超過17種腫瘤可發(fā)生在松果體區(qū)？治療難度為何那么大？武漢市第六醫(yī)院腫瘤一科|新面貌?新征程1例（女/14歲）雙原發(fā)（松果體＆鞍區(qū)）生殖細(xì)胞瘤輔助放療（術(shù)后化療后）-TOMO放療-來自-信陽目前的研究表明，松果體區(qū)是一個(gè)復(fù)雜的腫瘤“集中地”，已知有超過17種不同類型的腫瘤可以在此處發(fā)生。生殖細(xì)胞瘤是松果體區(qū)最常見的腫瘤類型，這種腫瘤在不同地區(qū)的發(fā)病率有顯著差異：在美國和歐洲人群中占比約為21%至44%，而在日本人群中顯著更高，達(dá)到43%至70%。緊隨其后的是星形細(xì)胞瘤、畸胎瘤和松果體母細(xì)胞瘤。有趣的是，許多松果體區(qū)腫瘤并非單一類型，而是由多種細(xì)胞類型構(gòu)成的“混合細(xì)胞型”腫瘤，其中生殖細(xì)胞腫瘤（GCT）、室管膜瘤和松果體細(xì)胞瘤尤為典型。此外，這些腫瘤有一個(gè)非常“討厭”的特點(diǎn)，就是它們?nèi)菀淄ㄟ^腦脊液進(jìn)行“脫落轉(zhuǎn)移”，這使得治療和控制更加棘手。兒童和成人松果體區(qū)腫瘤的差異松果體區(qū)腫瘤在兒童和成人之間的發(fā)病率和類型分布存在顯著差異。在兒童中，松果體區(qū)腫瘤較為常見，約占兒童腦腫瘤的3%至8%，而在成人中，這一比例要低得多。一項(xiàng)對(duì)36名年齡小于18歲的患兒進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)了多達(dá)17種不同的組織學(xué)類型的腫瘤，其中生殖細(xì)胞瘤仍然是最常見的，占據(jù)主導(dǎo)地位。在這些患兒中，共發(fā)現(xiàn)了11例生殖細(xì)胞瘤，7例星形細(xì)胞瘤，其余的18例屬于其他15種不同類型的罕見腫瘤。這說明，盡管松果體區(qū)腫瘤類型多樣，但某些特定類型在兒童中的發(fā)病率更高。成人松果體區(qū)腫瘤的特征相比之下，松果體區(qū)腫瘤在成人中的分布和類型有明顯不同。松果體細(xì)胞瘤在年輕人和兒童中更為常見，而40歲以后，松果體區(qū)的腫瘤則更有可能是腦膜瘤或神經(jīng)膠質(zhì)瘤。這意味著，隨著年齡的增長，松果體區(qū)腫瘤的性質(zhì)和發(fā)病機(jī)制會(huì)有所改變。年長患者中，腫瘤往往更傾向于來源于大腦膜或膠質(zhì)細(xì)胞，而非松果體細(xì)胞本身。臨床表現(xiàn)在臨床表現(xiàn)方面，松果體腫瘤通常是在非常規(guī)體檢中發(fā)現(xiàn)的，患者往往在出現(xiàn)癥狀時(shí)，腫瘤已經(jīng)相對(duì)較大，甚至已經(jīng)導(dǎo)致腦積水。腦積水常引發(fā)一系列典型癥狀，比如頭痛、嘔吐、嗜睡、記憶力減退。對(duì)于嬰兒，還可能出現(xiàn)頭圍異常增大，甚至癲癇發(fā)作等癥狀。另外，如果鞍上生殖細(xì)胞瘤（GCT）的患者可能出現(xiàn)尿崩癥、視力受損，以及垂體功能減退的“三聯(lián)征”，即這三個(gè)癥狀常同時(shí)出現(xiàn)，進(jìn)一步加劇了病情的復(fù)雜性。腦脊液種植引起的脫落轉(zhuǎn)移灶能夠引起神經(jīng)根病變和(或)脊髓病變。果體腫瘤不同類型、不同治療和預(yù)后松果體腫瘤不同類型、不同治療和預(yù)后1、松果體細(xì)胞瘤(WHO1級(jí))松果體實(shí)質(zhì)的一種罕見的、高度分化的WHOI級(jí)腫瘤，由統(tǒng)一的花環(huán)狀的松果體細(xì)胞瘤細(xì)胞和(或)具有神經(jīng)節(jié)分化的多形性細(xì)胞構(gòu)成。通常會(huì)影響成年人(診斷時(shí)的平均年齡:43歲)。約占所有松果體實(shí)質(zhì)腫瘤的20%。僅在松果體中發(fā)現(xiàn)。不會(huì)發(fā)生播散或浸潤。5年生存率是86%~91%2、松果體中分化實(shí)體瘤(WHO2或3級(jí))一種具有不同程度的臨床和生物學(xué)行為的松果體腫瘤，惡性程度介于松果體細(xì)胞瘤和松果體母細(xì)胞瘤之間，由單一形態(tài)的圓形細(xì)胞組成，看起來比松果體母細(xì)胞瘤分化程度更高，排列成片狀或小葉狀。生物學(xué)行為的范圍從WHOII級(jí)到IV級(jí)，但是尚未確定合格的組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。診斷時(shí)的平均年齡為41歲。低級(jí)別的病變表現(xiàn)出頻繁的局部復(fù)發(fā)和延遲復(fù)發(fā)，較高級(jí)別的病變可能會(huì)產(chǎn)生顱腦脊髓轉(zhuǎn)移。Ki-67指數(shù)也是多變的。5年生存率是39%~74%3、松果體母細(xì)胞瘤(WHO4級(jí))：一種惡性(WHOIV級(jí))低分化胚胎性松果體腫瘤。小而不成熟的神經(jīng)上皮細(xì)胞排列成片狀，這些細(xì)胞具有高核質(zhì)比，細(xì)胞核濃染，缺乏細(xì)胞質(zhì)。Ki-67指數(shù)高(＞20%)。約占松果體腫瘤的35%。診斷時(shí)病人的平均年齡(17.8歲)比惡性程度低的腫瘤病人的平均年齡小。臨床過程具有侵襲性。腦脊液轉(zhuǎn)移常見。報(bào)道的中位生存期(最近的研究為4.1~8.7年)和5年生存期(10%~81%)差異很大。不良的預(yù)后因素包括:?診斷時(shí)存在播散【通過腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查和(或)脊髓MRI證實(shí)】。?病人年齡小。?手術(shù)部分切除。X射線放射治療(XRT)似乎是一種有用的手術(shù)輔助療法。4、松果體區(qū)乳頭狀腫瘤(WHO1或2級(jí))一種位于松果體區(qū)的神經(jīng)上皮性腫瘤，具有上皮樣細(xì)胞組成的乳頭狀和實(shí)性區(qū)域，對(duì)細(xì)胞角蛋白(特別是CK18)具有免疫反應(yīng)性。影響兒童和成人(診斷時(shí)的平均年齡:35歲)。生物學(xué)行為的范圍從WHOI級(jí)到2級(jí)到3級(jí)，復(fù)發(fā)常見，但脊髓轉(zhuǎn)移罕見。5年和10年生存率均為73%。5、松果體區(qū)腦膜瘤松果體區(qū)腦膜瘤是一種少見的顱內(nèi)腫瘤，分級(jí)和預(yù)后與其他部位的腦膜瘤類似，但由于松果體區(qū)的特殊解剖位置，手術(shù)難度較大，可能影響預(yù)后?？偟膩碚f，松果體區(qū)腦膜瘤的預(yù)后因分級(jí)和手術(shù)效果不同而變化。對(duì)于良性I級(jí)腦膜瘤，若能完全切除，患者的長期生存率較高，復(fù)發(fā)率較低。而II級(jí)和III級(jí)腦膜瘤，由于生長速度快、惡性程度高，復(fù)發(fā)相對(duì)較高，需更為積極的術(shù)后治療。松果體區(qū)腫瘤的手術(shù)治療適應(yīng)證：目前認(rèn)為大多數(shù)腫瘤(除生殖細(xì)胞瘤最好用放療外)都可行開顱手術(shù)切除。另一些則認(rèn)為，只有下列約占25%的腫瘤適宜手術(shù)切除;1.對(duì)放療不敏感(如惡性非生殖細(xì)胞瘤型GCT):占松果體區(qū)腫瘤的35%~50%(在非局限于兒童病人的病例研究中，該比例更高)。2.良性腫瘤(如腦膜瘤、畸胎瘤等)。3.包膜完整。4.注意:惡性GCT應(yīng)不含轉(zhuǎn)移征象(手術(shù)切除原發(fā)腫瘤對(duì)伴轉(zhuǎn)移灶的病人無益)。5.松果體細(xì)胞瘤：建議手術(shù)切除+殘余腫瘤立體定向放射外科(SRS)?？蛇x方案1）直接手術(shù)：獲取大量組織進(jìn)行活檢。良性病變可治愈。對(duì)無并發(fā)癥的惡性腫瘤和生殖細(xì)胞瘤并非是最佳治療方法。2）活檢后行輔助治療：惡性腫瘤和生殖細(xì)胞腫瘤的治療方法。松果體腫瘤手術(shù)難度分析“地處深山老林“的松果體位于大腦深處，周圍有著關(guān)鍵的神經(jīng)結(jié)構(gòu)和血管，就好比你得在一片迷宮般的森林里找到那個(gè)“蘋果”，但這個(gè)蘋果樹周圍全是電線桿子、稀有動(dòng)物和密密麻麻的小溪小河。手術(shù)的時(shí)候，既要準(zhǔn)確地找到目標(biāo)，還不能在周圍的叢林里“誤踩地雷”，具體的分析如下：1、松果體與第三腦室·松果體位于第三腦室的后壁，因此手術(shù)需要特別注意第三腦室的完整性和功能。如果不小心損傷該區(qū)域，可能會(huì)導(dǎo)致腦脊液循環(huán)障礙，進(jìn)而引發(fā)腦積水。第三腦室與腦脊液的流通密切相關(guān)，因此在手術(shù)過程中需要預(yù)防并發(fā)癥，如急性或慢性腦積水?！に晒w緊挨著第三腦室，腦脊液通過這里流動(dòng)。如果操作不慎，這里可能就像個(gè)破裂的水壩，腦脊液到處亂竄——腦積水立馬找上門，給病人帶來不必要的麻煩。手術(shù)時(shí)得特別小心，不能讓“水壩”受影響。2、松果體上方為胼胝體“通訊衛(wèi)星”·胼胝體是連接左右大腦半球的重要結(jié)構(gòu)，胼胝體壓部位于松果體的上方。胼胝體的損傷可能導(dǎo)致兩側(cè)大腦半球之間的信息傳遞受阻，從而影響認(rèn)知、語言和運(yùn)動(dòng)功能。因此，手術(shù)過程中需避開胼胝體壓部，減少對(duì)其的影響?！に晒w上方是胼胝體，這個(gè)家伙就像大腦兩邊半球之間的“通訊衛(wèi)星”。一旦弄壞了，左右腦就會(huì)產(chǎn)生“信號(hào)不良”！所以醫(yī)生們?cè)谶@里都小心翼翼，生怕打斷“衛(wèi)星信號(hào)”。3、松果體兩側(cè)為“崗哨”丘腦·丘腦是腦內(nèi)的重要感覺中繼站，涉及許多感覺功能的傳遞。手術(shù)中丘腦的損傷可能會(huì)導(dǎo)致感覺異常、運(yùn)動(dòng)障礙甚至意識(shí)障礙。因此，必須避免直接接觸和損傷該區(qū)域，以減少術(shù)后神經(jīng)功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)?！に晒w兩側(cè)有兩個(gè)“嚴(yán)守邊境”的丘腦崗哨，它們專門負(fù)責(zé)把感官信息傳遞給大腦。手術(shù)時(shí)要是打擾了這些崗哨，感官系統(tǒng)就會(huì)“宕機(jī)”，病人可能會(huì)出現(xiàn)觸覺、聽覺、視覺問題——相當(dāng)于給崗哨發(fā)錯(cuò)了命令，真是讓人頭疼。4、松果體向后下方突向四疊體池·四疊體池（四疊體區(qū)）包括上丘和下丘，它們是視覺和聽覺通路的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。手術(shù)時(shí)如果不慎損傷四疊體池，可能導(dǎo)致視覺、聽覺功能障礙。因此，手術(shù)需謹(jǐn)慎操作，避免損傷這些結(jié)構(gòu)?！に晒w后面向下突出的地方叫四疊體池，它里面有視覺和聽覺的重要節(jié)點(diǎn)。如果這塊地盤被動(dòng)了，病人的“眼睛”和“耳朵”可能會(huì)“罷工”。就像在音樂會(huì)里，突然燈光全滅，音響也壞了——場(chǎng)面尷尬至極。所以這部分，得“輕手輕腳”。5、大腦深部靜脈的復(fù)雜性·松果體區(qū)周圍的大腦深部靜脈，如內(nèi)大腦靜脈、基底靜脈和大腦大靜脈，構(gòu)成了手術(shù)的主要障礙之一。內(nèi)大腦靜脈和基底靜脈匯合形成的大腦大靜脈（Galen靜脈）是腦內(nèi)極其重要的血管結(jié)構(gòu)之一，這些靜脈是腦內(nèi)主要的靜脈引流系統(tǒng)，負(fù)責(zé)大腦大量區(qū)域的血液回流。手術(shù)時(shí)如果損傷這些靜脈，可能引發(fā)嚴(yán)重的術(shù)中出血、腦缺血、腦水腫等并發(fā)癥，甚至威脅生命。因此，保護(hù)這些深部靜脈的完整性是手術(shù)成功與否的關(guān)鍵。·深藏在大腦里的靜脈血管，簡(jiǎn)直就像在高速公路上修路——四周都是車流，稍微挖錯(cuò)了，可能就導(dǎo)致大堵車，甚至車禍。那些負(fù)責(zé)大腦血液回流的靜脈簡(jiǎn)直是手術(shù)中的“紅線”，不能碰！尤其是大腦大靜脈，這可是一條主干道，要是損傷了它，手術(shù)難度一下子飆升，如處理不好，可遺留嚴(yán)重的后遺癥。松果體區(qū)腫瘤位于顱腦的中心區(qū)，毗鄰重要的神經(jīng)及血管，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及難度較大，且組織病理類型多樣，治療方式不一。松果體區(qū)腫瘤的放療背景松果體區(qū)腫瘤的組織學(xué)類型可歸納為4類：1）生殖細(xì)胞源性，含生殖細(xì)胞瘤、畸胎瘤、胚胎細(xì)胞癌、絨毛膜癌等；2）松果體細(xì)胞源性，含松果體細(xì)胞瘤和松果體母細(xì)胞瘤；3）其它細(xì)胞源性，含膠質(zhì)瘤、腦膜瘤等；4）囊腫，含單純性囊腫和表皮樣囊腫。其中生殖細(xì)胞瘤多見，達(dá)60%~80%。一般認(rèn)為，生殖細(xì)胞瘤和松果體母細(xì)胞瘤對(duì)放射線高度敏感，可采用全腦照射加局部推量，總量DT45~55Gy為宜；松果體瘤、膠質(zhì)瘤對(duì)放射線中度敏感或低度敏感，可采用局部照射，總量DT55~60Gy?；チ龊湍夷[則放療無效，可手術(shù)治愈。在無法取得病理的情況下，可根據(jù)CT、MRI影像做出分析，如是囊性腫瘤則考慮行手術(shù)治療；如為實(shí)質(zhì)性腫瘤，可行診斷性放療，進(jìn)一步確診。松果體區(qū)腫瘤的診斷性放射治療診斷性放射治療可以對(duì)是否對(duì)放射高度敏感的生殖細(xì)胞瘤作出正確和及時(shí)的臨床診斷。若患者經(jīng)診斷性放射治療診斷生殖細(xì)胞瘤，則給予全中樞放射治療，既可取得良好的治療效果，而且避免了手術(shù)治療可能的風(fēng)險(xiǎn)和后遺癥，如顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤全中樞放射治療5年生存率文獻(xiàn)報(bào)道可達(dá)90%以上，被認(rèn)為是可以治愈的腫瘤。對(duì)于部分對(duì)診斷性放射治療不敏感的患者，可排除生殖細(xì)胞瘤的診斷，及時(shí)改行手術(shù)治療，由于療程短和照射劑量低既不會(huì)造成手術(shù)延誤，也不會(huì)對(duì)患者造成明顯放射損傷。當(dāng)然診斷性放射治療應(yīng)選用合適的放療技術(shù)方法，即采用常規(guī)分割照射，這樣才能夠準(zhǔn)確判斷腫瘤是否對(duì)放射線敏感；而采用大分割方式，如立體定向放射治療方式是不恰當(dāng)?shù)?，因?yàn)榇蠓指钫丈渖镄?yīng)較強(qiáng)，會(huì)影響對(duì)放射敏感性的判斷，可能誤導(dǎo)臨床診斷。不同地區(qū)和人種對(duì)放射高度敏感的生殖細(xì)胞瘤可能存在較大差異，文獻(xiàn)報(bào)道在歐美地區(qū)松果體區(qū)腫瘤中近35%為生殖細(xì)胞腫瘤(germcelltumors(GCTs))，28%為松果體實(shí)質(zhì)腫瘤(pinealparenchymaltumors)，32%為膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤，包括室管膜瘤和乳頭狀瘤等。而在亞洲松果體區(qū)腫瘤發(fā)病率明顯較高，其中生殖細(xì)胞瘤約占松果體區(qū)生殖細(xì)胞腫瘤的一半以上，即約40%左右。Matsutani等的報(bào)道78例松果體區(qū)腫瘤病理分布為:生殖細(xì)胞瘤30.8%、畸胎瘤26.9%、絨毛膜癌2.6%、胚胎性癌1.3%、卵黃囊腫瘤3.8%、混合性腫瘤34.6%。我國尚無松果體區(qū)腫瘤病理分布資料的大宗統(tǒng)計(jì)報(bào)道。在我國內(nèi)近10年手術(shù)治療文獻(xiàn)報(bào)道的匯總分析，結(jié)果與日本報(bào)道的數(shù)據(jù)相近生殖細(xì)胞瘤占34.5%；回顧性調(diào)查分析我國西部地區(qū)9家醫(yī)院果體區(qū)腫瘤治療資料，經(jīng)統(tǒng)計(jì)得出松果體生殖細(xì)胞瘤占43.5%(見表4.3)，均是松果體區(qū)腫瘤中最多見的腫瘤類型。綜上述，目前研究資料顯示生殖細(xì)胞瘤占我國松果體區(qū)腫瘤的30%以上，是其最常見的腫瘤類型，診斷性放射治療能夠?qū)ζ渥鞒黾皶r(shí)明確的臨床診斷，通過放射治療取得良好治療效果，并能夠避免手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)和后遺癥，這部分患者受益顯著。對(duì)于行診斷性放射治療效果不明顯患而言，由于診斷性放療的照射范圍小、劑量低、療程短，嚴(yán)格規(guī)范治療的情況下不會(huì)造成明顯放射損傷與手術(shù)延誤。故對(duì)松果體區(qū)腫瘤先行診斷性放射治療是合理和恰當(dāng)?shù)模瑧?yīng)給予推薦和推廣。松果體區(qū)腫瘤不同放療方案的探討基于全腦全脊髓+局部加量放療的毒性，研究者探索了縮減野放療的可能性，如局部放療、全腦室+局部加量放療及全腦+局部加量放療等。研究表明，局部放療可導(dǎo)致更高的腦室復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提示應(yīng)將腦室納入放療范圍。Li等報(bào)道了81例非轉(zhuǎn)移性雙灶性生殖細(xì)胞瘤患者，有7例復(fù)發(fā)，分別是局部放療4例，全腦全脊髓放療1例和全腦放療2例，發(fā)現(xiàn)全腦或全腦室放療與全腦全脊髓放療組無病生存率相似（P=0.785）。因此，一些學(xué)者認(rèn)為有限野放療（如全腦或全腦室）可以取代全腦全脊髓放療。全脊髓預(yù)防性放療的重要性及可行性有學(xué)者認(rèn)為脊髓照射有一定的必要性。Cho等通過分析僅接受放療的81例顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤患者，發(fā)現(xiàn)接受全腦全脊髓放療的60例患者均未復(fù)發(fā)，所有復(fù)發(fā)都發(fā)生在接受局部（4/13）或全腦放療（1/8）組中。與上述研究結(jié)果相似，另一項(xiàng)研究描述的12例行全腦全脊髓+局部加量放療治療患者中均未出現(xiàn)脊髓轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，而使用全腦室照射或全腦放療患者的脊髓轉(zhuǎn)移率分別為25.0%（1/4）、33.3%（1/3）。Weksberg等分析了僅有雙灶性病變（Ⅰ組，n=17）和雙灶性病變伴腦室和/或腦脊液陽性（Ⅱ組，n=13）生殖細(xì)胞瘤患者，在Ⅰ、Ⅱ組中，接受縮小野放療患者發(fā)生脊柱衰竭分別為2例、4例；而行全腦全脊髓放療組均無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。以上研究再次證明，通過適當(dāng)?shù)娜X全脊髓放療幾乎可以實(shí)現(xiàn)100%的治愈率。因生殖細(xì)胞瘤具有易通過腦脊液循環(huán)播散、種植的特點(diǎn)，因此對(duì)于病灶局限者放療范圍應(yīng)至少包括全腦室，推薦行全腦室/全腦+局部加量放療或全腦全脊髓+局部加量放療；而對(duì)于伴腦室和/或脊髓播散等多灶轉(zhuǎn)移及腦脊液細(xì)胞學(xué)陽性患者應(yīng)首選全腦全脊髓放療。相比之下，非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤及松果體實(shí)質(zhì)腫瘤因術(shù)后總有殘留腫瘤細(xì)胞繼續(xù)生長、擴(kuò)散而致復(fù)發(fā)，故建議采用聯(lián)合治療，包括手術(shù)、化療和放療等，但預(yù)后相對(duì)較差，5年總生存率僅50%~80%。近期在ACNS1123和ACNS0122研究中，分別采用全腦放療、全腦全脊髓放療治療NGGCTs，3年無事件生存率分別為88%、92%，雖然預(yù)后無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但全腦放療組均出現(xiàn)了椎管內(nèi)復(fù)發(fā)。因此，對(duì)于一些預(yù)后較好的非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤患者，可以考慮進(jìn)行全腦+局部加量放療方案。建議預(yù)后不良的患者行全腦全脊髓放療。對(duì)于松果體實(shí)質(zhì)腫瘤，有文獻(xiàn)報(bào)道，在低危和全切除術(shù)患者中采用放療以及預(yù)防性全腦全脊髓放療具有較好的局部控制和脊髓控制，能顯著改善患者進(jìn)展和生存結(jié)局。Lee等研究也進(jìn)一步證實(shí)了接受放療的惡性松果體實(shí)質(zhì)腫瘤患者的預(yù)后顯著優(yōu)于未接受放療者，并且認(rèn)為對(duì)于中分化松果體實(shí)質(zhì)腫瘤和松果體母細(xì)胞瘤，手術(shù)與放療是最佳組合，可有效改善預(yù)后。雖有研究稱，3歲以下患兒因其神經(jīng)系統(tǒng)仍在發(fā)育，放療易引起生長發(fā)育、智力、認(rèn)知功能下降等。在Michalski等評(píng)估了未行全腦全脊髓放療治療后復(fù)發(fā)的髓母細(xì)胞瘤患者的預(yù)后，觀察到有許多兒童復(fù)發(fā)。同樣本研究中也有2例因未行全脊髓預(yù)防性放療導(dǎo)致脊髓轉(zhuǎn)移，最終死亡。當(dāng)然，化療+全腦/全腦室放療也是一種選擇，但有學(xué)者認(rèn)為其對(duì)腫瘤的控制不如全腦全脊髓放療，化療代替不了放療脊髓的作用，且其毒性反應(yīng)如聽力障礙及骨髓抑制等也不容忽視；并且一旦腫瘤出現(xiàn)復(fù)發(fā)和播散，所需放療劑量會(huì)更高，再與之前放療范圍疊加，更易導(dǎo)致放射性腦損傷。總之，復(fù)發(fā)后再次治療難度及強(qiáng)度都會(huì)增大，傷害也更大。目前推薦采用低劑量全腦全脊髓放療。Kanamori等回顧性分析了經(jīng)低劑量全腦全脊髓放療治療的15例復(fù)發(fā)性顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤患者，在第一次復(fù)發(fā)后，7例接受24~30Gy挽救性全腦全脊髓放療治療，3例接受非全腦全脊髓放療，5例僅接受化療。結(jié)果顯示全腦全脊髓放療在首次復(fù)發(fā)后實(shí)現(xiàn)了更好的無復(fù)發(fā)生存率。王捷等長期隨訪了42例行低劑量的全腦全脊髓放療的急淋白血病患兒，顯示全組患兒智力及生長發(fā)育均未受影響。由此可見，全腦全脊髓放療對(duì)松果體腫瘤預(yù)后的重要性，且具有一定的可行性。曾輝醫(yī)生按：年齡不是放療的絕對(duì)禁忌癥！

治療前男，9歲，因頭痛伴惡心嘔吐20余天入院。入院查體：神清，急性病容。頭部磁共振顯示：松果體區(qū)占位。抽血查HCG正常，血AFP18.52nh/ml（0-2.00）術(shù)前診斷考慮：松果體區(qū)占位：生殖細(xì)胞腫瘤可能性大。梗阻性腦積水。治療中經(jīng)兒童腦腫瘤多學(xué)科討論后認(rèn)為可以直接手術(shù)切除。遂實(shí)施開顱手術(shù)切除病變。手術(shù)采用經(jīng)幕下小腦上入路，顯微鏡下全切除病變。病理為混合生殖細(xì)胞腫瘤。術(shù)后建議輔助治療。出院時(shí)神清語利，四肢活動(dòng)好。治療后治療后6月恢復(fù)良好。完成放射治療。頭部及全脊柱脊髓磁共振掃描未見復(fù)發(fā)。

枕下后正中入路切除松果體細(xì)胞瘤一例。腫瘤血供非常豐富，主要來自小腦上、大腦后分支和腹側(cè)軟腦膜供血。銳性分離，充分燒灼后分塊切除。術(shù)后患者腦積水緩解，無神經(jīng)功能損傷。個(gè)人感受：顯微鏡下分離，立體感和出血的控制性好；內(nèi)鏡下，對(duì)于如此深部的病變，視野較佳。

研究背景松果體母細(xì)胞瘤（Pineoblastoma）是一種罕見的侵襲性松果體區(qū)胚胎性腫瘤，主要影響兒童。歷史上，由于松果體母細(xì)胞瘤在組織學(xué)上與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)胚胎性腫瘤類似，此類腫瘤往往采用高危髓母細(xì)胞瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)原始神經(jīng)外胚層腫瘤（CNS-PNET）的臨床研究或治療方案，缺乏具有針對(duì)性的方案。大齡兒童松果體母細(xì)胞瘤通常采用積極的手術(shù)切除、大劑量全中樞放療（CSI）和基于鉑類及烷化劑的化療。嬰幼兒則采用避免或推遲放療的治療方案，包括自體干細(xì)胞移植支持下的大劑量化療等強(qiáng)化化療方案。由于每項(xiàng)研究的患者數(shù)量過少，最佳治療方案尚不明確。為克服患者人數(shù)不足的問題，研究者通常采用匯總（pooled）分析。歐洲兒童腫瘤學(xué)會(huì)（SIOP-E）和美國HeadStart組織報(bào)告了135名松果體母細(xì)胞瘤患者的匯總分析數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示4歲以下患兒的5年總生存率（OS）僅為12±4%，而4歲及以上無轉(zhuǎn)移患者的5年OS達(dá)73±7%。該研究的結(jié)論是年齡、是否放療和有無腫瘤播散轉(zhuǎn)移是顯著的預(yù)后因素。新近的基因組/表觀遺傳學(xué)整合分析顯示，松果體母細(xì)胞瘤由5個(gè)核心的分子亞型組成，各亞型具有獨(dú)特的臨床特征和預(yù)后。由microRNA缺陷驅(qū)動(dòng)的PB-miRNA1和PB-miRNA2亞型存在DICER1、DROSHA或Dgcr8改變。中分化的松果體實(shí)質(zhì)細(xì)胞腫瘤（PPTID）的特征是存在KBTBD4基因的熱點(diǎn)突變。上述三個(gè)亞型常見于年齡較大的兒童，在接受放療的情況下預(yù)后較好（5年OS為60%~100%）。而PB-MYC/FOXR2和PB-RB1亞型以MYC-miR17/92-RB1軸改變?yōu)樘卣鳎ǔＲ娪趮胗變?，無法接受放療。其預(yù)后不良，5年OS為0%~25%。上述研究強(qiáng)調(diào)了早期進(jìn)行分子檢測(cè)的重要性，但由于匹配的臨床和分子數(shù)據(jù)相對(duì)有限，仍難以得出明確的臨床結(jié)論。研究方法和結(jié)果2022年發(fā)表的一項(xiàng)研究是目前對(duì)兒童松果體母細(xì)胞瘤最大規(guī)模的匯總研究。研究者搜索了1993年至2018年發(fā)表的英文文獻(xiàn)，并通過研究者獲取原始數(shù)據(jù)。本研究共確定了89項(xiàng)研究和患者隊(duì)列，共508名患者。其中納入COG臨床研究數(shù)據(jù)庫的6項(xiàng)研究，包括POG-8633、CCG-921、CCG-99701、CCG-99702、CCG-99703和ACNS0332。另有9項(xiàng)已發(fā)表的隊(duì)列和1項(xiàng)機(jī)構(gòu)隊(duì)列。經(jīng)中央審查剔除重復(fù)數(shù)據(jù)和不完整數(shù)據(jù)后，共納入16個(gè)隊(duì)列的178名患者（表2，詳見原文）。由于各國對(duì)嬰幼兒的定義不同，本研究以北美和澳大利亞的定義為準(zhǔn)，即3歲以下為嬰幼兒。在178名患者中，49例小于3歲（27.5%）。＜3歲患者的男女比例為1.15:1，≥3歲患者的男女比例為0.92:1。52例在起病時(shí)即存在播散（29.2%），其中＜3歲16例（32%），≥3歲36例（28%）。年齡和是否存在播散無顯著相關(guān)性。年齡和是否全切相關(guān)，腫瘤全切患者的中位年齡為9.2歲，未全切患者的中位年齡為4.6歲（P=0.0009）。未接受放療患者的中位年齡為1.1歲，接受放療患者的中位年齡為8.5歲（P＜0.0001），僅有1名≥3歲的患兒未接受放療。圖1：COG臨床研究數(shù)據(jù)庫中的6項(xiàng)研究，所有方案均在最大范圍安全切除的基礎(chǔ)上應(yīng)用化療±放療（翻譯自文，僅供參考）考慮到起病年齡與治療方案密切相關(guān)，本研究將≥3歲和＜3歲的患兒分為兩個(gè)隊(duì)列進(jìn)行單獨(dú)分析。共40名＜3歲患兒可進(jìn)行PFS分析，其中34名出現(xiàn)進(jìn)展，中位隨訪時(shí)間9.9年（0.8-15.3年），5年P(guān)FS率為13.5%±5.1%，中位進(jìn)展時(shí)間為4.8月。共108名≥3歲患兒可進(jìn)行PFS分析，其中40名患者出現(xiàn)進(jìn)展，中位隨訪時(shí)間為6.2年（0.3-36.3年），5年P(guān)FS率為60.8%±5.6%，中位進(jìn)展時(shí)間為21月。共49名＜3歲患兒可進(jìn)行OS分析，其中死亡40例（81.6%），5年OS估計(jì)值為16.2±5.3%；共122名≥3歲患兒可進(jìn)行OS分析，其中死亡43例（35.3%），5年OS估計(jì)值為67.3±5.0%。圖2：確診年齡≥3歲和＜3歲患者的PFS和OS1、確診年齡＜3歲組對(duì)于<3歲的隊(duì)列，PFS和OS比較變量的生存曲線圖如圖3所示（詳見原文）。單因素分析顯示，男性患者的PFS和OS比女性患者更差。是否播散和切除程度與PFS或OS無顯著相關(guān)。12名患者接受了自體干細(xì)胞支持的大劑量化療，20名患者未接受，對(duì)PFS或OS無顯著影響。是否接受放療對(duì)PFS或OS無顯著影響，沒有足夠數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)放療的時(shí)機(jī)或方式對(duì)預(yù)后的影響。CCG-921、CCG-99703和POG-8633研究中患者的5年P(guān)FS估計(jì)分別為28.6±13.9%、25.0±12.5%和0%。CCG-921和CCG-99703研究中患者的5年P(guān)FS優(yōu)于POG-8633研究。上述研究中OS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?；仡櫺苑治龅闹饕窒扌允腔祀s因素，例如未能手術(shù)全切的患者接受放化療的強(qiáng)度可能更大。在多變量分析中，發(fā)現(xiàn)男性患者的PFS較差（HR：3.93，p=0.0006）。性別與是否播散無關(guān)。其他因素之間無顯著相關(guān)性。總而言之，3歲以下松果體母細(xì)胞瘤的預(yù)后較差。但有7名患者（7/49）的生存時(shí)間超過了5年。有2名患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，但在最近一次隨訪時(shí)均生存。有4名患者存在腫瘤播散。所有患者均接受手術(shù)治療，但僅2名達(dá)到全切。所有患者均接受化療，其中3名患者（包括2名腫瘤播散患者）納入CCG-99073研究接受大劑量化療，未接受放療。另有4名患者接受CSI。2、確診年齡＞3歲組對(duì)于≥3歲的隊(duì)列，PFS和OS的生存曲線如圖4所示（詳見原文）。PFS或OS與性別無關(guān)。存在腫瘤播散的患者預(yù)后較差，其5年P(guān)FS和OS分別為39.2±9.7%和49.8±9.1%，而不存在腫瘤播散患者的5年P(guān)FS和OS分別為72.4±6.2%和82.5±5.1%。確診時(shí)存在播散疾病與較差的PFS和OS相關(guān)。是否全切與預(yù)后無關(guān)。是否接受大劑量化療與預(yù)后無關(guān)。在CCG-921、CCG-99701和ACNS0332研究中患者的5年P(guān)FS分別為66.7±12.8%、58.5±10.5%和68.2±10.7%，5年OS分別為75.0±1.1%、75.6±9.1%和74.6±10.0%，無顯著差異。討論和結(jié)論本研究發(fā)現(xiàn)，確診時(shí)＜3歲的松果體母細(xì)胞瘤患兒預(yù)后較差，5年OS僅為16.2±5.3%，這與既往研究是一致的。而確診時(shí)≥3歲的患兒接受放療（通常為全中樞36Gy）和多模式化療，預(yù)后相對(duì)較好，5年OS為67.3±5.0%，特別是僅有局限性腫瘤的患者，5年OS可達(dá)82.5±5.1%。近期Liu等報(bào)告了美國StJude醫(yī)院20例局限性松果體母細(xì)胞瘤患兒，均接受23.4Gy的全中樞放療，5年P(guān)FS和OS均為100%。是否存在腫瘤播散是確診時(shí)≥3歲的松果體母細(xì)胞瘤患兒的獨(dú)立預(yù)后因素，存在播散者5年P(guān)FS和OS僅為39.2±9.7%和49.8±9.1%。本研究未能評(píng)價(jià)手術(shù)、放療和化療能否獨(dú)立改善預(yù)后，但腫瘤全切與預(yù)后無關(guān)，這與其他存在播散的胚胎性腫瘤的研究結(jié)果一致。但這一結(jié)果仍需進(jìn)一步研究，因?yàn)槠鋪碜詥我蛩胤治觯椅慈心[瘤的患者可能接受了強(qiáng)度更大的治療。另外，三項(xiàng)COG研究雖然治療方案不同，但PFS和OS無明顯差異。對(duì)于確診時(shí)＜3歲的松果體母細(xì)胞瘤患兒，男性的PFS較差。研究表明，在預(yù)后不良的PB-MYC/FOXR2亞型中，男女比例為3.3：1，確診的中位年齡為1.4歲。在確診時(shí)≥3歲的隊(duì)列中，性別與預(yù)后無關(guān)。引人注意的是，在7名長期生存的患兒中，有4名存在播散病灶。由于確診時(shí)＜3歲的松果體母細(xì)胞瘤患兒預(yù)后較差，需要新的治療方案。在這組患兒中，僅有13%（6/45）接受了腫瘤全切，而≥3歲組為36.5%（42/115）。由于腫瘤的體積和解剖部位，全切腫瘤具有挑戰(zhàn)性，特別是對(duì)于2歲以下的嬰幼兒。另外存在播散病灶的患兒往往不追求手術(shù)全切。但是在其他兒童CNS腫瘤，特別是髓母細(xì)胞瘤和室管膜瘤中，全切腫瘤（或近全切除）已被證實(shí)是關(guān)鍵的預(yù)后因素，切除程度往往決定了患者后續(xù)治療的方式。因此研究者主張對(duì)兒童松果體母細(xì)胞瘤采取最大范圍安全切除。雖然放療對(duì)確診時(shí)＜3歲的松果體母細(xì)胞瘤患兒無明顯生存獲益，但本研究中，7名長期生存的患兒有4名接受了放療，3名患兒接受了一線全中樞放療。放療是多種胚胎性腫瘤的重要治療手段，但由于放療對(duì)嬰幼兒大腦發(fā)育的重大影響，避免或延遲放療策略一直主導(dǎo)著嬰幼兒CNS腫瘤的治療。對(duì)于嬰幼兒松果體母細(xì)胞瘤來說，需要解決的問題是較差的預(yù)后究竟是由于腫瘤本身的性質(zhì)，或者避免或延遲放療導(dǎo)致的，或者兼而有之？在未來的前瞻性研究中，應(yīng)考慮納入放療，特別是質(zhì)子放療等新技術(shù)，以平衡風(fēng)險(xiǎn)和獲益。大多數(shù)嬰幼兒的復(fù)發(fā)間隔很短（4.8月），應(yīng)考慮在早期行放療。本研究未能證明自體干細(xì)胞支持的大劑量化療的生存獲益。比較POG-8633、CCG-921和CCG99703研究的結(jié)果，可發(fā)現(xiàn)接受大劑量化療的CCG-921和CCG-99703研究的患者的PFS結(jié)果優(yōu)于強(qiáng)度較低的POG-8633研究。由于不同年齡層松果體母細(xì)胞瘤患兒的預(yù)后存在較大差異，因此未來的研究應(yīng)基于年齡和分子分型進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。對(duì)于3歲以下患兒，最大范圍安全切除仍是“金標(biāo)準(zhǔn)”，治療的核心應(yīng)包括強(qiáng)化化療，考慮自體干細(xì)胞支持下的大劑量化療，并將局部質(zhì)子放療納入未來的前瞻性研究中?，F(xiàn)有放化療方案對(duì)確診時(shí)≥3歲的局限性松果體母細(xì)胞瘤是有效的，但對(duì)于存在播散腫瘤的患兒需要新的治療手段。參考文獻(xiàn)：JR.Hansfordetal.Pediatricpineoblastoma:ApooledoutcomestudyofNorthAmericanandAustraliantherapeuticdata.Neuro-OncologyAdvances.2022,4(1),1-12敬請(qǐng)注意：本文僅供相關(guān)專業(yè)人員學(xué)習(xí)參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據(jù)。如出現(xiàn)文中描述的癥狀，請(qǐng)及時(shí)就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內(nèi)容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請(qǐng)參閱原文。撰稿：趙赤審校：張俊平排版：郜志孟溫馨提示：了解腦腫瘤化療診療相關(guān)知識(shí)，可關(guān)注腦腫瘤化療張俊平醫(yī)生微信公眾號(hào)：nzlhl-zjp出診時(shí)間：周二上午、周四上午門診預(yù)約電話：010-62856916010-62856788

松果體區(qū)腫瘤實(shí)驗(yàn)室檢查包括腦脊液β-HCG、PLAP（胎盤堿性磷酸酶）和AFP水平，有助于鑒別各種生殖細(xì)胞腫瘤。當(dāng)AFP升高時(shí)，應(yīng)懷疑卵黃囊瘤和未成熟畸胎瘤；β-HCG升高提示絨毛膜癌，但胚胎性癌和生殖細(xì)胞瘤也可出現(xiàn)β-HCG升高（相對(duì)少見）。值得注意的是，當(dāng)無AFP或β-HCG升高時(shí)亦不能完全排除生殖細(xì)胞瘤或胚胎性癌；在腫瘤全切前需獲得術(shù)中冰凍切片病理結(jié)果以指導(dǎo)下一步手術(shù)。此外，有些混合性生殖細(xì)胞瘤可表達(dá)多種腫瘤標(biāo)志物。

頭顱MRI成像顯示的松果體區(qū)囊腫通常以良性多見，診斷并不復(fù)雜。一般不需要積極治療，只要定期隨訪即可。松果體囊腫大部分為良性病變；如果MRI上顯示病灶體積進(jìn)行性增大、病灶強(qiáng)化和發(fā)生出血卒中，提示為惡性腫瘤；而且后期腦積水的發(fā)生率較高，必須引起高度重視。

松果體區(qū)腫瘤患者最常見的臨床表現(xiàn)為梗阻性腦積水引起的顱內(nèi)壓增高癥狀，包括頭痛、視力障礙、認(rèn)知障礙和步態(tài)異常。若為急性腦積水，反應(yīng)遲鈍或意識(shí)喪失癥狀更明顯，并且需急診腦脊液分流或引流。此外，患者可出現(xiàn)腦干或小腦受壓表現(xiàn)，包括Parinaud綜合征（中腦頂蓋綜合征），即雙眼上視不能、眼瞼收縮、集合性眼球震顫以及瞳孔光反射消失但調(diào)節(jié)反射存在；腦積水影響下丘腦而導(dǎo)致的內(nèi)分泌功能障礙則罕見；有時(shí)，生殖細(xì)胞瘤侵犯第三腦室底部可引起尿崩癥。1.中腦導(dǎo)水管受壓→梗阻性腦積水→顱內(nèi)壓增高2.上丘破壞→雙眼上視不能（Parinaud綜合征）3.下丘損害→聽力障礙4.小腦受壓→共濟(jì)失調(diào)5.內(nèi)分泌癥狀：性早熟/發(fā)育遲緩，尿崩癥（腫瘤播散）等

松果體區(qū)腫瘤是指位于松果體區(qū)的占位性病變，病理類型多樣，主要包括生殖細(xì)胞腫瘤、松果體實(shí)質(zhì)細(xì)胞腫瘤、膠質(zhì)細(xì)胞瘤和其他類型細(xì)胞腫瘤和囊腫。而且在每一大類中，既有良性腫瘤又有惡性腫瘤，同時(shí)也可存在不止一種細(xì)胞構(gòu)成的混合型腫瘤。由于該區(qū)域位置深在，空間狹小，器械操作存在困難，該區(qū)域手術(shù)是對(duì)神經(jīng)外科醫(yī)生的挑戰(zhàn)。1.生殖細(xì)胞腫瘤（germcelltumor）生殖細(xì)胞瘤（germinoma）畸胎瘤（成熟、未成熟）絨毛膜癌卵黃囊瘤/內(nèi)胚竇瘤胚胎性癌混合性生殖細(xì)胞腫瘤2.松果體實(shí)質(zhì)腫瘤松果體細(xì)胞瘤松果體母細(xì)胞瘤3.神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤（星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、室管膜瘤等）4.其他類型腫瘤（腦膜瘤、皮樣和表皮樣囊腫等）