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羅樾之主任醫(yī)師 北京固生堂固城醫(yī)院 中醫(yī)科 髓母細胞瘤國際最先進的治療方案包括：顯微手術(shù)切除：利用顯微手術(shù)技術(shù)提高切除的精準度，盡可能保留神經(jīng)功能。質(zhì)子放射治療：相比傳統(tǒng)放療，質(zhì)子治療的不良反應(yīng)發(fā)生率和輻射毒性更低?；熕幬锝M合：多種化療藥物組合使用，以增強療效并延緩腫瘤生長。自體造血干細胞移植：針對高?；颊撸鳛榉暖熁蚧煹妮o助治療手段。基因治療：針對特定基因變異的基因治療正在研究中，有望為部分患者提供新的治療選擇。免疫治療：包括腫瘤疫苗、免疫檢查點抑制劑等，通過激活患者免疫系統(tǒng)來識別和攻擊髓母細胞瘤細胞瘤中醫(yī)的辯證治療對髓母細胞瘤非常有效請注意，具體治療方案需由醫(yī)生根據(jù)患者病情制定。2024年10月19日176
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蔡洪慶主治醫(yī)師 醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院 神經(jīng)外科 26歲，男性。2018年行小腦半球占位，術(shù)后病理報髓母細胞瘤，行放療、化療。2023-06患者出現(xiàn)頭痛，噴射性嘔吐，頭顱MRI提示右側(cè)小腦半球腫瘤復(fù)發(fā)，2023-08再次手術(shù)，術(shù)后再次放療。2月余前感右頸部淋巴結(jié)腫大，1月前出現(xiàn)后背及大腿內(nèi)側(cè)持續(xù)性疼痛。2024-07行PET-CT示術(shù)區(qū)未見明確腫瘤復(fù)發(fā)征象、右側(cè)頸深間隙、右側(cè)頜下、右側(cè)鎖骨上窩、右側(cè)頸后三角區(qū)及右后頸部多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移。頸胸椎管內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移。腦脊液細胞學(xué)陽性。復(fù)查MR結(jié)果如下：給予順鉑+依托泊苷+替莫唑胺+貝伐單抗+地舒單抗，鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤治療，2周期后治療評估部分緩解，4周期后評估持續(xù)緩解。目前恢復(fù)正常生活工作。2024年10月09日57
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甄子俊主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 兒童腫瘤科 髓母細胞瘤是兒童最常見的顱內(nèi)惡性腫瘤。多發(fā)生于小腦，可侵犯到第4腦室,沿腦脊液播散到脊髓和顱內(nèi)。?髓母細胞瘤的標準治療是手術(shù)、放療、化療的綜合治療。手術(shù)要最大程度地切除腫瘤，同時要最大程度地保存正常的腦組織功能。放療要進行全腦全脊髓的放療?；熆梢圆捎谩癉DP+VCR+CCNU”或“DDP+VCR+CTX”方案，療效相近，副作用有所差別。?經(jīng)過規(guī)范治療，目前標?；颊叩?年生存率超過80%，高危約60%。?盡管髓母細胞瘤療效較好，但仍有一部分病人會復(fù)發(fā)。?復(fù)發(fā)病人特征?◆復(fù)發(fā)率：?復(fù)發(fā)率大小跟患者診斷時的年齡有關(guān)。3歲以上發(fā)病的患者復(fù)發(fā)率約20%，3歲以下則30~40%。?不同年齡復(fù)發(fā)率的差異非年齡本身所致，而是因為不同年齡的一線治療不同所致。?◆復(fù)發(fā)時間：?髓母細胞瘤患者復(fù)發(fā)的中位時間是診斷后的1~2年。其中3歲以下比3歲以上的相對較早，高危早于標危。?復(fù)發(fā)時間還與分子分型有關(guān)，G4型復(fù)發(fā)較晚，G3型進展迅速。?此外，遠期復(fù)發(fā)少見，但10年以上復(fù)發(fā)的病例也有報道。?◆解剖特征：?髓母細胞瘤患者復(fù)發(fā)時，約60%在原來腫瘤的部位復(fù)發(fā)，約80%會發(fā)生轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移常為多灶性，多累及軟腦膜、軟脊膜和蛛網(wǎng)膜下腔。?復(fù)發(fā)部位還與分子分型有關(guān)，SHH型在原來部位復(fù)發(fā)多見，G3和G4型則轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)多見。?◆復(fù)發(fā)后生存：?髓母細胞瘤復(fù)發(fā)后的中位生存期僅約1~2年。與分子分型也有關(guān)，G4型及WNT型復(fù)發(fā)后生存時間更長。?最近有研究報道了93例復(fù)發(fā)的髓母細胞瘤，盡管經(jīng)過積極的治療，5年總生存率僅約8%，預(yù)后很差（Cancers,2022）。?復(fù)發(fā)后治療進展?髓母細胞瘤復(fù)發(fā)后的治療也是以手術(shù)、放療、化療為主，根據(jù)首次治療及復(fù)發(fā)情況來選擇。?◆手術(shù)：?總的來說，復(fù)發(fā)后再次手術(shù)獲益低。其中在后顱窩局部的復(fù)發(fā)獲益最大，可以迅速解除壓迫，緩解癥狀。?手術(shù)還可以重新活檢進行鑒別診斷，看看是否髓母細胞瘤復(fù)發(fā)還是并發(fā)了其他腫瘤，例如膠質(zhì)瘤。?手術(shù)還可以獲得腫瘤組織，做基因檢測，指導(dǎo)治療。?◆放療：?既往未接受過放療的病人，復(fù)發(fā)后參考初治高危患兒進行放療，獲益大。?對于既往已接受過放療者，再次放療仍有獲益。因為現(xiàn)在放療技術(shù)發(fā)展較快，很多新技術(shù)可以應(yīng)用于臨床。?與廣泛轉(zhuǎn)移的患者相比，僅有局部復(fù)發(fā)者獲益相對較大。?◆化療：?復(fù)發(fā)后仍需化療，一般采用含伊立替康、替莫唑胺、依托泊苷、卡鉑等方案，確定能改善生存。?目前資料顯示，自體造血干細胞移植支持下的大劑量化療對復(fù)發(fā)髓母細胞瘤療效差，毒性大，不建議使用。?◆節(jié)拍化療和鞘內(nèi)化療：?節(jié)拍化療即小劑量化療藥聯(lián)合非化療藥物頻繁給藥，起抗腫瘤血管生成、調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境等作用。鞘內(nèi)化療是把藥物注入腦脊液里進行化療。?最近，歐洲研究有項研究采用“沙利度胺/塞來昔布/非諾貝特”與“環(huán)磷酰胺/依托泊苷”交替口服，靜脈注射貝伐珠單抗，腦室內(nèi)交替注射依托泊苷和阿糖胞苷，治療了40例復(fù)發(fā)的髓母細胞瘤患者。全組的5年無進展生存率為24.6%，而一線治療后超過一年才復(fù)發(fā)的患者5年無進展生存率高達66.7%，是值得推薦的挽救治療方法（JAMAONCOL,2023）。?◆靶向治療：??貝伐單抗：?美國兒童腫瘤組（COG）的一項隨機對照研究，在“伊立替康/替莫唑胺”化療的基礎(chǔ)上加用抗血管的貝伐單抗，療效得到明顯提高（PediatrBloodCancer,2021）??Smoothened蛋白抑制劑：?分子分型為SHH型的患者Smoothened蛋白表達率較高，有研究將Smoothened蛋白抑制劑索尼吉布（sonidegib）或維莫德吉（vismodegib），能提高療效。??細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）抑制劑：?有研究顯示，CDK抑制劑瑞博西尼（ribociclib）對所有非WNT型的復(fù)發(fā)髓母細胞瘤有效。?◆免疫治療：??PD1抑制劑：?SHH型的髓母細胞瘤的PD1表達和浸潤免疫細胞數(shù)量都較高，適合使用PD1抑制劑進行免疫治療。而其他類型因這些指標表達較低，不建議使用。??CAR-T：?在G3型髓母細胞瘤的動物模型研究發(fā)現(xiàn)，將A型肝配蛋白受體2（EphA2)單特異性CAR-T細胞注入腦室，能有效殺滅腫瘤細胞。??腦室內(nèi)放射免疫治療：?髓母細胞瘤也有神經(jīng)節(jié)苷酯（GD2）的表達，將131I標記的GD2單抗3F8進行腦室注射有效。?而Lu-DTPA-omburtamab靶向髓母細胞瘤的免疫檢查點共抑制受體B7家族的成員B7-H3，腦室注射有效。?總之，復(fù)發(fā)髓母細胞瘤預(yù)后很差。目前已有越來越多的新療法涌現(xiàn)出來，將來有可能為髓母細胞瘤復(fù)發(fā)患者帶來新的希望。2024年05月08日254
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張俊平主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-北京 首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院 病史描述患兒，男，12歲，2019年3月無明顯誘因出現(xiàn)間斷頭痛、伴有惡心嘔吐，之后出現(xiàn)走路不穩(wěn)，當?shù)蒯t(yī)院查頭顱核磁發(fā)現(xiàn)第四腦室占位。2019年5月初行手術(shù)，術(shù)后病理：（四腦室）髓母細胞瘤，WHO4級，術(shù)后行全中樞放療，之后行8周期化療，2020年6月完成最后一周期化療，隨后定期復(fù)查核磁。2021年12月，結(jié)療后1年半，復(fù)查核磁發(fā)現(xiàn)雙顳、前顱底、左側(cè)腦室多發(fā)異常強化影，考慮腫瘤復(fù)發(fā)并種植轉(zhuǎn)移。全脊髓核磁提示未見明確腫瘤播散征象。腫瘤復(fù)發(fā)后治療經(jīng)過2022年1月初，開始在我科（首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院神經(jīng)腫瘤化療科）行復(fù)發(fā)后化療（ICE方案），期間每兩周期復(fù)查核磁以評估療效。6周期化療后腫瘤較化療前縮小，但8周期和10周期化療后核磁提示腫瘤持續(xù)縮小不明顯（圖1）。2022年9月，更換化療方案，入組我科臨床試驗“阿帕替尼聯(lián)合替莫唑胺及依托泊苷膠囊治療兒童復(fù)發(fā)髓母細胞瘤單臂臨床研究”。化療前腫瘤情況如圖1所示。圖1.2022年9月核磁，雙顳、前顱底多發(fā)異常強化影?；熎陂g患者耐受性好，主要不良反應(yīng)為2度骨髓抑制，1度食欲下降，繼發(fā)性甲狀腺功能減退?；颊吖残?周期化療，結(jié)療后核磁提示腫瘤較前明顯縮小，基本全消（圖2）。圖2.化療后核磁（2023年7月），提示雙顳、前顱底多發(fā)異常強化影基本全消。專家點評髓母細胞瘤是兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的胚胎性腫瘤，目前標準治療方案為手術(shù)聯(lián)合全中樞放療及放療后輔助化療。經(jīng)規(guī)范治療的標危組患者5年無進展生存率可達80%，高危組患者5年生存率為50%-75%，極高危組患者5年生存率小于50%。復(fù)發(fā)和難治性髓母細胞瘤預(yù)后差。一線綜合治療（手術(shù)+放療+化療）后復(fù)發(fā)患者的生存率低于10%。對于局部復(fù)發(fā)病灶，如能手術(shù)的患者盡量爭取手術(shù)切除腫瘤。對于既往已接受全中樞放療的患者，建議根據(jù)患者年齡、體能狀況、曾接受的放療技術(shù)、放療劑量和范圍、間隔時間、腫瘤進展部位等，考慮行再放療。化療是復(fù)發(fā)髓母細胞瘤的主要治療手段。已有多種藥物及方案應(yīng)用于復(fù)發(fā)髓母細胞瘤的化療，包括細胞毒類藥物、抗血管生成藥物、分子靶向藥物等。該患者腫瘤復(fù)發(fā)后，經(jīng)過細胞毒類藥物化療后，病灶不再縮小，經(jīng)我科采用血管靶向藥聯(lián)合細胞毒類化療藥治療后，療效顯著，病灶接近全消，且不良反應(yīng)可控，耐受性良好。目前此課題在開展中，如有入組意向，可點擊鏈接了解詳情：阿帕替尼聯(lián)合替莫唑胺及依托泊苷膠囊治療兒童復(fù)發(fā)髓母細胞瘤單臂臨床研究敬請注意：本文僅供相關(guān)專業(yè)人員學(xué)習(xí)參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據(jù)。如出現(xiàn)文中描述的癥狀，請及時就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內(nèi)容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請參閱原文。撰稿：祁少培審校：張俊平，蓋菁菁排版：張雅琪溫馨提示：出診時間：周二上午、周四上午門診預(yù)約電話：010-62856916010-628567882023年12月18日82
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張俊平主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-北京 首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院 研究背景髓母細胞瘤是最常見的胚胎性腦腫瘤，主要發(fā)生于兒童（確診中位年齡為8歲）。通過手術(shù)、全腦全脊髓放療和聯(lián)合化療等綜合治療，大多數(shù)患兒預(yù)后良好。然而腫瘤復(fù)發(fā)后的治療手段有限。一項1/2期研究（CCG99701，NCT00003203）對高危髓母細胞瘤患者在放療期間聯(lián)合應(yīng)用卡鉑治療，推薦劑量為35mg/m2，該方案使轉(zhuǎn)移性髓母細胞瘤患者的5年無進展生存率達到71%，優(yōu)于既往研究。異維A酸可將高危兒童神經(jīng)母細胞瘤的3年無事件生存率從29%提高至46%，在臨床前研究中，異維A酸可通過BMP-2誘導(dǎo)髓母細胞瘤瘤細胞凋亡。因此，兒童腫瘤學(xué)組（Children’sOncologyGroup）開展了一項隨機臨床研究，以評估卡鉑作為放射增敏劑以及異維A酸作為促凋亡劑對高危髓母細胞瘤患兒的療效。研究方法本研究納入3歲至21歲的新診斷高危髓母細胞瘤患者，其特征包括：存在播散轉(zhuǎn)移、組織病理學(xué)為大細胞/間變性、殘余腫瘤大于1.5cm2。該研究是一項隨機、三階段、析因設(shè)計的4臂研究。最初根據(jù)腫瘤部位區(qū)分髓母細胞瘤和幕上原始神經(jīng)外胚層腫瘤（sPNET），后續(xù)停止入組sPNET患者。所有患者均接受36Gy全腦全脊髓放療，后顱窩加量至55.8Gy，常規(guī)分割1.8Gy/d。要求在診斷性手術(shù)后31天內(nèi)開始放療，放療期間每周注射一次長春新堿1.5mg/m2，共6次。隨機接受卡鉑治療的患者在放療前輸注，每次劑量35mg/m2，每日1次，共30次。維持治療共6個周期，每個周期28天。具體方案為：順鉑75mg/m2d1+環(huán)磷酰胺1000mg/m2d2-3+長春新堿1.5mg/m2d1、d8，Q4w?；颊唠S機接受異維A酸80mg/m2，每日2次，第15-28天（每周期14天），維持治療12個周期。分子檢測在中心實驗室進行，從新鮮冰凍樣本或石蠟包埋的組織樣本中提取DNA，通過DNA甲基化法進行分子分型。對于甲基化芯片分析后基因組DNA充足的腫瘤樣本，進行全外顯子組測序。本研究的主要目的是驗證在放療中聯(lián)合卡鉑，以及在化療中聯(lián)合異維A酸能否改善患者的無事件生存（EFS）（事件包括：腫瘤進展或復(fù)發(fā)、第二腫瘤或任何原因?qū)е碌乃劳觯??；贗類錯誤為5%的單邊log-rank檢驗，需要280名參與者和110個事件以提供80%的能力來檢測兩種干預(yù)能否使患者的5年EFS增加15%（從56%增加到71%）。研究結(jié)果自2007年3月至2018年9月，本研究共納入294例髓母細胞瘤患者。其中9例患者被排除。另外24例患者根據(jù)經(jīng)中心回顧病理學(xué)（n=14）或影像學(xué)（n=10）不符合入組標準而被排除。中位隨訪時間為6.7年，入組5年內(nèi)失訪15例?；颊呋€特征如圖1所示（n=261，請參見原文）。5年EFS為62.9%（95%CI，55.6%-70.2%），5年OS為73.4%（95%CI，66.7%-80.1%）（圖2A）。在納入分析的261例患者中，183例為男性（70.1%），入組時中位年齡8.6歲（3.3-21.2歲），189例（72.4%）存在腫瘤播散轉(zhuǎn)移，58例（22.2%）為大細胞/間變性，14例（5.4%）存在大于1.5cm2的殘余病灶。在中期分析后證實在化療中聯(lián)合異維A酸不能改善EFS。故停止應(yīng)用，此時應(yīng)用異維A酸患者5年EFS為68.6%，不應(yīng)用異維A酸患者5年EFS為67.8%。圖2：A：所有符合入組條件患者的EFS和OS；B：應(yīng)用卡鉑和未應(yīng)用卡鉑患者的EFS卡鉑隨機化分組間患者的基線特征相似，卡鉑組的5年EFS為66.4%，對照組為59.2%（p=0.11）（圖2B）。卡鉑組的5年OS為77.6%，對照組為68.8%（p=0.28）。共有89%的患者（n=231）可進行分子分型（圖3），WNT型5年EFS為92.9%，OS為100%。SHH型5年EFS為49.6%，OS為53.6%。G3型5年EFS為64.2%，OS為73.7%。G4型5年EFS為65.6%，OS為76.9%。在G3型患者中，應(yīng)用卡鉑的5年EFS為73.2%，對照組為53.7%（p=0.047），5年OS為82.8%，對照組為63.7（p=0.06）（圖4），其余分型無統(tǒng)計學(xué)差異。綜合考慮分子分型和播散轉(zhuǎn)移后，G3型患者中，無播散轉(zhuǎn)移（M0）患者（n=20）5年EFS為95%，OS為100%。存在播散轉(zhuǎn)移（M+）患者（n=59）的5年EFS為53.6%，OS為63.9%。（EFS：p=0.002，OS：p=0.003）。G4型患者中，無播散轉(zhuǎn)移患者（n=19）的5年EFS為84.2%，5年OS為83.5%。存在播散轉(zhuǎn)移患者的5年EFS為60.9%，5年OS為75.0%（EFS：p=0.08，OS：p=0.31）。在SHH或WNT亞型中是否播散與預(yù)后無差異。對于G3型存在播散轉(zhuǎn)移的患者，應(yīng)用卡鉑的預(yù)后也較好，卡鉑組5年EFS為64.8%，5年OS為77.4%。未應(yīng)用卡鉑的患者5年EFS為40.3%，OS為51.2%（EFS：p=0.045，OS：p=0.046）。圖3：A：經(jīng)分子檢測，4名患者被排除，另有1名患者診斷為松果體母細胞瘤；B：231名患者的分子分型情況考慮其他分子遺傳學(xué)因素后，G3型患者存在MYC擴增或17號等臂染色體的EFS和OS較差。而G4型患者存在11號染色體缺失或17號染色體獲得的EFS和OS較好。在32例SHH型患者中，14例存在TP53突變，但是否存在TP53突變與預(yù)后無關(guān)。在放療前應(yīng)用卡鉑進行治療的患者出現(xiàn)較高的血液學(xué)毒性，且血小板減少和中性粒細胞減少伴發(fā)熱的風(fēng)險增加，持續(xù)至第1周期化療。除中性粒細胞減少伴發(fā)熱外，在第1周期化療后，應(yīng)用卡鉑未增加嚴重的毒性反應(yīng)（≥3級）發(fā)生的機率（補充表4）。4名患者出現(xiàn)對卡鉑的3級過敏反應(yīng)。圖4：不同分子分型患者接受/未接受卡鉑治療的無事件生存率EFS，可見G3型應(yīng)用卡鉑強化治療組的EFS優(yōu)于對照組補充表4：≥3級的毒性反應(yīng)，其中在放療階段應(yīng)用卡鉑的患者出現(xiàn)血液學(xué)毒性的比例較高討論與結(jié)論本研究未能證實卡鉑或異維A酸對新診斷高危兒童髓母細胞瘤患者的充分療效。由于髓母細胞瘤分子生物學(xué)研究的進步，本研究進行了分子亞型的分析，并觀察到接受卡鉑聯(lián)合放療的G3型患者的5年無事件生存率提高19%，而存在播散轉(zhuǎn)移的G3型患者5年無事件生存率提高25%。然而生存的改善是以毒性增加為代價的。因此對于其他亞型的髓母細胞瘤患者應(yīng)避免采用上述強化治療。另外，本研究確定了部分預(yù)后良好的高危兒童髓母細胞瘤患者亞群，5年EFS接近100%包括WNT型，存在11號染色體缺失和/或17號染色體獲得的G4型，以及無播散轉(zhuǎn)移的大細胞/間變性G3型。然而良好預(yù)后的前提是高強度的放化療，若減少治療強度不一定能獲得如此良好的預(yù)后。因此，對于上述亞型的減量治療最好進行臨床研究，并可以考慮新型非細胞毒性藥物進行替代治療。本研究是迄今為止最大規(guī)模的高危髓母細胞瘤前瞻性臨床研究之一，但也存在一定的局限性，包括未按照分子分型進行分層。另外，有5%的大細胞/間變性MB患者在中心病理回顧時否定上述診斷，因此可能接受了不必要的治療。給予本研究的結(jié)果，對于高危G3型患者，可考慮在放療時聯(lián)合卡鉑治療。而其他亞型不推薦上述治療。而快速、全面的整合性分子診斷對兒童髓母細胞瘤的風(fēng)險分層是很有必要的。針對高危髓母細胞瘤開發(fā)新的治療方法仍然是提高生存的首要任務(wù)。參考文獻：SarahE.S.etal.EfficacyofCarboplatinandIsotretinoininChildrenWithHigh-riskMedulloblastoma.ARandomizedClinicalTrialFromtheChildren’sOncologyGroup.JAMAOncology2021研究敬請注意：本文僅供相關(guān)專業(yè)人員學(xué)習(xí)參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據(jù)。如出現(xiàn)文中描述的癥狀，請及時就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內(nèi)容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請參閱原文。撰稿：曹津瑜審校：張俊平排版：張靜靜溫馨提示：出診時間：周二上午、周四上午門診預(yù)約電話：010-62856916010-628567882023年08月28日48
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張俊平主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-北京 首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院 病史描述患者為14歲男孩，2018年6月因頭痛頭暈，惡心嘔吐起病，行頭部MRI檢查發(fā)現(xiàn)四腦室占位伴幕上腦積水。2018年8月31日行腦室-腹腔分流術(shù)。2018年9月5日行開顱手術(shù)，全切腫瘤。術(shù)后病理：經(jīng)典型髓母細胞瘤伴結(jié)節(jié)及廣泛結(jié)節(jié)；基因檢測：偏向G4型。術(shù)后復(fù)查全脊髓MRI示L1水平脊髓后方小結(jié)節(jié)影，考慮腫瘤播散。術(shù)后行化療3周期，后行全中樞放療，放療劑量：全腦32Gy/20f+后顱窩54Gy/30f+全脊髓40Gy/20f。放療后于我科行ICE方案化療9個周期，期間定期復(fù)查核磁未見腫瘤復(fù)發(fā)?；熃Y(jié)束后13月復(fù)查頭部MRI示右顳顱板下強化病灶，考慮腫瘤復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后行局部放療及ICE方案化療9個周期，化療后病灶消失?；熃Y(jié)束后7個月復(fù)查核磁發(fā)現(xiàn)左側(cè)顳前葉、左額底異常信號影，考慮腫瘤二次復(fù)發(fā)（如圖1所示）。圖1：2022-2-8第2次復(fù)發(fā)化療前頭部MRI：左側(cè)顳前葉（紅色箭頭）、左額底（黃色箭頭）異常信號影治療經(jīng)過患者2023-2-16入組我科復(fù)發(fā)髓母細胞瘤臨床研究。化療4周期后復(fù)查核磁提示左側(cè)顳前葉強化病灶消失，左額底異常信號影同前（如圖2所示）。圖2：2022-06-20頭部MRI示左側(cè)顳前葉強化病灶消失左額底異常信號影同前（Flair像）化療11個周期后復(fù)查核磁（如圖3所示）。圖3：2023-01-30頭部MRI示左額底異常信號影范圍較前無明顯變化（Flair像）?；?6個周期后復(fù)查核磁（如圖4所示）。圖4：2023-7-12頭部MRI示左額底異常信號影范圍略縮小。患者化療期間無明顯骨髓抑制，無明顯胃腸道反應(yīng)、皮膚黏膜反應(yīng)，有輕度亞臨床甲減，患者無明顯癥狀，未予特殊處理。專家點評髓母細胞瘤是兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的胚胎性腫瘤，目前標準治療方案為手術(shù)聯(lián)合全中樞放療及放療后輔助化療。經(jīng)規(guī)范治療的標危組患者5年無進展生存率可達80%，高危組患者5年生存率為60%-70%。復(fù)發(fā)和難治髓母細胞瘤預(yù)后差。一線綜合治療（手術(shù)+放療+化療）后復(fù)發(fā)患者的生存率低于10%。對于局部復(fù)發(fā)病灶，如能手術(shù)的患者盡量爭取手術(shù)切除腫瘤。對于既往已接受全中樞放療的患者，建議根據(jù)患者年齡、體能狀況、曾接受的放療技術(shù)、放療劑量和范圍、間隔時間、腫瘤進展部位等，考慮行再放療?；熓菑?fù)發(fā)髓母細胞瘤的主要治療手段。已有多種藥物及方案應(yīng)用于復(fù)發(fā)髓母細胞瘤的化療，包括細胞毒類藥物、抗血管生成藥物、分子靶向藥物等。該患者經(jīng)歷2次復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)間隔時間逐漸縮短，經(jīng)我科采用血管靶向藥聯(lián)合細胞毒類化療藥治療后，療效顯著，維持時間長，且不良反應(yīng)可控，耐受性良好，化療期間患者可正常上學(xué)。目前此課題在開展中，如有入組意向，可點擊下方鏈接了解詳情?！九R床試驗招募】阿帕替尼聯(lián)合傳統(tǒng)化療藥物治療兒童復(fù)發(fā)髓母細胞瘤的單臂臨床Ⅱ期研究撰稿：李程審校：趙赤、張俊平溫馨提示：出診時間：周二上午、周四上午門診預(yù)約電話：010-62856916010-628567882023年08月04日206
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王曉強主任醫(yī)師 上海新華醫(yī)院 小兒神經(jīng)外科 髓母細胞瘤是兒童期最常見的惡性腦腫瘤，發(fā)生于顱后窩，主要發(fā)生在小腦。大多數(shù)患者都采用綜合治療，包括手術(shù)、放療(radiationtherapy,RT)及化療?；颊唛L期存活比例約為3/4，但不同風(fēng)險組的生存結(jié)局有差異。然而，每種治療方法都可導(dǎo)致遲發(fā)性并發(fā)癥，嚴重影響存活患者的生存質(zhì)量。髓母細胞瘤患者的最佳初始治療包括：緩解顱內(nèi)壓增高的一般措施，以及針對腫瘤的特異性療法。根據(jù)多項協(xié)作組試驗的結(jié)果，對大多數(shù)患者首選包含最大程度安全切除腫瘤，對瘤床和全腦全脊髓放療，以及全身化療的綜合治療方案。顱內(nèi)壓增高?—?髓母細胞瘤增大會壓迫第四腦室而導(dǎo)致梗阻性腦積水，因此患者常出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高。單純手術(shù)通常足以治療腦積水，放置腦脊液分流管也可緩解腦積水，但應(yīng)先行手術(shù)切除觀察治療效果后再決定是否采用。腫瘤引起的局部腫脹也可促發(fā)顱內(nèi)壓增高癥狀。糖皮質(zhì)激素通?？梢詴簳r緩解這種血管源性腫瘤水腫。手術(shù)?—?最大程度安全切除腫瘤是治療所有髓母細胞瘤患者的關(guān)鍵。手術(shù)切除腫瘤可以確認診斷、緩解顱內(nèi)壓增高并幫助局部控制。手術(shù)應(yīng)在不造成嚴重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥(如持續(xù)性共濟失調(diào)、顱神經(jīng)損害)的前提下，盡可能多地切除腫瘤。利用現(xiàn)代外科技術(shù)及手術(shù)室中影像引導(dǎo)，可對大多數(shù)患者達到腫瘤肉眼下全切或近全切。然而，由于可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，不一定能實現(xiàn)全切或根治性切除，應(yīng)避免過于積極地嘗試全切。尚無隨機試驗分析肉眼下全切后的生存情況是否優(yōu)于近全切。觀察性數(shù)據(jù)主要來自聯(lián)合全腦全脊髓放療和多藥化療之前的年代，這些數(shù)據(jù)提示切除范圍是關(guān)鍵的預(yù)后因素。不過，該影響的程度可能低于之前的看法，尤其是考慮了腫瘤的分子分型時。手術(shù)切除小腦中線部位的腫瘤可引起顱后窩綜合征，也稱為小腦緘默癥，約1/4切除髓母細胞瘤的患者出現(xiàn)該情況。放療?—?髓母細胞瘤患者的初始治療包括放療，用于控制殘余顱后窩病變，治療沿全腦全脊髓擴散的病變，以及預(yù)防腫瘤沿全腦全脊髓復(fù)發(fā)。然而，對腦和脊髓的毒性限制了放療劑量，尤其是非常年幼的兒童，因中樞神經(jīng)系統(tǒng)(centralnervoussystem,CNS)處于快速發(fā)育中，更應(yīng)避免或延緩全腦全脊髓放療，以避免嚴重毒性。技術(shù)?—?在手術(shù)切除髓母細胞瘤后，根據(jù)患兒的年齡決定是否需行全腦全脊髓的外照射，以及對原發(fā)腫瘤部位行加量放療。當代的放療劑量因風(fēng)險分層而異。首選質(zhì)子放療、調(diào)強放療(intensity-modulatedradiationtherapy,IMRT)等當代放療技術(shù)，以減少正常組織受到的輻射。雖然全腦質(zhì)子放療安全性并不高于光子放療，但使用質(zhì)子放療或IMRT進行原發(fā)部位加量放療和脊髓放療與較舊的技術(shù)相比，能避免或最大程度減少內(nèi)側(cè)顳葉、內(nèi)耳、甲狀腺、肺、心臟和鄰近腹部器官受到的輻射，疾病控制效果也不會減弱。對于≥3歲患兒的標危疾病，總放療劑量為54Gy，其中全腦及脊髓放療劑量通常為23.4Gy，原發(fā)部位加量放療30.6Gy。對于晚期疾病，總放療劑量為54Gy，其中全腦及脊髓放療劑量為36Gy，原發(fā)部位加量18Gy。對瘤床額外加量放療的依據(jù)是有觀察結(jié)果顯示50%-70%的腫瘤復(fù)發(fā)出現(xiàn)在顱后窩。加量野包括瘤床及其邊緣，稱為原發(fā)部位或受累野加量放療。與整個顱后窩加量放療相比，受累野加量放療可減少正常腦組織的過度輻射暴露，并維持充足的療效。顱后窩內(nèi)瘤床外的孤立性局部復(fù)發(fā)極少見。傳統(tǒng)的放療技術(shù)對腦和脊髓分開放療，但放射野鄰接。這兩個放射野間的銜接必須定位得非常精確。在全腦全脊髓放療過程中，這兩個放射野鄰接的部位需常規(guī)調(diào)整2-3次，以使脊髓受到重疊放射劑量的可能性降到最低。然而，使脊髓免于重疊放射，就使甲狀腺、下頜骨、咽及喉的放射劑量增加。對于發(fā)育中的兒童，這可能會增加后期甲狀腺功能減退癥(甲減)或下頜骨發(fā)育不全的風(fēng)險。并發(fā)癥?—?雖然大劑量放療控制腫瘤的效果更好，但兒童全腦全脊髓放療經(jīng)常引起神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，包括神經(jīng)認知障礙。盡可能延遲3歲以下兒童的放療，以保證CNS的進一步發(fā)育。除了對神經(jīng)認知發(fā)育的影響外，全腦全脊髓放療還會導(dǎo)致骨骼生長延緩、甲減、腎上腺功能減退及性腺功能減退，降低放療劑量和/或采用新技術(shù)可將這些并發(fā)癥的發(fā)生降到最低。由于放療有導(dǎo)致嚴重并發(fā)癥的風(fēng)險，標危髓母細胞瘤患兒的初始治療采用輔助化療+降低劑量的放療，嬰幼兒的初始治療以化療代替放療?；?—?以下幾種情況中，化療在髓母細胞瘤患兒的多學(xué)科綜合治療中起到重要作用：●對于幼兒，術(shù)后使用化療以延遲或避免對發(fā)育中的腦和脊髓進行照射?！駥τ跇宋；純?，在手術(shù)和放療后使用輔助化療，以降低復(fù)發(fā)率并使全腦全脊髓的放射暴露減到最少?！駥τ诟呶Ｄ[瘤，采用化療+放療。初始治療兒童?—?髓母細胞瘤患兒的綜合治療經(jīng)歷了漸進式的發(fā)展。在應(yīng)用放療之前，單靠手術(shù)切除，沒有患兒能存活。聯(lián)用放療可降低手術(shù)部位及沿全腦全脊髓的局部復(fù)發(fā)率。通常，髓母細胞瘤患兒的治療是作為多中心臨床試驗或機構(gòu)特定方案的一部分。將患者轉(zhuǎn)到合適研究中心的更多信息和說明可以參考美國國家醫(yī)學(xué)圖書館維護的數(shù)據(jù)庫。風(fēng)險分層?—?目前，髓母細胞瘤患兒的治療方法取決于以下兩大因素：一是復(fù)發(fā)的風(fēng)險，主要取決于腫瘤范圍；二是治療毒性的風(fēng)險，3歲以下兒童由放療造成神經(jīng)功能缺損的風(fēng)險特別高?！?歲以下嬰幼兒，全腦全脊髓放療引起重度神經(jīng)系統(tǒng)毒性的風(fēng)險較高●≥3歲的標?；純?，指腫瘤手術(shù)全切或近全切，腦和脊柱MRI及腰椎穿刺腦脊液分析未見播散性腫瘤證據(jù)，組織學(xué)類型為經(jīng)典型或促結(jié)締組織增生/結(jié)節(jié)型●≥3歲的高?；純?，指術(shù)后殘余腫瘤≥1.5cm2，存在腫瘤播散或轉(zhuǎn)移的證據(jù)，或大細胞型/間變型組織學(xué)除以上因素之外，現(xiàn)在逐漸認識到髓母細胞瘤具有遺傳異質(zhì)性，至少可分為4個分子學(xué)型，每個分型都具有不同的遺傳學(xué)特征、臨床行為、預(yù)后及潛在治療靶點。目前正在將這些分型融入臨床試驗設(shè)計，有可能在將來作為改進風(fēng)險分層和個體化治療的基礎(chǔ)。嬰幼兒?—?推薦嬰幼兒參加臨床試驗獲取多藥化療，通常配合自體造血干細胞解救?；煹哪康氖峭七t或避免放療，給神經(jīng)系統(tǒng)進一步發(fā)育的機會，同時盡可能提高生存結(jié)局。該人群全腦全脊髓放療會導(dǎo)致生存者中嚴重神經(jīng)功能缺損的發(fā)生率過高。分子分型在臨床試驗設(shè)計和解讀嬰兒臨床試驗結(jié)果中發(fā)揮越來越重要的作用。由于患者數(shù)量少和治療方案的異質(zhì)性，很難進行試驗間比較。在這些限制條件下，根據(jù)當代嬰兒數(shù)據(jù)形成三大分類：●音猬因子型–在嬰兒髓母細胞瘤中，約75%為音猬因子(sonichedgehog,SHH)通路相關(guān)的腫瘤。該組在很大程度上與促結(jié)締組織增生/結(jié)節(jié)型和廣泛結(jié)節(jié)型組織學(xué)分型重疊。HIT-2000試驗納入此類患者，采用的方案是多藥全身性化療+腦室內(nèi)甲氨蝶呤和根據(jù)風(fēng)險調(diào)整的局部放療，結(jié)果顯示，5年無進展生存率(progression-freesurvival,PFS)和總生存率(overallsurvival,OS)極佳，分別為93%和100%。根據(jù)DNA甲基化分析將嬰兒SHH型腫瘤分為2組后的進一步分析表明，HIT-2000方案可能對SHH-Ⅰ型腫瘤特別有效，而治療方案不含腦室內(nèi)化療時該類腫瘤的結(jié)局更差。幾項試驗表明，SHH-Ⅱ型腫瘤患者單用化療方案的結(jié)局就很好，無論是否采用腦室內(nèi)甲氨蝶呤?！馟roup3型和Group4型–嬰兒髓母細胞瘤中其余25%為Group3型和Group4型腫瘤。這些分型的結(jié)局比SHH型腫瘤更差。特別是Group3型腫瘤，化療后的5年生存率低于50%。納入局部放療似乎沒有益處[36]。針對這些分型的進一步試驗將嘗試通過可能加入復(fù)發(fā)前減量全腦全脊髓放療和/或新型藥物，來改善全身化療的結(jié)果。≥3歲的標?；純?—?對于髓母細胞瘤可全切或近全切的3歲及以上患兒，治療方法包括手術(shù)、術(shù)后全腦全脊髓放療(23.4Gy)以及受累野加量放療(32.4Gy)，之后進行多藥輔助化療。美國兒童腫瘤協(xié)作組(Children'sOncologyGroup,COG)開展的試驗ACNS0331可說明上述方法的治療結(jié)局，其納入2004-2014年間549例3-21歲的標危髓母細胞瘤患者。試驗包括2個隨機研究階段，從兩個方面評估放療：首先在所有患者中比較受累野加量放療與(標準)顱后窩加量放療，然后在3-7歲患者中比較減量全腦全脊髓放療(18Gy)與標準劑量全腦全脊髓放療(23.4Gy)。所有患者在放療期間接受一周1次的長春新堿治療，維持化療為交替使用2種方案：順鉑、洛莫司汀和長春新堿(周期A)；環(huán)磷酰胺和長春新堿(周期B)，周期順序為AABAABAAB。需注意，根據(jù)另一項試驗的結(jié)果，全腦全脊髓放療期間一周給予1次長春新堿已不再是治療髓母細胞瘤的普遍標準做法。COGACNS0331試驗分析了464例符合標準且可評估的患兒，中位隨訪9.3年，其5年無事件生存率(event-freesurvival,EFS)和OS分別為81%和85%。受累野加量放療組與標準顱后窩加量放療組以下結(jié)局均相近：EFS(HR0.97，單側(cè)94%CI上限1.35；5年EFS82.5%vs80.5%)以及OS(5年OS84.6%vs85.2%)。受累野加量放療組中，無人在限定的加量放療靶區(qū)以外出現(xiàn)顱后窩治療失敗。雖然有人推測縮小加量放療靶區(qū)可降低某些毒性，但這兩組的耳毒性發(fā)生率相近，神經(jīng)認知結(jié)局也幾乎沒有顯著差異。不過，為了明確減少放療暴露是否有益于神經(jīng)認知和聽力結(jié)局，可能還需要延長隨訪時間或擴大試驗規(guī)模。在試驗的第2個隨機階段，3-7歲患兒隨機分配至接受減量全腦全脊髓放療(18Gy)或標準劑量全腦全脊髓放療，發(fā)現(xiàn)減量組EFS(HR1.67，單側(cè)80%CI2.10；5年EFS71.4%vs82.9%，p=0.28)和OS(5年OS，77.5%vs85.6%，p=0.049)均更差。針對患者分子分型的事后分析表明，僅Group4型腫瘤患者的治療失敗率增加，Wnt(wingless-relatedintegrationsite)型腫瘤患者則未增加。一些尚在開展的臨床試驗用降低劑量(即15-18Gy)的全腦全脊髓放療方案治療Wnt型腫瘤。在臨床試驗之外，對于該年齡段的其他標危型腫瘤，由于降低劑量或推遲全腦全脊髓放療有損生存結(jié)局，23.4Gy的全腦全脊髓放療仍然為標準療法。放療后給予多藥維持化療也是標準療法。在2項COGⅢ期試驗中，標?；颊咄瓿煞暖熀缶邮芏嗨幘S持化療，結(jié)果顯示其結(jié)局均優(yōu)于先前試驗中單用放療者，即使使用較高劑量放療也是如此。該試驗結(jié)果也與使用更高強度化療的試驗結(jié)果至少一樣好。在對標危疾病采用全腦全脊髓放療聯(lián)合多藥化療的COG試驗中，觀察到以下毒性反應(yīng)：●幾乎所有患者在治療期間都發(fā)生了3或4級急性血液學(xué)毒性反應(yīng)?！窦s25%的患者發(fā)生重度耳毒性。其中一項試驗的次要分析發(fā)現(xiàn)，順鉑的累積劑量與EFS或OS無關(guān)，提示有望采用低劑量順鉑來降低耳毒性，而不會損害生存結(jié)局?！窦s25%的患者因手術(shù)和放療出現(xiàn)顯著神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，其中約一半在1年時仍持續(xù)存在?！窭^發(fā)性惡性腫瘤的10年累積發(fā)生率是4.2%?！馎CNS0331試驗的神經(jīng)認知評估結(jié)果顯示，智商(intelligencequotient,IQ)和處理速度得分逐漸降低，尤其是年幼兒童。●尚無研究仔細評估內(nèi)分泌結(jié)局，但參考歷史數(shù)據(jù)，預(yù)計內(nèi)分泌異常很常見。≥3歲的高?；純?—?對于發(fā)生轉(zhuǎn)移、不可切除或組織學(xué)為大細胞型/間變型的兒童髓母細胞瘤，最佳治療未定，即使采用包含放療和化療的多模式治療，復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險仍然增加。幾項前瞻性研究評估了對放療加用同步化療以嘗試改善結(jié)局。但越來越多的數(shù)據(jù)顯示，在大多數(shù)患者亞組中，放療的同時給予化療只會增加毒性，并無有意義的生存益處。因此，標準治療改為在對髓母細胞瘤進行全腦全脊髓化療期間不進行化療，包括不再給予一周1次的長春新堿治療。放療后進行多藥化療仍是標準療法，針對高危疾病相比標危疾病所用的放療劑量更高(36Gy全腦全脊髓放療+18Gy原發(fā)部位加量放療)。例如，COGACNS0332試驗納入294例3-18歲高危髓母細胞瘤患兒(72%為轉(zhuǎn)移性疾病)，隨機分配至接受全腦全脊髓放療(36Gy)加一周1次的長春新堿聯(lián)合或不聯(lián)合每日卡鉑，之后給予6個周期的維持化療(順鉑、環(huán)磷酰胺和長春新堿)[53]。評估異維A酸維持治療的二次隨機分組研究因無效而提前終止。中位隨訪6.7年，有261例可評估患者，整體來看，在放療和長春新堿基礎(chǔ)上加用卡鉑并未顯著提高5年EFS(66.4%vs59.2%，P=0.11)和5年OS(77.6%vs68.8%，P=0.28)。在放療期間給予卡鉑組以及頭幾個維持化療周期中，血液學(xué)毒性更大。兩組的耳毒性和神經(jīng)認知毒性情況相近。然而，ACNS0332試驗根據(jù)分子分型進行亞組分析，發(fā)現(xiàn)Group3型患者(n=79)接受同步卡鉑治療有益，與該亞組中未接受此治療者相比，5年EFS提高(73.2%vs53.7%，P=0.047)，5年OS有提高趨勢(82.8%vs63.7%，P=0.06)。不過，這些結(jié)果需要開展前瞻性研究來驗證。有研究探索了這類患者放療后使用大劑量化療及自體造血干細胞移植(hematopoieticcelltransplantation,HCT)。一項前瞻性研究中，48例高危患者接受全腦全脊髓放療(36-39.6Gy)，然后接受4個周期的大劑量化療和自體HCT，5年EFS為70%，無治療相關(guān)死亡。隨后一項前瞻性研究采用了更高強度的化療方案，但應(yīng)用減低劑量的全腦全脊髓放療(23.4-30.6Gy)；結(jié)果顯示，5年EFS和OS分別為70%和74%，治療相關(guān)死亡率為10%。尚需更大型的研究和長期隨訪，以確定此類患者采用大劑量化療和自體HCT方案的額外短期和長期風(fēng)險是否超過潛在益處。對于高危患者，目前正在探索的另一種治療改良是加速超分割放療，至少有2項前瞻性研究顯示可采用這種放療+多藥化療。但有待明確其能否改善生存。成人?—?成人髓母細胞瘤罕見，目前尚無隨機研究可以指導(dǎo)治療決策，尤其是關(guān)于化療的作用。治療方法主要是依據(jù)兒童的間接證據(jù)和成人的低質(zhì)量證據(jù)?！袷中g(shù)和風(fēng)險分層–與兒童一樣，推薦最大程度安全切除，并應(yīng)在術(shù)后48小時內(nèi)進行腦MRI檢查，以評估有無殘留腫瘤。分期檢查包括脊柱MRI增強掃描和腰椎穿刺腦脊液細胞學(xué)檢查，安全情況下應(yīng)安排在術(shù)前，或者安排在術(shù)后2-3周，以盡可能提高特異性。成人中，標危一般定義為殘余腫瘤<1.5cm2，脊柱MRI和腰椎腦脊液細胞學(xué)檢查結(jié)果均為陰性，且組織學(xué)類型為經(jīng)典型或促結(jié)締組織增生型。高危指有較大殘余腫瘤(>1.5cm2)，有柔腦膜播散或遠處轉(zhuǎn)移證據(jù)(腦和脊柱MRI或者腰椎穿刺腦脊液細胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn))，且組織學(xué)類型為大細胞型/間變型。高危的分子標志物包括伴MYC擴增的Group4型腫瘤和伴突變腫瘤蛋白p53(tumorproteinp53,TP53)的SHH型腫瘤。●標危成人–對于大多數(shù)標危成人，建議標準劑量的全腦全脊髓放療和原發(fā)部位加量放療(即中樞神經(jīng)系統(tǒng)劑量為30-36Gy，瘤床及其邊緣總劑量為54Gy)，之后進行多藥輔助化療。如果患者年齡較大或因功能狀態(tài)差而可能無法安全耐受化療，也可單用標準劑量的全腦全脊髓放療而不給予輔助化療，從而替代聯(lián)合治療。有前瞻性研究納入成人患者，正在評估減量全腦全脊髓放療(即中樞神經(jīng)系統(tǒng)劑量為23Gy)和原發(fā)部位加量放療聯(lián)合化療(NCT01857453)；但除兒童患者以外，尚無其他人群的療效數(shù)據(jù)。大多數(shù)有關(guān)成人的回顧性研究提示，即便是校正潛在混雜因素之后，與單用全腦全脊髓放療相比，輔助化療改善了生存情況。然而，在標危成人患者的治療中，化療的附加價值不像在兒童中那么明確，因為化療毒性對成人要高得多，還因為成人患者對降低放療總劑量的需求不像兒童那么迫切，相對于神經(jīng)系統(tǒng)仍在發(fā)育的兒童，成人的神經(jīng)系統(tǒng)已發(fā)育成熟。用于成人的典型化療方案是Packer方案，即順鉑+環(huán)磷酰胺(或洛莫司汀)+長春新堿。放療期間一周給予1次長春新堿并不能改善兒童的結(jié)局，因此也沒有常規(guī)用于成人。成人聯(lián)用多藥化療方案與放療時，幾乎都需要調(diào)整劑量，年齡較大患者出現(xiàn)毒性和治療相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險更高。前瞻性單組試驗NOA-07對患者先給予全腦全脊髓放療+同步長春新堿，然后是最多8個周期的順鉑、洛莫司汀和長春新堿化療；到化療第4個周期時，近60%的患者因毒性反應(yīng)終止治療或減低劑量。>45歲的患者出現(xiàn)毒性的風(fēng)險增加。3年P(guān)FS和OS分別為67%和70%。長期隨訪發(fā)現(xiàn)，與治療后基線相比，言語工作記憶下降但健康相關(guān)生命質(zhì)量改善。另一項前瞻性觀察性多中心研究納入了70例非轉(zhuǎn)移性髓母細胞瘤成人患者(≥21歲)，所有患者的治療包括最大程度的安全切除以及全腦全脊髓放療+顱后窩加量放療。其中49例在放療期間還接受了一周1次的長春新堿，然后接受最多達8個周期的維持化療(順鉑、洛莫司汀、長春新堿)。中位隨訪時間44個月，4年EFS和OS分別為68%和89%。多變量分析表明，與結(jié)局較差相關(guān)的因素包括術(shù)后有殘余腫瘤和腫瘤位于外側(cè)。接受化療未影響生存率，但治療分配并未隨機；研究者對所有患者都推薦了化療。●高危成人–對于高危成人，包括腰椎穿刺腦脊液細胞學(xué)檢查結(jié)果呈陽性的患者，建議進行標準劑量全腦全脊髓放療和原發(fā)部位加量放療，之后給予多藥維持化療。對于較年輕的健康患者，也可考慮加用放療前化療或放療期間同步化療。高危成人療法的支持證據(jù)是一項前瞻性Ⅱ期試驗，其納入26例患者，腫瘤均為T3b-T4期、有轉(zhuǎn)移(腦和脊柱MRI或腰椎腦脊液細胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn))或術(shù)后殘余腫瘤(>1.5cm2)。患者先接受2個周期的化療(主要是順鉑)，之后接受全腦全脊髓放療和輔助化療。中位隨訪7.6年時，5年OS為73%?！窦膊?fù)發(fā)–應(yīng)個體化處理復(fù)發(fā)疾病，目前尚無標準方案。再切除可能對局部腦復(fù)發(fā)有效，之后給予額外化療或局部放療。對于常規(guī)化療后實現(xiàn)完全緩解或切除后無殘余腫瘤的患者，可以考慮大劑量化療加自體HCT解救。有限的數(shù)據(jù)支持對復(fù)發(fā)性SHH通路型腫瘤使用維莫德吉。治療后監(jiān)測完成治療和重新分期后，對患者定期隨訪以監(jiān)測是否出現(xiàn)治療所致并發(fā)癥和腫瘤復(fù)發(fā)。我們的方法是在最初1-2年每3個月隨訪1次，然后在接下來的5-10年每6-12個月隨訪1次，之后每1-2年隨訪1次或視臨床情況而定。每次隨訪時，我們會采集病史并行體格檢查，應(yīng)用腦部MRI監(jiān)測復(fù)發(fā)，患者先前有脊柱病變或有臨床指征時還會查脊柱MRI。在沒有播散性病灶病史的患者中，常規(guī)采用脊柱MRI篩查的實用性可能較低。一項觀察性研究中，89例髓母細胞瘤患者接受腦部和脊柱MRI篩查隨訪，在中位隨訪52個月內(nèi)，共接受990次腦部MRI和758次脊柱MRI。有5次脊柱MRI發(fā)現(xiàn)孤立脊髓復(fù)發(fā)，檢出率為7/1000(0.7%)。腫瘤復(fù)發(fā)盡管髓母細胞瘤患兒的預(yù)后有改善，但估計初始治療后的復(fù)發(fā)率仍為20%-30%。約1/3的復(fù)發(fā)往往為局部，1/3為播散性(腦或脊髓)，其余1/3兩者兼有。兒童復(fù)發(fā)多見于診斷后3年內(nèi)；成人更常見遠期復(fù)發(fā)和神經(jīng)系統(tǒng)以外的轉(zhuǎn)移(多是骨或骨髓轉(zhuǎn)移)，這在現(xiàn)代患兒中則少見。初始治療后若復(fù)發(fā)，患者長期生存的可能性大大降低。有多個研究組研究了這種情況下使用大劑量化療+自體HCT(挽救)的療效。小型研究顯示，該方法使20%-25%之前未接受過放療的患者的無病生存期延長。大劑量化療聯(lián)合HCT對接受過放療的患者無效。在僅采用手術(shù)+化療后腫瘤復(fù)發(fā)的嬰幼兒中，使用全腦全脊髓放療的補救性治療有時可延長無病生存期。新興療法抑制參與髓母細胞瘤發(fā)病的分子靶點是目前的熱門研究領(lǐng)域，尤其是SHH信號通路相關(guān)腫瘤。美國FDA已批準維莫德吉等smoothened(SMO)抑制劑用于治療晚期基底細胞癌，有證據(jù)表明該類藥物對部分SHH型髓母細胞瘤有效。SHH型腫瘤具有遺傳異質(zhì)性；目前正致力于了解SHH型腫瘤的獲得性耐藥機制和預(yù)測治療效果的分子學(xué)因素。到目前為止，試驗結(jié)果并不一致。兒童腦腫瘤組織聯(lián)盟(PediatricBrainTumorConsortium)開展的2項Ⅱ期試驗中，髓母細胞瘤復(fù)發(fā)的31例成人和12例兒童采用維莫德吉治療，150-300mg/d。31例非SHH通路型腫瘤患者無治療反應(yīng)。在12例SHH型腫瘤患者中，4例有研究方案定義的治療反應(yīng)(完全或部分緩解，至少持續(xù)8周)。維莫德吉應(yīng)答者更可能具有patched1(PTCH1)基因突變和/或雜合性缺失，而無應(yīng)答者富含下游分子學(xué)改變，如SUFU和GLI2。p53彌漫性染色，如見于TP53基因突變的SHH型腫瘤，也可預(yù)測SMO抑制劑治療無效。另一項Ⅰ/Ⅱ期試驗在24例髓母細胞瘤復(fù)發(fā)的患者中評估了替莫唑胺聯(lián)合或不聯(lián)合維莫德吉，證實了這種聯(lián)合方案的安全性，但未顯示出對PFS的總體益處。預(yù)后與遺傳風(fēng)險利用現(xiàn)代多學(xué)科治療，約75%的髓母細胞瘤患兒可存活至成年。以下臨床和組織學(xué)因素與預(yù)后較差有關(guān)：年齡較小(不到3歲)，診斷時病變已播散或轉(zhuǎn)移，切除術(shù)后腫瘤殘余(>1.5cm2)，組織學(xué)為大細胞型/間變型，MYC擴增。髓母細胞瘤患兒的預(yù)后也受遺傳風(fēng)險影響。引起癌癥遺傳易感性的種系突變的發(fā)生率顯著高于之前預(yù)期，總體上為5%-6%，SHH型腫瘤患者中高達20%。現(xiàn)推薦進行種系突變檢測，特別是風(fēng)險最高的患者亞組或者家族史提示癌癥風(fēng)險增加時。識別遺傳風(fēng)險至關(guān)重要，可有助于對患者及其家屬提供適當遺傳咨詢，以及對遺傳易感性導(dǎo)致風(fēng)險增加的其他癌癥進行適當監(jiān)測。存在遺傳易感性患者的預(yù)后因具體突變而異，但總體較差，5年P(guān)FS為52%(95%CI40%-69%)，5年OS為65%(95%CI52%-81%)?！瘛?歲的兒童–SJMB03前瞻性試驗納入330例3-21歲新確診髓母細胞瘤患兒，根據(jù)風(fēng)險給予相應(yīng)治療，通過分子學(xué)分類細化了預(yù)后分組：?SHH型腫瘤–SHH型腫瘤分為兩個不同的預(yù)后組。低風(fēng)險組接受標準治療后的預(yù)后很好，5年P(guān)FS為100%。無下列所有因素則歸為低風(fēng)險組：轉(zhuǎn)移灶、TP53突變、大細胞型/間變型組織學(xué)、MYC擴增、GL12突變和染色體17p缺失。存在其中任何一項，預(yù)后均明顯更差(5年P(guān)FS<50%)。SHH型腫瘤患者發(fā)生種系突變的風(fēng)險尤其高，最常見為SUFU、PTCH1、TP53、BRCA2伴侶及定位蛋白基因(partnerandlocalizerofBRCA2,PALB2)以及BRCA2。TP53種系突變與SHH型髓母細胞瘤患者的預(yù)后非常差相關(guān)。?WNT型腫瘤–53例WNT(wingless-relatedintegrationsite)通路型腫瘤兒童在5年時均存活且無進展。該組有4例遲發(fā)死亡，與繼發(fā)性惡性腫瘤或肺纖維化有關(guān)。今后會有臨床試驗在該組腫瘤中研究減量治療。沒有連環(huán)蛋白β1基因(CTNNB1)體細胞突變的Wnt型腫瘤患兒存在結(jié)腸腺瘤性息肉病(denomatouspolyposiscoli,APC)種系突變的風(fēng)險較高。?Group3型和Group4型腫瘤–這些腫瘤在生物學(xué)上有重疊，并根據(jù)多種分子學(xué)檢測方法進行分析。通過整合甲基化分析分為3個風(fēng)險組。結(jié)局不佳的主要危險因素是MYC擴增和診斷時病灶轉(zhuǎn)移；存在任一項因素，5年P(guān)FS約為50%。Group3型和Group4型腫瘤患者存在PALB2和BRCA2種系突變的風(fēng)險增加。●?3歲的嬰幼兒–3歲以下患兒的預(yù)后不良，估計5年生存率為40%-50%，部分原因是這類患兒需要減少放療劑量或避免放療。診斷時病灶已播散的幼兒預(yù)后尤其差，5年生存率為15%-30%。SUFU或PTCH1種系突變最常見于嬰兒，診斷時中位年齡為2歲。●成人–多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，髓母細胞瘤成人患者的預(yù)后比兒童患者差。一項應(yīng)用監(jiān)測、流行病學(xué)與最終結(jié)果(Surveillance,EpidemiologyandEndResults,SEER)數(shù)據(jù)庫的人群研究，納入了454例于1970-2004年接受治療的成人患者，其5年和10年生存率分別為65%和52%。多變量回歸模型發(fā)現(xiàn)，1980年后得到診斷、年齡?20歲且在確診后行腫瘤肉眼下全切的患者具有較好預(yù)后。Group4型腫瘤的成人患者預(yù)后尤其差，常見高危疾病及大細胞型和/或間變型組織學(xué)。成人存在PALB2和BRCA2種系突變的風(fēng)險最大。治療的并發(fā)癥每種治療方法都可導(dǎo)致遲發(fā)性并發(fā)癥，嚴重影響髓母細胞瘤幸存者的生存質(zhì)量和壽命，尤其是診斷和治療發(fā)生在兒童期和青春期時。雖然這些影響生存質(zhì)量的遲發(fā)性效應(yīng)常由全腦全脊髓放療引起，但化療能明顯加重放療的不良反應(yīng)。顱后窩綜合征?—?顱后窩綜合征又稱小腦認知情感綜合征或小腦緘默癥，見于約1/4的患者，是一種獨特的術(shù)后并發(fā)癥，由小腦下蚓部和小腦傳出通路損傷引起。癥狀可能主要是由于小腦和背內(nèi)側(cè)丘腦之間的聯(lián)系中斷引起的。該并發(fā)癥的特點是語言生成障礙合并情緒不穩(wěn)。受累最嚴重的患者還會出現(xiàn)不同程度的注意力缺乏或發(fā)起運動困難。其他相關(guān)的術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括顱神經(jīng)麻痹或大小便失禁。顱后窩綜合征可在術(shù)后1-2日出現(xiàn)，癥狀常常在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)緩解，但有些患者的語言技能可能在數(shù)月或數(shù)年內(nèi)都無法完全恢復(fù)正常。COG一項納入450例患兒的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，24%的患兒出現(xiàn)與顱后窩綜合征相符的癥狀，其中92%為中至重度受累。伴顱后窩綜合征的髓母細胞瘤患者也更易出現(xiàn)遠期神經(jīng)認知功能障礙。一項隨訪5年的前瞻性研究顯示，在所有的時間點，顱后窩綜合征患者的神經(jīng)認知功能都差于年齡和治療匹配的對照者。顱后窩綜合征患者智力、信息處理速度和注意力的平均評分始終低于對照組；某些功能逐漸減退，包括注意力和工作記憶。神經(jīng)認知障礙?—?神經(jīng)認知障礙常見于髓母細胞瘤多學(xué)科治療后，尤其是幼兒，該病況可能很嚴重。髓母細胞瘤患兒成年后取得大學(xué)文憑的可能性是其未受累同胞的一半。加重遠期障礙的危險因素包括：年齡較小、高危疾病和放療劑量。幼兒的遲發(fā)性毒性尤其明顯。最常見的缺陷表現(xiàn)在處理速度、注意力和工作記憶方面。治療期間累積暴露麻醉也可能與幸存者神經(jīng)認知功能障礙的風(fēng)險增加有關(guān)。有限的觀察性數(shù)據(jù)表明，與傳統(tǒng)的光子放療技術(shù)相比，全腦全脊髓質(zhì)子放療引起的神經(jīng)認知功能減退可能更少。一項非隨機對比研究，平均隨訪超過4年，接受質(zhì)子放療的兒童在大多數(shù)領(lǐng)域的得分都很穩(wěn)定并優(yōu)于光子放療兒童，而在處理速度方面兩組都有下降。推薦所有髓母細胞瘤幸存者進行神經(jīng)心理學(xué)檢查，以幫助評估需求和監(jiān)測變化。在過渡至初中、高中和大學(xué)的時期，這些檢查尤其有用，有助于課程規(guī)劃、恰當安置和設(shè)置教育方面便利。聽力損失?—?髓母細胞瘤治療方案所用的放療劑量會帶來顯著的耳毒性風(fēng)險，放療和順鉑化療可能產(chǎn)生協(xié)同毒性。40%-60%的兒童期髓母細胞瘤長期幸存者會出現(xiàn)中至重度聽力損失，往往需要助聽器。若使用質(zhì)子放療和IMRT技術(shù)來減少耳部結(jié)構(gòu)的放療劑量，顯著聽力損失的發(fā)生率可能降低，但仍需要更長期的隨訪。及早發(fā)現(xiàn)鉑類藥物導(dǎo)致的耳毒性，可將患兒言語識別所需頻率的嚴重受損風(fēng)險降到最低；使用順鉑和放療前必須測試患兒的基線聽力圖，以便隨訪聽力的逐漸改變。通常每1-2年測試1次幸存者的聽力圖，以監(jiān)測聽力損失情況。有研究評估了每次使用順鉑時靜脈給予硫代硫酸鈉來預(yù)防聽力損失，美國FDA于2022年9月批準了此方法，用于幫助局部非轉(zhuǎn)移性實體瘤患兒降低順鉑所致的聽力損失風(fēng)險。獲批是由于2項隨機試驗顯示硫代硫酸鈉將順鉑所致聽力損失的相對發(fā)生率降低了約40%，研究對象分別是肝母細胞瘤患兒和各種實體瘤患兒(125例中有26例為髓母細胞瘤)。雖然批準該藥適用于標危髓母細胞瘤患兒，但對其作用尚未達成共識，特別是用避開耳蝸的現(xiàn)代放療技術(shù)時，例如質(zhì)子放療和IMRT。在成人患者或病變播散/轉(zhuǎn)移的患兒中，此方法的安全性和有效性尚未明確。支持數(shù)據(jù)見其他專題。據(jù)報道，罕見情況下，治療后數(shù)年發(fā)生緩慢進展的感音神經(jīng)性聾和共濟失調(diào)。部分這類患者的小腦及腦干表面被覆鐵沉積形成的低信號環(huán)，也稱淺表性鐵沉著。骨骼問題?—?全腦全脊髓放療可降低椎體高度并延緩骨骼生長，從而導(dǎo)致患者成年后身高顯著減少?；颊咭惨装l(fā)生脊柱側(cè)凸。這種椎體效應(yīng)似乎由生長激素(growthhormone,GH)水平減少介導(dǎo)，降低放療劑量或使用質(zhì)子放療可在一定程度上避免此效應(yīng)。此外，幸存者還可能出現(xiàn)骨密度(bonemineraldensity,BMD)減少和椎體骨折。攝入充足的鈣和維生素D、負重運動和避免吸煙是預(yù)防保健的關(guān)鍵內(nèi)容。早期識別和治療激素缺陷可能保存BMD。內(nèi)分泌異常?—?髓母細胞瘤患者放療后，內(nèi)分泌異常很常見。照射垂體下丘腦軸會導(dǎo)致GH、促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotrophichormone,ACTH)和促甲狀腺激素(thyroid-stimulationhormone,TSH)缺乏。此外，照射甲狀腺會引起原發(fā)性甲減。性腺功能減退和性早熟也有報道。一項前瞻性研究闡明了內(nèi)分泌異常的發(fā)生率，該研究納入88例于1996-2003年在美國圣猶達兒童研究醫(yī)院接受治療的胚胎性腦腫瘤患兒，包括78例(89%)髓母細胞瘤患兒。所有患者都接受了詳細的內(nèi)分泌學(xué)評估且隨訪至少1年。中位隨訪1.5-1.8年時，有如下發(fā)現(xiàn)：●GH缺乏的發(fā)生率為94%?！馮SH缺乏的總發(fā)生率為10%，在下丘腦接受更高照射劑量的患者中更常見?！裨l(fā)性甲減的發(fā)生率為50%，但在接受較低放療劑量的標?；颊咧胁惶Ｒ姡?年發(fā)生率13%，而接受較高放療劑量的高危患者為54%?！馎CTH缺乏的發(fā)生率為43%。危險因素包括：開始放療時的年齡較小、下丘腦和垂體接受的放療劑量，以及距離治療的時間。質(zhì)子放療可降低部分內(nèi)分泌異常的風(fēng)險。一項有關(guān)髓母細胞瘤的研究中，40例患兒接受質(zhì)子放療，37例患兒接受光子放療，中位隨訪時間為6-7年；結(jié)果顯示，質(zhì)子放療組的甲減風(fēng)險降低(23%vs69%)，任何內(nèi)分泌替代治療的需求率降低(55%vs78%)，但GH缺乏(53%vs57%)、腎上腺功能減退(5%vs8%)和性早熟(18%vs16%)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。質(zhì)子放療時甲狀腺接受的照射更少，因此原發(fā)性甲減的發(fā)生率降低，使甲減風(fēng)險減??；中樞性甲減的發(fā)生率相近。髓母細胞瘤幸存者的內(nèi)分泌功能障礙發(fā)生率較高，因此，我們推薦在完成治療的1年內(nèi)行基線內(nèi)分泌評估，并且每年通過血液檢查篩查是否存在甲減、GH缺乏和腎上腺功能減退，通常在內(nèi)分泌專家督導(dǎo)下進行這些評估。不孕不育?—?全腦全脊髓放療和化療都可能對幸存者的生育力造成損害。不過，尚未在髓母細胞瘤幸存者中充分研究生育力損害和恢復(fù)的比率。一項研究納入31例有兒童期髓母細胞瘤病史的女性，在最后隨訪時，約20%的患者存在持續(xù)性原發(fā)性卵巢功能障礙，中位年齡為17歲。需要激素替代治療的卵巢功能障礙多發(fā)生于大劑量化療聯(lián)合自體干細胞解救后。白內(nèi)障?—?晶狀體的低劑量放射暴露是早發(fā)型白內(nèi)障的危險因素。一項長期隨訪研究顯示，髓母細胞瘤幸存者在30年時的白內(nèi)障累積發(fā)生率是14%。腦血管疾病?—?目前逐步認識到腦血管疾病是腦腫瘤幸存者顱腦照射的遠期并發(fā)癥，包括閉塞性血管疾病和腦卒中、顱內(nèi)出血及海綿狀血管畸形。兒童比成人更容易出現(xiàn)放療誘發(fā)的血管病，化療聯(lián)合放療也可能增加該風(fēng)險。繼發(fā)性腫瘤?—?原發(fā)性CNS惡性腫瘤患兒行放療和/或化療后，繼發(fā)性腫瘤(包括良性和惡性)的發(fā)生率增高。這些繼發(fā)性腫瘤可在初次就診后多年才得到診斷。最常見的繼發(fā)性癌癥是腦癌和甲狀腺癌。在多學(xué)科治療時代，累積發(fā)生率可能上升。COG關(guān)于標?；純旱蘑笃谘芯匡@示，診斷后中位隨訪5.8年時，15例患兒診斷出繼發(fā)性惡性腫瘤，相當于10年累積發(fā)生率為4.2%。腫瘤包括：7例CNS腫瘤(6例惡性膠質(zhì)瘤，1例毛細胞型星形細胞瘤)、3例血液系統(tǒng)惡性腫瘤、1例Gorlin綜合征患兒出現(xiàn)的基底細胞癌，以及4例非CNS實體瘤。腦膜瘤也是常見的遲發(fā)性腫瘤。一項研究在近1000例髓母細胞瘤幸存者中追蹤了良性和惡性繼發(fā)性腫瘤，繼發(fā)性腫瘤的累積發(fā)生率為9.5%，包括24例良性腦膜瘤(占所有腫瘤的1/4)和8例惡性膠質(zhì)瘤。對于髓母細胞瘤幸存者，我們會每年做1次體格檢查和皮膚檢查，以監(jiān)測基底細胞癌，并每1或2年做1次腦部MRI檢查，以篩查繼發(fā)性CNS腫瘤。?2023年07月09日496
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姜濤主任醫(yī)師 北京天壇醫(yī)院 小兒神經(jīng)外科 兒童髓母細胞瘤的微創(chuàng)手術(shù)切除：兒童髓母細胞瘤發(fā)病率較高，位于后顱窩，可位于中線（小腦蚓部/第四腦室），或者一側(cè)（小腦半球/橋小腦角），一般來講，中線部位的腫瘤手術(shù)難度大一些。本文主要講述前者；兒童髓母細胞瘤不同于半球腫瘤，對于微創(chuàng)手術(shù)、顱底手術(shù)技術(shù)、手術(shù)設(shè)備、器械要求較高，手術(shù)中需要嚴格保護小腦蚓、小腦后下動脈，醫(yī)生也最好要有過顱底外科和微創(chuàng)外科的經(jīng)驗，否則手術(shù)切除腫瘤后出現(xiàn)小腦緘默的概率就會明顯增加；我本人比較喜歡頭加固定頭部，彎曲頸部，手術(shù)中減少對于小腦半球、小腦蚓的牽拉，手術(shù)后出現(xiàn)緘默的概率會明顯降低；以前的傳統(tǒng)手術(shù)方式，是要切開小腦蚓，離斷小腦后下動脈分支，手術(shù)會變得非常簡單，但是緘默、走路不穩(wěn)等相對嚴重，現(xiàn)在這種方式已經(jīng)很少有人采用?，F(xiàn)在我們常規(guī)采用頭加固定頭部、微創(chuàng)操作保護好血管和小腦等，患兒手術(shù)后出現(xiàn)緘默和小腦功能障礙已經(jīng)很少，不會耽誤下一步的放療和化療；兒童髓母細胞瘤伴有腦積水，如果已經(jīng)有鞍區(qū)等播散，可以考慮手術(shù)前分流；如果沒有播散，我們會采用直接切除腫瘤的方法，在切除腫瘤后，絕大多數(shù)患兒腦積水可以緩解，不需要行腦室腹腔分流手術(shù)；目前我們團隊，除非已經(jīng)播散的髓母細胞瘤，幾乎很少會在手術(shù)前采用腦室腹腔分流手術(shù)。兒童髓母細胞瘤的原則是在保護好功能的前提下，盡可能切除腫瘤；腫瘤如果和腦干粘連緊密，不要過于追求全切，以減少出現(xiàn)面癱等的可能性；兒童髓母細胞瘤應(yīng)該常規(guī)做分子分型，主要是看是否是WNT亞型、是否MYC擴增、TP53突變、PTCH1/SUFU/SMO突變、是否遺傳等；我們天壇醫(yī)院的甲基化分子分型比較準確，適合推廣。2023年03月13日177
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