)生iGTS。（2）2011年，韓國，研究者觀察了170例顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤患者，11例（6.5%）被確診為iGTS。（3）2020年，來自北美、澳大利亞的22個(gè)中心的研究者從777例顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤腫瘤患者中納入分析了39例iGTS（5%）。同時(shí)，該研究中擴(kuò)展了Logothetis等人提出的iGTS定義：在治療期間，只要最主要成分是成熟畸胎瘤，且腫瘤標(biāo)志物減少，允許有最少量其他生殖細(xì)胞腫瘤成分的殘留。具體包括：（a）初診斷為中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細(xì)胞腫瘤；（b）治療期間或治療后，影像學(xué)上腫瘤生長，而腫瘤標(biāo)志物減少、正?；虮３株幮?；（c）二次探查手術(shù)證實(shí)主要成分為成熟畸胎瘤。臨床特點(diǎn)1、發(fā)病率iGTS在純生殖細(xì)胞瘤患者不發(fā)生。均發(fā)生在非生殖細(xì)胞瘤的生殖細(xì)胞腫瘤，如混合性生殖細(xì)胞腫瘤、未成熟畸胎瘤，少部分來自卵黃囊瘤。在整個(gè)顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤的發(fā)病率為5%-10%左右。男性發(fā)病率更高（約占85%），松果體區(qū)更易發(fā)生（約占65%-87%）。2、發(fā)生時(shí)間發(fā)生在初始診斷生殖細(xì)胞腫瘤后2個(gè)月（范圍0.5-32個(gè)月），可以發(fā)生在輔助放化療期間，也可以發(fā)生在輔助治療之后。3、發(fā)生的原因/機(jī)制（1）化療誘導(dǎo)未成熟生殖細(xì)胞分化為成熟畸胎瘤表型，這可以通過文獻(xiàn)數(shù)據(jù)“生殖細(xì)胞腫瘤初次術(shù)后病理，一半左右患者含有未成熟畸胎瘤成分”得到支持。（2）低劑量照射可觸發(fā)畸胎瘤成分的生長或成熟，使成熟畸胎瘤成分不受抑制地生長。4、影像學(xué)特點(diǎn)iGTS在核磁上往往呈現(xiàn)蜂窩狀多囊性生長模式，不規(guī)則強(qiáng)化，這是其典型影像學(xué)特征。a：初診斷時(shí)，鞍上，混合生殖細(xì)胞腫瘤b：診斷為iGTS時(shí)，囊性病灶c：初診斷時(shí)，松果體區(qū)，未成熟畸胎瘤d：診斷為iGTS時(shí)，腫塊體積增大，完全囊性改變e：初診斷時(shí)，松果體區(qū)，實(shí)性，卵黃囊瘤f：診斷為iGTS時(shí)，腫塊增大，多囊性改變g/h:脊髓轉(zhuǎn)移的病例（混合生殖），新病變位于骶骨區(qū)域，呈細(xì)長的多囊性改變?cè)\斷診斷主要標(biāo)準(zhǔn)：治療過程中腫瘤增大，腫瘤標(biāo)志物減少、正?；虮３株幮裕翁讲槭中g(shù)證實(shí)主要成分為成熟畸胎瘤。治療iGTS的治療主要依靠外科手術(shù)切除。全切患者的預(yù)后更好。除手術(shù)干預(yù)外，原有治療軌跡基本保持不變，患者繼續(xù)先前計(jì)劃的生殖細(xì)胞腫瘤的治療，5年的總生存率可達(dá)92%。結(jié)論（1）對(duì)于可疑進(jìn)展的非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤（NGGCT），如果在輔助化放療期間或早期隨訪期間影像學(xué)上觀察到病灶生長，但腫瘤標(biāo)志物陰性或正?；?，則懷疑有生長性畸胎瘤綜合征（iGTS），應(yīng)嘗試進(jìn)行手術(shù)切除以獲取病理準(zhǔn)確診斷。（2）如果病理證實(shí)為iGTS，或僅表現(xiàn)為壞死或纖維化，且不存在任何活性成分，則患者不能被視為疾病進(jìn)展。（3）早期識(shí)別和懷疑iGTS對(duì)于確保及時(shí)進(jìn)行手術(shù)干預(yù)至關(guān)重要。早期根治性切除可能是改善iGTS預(yù)后的首選治療方法。iGTS切除術(shù)后應(yīng)恢復(fù)生殖細(xì)胞腫瘤原有治療計(jì)劃。參考文獻(xiàn)：JNeurosurgPediatrics(2009)3:392-396;JNeurooncol(2011)101:109–115;JNeurooncol(2020)147:721-730敬請(qǐng)注意：本文僅供相關(guān)專業(yè)人員學(xué)習(xí)參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據(jù)。如出現(xiàn)文中描述的癥狀，請(qǐng)及時(shí)就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內(nèi)容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請(qǐng)參閱原文。撰稿：蓋菁菁審校：張俊平溫馨提示：了解腦腫瘤化療診療相關(guān)知識(shí)，可關(guān)注腦腫瘤化療張俊平醫(yī)生微信公眾號(hào)：nzlhl-zjp出診時(shí)間：周二上午、周四上午門診預(yù)約電話：010-62856916010-62856788

患者周xx,女童，2011.11.02出生，江蘇人，患兒2021.8出現(xiàn)反復(fù)頭痛，有嘔吐，容易口渴，伴有多飲多尿，2022.2出現(xiàn)頸背部疼痛，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院（江蘇鹽城射陽人民醫(yī)院）行頭顱MRI示：鞍區(qū)占位，考慮生殖細(xì)胞瘤可能，后就診于我院，行頭顱CT:鞍區(qū)及鞍上囊實(shí)性占位，生殖細(xì)胞瘤可能。2022.2.28頭顱MRI示：鞍區(qū)及鞍上占位，生殖細(xì)胞瘤可能。實(shí)驗(yàn)室檢查：AFP1.31ng/ml，HCG26mIU/ml。2022.02.28頭顱MR：2022.03.01全麻下行導(dǎo)航引導(dǎo)內(nèi)鏡下鞍區(qū)及鞍上占位切除+Ommaya泵植入術(shù)，術(shù)后病理提示生殖細(xì)胞瘤。2022.03.04頭顱MR（手術(shù)后頭顱MR）后患者來我科就診，排除禁忌，我科予放療：全腦室+瘤床23.4Gy/13Fx，瘤床加量16.2Gy/9Fx。2022.03.24AFP1.76ng/ml，HCG3.5mIU/ml于2022-03-24開始順鉑+依托泊苷方案同步化療，具體用藥為：順鉑16mgd1-5+依托泊苷80mgd1-5Q3w。同步放化療期間出現(xiàn)血鈉進(jìn)行性增高，予對(duì)癥處理后血鈉控制不佳，我院PICU予對(duì)癥補(bǔ)充濃鈉治療，甘露醇降顱壓，頭孢呋辛抗感染治療，對(duì)癥支持治療后好轉(zhuǎn)。2022.4.11恢復(fù)放療，目前放療完成。2022.05.04AFP1.45ng/ml，HCG3.4mIU/ml2022.05.06頭顱MR："鞍區(qū)生殖細(xì)胞瘤術(shù)后"，目前頭顱MRI增強(qiáng)未見明顯復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性病灶，右側(cè)額部硬膜下少量積血吸收后，請(qǐng)結(jié)合臨床、復(fù)查。雙側(cè)上頜竇及篩竇積液。2022.5.3、2022.6.3、2022.06.25起予以EP方案化療：順鉑16mgd1-5+依托泊苷80mgd1-5Q3w?；熯^程基本順利。4程化療后評(píng)估：2022.06.28AFP:1.36ng/ml，HCG<2mIU/ml頭顱MR：鞍區(qū)病灶無殘留，未見復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細(xì)胞腫瘤（GCTs）是一種罕見的腫瘤，好發(fā)于兒童和青年人群。WHO將生殖細(xì)胞腫瘤分為5類：生殖細(xì)胞瘤、畸胎瘤（成熟/未成熟）、卵黃囊瘤、絨毛膜癌和胚胎癌。其中，生殖細(xì)胞瘤占60-70%，其次為混合性生殖細(xì)胞腫瘤（NGGCTs），單純的卵黃囊瘤、絨毛膜癌和胚胎癌極少見。生殖細(xì)胞腫瘤好發(fā)于中線部位，即鞍區(qū)（下丘腦/垂體后葉）和松果體區(qū)。同時(shí)發(fā)生于這兩個(gè)部位的腫瘤稱“雙灶性”腫瘤。臨床癥狀也與腫瘤的部位相關(guān)，松果體區(qū)生殖細(xì)胞腫瘤常造成大腦導(dǎo)水管梗阻，引起梗阻性腦積水。同時(shí)中腦的四疊體受壓或受侵引起雙眼向上凝視障礙。鞍區(qū)生殖細(xì)胞腫瘤引起視野缺損和內(nèi)分泌功能紊亂，包括尿崩癥。另外，基底節(jié)和丘腦的生殖細(xì)胞腫瘤造成肢體偏癱、感覺異常和認(rèn)知功能異常。生殖細(xì)胞腫瘤有明顯的性別差異，松果體區(qū)腫瘤大多數(shù)為男性患者，鞍區(qū)腫瘤性別分布無明顯差異或女性略多。另外，生殖細(xì)胞腫瘤的發(fā)病率存在地區(qū)差異，東亞地區(qū)的發(fā)病率是西方的3-8倍。在日本，GCTs占所有原發(fā)腦腫瘤的2.7%，占兒童腦腫瘤的15.3%。相比之下GCTs僅占西方兒童腦腫瘤的1-3%。生殖細(xì)胞腫瘤的起源被推測為原始生殖細(xì)胞（PGC），這些細(xì)胞錯(cuò)誤遷移至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并作為異位胚胎細(xì)胞進(jìn)行增殖。生殖細(xì)胞腫瘤的遺傳學(xué)機(jī)制包括MAPK和PI3K通路的改變，以及以12p獲得為代表的染色體異常。此類腫瘤的DNA甲基化水平整體較低，與PGCs一致。另外，生殖細(xì)胞腫瘤存在與干細(xì)胞和細(xì)胞多能性相關(guān)基因的特征性表達(dá)，并存在與神經(jīng)發(fā)育、WNT通路，細(xì)胞侵襲以及上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)的基因表達(dá)。特征性miRNA表達(dá)包括miR-371-373和miR-371-373等，可能具有潛在的臨床應(yīng)用前景。GCTs的5年OS主要取決于組織學(xué)類型，純生殖細(xì)胞瘤的5年生存率達(dá)到90%-95%，因此與健康相關(guān)的生活質(zhì)量（HR-QOL）成為接受輔助治療后長期生存患者的重要問題。NGGCTs的5年P(guān)FS為70%。日本神經(jīng)腫瘤學(xué)會(huì)（JSNO）于2022年發(fā)表了一項(xiàng)指南，提供了最新進(jìn)展和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以制定規(guī)范化的臨床診療標(biāo)準(zhǔn)，并解答臨床工作中遇到的突出問題。本文摘錄該指南的要點(diǎn)，供專業(yè)人士參考。圖1：生殖細(xì)胞腫瘤的影像學(xué)、組織病理學(xué)特點(diǎn)和腫瘤標(biāo)志物（翻譯自原圖，僅供參考）一、疾病的診斷和分類1、腫瘤標(biāo)志物的重要意義當(dāng)懷疑原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細(xì)胞腫瘤時(shí)，建議測定血液和腦脊液中腫瘤標(biāo)志物（AFP和β-HCG）的值，除非醫(yī)學(xué)上有禁忌癥（1A級(jí)）診斷原發(fā)性CNS生殖細(xì)胞腫瘤時(shí)，當(dāng)存在典型的影像學(xué)和臨床表現(xiàn)時(shí)，首先應(yīng)檢測腫瘤標(biāo)志物。β-HCG輕度升高可見于生殖細(xì)胞瘤，明顯升高提示絨毛膜癌成分。AFP升高見于卵黃囊腫瘤，而未成熟畸胎瘤可能表現(xiàn)為HCG和AFP同時(shí)升高。此外，朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥也可以觀察到β-HCG輕度升高，因此需要謹(jǐn)慎鑒別。腫瘤標(biāo)記物也有助于區(qū)分放化療期間的腫瘤進(jìn)展和“生長性畸胎瘤綜合征”，后者的特點(diǎn)是腫瘤標(biāo)記物在腫瘤進(jìn)展的情況下仍保持正常。此外，腫瘤標(biāo)記物可評(píng)估治療反應(yīng)，并對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)高度敏感。2、組織病理學(xué)診斷的必要性當(dāng)懷疑生殖細(xì)胞腫瘤時(shí)，建議進(jìn)行組織病理學(xué)檢查明確診斷（2C級(jí)）雖然影像和腫瘤標(biāo)記物對(duì)于診斷是不可或缺的，但這些非侵入性檢查存在局限性。例如，一項(xiàng)對(duì)89例腫瘤標(biāo)志物陰性的雙灶性腫瘤的研究中，有3例（3.4%）組織病理學(xué)診斷為NGGCT。在SIOP-CNS-GCT-96研究中，149例NGGCT中有10例（6.7%）不符合HCG>50IU/L或AFP>25ng/ml的診斷標(biāo)準(zhǔn)。這些研究提示部分NGGCT腫瘤標(biāo)志物可為陰性（例如未成熟畸胎瘤、胚胎癌等成分），部分生殖細(xì)胞瘤的標(biāo)志物可為陽性，單純通過腫瘤標(biāo)志物診斷生殖細(xì)胞腫瘤存在局限性。然而，如果強(qiáng)烈懷疑NGGCT，是否有必要進(jìn)行活檢仍存在爭議，因?yàn)榛顧z手術(shù)可能造成腫瘤播散，以及引起與手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥，或者因取材有限出現(xiàn)不確定或錯(cuò)誤的結(jié)果?？紤]到這些問題，該指南建議當(dāng)腫瘤標(biāo)志物明顯升高（β-HCG≧2000mIU/ml或AFP≧2000ng/ml），且臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)典型時(shí)，可在沒有組織病理學(xué)檢查的情況下診斷NGGCT。二、手術(shù)的意義1、純生殖細(xì)胞瘤強(qiáng)烈反對(duì)積極切除純生殖細(xì)胞瘤（1B級(jí)）。由于放化療對(duì)純生殖細(xì)胞瘤有效，外科治療的目的是獲得足夠進(jìn)行組織病理學(xué)診斷的腫瘤標(biāo)本。采取活檢手術(shù)和切除腫瘤相比，對(duì)患者的預(yù)后沒有影響。但由于活檢標(biāo)本體積很小，可能無法充分反應(yīng)整個(gè)腫瘤的組織病理學(xué)類型，造成診斷的不完整。因此，完整收集并整合臨床資料、腫瘤標(biāo)志物和組織病理學(xué)檢查結(jié)果對(duì)于最大限度減少漏診NGGCT成分非常重要。當(dāng)上述檢查結(jié)果存在矛盾時(shí)，應(yīng)選擇惡性程度較高的部分進(jìn)行診斷，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委煛?、NGGCT對(duì)于成熟性畸胎瘤，強(qiáng)烈建議手術(shù)切除（1B級(jí)）。對(duì)于含有未成熟性畸胎瘤的NGGCT，強(qiáng)烈建議化療（和放療）后切除殘留腫瘤（1C級(jí)）。一些研究表明，成熟性畸胎瘤單純采用手術(shù)切除后患者可長期生存，腫瘤無復(fù)發(fā)。Delphi共識(shí)確定將完整切除作為成熟性畸胎瘤的治療手段。在ACNS0122研究中，如果在誘導(dǎo)化療后腫瘤達(dá)到CR，則進(jìn)行放療。否則應(yīng)在放療或大劑量化療（HDC）后接受二次手術(shù)。此時(shí)腫瘤的殘余成分通常為畸胎瘤或其他非腫瘤性組織。放化療期間腫瘤標(biāo)志物正常，但腫瘤逐漸生長的現(xiàn)象稱為“生長型畸胎瘤綜合征”，需手術(shù)切除并明確病理。有研究表明，多達(dá)21%的NGGCT存在生長性畸胎瘤綜合征?？紤]到一些NGGCT在化療前通過臨床診斷而未得到病理學(xué)證實(shí)，因此切除殘余腫瘤并進(jìn)行病理檢查對(duì)后續(xù)的治療也具有重要意義。另外，殘余腫瘤繼續(xù)進(jìn)展的比例較高，通過手術(shù)切除是很重要的。任何影像學(xué)檢查示增強(qiáng)的病變都可診斷為殘余腫瘤，但殘余體積多大時(shí)應(yīng)接受手術(shù)尚未達(dá)成共識(shí)。日本臨床經(jīng)驗(yàn)是在放化療后切除殘余腫瘤，但COG和SIOP的臨床研究中在化療后切除殘余腫瘤，因此二次手術(shù)的最佳時(shí)機(jī)仍需進(jìn)一步明確。3、腦積水的外科治療強(qiáng)烈建議通過第三腦室造瘺術(shù)等方式治療腦積水（1B級(jí)）對(duì)于松果體區(qū)生殖細(xì)胞腫瘤伴有梗阻性腦積水的患者，內(nèi)鏡下第三腦室造瘺術(shù)（ETV）+松果體區(qū)腫瘤活檢術(shù)是安全有效的治療手段，既緩解腦積水，又可獲取組織進(jìn)行病理學(xué)診斷，手術(shù)并發(fā)癥通常較少。當(dāng)ETV不可行時(shí)，可通過腦室穿刺外引流緩解腦積水。腦室-腹腔分流可能導(dǎo)致腫瘤播散至腹腔。有研究表明，在106例與腦室-腹腔分流相關(guān)的原發(fā)CNS腫瘤神經(jīng)系統(tǒng)外轉(zhuǎn)移患者中，有25例為生殖細(xì)胞腫瘤，轉(zhuǎn)移灶均位于腹腔。因此推薦采用ETV治療與生殖細(xì)胞腫瘤相關(guān)的腦積水。三、純生殖細(xì)胞瘤的治療——放化療的作用1、對(duì)于沒有脊髓播散的純生殖細(xì)胞瘤，強(qiáng)烈建議采用全腦室放療和化療（1B級(jí)）2、對(duì)于沒有脊髓播散的純生殖細(xì)胞瘤，強(qiáng)烈反對(duì)進(jìn)行預(yù)防性的脊髓放射治療（1C級(jí)）3、對(duì)于純生殖細(xì)胞瘤，強(qiáng)烈反對(duì)單獨(dú)進(jìn)行化療（1B級(jí)）純生殖細(xì)胞瘤可出現(xiàn)腦室壁播散轉(zhuǎn)移，因此局部放療無法預(yù)防放射野外的腫瘤復(fù)發(fā)。在SFOPTGM-TC-90研究中，對(duì)于未出現(xiàn)腫瘤播散的患者采用異環(huán)磷酰胺+卡鉑+依托泊苷方案化療后，再行40Gy局部放療。在60例患者中，有10例出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，其中8例位于腦室內(nèi)。SIOPCNSGCT-96研究對(duì)未出現(xiàn)腫瘤播散的患者采取24Gy全中樞放療及局灶補(bǔ)量16Gy，對(duì)比40Gy局灶放療。在接受全中樞放療的患者中，有4例出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)（4/125）；而局部放療組有7例復(fù)發(fā)（7/65），其中6例在放射野外的腦室內(nèi)復(fù)發(fā)。因此，全腦室放療（WVI）聯(lián)合化療是有必要的。關(guān)于放療劑量，SIOPCNSGCTII和日本臨床研究均將24Gy作為全腦室放療的標(biāo)準(zhǔn)劑量。ACNS1123研究對(duì)化療后達(dá)到CR的患者使用18GyWVI加12Gy局部放療，未達(dá)到CR的患者使用24GyWVI加12Gy局部放療。雖然CSI對(duì)純生殖細(xì)胞瘤有效，但很少有患者在未接受預(yù)防性脊髓化療的情況下出現(xiàn)脊髓腫瘤復(fù)發(fā)。另外CSI和全腦放療（WBI）可能導(dǎo)致內(nèi)分泌障礙和影響認(rèn)知功能。因此，對(duì)于鞍區(qū)、松果體區(qū)和腦室內(nèi)的腫瘤，應(yīng)避免采用WBI或CSI。而基底節(jié)和丘腦的腫瘤有可能侵犯腦實(shí)質(zhì)，WBI可能優(yōu)于WVI。關(guān)于純生殖細(xì)胞瘤的化療，臨床研究中通常采用以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，例如與依托泊苷和/或異環(huán)磷酰胺等烷化劑聯(lián)合應(yīng)用。鑒于目前無證據(jù)表明鉑類藥物、依托泊苷聯(lián)合烷化劑的生存優(yōu)勢，建議鉑類聯(lián)合依托泊苷治療生殖細(xì)胞瘤。近期開展的ACNS1123研究（隊(duì)列2）中，采用卡鉑聯(lián)合依托泊苷治療未播散生殖細(xì)胞瘤，化療后接受全腦室放療和局部補(bǔ)量。SIOP研究采用卡鉑+依托泊苷與異環(huán)磷酰胺+依托泊苷交替應(yīng)用。鑒于兩種方案均取得了較好的療效，暫無法確定哪種方案更優(yōu)。但研究表明，單純化療后，約1/2的病人出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，因此強(qiáng)烈反對(duì)單獨(dú)進(jìn)行化療的治療手段。四、混合性生殖細(xì)胞腫瘤的治療強(qiáng)烈建議對(duì)NGGCT進(jìn)行化療和放療，但不包括成熟性畸胎瘤（1B級(jí)）日本將純生殖細(xì)胞瘤外的生殖細(xì)胞腫瘤劃分為中等風(fēng)險(xiǎn)組和高風(fēng)險(xiǎn)組，其中中等風(fēng)險(xiǎn)組為：①未成熟畸胎瘤；②畸胎瘤惡變；③以生殖細(xì)胞瘤或畸胎瘤成分為主，混合有少量惡性成分的腫瘤。而高風(fēng)險(xiǎn)組為：以絨毛膜癌、卵黃囊瘤、胚胎癌成分為主的混合性生殖細(xì)胞腫瘤，或腫瘤標(biāo)志物水平過高的腫瘤。不同的國家或地區(qū)對(duì)混合性生殖細(xì)胞腫瘤的定義和分類標(biāo)準(zhǔn)不同，臨床研究的結(jié)果也會(huì)有所差異（表2）。表2：不同國家和地區(qū)生殖細(xì)胞腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)（翻譯自原圖，僅供參考）日本東京大學(xué)和日本兒童腦瘤研究小組的研究表明，中等風(fēng)險(xiǎn)組患者接受擴(kuò)大的局部放療或WVI（23.4Gy，局部補(bǔ)量至50.4Gy），并聯(lián)合化療。無進(jìn)展生存率為89%（中位隨訪期為3.7年）。而高風(fēng)險(xiǎn)組患者接受CSI及異環(huán)磷酰胺+卡鉑+依托泊苷（ICE）方案化療。ACNS0122研究采用卡鉑+依托泊苷交替異環(huán)磷酰胺+依托泊苷（CE/IE）方案化療及CSI（全中樞36Gy，局部補(bǔ)量至18Gy），5年P(guān)FS和OS分別為84±4%和93±3%。在ACNS1123研究中，化療方案相同，但放療方案改為WVI（30.6Gy）+局部補(bǔ)量（50.4Gy），5年P(guān)FS和OS分別為88±4%和92±3%。SIOPCNSGCT-96研究也采用ICE方案化療，對(duì)無腫瘤播散患者采用局部放療（54Gy），對(duì)存在腫瘤播散患者采用CSI（全中樞30Gy，局部補(bǔ)量至54Gy），前者5年P(guān)FS和OS率分別為72±4%和82±4%，后者分別為68±9%和75±8%。治療前甲胎蛋白＞1000ng/ml和治療后存在腫瘤殘留是不利的預(yù)后因素。綜上，無腫瘤播散的NGGCT患者是否采取CSI仍存在爭議。而中等風(fēng)險(xiǎn)的NGGCT采取何種放療方式也有待進(jìn)一步研究。另外，NGGCT可發(fā)生于3-4歲及以下的嬰幼兒，此類患者不宜采取全中樞放療，因此可能需要制定新的治療策略。五、復(fù)發(fā)腫瘤的治療1、純生殖細(xì)胞瘤強(qiáng)烈推薦以根治腫瘤為目的的治療（1B級(jí)）基于回顧性研究，復(fù)發(fā)純生殖細(xì)胞瘤可通過挽救治療獲得治愈，但并無標(biāo)準(zhǔn)化治療手段。在一項(xiàng)對(duì)25例復(fù)發(fā)生殖細(xì)胞瘤的研究中，有17例治療有效。其中接受放化療的13例患者全部生存（CSI：8例，局部放療4例，WVI：1例）。另有11例僅接受放療，1例僅接受化療。在死亡患者中，7例僅接受局部放療，1例僅接受化療。另一項(xiàng)研究表明CSI與預(yù)后相關(guān)。另有利用HDC治療復(fù)發(fā)生殖細(xì)胞瘤的研究，但樣本量有限。總而言之，復(fù)發(fā)純生殖細(xì)胞瘤的治療尚無標(biāo)準(zhǔn)。2、混合型生殖細(xì)胞腫瘤推薦以緩解腫瘤為目的的治療，但當(dāng)療效不佳時(shí)也建議姑息治療（2C級(jí)）復(fù)發(fā)的NGGCT的預(yù)后較差，既往研究數(shù)量和質(zhì)量相對(duì)有限。一項(xiàng)以塞替哌為基礎(chǔ)的HDC研究中，12例患者中有4例獲得了DFS（無疾病生存，中位時(shí)間35月）。KSPNOS-530研究中，11例患者有4例達(dá)到DFS，其中3例在復(fù)發(fā)時(shí)接受全中樞再放療（23.4~39.6Gy）。其余患者均未接受再放療。在SIOPCNSGCT-96研究中，比較了22例接受HDC和10例接受標(biāo)準(zhǔn)化療（卡鉑/順鉑+異環(huán)磷酰胺+依托泊苷）患者的5年OS，其中僅有HDC組中的3名患者存活達(dá)到5年，且僅有1人接受了再放療。NGGCT復(fù)發(fā)時(shí)的挽救性治療受到初始治療方案，特別是放療劑量的影響。另外，雖然已有通過HDC或大劑量化療聯(lián)合放療取得良好療效的案例，但整體的治療效果仍然很差。需要研究新的治療方法。六、患者隨訪強(qiáng)烈建議盡可能長時(shí)間的隨訪（1B級(jí)）在大多數(shù)研究中，生殖細(xì)胞腫瘤的隨訪時(shí)間應(yīng)達(dá)到10年。然而，對(duì)SEER數(shù)據(jù)庫499例生殖細(xì)胞腫瘤（1973-2005）數(shù)據(jù)的研究發(fā)現(xiàn)，患者的生存曲線比一般人群下降的速度更快。在確診5年后死亡的46例患者中，僅有16%的死因與疾病相關(guān)（其中一半死于復(fù)發(fā)），復(fù)發(fā)后的中位生存期為9.1年。與腫瘤相關(guān)的死亡往往發(fā)生于確診后20年內(nèi)。而其他原因往往造成了患者遠(yuǎn)期生存率的下降，如放療后20年內(nèi)腦血管事件的累積風(fēng)險(xiǎn)為12~20%，腫瘤患者與卒中有關(guān)的死亡率約為一般人群的59倍。另外，放療后可能出現(xiàn)第二腫瘤，如膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、海綿狀血管瘤和黑色素瘤。因此，生殖細(xì)胞腫瘤患者的隨訪應(yīng)持續(xù)終身，關(guān)注與治療相關(guān)的并發(fā)癥，患者的生活質(zhì)量和社會(huì)福利是很重要的。參考資料：HideoNakamuraetal.TheJapanSocietyforNeuro-Oncologyguidelineonthediagnosisandtreatmentofcentralnervoussystemgermcelltumors.Neuro-Oncology.24(4),503-515,2022敬請(qǐng)注意：本文僅供相關(guān)專業(yè)人員學(xué)習(xí)參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據(jù)。如出現(xiàn)文中描述的癥狀，請(qǐng)及時(shí)就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內(nèi)容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請(qǐng)參閱原文。編譯：趙赤審校：張俊平

概述：生殖細(xì)胞腫瘤（germcelltumors，GCTs）是一組起源于原始生殖細(xì)胞的腫瘤，發(fā)病率約100000/1，常見于兒童及青少年，男女性別比約3：1，好發(fā)于松果體區(qū)、鞍上區(qū)或基底節(jié)等顱內(nèi)部位，也可見于性腺、縱膈等顱外部位。世界衛(wèi)生組織WHO將生殖細(xì)胞腫瘤分為兩大類：一類是生殖細(xì)胞瘤（germinoma），另一類是非生殖細(xì)胞瘤（non-germinomagermcelltumors，NGGCT），后者包括胚胎癌、絨毛膜癌、內(nèi)胚竇瘤（又稱卵黃囊瘤）和成熟/未成熟畸胎瘤。生殖細(xì)胞腫瘤以生殖細(xì)胞瘤最為常見，其次是畸胎瘤，除了成熟畸胎瘤為良性腫瘤外其余均為惡性。臨床表現(xiàn)：顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤的臨床表現(xiàn)取決于腫瘤侵犯的部位：（1）松果體區(qū)腫瘤早期可引起顱壓升高，導(dǎo)致惡心、嘔吐、頭痛、視乳頭水腫等顱高壓癥狀。如腫瘤向下生長，壓迫中腦頂蓋，可導(dǎo)致Parinaud綜合征，表現(xiàn)為眼球上視不能，可伴瞳孔對(duì)光反射消失及聽力異常。晚期松果體腫瘤還可致共濟(jì)失調(diào)、性早熟等；（2）鞍上區(qū)腫瘤常引起垂體功能低下（通常表現(xiàn)為尿崩癥、兒童發(fā)育停滯）及視力、視野損害；（3）基底節(jié)腫瘤常損傷運(yùn)動(dòng)和感覺傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致患者出現(xiàn)偏癱、偏身感覺障礙等癥狀。治療方法：生殖細(xì)胞腫瘤的治療包括手術(shù)、化療、放射治療在內(nèi)的綜合治療。不同類別的生殖細(xì)胞腫瘤特征及預(yù)后不同，需要采取不同的治療方案。生殖細(xì)胞瘤對(duì)放化療高度敏感，可通過全腦全脊髓放療和局部強(qiáng)化放療治愈，活檢和手術(shù)僅用于取得病理。目前放療的劑量及范圍尚存爭議，新輔助化療可幫助減少放療的劑量，減輕長期放療引發(fā)的并發(fā)癥。非生殖細(xì)胞瘤對(duì)放療的敏感度相對(duì)較差，其中成熟畸胎瘤主要通過手術(shù)切除，完整切除后無需進(jìn)行放化療，其他非生殖細(xì)胞瘤需全面評(píng)估手術(shù)切除、術(shù)前和（或）術(shù)后放化療的利弊，采取個(gè)體化的綜合治療，臨床上常采用化療后手術(shù)、術(shù)后再化療和放療的“三明治”式治療方法。參考文獻(xiàn)：(1)?????Board,P.D.Q.P.T.E.ChildhoodCentralNervousSystemGermCellTumorsTreatment(PDQ?):HealthProfessionalVersion.2022Jan27.In:PDQCancerInformationSummaries.Bethesda(MD):NationalCancerInstitute(US);2002–.PMID:26389498.

顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤（GCT）是一大類起源于生殖細(xì)胞系且原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（腦和脊髓）的腫瘤的統(tǒng)稱。主要見于兒童和青少年。發(fā)病率較低，相對(duì)罕見，東亞地區(qū)相對(duì)是全球高發(fā)地域，而西方國家腦外的生殖細(xì)胞腫瘤更常見。顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤包括顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤（GE），畸胎瘤（良性和惡性），絨癌，卵黃囊瘤，胚胎癌。除了良性的畸胎瘤之外，均為惡性腫瘤。顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤中最常見的類型是顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤，約占2/3左右，最常發(fā)生部位為松果體區(qū)和鞍上區(qū)域，很容易沿著腦脊液和腦室壁播散，惡性程度高，但生殖細(xì)胞瘤對(duì)放療和化療均非常敏感，預(yù)后良好，80%以上的病人能夠長期緩解甚至治愈。除了生殖細(xì)胞瘤之外的其他顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤統(tǒng)稱為非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤（NGGCT）。除了上述的單獨(dú)病理類型之外，一部分NGGCT表現(xiàn)為混合性生殖細(xì)胞腫瘤，就是兩種或者更多種生殖細(xì)胞腫瘤類型的組合，最常見的組合方式就是生殖細(xì)胞瘤（GE）和畸胎瘤的組合。對(duì)于顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤（GE），最主要的是診斷的建立。因?yàn)樯臣?xì)胞瘤對(duì)放療和化療都非常敏感，既往習(xí)慣單獨(dú)用全腦全脊髓放療來治療本病，即可獲得良好的治療效果。但最近更強(qiáng)調(diào)化療的作用，GE對(duì)化療同樣敏感，雖然單獨(dú)用化療無法治愈GE?；熤饕淖饔幂o助放療，同時(shí)根據(jù)患者對(duì)化療的反應(yīng)和病人的情況來適當(dāng)減少放療的劑量和體量，從而減少放療的副作用。顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤的診斷需要非常專業(yè)的判斷，很多情況下不需要做手術(shù)活檢更無需開顱手術(shù)而單單根據(jù)血和腦脊液的化驗(yàn)結(jié)果（?-HCG）即可做出臨床診斷，而開始給予化療和放療。由于腫瘤生長位置的特殊性，GE很容易導(dǎo)致急性腦積水，嚴(yán)重是威脅患者生命，及早診斷及早開始的化療和放療，可以短時(shí)間內(nèi)迅速緩解腦積水，避免了需要緊急腦積水分流手術(shù)的可能性。當(dāng)然有些情況下是一定要活檢或者切取部分腫瘤組織才能做出GE的診斷，才能繼續(xù)下一步的治療。開顱切除腫瘤對(duì)GE的預(yù)后無任何幫助，僅僅增加了手術(shù)帶來的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于其他類型的生殖細(xì)胞腫瘤即非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤（NGGCT），除了畸胎瘤一定需要手術(shù)切除來處理之外，NGGCT的治療也都是基本以新輔助化療為主結(jié)合放療。新輔助化療方案極大的改善了此類惡性腫瘤的預(yù)后。根據(jù)新輔助化療的效果，來判斷是否下一步手術(shù)來切除殘留的腫瘤。下面這個(gè)病例是一個(gè)17歲青少年，因?yàn)轭^痛嗜睡反應(yīng)下降而急診入我院。頭顱CT及磁共振提示顱內(nèi)鞍上、松果體、腦室內(nèi)、腦室壁，四腦室多發(fā)異常強(qiáng)化結(jié)節(jié)，考慮惡性腫瘤顱內(nèi)播散合并急性梗阻性腦積水。年輕患者情況危機(jī)，短時(shí)間可能腦積水就導(dǎo)致意識(shí)昏迷，我們?nèi)朐寒?dāng)天即給予血液和腰穿腦脊液獲得相應(yīng)腫瘤標(biāo)志物結(jié)果，臨床診斷顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤（GE）并顱內(nèi)播散轉(zhuǎn)移，馬上給予一個(gè)療程五天的EP化療方案，患者癥狀在化療第二天即出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，人意識(shí)轉(zhuǎn)清醒。化療結(jié)束后復(fù)查頭顱磁共振，顯示顱內(nèi)腫瘤巨大多數(shù)已經(jīng)消失，僅殘留很小一點(diǎn)病灶。下圖左側(cè)為第一個(gè)療程化療結(jié)束后頭顱增強(qiáng)磁共振提示腫瘤已基本消失不見，右側(cè)為化療前顯示顱內(nèi)多發(fā)腫瘤沿腦室播散。