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張俊平主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-北京 首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院 簡介髓母細(xì)胞瘤是兒童最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤之一，占兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的10%-15%。雖然相對罕見，但MB也可見于成人。MB具有向腦脊液播散的傾向。近年來已經(jīng)確定了髓母細(xì)胞瘤的分子分型，并且將組織學(xué)分型和分子分型納入髓母細(xì)胞瘤的分類中。新開展的臨床研究將根據(jù)腫瘤的分子特征和風(fēng)險(xiǎn)分層進(jìn)行設(shè)計(jì)，這就使得準(zhǔn)確評估病情和療效至關(guān)重要。髓母細(xì)胞瘤的病情評估和治療反應(yīng)的確定在很大程度上依賴于MRI，也包括神經(jīng)系統(tǒng)檢查和腦脊液脫落細(xì)胞學(xué)檢查。是否存在較大的術(shù)后殘余病灶和轉(zhuǎn)移/軟腦膜播散病灶是患者風(fēng)險(xiǎn)分層的關(guān)鍵因素。但目前還沒有統(tǒng)一的MRI成像標(biāo)準(zhǔn)，以及評價(jià)軟腦膜播散和腦脊液脫落細(xì)胞學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)。為了優(yōu)化臨床研究，需采用一致、客觀的病情評估和療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。兒童神經(jīng)腫瘤學(xué)反應(yīng)評價(jià)委員會(huì)（RAPNO）提出了髓母細(xì)胞瘤及其他腦脊液種植播散腫瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，可在未來的臨床研究中進(jìn)行前瞻性評估。髓母細(xì)胞瘤療效評價(jià)過程中的一系列問題（1）患者人群問題雖然MB是最常見的兒童CNS惡性腫瘤之一，但也可能發(fā)生于成人。MB占20-34歲成人CNS腫瘤的2%，總發(fā)病率為0.5-1‰。雖然病程相似，但成人患者的診斷、治療和隨訪策略可能與兒童有所區(qū)別。（2）分子分型和亞型歷史上，根據(jù)Chang分級標(biāo)準(zhǔn)，髓母細(xì)胞瘤被分為標(biāo)危組或高危組，該分類結(jié)合了年齡、術(shù)后腫瘤殘余體積、腦脊液脫落細(xì)胞學(xué)以及中樞和中樞外轉(zhuǎn)移情況。根據(jù)基因組學(xué)特征將MB分為WNT型、SHH型、G3型和G4型，并可細(xì)分為更多的分子亞型。雖然不同亞型的影像學(xué)表現(xiàn)可能有差異，但目前還沒有針對不同分型的影像學(xué)檢查標(biāo)準(zhǔn)。（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的傾向MB常在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)轉(zhuǎn)移。表現(xiàn)為顱內(nèi)和椎管內(nèi)的多發(fā)病變，可呈結(jié)節(jié)狀或?qū)訝睿▓D3）。轉(zhuǎn)移的存在影響患者預(yù)后和治療決策。一般通過影像學(xué)檢查和腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查評估有無播散轉(zhuǎn)移。腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查通常采用定性手段，即評價(jià)為存在或不存在。腦脊液腫瘤細(xì)胞的量化較復(fù)雜，很少采用。腦脊液采集的時(shí)機(jī)、數(shù)量、位置沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。（4）基線掃描的定義術(shù)前MRI不能反映進(jìn)入研究時(shí)的腫瘤負(fù)擔(dān)，術(shù)后MRI可能存在與手術(shù)相關(guān)的偽影。（5）神經(jīng)認(rèn)知功能的影響幾乎所有長期存活的MB患者均存在認(rèn)知功能的問題。在有效率和生存率相似的前提下，對認(rèn)知功能影響較小的研究是有利的。但MB患者的神經(jīng)認(rèn)知功能受多種因素影響，如腦積水、手術(shù)、小腦性緘默、放療相關(guān)的毒性等。圖3：4歲女性患者，A：頸段矢狀位T1增強(qiáng)掃描，示頸髓腹側(cè)結(jié)節(jié)狀病灶和軟脊膜播散病灶；B：胸段矢狀位T1增強(qiáng)掃描，示胸髓表面線狀軟腦膜播散病灶；C：腰段矢狀位T1增強(qiáng)掃描，示骶管內(nèi)病灶。作者建議1、腦MRI成像技術(shù)臨床研究中應(yīng)有預(yù)先確定的成像參數(shù)，且在整個(gè)研究過程中使用相同方法和場強(qiáng)進(jìn)行成像。RAPNO建議，使用大多數(shù)研究中心均可實(shí)施的通用序列進(jìn)行圖像采集（多中心研究中）。如需研究特定目標(biāo)，可添加相應(yīng)的成像序列。推薦的成像技術(shù)和序列如下：腫瘤的基本特征通過T1、T2、FLAIR、DWI和T1增強(qiáng)相（表1）進(jìn)行描繪。3DMRI序列可以提高分辨率，從而更好地檢測微小病灶，并在任一平面上進(jìn)行圖像重建，從而更好地體現(xiàn)病灶的特征。T1加權(quán)像應(yīng)不存在源于腦脊液搏動(dòng)和血管造成的偽影，這些偽影可能掩蓋或類似于轉(zhuǎn)移病灶。對于增強(qiáng)后的3DT1加權(quán)序列，推薦使用FSE或TSE序列。在腦MRI中，大多數(shù)2DT1技術(shù)（如SE，TSE/FSE，F(xiàn)LAIR）均可獲得高質(zhì)量的圖像。應(yīng)以連續(xù)方式進(jìn)行圖像采集，減少腦脊液搏動(dòng)和血管的影響。2D成像的最大層厚是4mm，如果采用連續(xù)的圖像采集方式，可允許較小的層間間隙（層厚的10%）。不應(yīng)進(jìn)行血管流量補(bǔ)償和脂肪飽和脈沖。髓母細(xì)胞瘤在彌散相上表現(xiàn)為高信號，包括轉(zhuǎn)移病灶，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行彌散加權(quán)成像。T2WI的FLAIR成像最好在增強(qiáng)后進(jìn)行，此時(shí)對軟腦膜播散病灶更加敏感。表1：推薦的腦和脊髓MRI成像技術(shù)2、腦MRI的時(shí)機(jī)對殘留腫瘤的評估最好在術(shù)后72小時(shí)內(nèi)進(jìn)行。術(shù)中MRI不能替代術(shù)后MRI。如果術(shù)后存在廣泛的實(shí)質(zhì)性改變，可能掩蓋殘余腫瘤，建議在術(shù)后2-3周進(jìn)行第二次MRI檢查。療效評價(jià)的MRI應(yīng)該在每2個(gè)治療周期進(jìn)行一次。這也取決于預(yù)期產(chǎn)生療效的時(shí)間，如接受免疫治療，可放寬至不超過3月1次。3、脊髓MRI成像技術(shù)為了檢測脊膜表面的小病灶，T1增強(qiáng)相是必要的，并且在蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)不能存在因動(dòng)脈搏動(dòng)或患者運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的偽影。3DT2加權(quán)成像可突出顯示T1加權(quán)成像上不能很好顯示的小病灶。幼年兒童往往難以獲得高質(zhì)量的T1和T2成像，因?yàn)閮和哪X脊液搏動(dòng)大于成人。矢狀位T1加權(quán)成像的切面厚度應(yīng)≤3mm，軸位T1加權(quán)成像增強(qiáng)后無腦脊液搏動(dòng)偽影。軸位3D容積內(nèi)插梯度回波序列（如VIBE、LAVA、Thrive）分辨率高，腦脊液搏動(dòng)偽影小。對于2DSE技術(shù)，圖像采集應(yīng)是連續(xù)的，而不是交替的（同上文腦MRI成像）；交替采集有時(shí)會(huì)受到明顯的腦脊液搏動(dòng)偽影的影響，因此不建議常規(guī)使用。最大層面厚度應(yīng)為4mm（年齡較大患者為5mm）。由于搏動(dòng)偽影常見于脊柱，當(dāng)蛛網(wǎng)膜下腔可疑異常信號僅見于一個(gè)平面時(shí)，可能不代表轉(zhuǎn)移病灶；可在T2相上進(jìn)行證實(shí)。增強(qiáng)后軸位T1加權(quán)像應(yīng)無腦脊液搏動(dòng)偽影。對于T2相，首選薄層（1mm）3D矢狀面成像，比2DFSE/TSE的成像更可靠。采用FIESTA/FISP/平衡FFE技術(shù)通常能產(chǎn)生很好的脊髓造影效果，但可能對磁化效應(yīng)敏感。三維T2加權(quán)FSE/TSE序列（SPACE/Cube/Vista）)通常磁化偽影較少，成像優(yōu)良。4、脊髓MRI的時(shí)機(jī)部分研究支持術(shù)前進(jìn)行脊髓MRI檢查以確定有無脊髓播散。在可行的情況下，術(shù)前MRI可作為臨床研究中脊髓影像學(xué)的基線檢查。如果未能完成，或存在明顯的偽影，應(yīng)在術(shù)后72h內(nèi)進(jìn)行。如果術(shù)后出現(xiàn)廣泛的硬膜下積液，建議在術(shù)后2-3周進(jìn)行MRI檢查。目前對于脊髓MRI檢查的頻率沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，部分研究在腦MRI檢查的同時(shí)進(jìn)行脊髓MRI檢查。RAPNO建議：在基線檢查時(shí)存在脊髓轉(zhuǎn)移，或腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查陽性的患者，脊髓MRI與腦MRI同時(shí)進(jìn)行，對新出現(xiàn)脊髓癥狀的患者復(fù)查脊髓MRI。圖2：A：隆突水平（T4下緣）的軸位T1加權(quán)像。使用交替順序采集，脊髓周圍有明顯的腦脊液搏動(dòng)偽影（黑色箭頭）。B：數(shù)日后再次獲取T1加權(quán)像，使用連續(xù)采集。脊髓與周圍的T1低信號腦脊液界限清楚。C：同一患者的脊柱矢狀位2DFSET2相。脊髓周圍的腦脊液中有許多明顯的低信號偽影（白色箭頭）。這些偽影是由生理性腦脊液搏動(dòng)產(chǎn)生的，可能掩蓋蛛網(wǎng)膜下腔的播散病灶。D：數(shù)日后獲得矢狀位3DFiestaT2加權(quán)像。腦脊液具有均勻的高信號，提高了對軟腦膜播散病灶的敏感性。5、影像學(xué)檢查的質(zhì)量控制對多中心研究而言，地方機(jī)構(gòu)和中心評價(jià)者對殘余病灶和轉(zhuǎn)移病灶的判斷存在不一致。建議按以下方法確定臨床研究中可接受的影像學(xué)檢查：①需要具備兒童腦腫瘤專業(yè)知識的影像科醫(yī)生進(jìn)行中心審查。建議2個(gè)及以上醫(yī)生進(jìn)行審查，特別是分中心和中心存在分歧時(shí)。在治療前應(yīng)進(jìn)行中心審查，最好在影像資料提交后的一周內(nèi)進(jìn)行；②無偽影；③術(shù)前應(yīng)進(jìn)行增強(qiáng)MRI，以充分體現(xiàn)原發(fā)腫瘤和軟腦膜轉(zhuǎn)移；④脊柱MRI需要完整顯示硬膜囊，在兩個(gè)平面之間沒有跳過任何區(qū)域，具有適當(dāng)?shù)膶雍窈头直媛?；⑤腫瘤的測量應(yīng)使用最能顯示腫瘤范圍的序列；無強(qiáng)化或強(qiáng)化的原發(fā)病灶的測量方法應(yīng)是一致的。6、軟腦膜播散病灶的評估軟腦膜播散最常見的診斷是通過MRI或通過腰椎/腦室內(nèi)采集的腦脊液樣本進(jìn)行。增強(qiáng)的脊髓MRI一直是診斷軟腦膜播散的重要手段，但一些研究表明腦脊液脫落細(xì)胞學(xué)檢查與MRI結(jié)果之間是不一致的。因此，對軟腦膜播散的全面評估應(yīng)包括充分的MR成像和腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查。任何一項(xiàng)的陽性結(jié)果都是腦脊液播散的診斷依據(jù)。建議對臨床研究中的軟腦膜播散進(jìn)行以下評估：①基線評估：神經(jīng)系統(tǒng)檢查，腦脊液細(xì)胞學(xué)/流式細(xì)胞術(shù)，以及平掃+增強(qiáng)MRI。對于腦脊液給藥的研究，應(yīng)增加放射性同位素CSF流量研究；②臨床研究期間：神經(jīng)系統(tǒng)檢查，腦脊液細(xì)胞學(xué)/流式細(xì)胞術(shù)與MRI同步進(jìn)行；③評價(jià)結(jié)果應(yīng)該是二元的，即腦脊液有/無腫瘤細(xì)胞；MRI有/無軟腦膜播散。7、腦脊液脫落細(xì)胞學(xué)檢查①時(shí)機(jī)：應(yīng)在術(shù)后14天內(nèi)取腦脊液標(biāo)本。術(shù)中腦脊液采樣是不準(zhǔn)確的，因?yàn)槭中g(shù)可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞漂浮于腦脊液內(nèi)，造成假陽性結(jié)果。按照慣例，對于術(shù)后腦脊液脫落細(xì)胞呈陽性的患者，應(yīng)重復(fù)檢查以確認(rèn)。然而，首次檢查陽性，重復(fù)檢查陰性患者的預(yù)后或治療選擇尚不明確。建議如果術(shù)后14天內(nèi)腦脊液脫落細(xì)胞學(xué)檢查呈陽性，應(yīng)在手術(shù)后15天至開始治療前重復(fù)采樣。如果確認(rèn)腦脊液脫落細(xì)胞學(xué)在治療前為陽性，則治療過程中間隔至少2周的2次陰性結(jié)果可被確定為治療反應(yīng)。②位置：一些研究表明，根據(jù)癥狀或影像學(xué)結(jié)果指導(dǎo)取樣部位可減少腦脊液脫落細(xì)胞學(xué)檢查的假陰性結(jié)果。另一些研究建議在可能的情況下腦室內(nèi)（經(jīng)Ommaya囊）和脊髓（腰椎穿刺）均應(yīng)取樣以減少假陰性結(jié)果。但在兒童患者中應(yīng)權(quán)衡患者的獲益程度，因此，除非患者有禁忌證，建議進(jìn)行腰穿腦脊液取樣。③標(biāo)本量和過程：較多的取樣量可減少假陰性率，但要權(quán)衡安全性。對于5歲以下的患者建議至少采樣2.5ml。年齡較大的兒童或成人可增加取樣量。樣本一經(jīng)取得應(yīng)立即進(jìn)行離心，如無條件，應(yīng)盡快冷藏，但不得超過24h，避免細(xì)胞損失。延遲進(jìn)行檢測可能導(dǎo)致假陰性結(jié)果。8、評估中樞神經(jīng)系統(tǒng)外腫瘤MB可以轉(zhuǎn)移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外，特別是骨髓，但發(fā)生率很低。骨髓受累程度的測量是不可靠的，而且骨髓病灶的減少或增加的臨床意義尚未確定。全身轉(zhuǎn)移可能在診斷時(shí)出現(xiàn)，也可能在起病多年后被發(fā)現(xiàn)，因此進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)外評估的最佳時(shí)機(jī)和頻率尚不清楚。目前還沒有針對CNS外轉(zhuǎn)移的常規(guī)檢查的具體建議。然而，如果懷疑或已知腫瘤存在全身轉(zhuǎn)移，必須在治療后進(jìn)行重新評估，只有這些病灶全部消失，才能滿足完全反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。表2：髓母細(xì)胞瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（譯自原文Table2）9、療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)髓母細(xì)胞瘤和其他種植播散腫瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)詳見表2。評價(jià)客觀反應(yīng)和疾病穩(wěn)定時(shí)，需滿足所有的標(biāo)準(zhǔn)。而評價(jià)疾病進(jìn)展需符合任一標(biāo)準(zhǔn)。如果某項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)未得到充分的評估，如腦脊液脫落細(xì)胞學(xué)，則客觀反應(yīng)的評價(jià)是不能確定的。若不能明確滿足疾病進(jìn)展的任何標(biāo)準(zhǔn)（如神經(jīng)功能不確定是否惡化，腫瘤體積增加但考慮假性進(jìn)展），可繼續(xù)治療，直至明確疾病進(jìn)展。進(jìn)展日期應(yīng)追溯到懷疑進(jìn)展的時(shí)間點(diǎn)?；€可測量病灶的大小至少應(yīng)是層面厚度的2倍（應(yīng)加上層面的間隙）?；颊邞?yīng)采用相同的影像學(xué)檢查方法進(jìn)行評估，包括MRI的場強(qiáng)。如果存在多個(gè)可測量病灶，應(yīng)選擇最多4個(gè)進(jìn)行療效評價(jià)。除非另有定義，應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)的2維測量方法（腫瘤最大直徑最大垂直線）對腫瘤進(jìn)行測量。參考資料：KatherineE.Warrenetal.Responseassessmentinmedulloblastomaandleptomeningealseedingtumors:recommendationsfromtheResponseAssessmentinPediatricNeuro-Oncologycommittee.Neuro-Oncology.20(1),13-23,2018敬請注意：本文僅供相關(guān)專業(yè)人員學(xué)習(xí)參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據(jù)。如出現(xiàn)文中描述的癥狀，請及時(shí)就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內(nèi)容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請參閱原文。溫馨提示：了解腦腫瘤化療診療相關(guān)知識，可關(guān)注腦腫瘤化療張俊平醫(yī)生微信公眾號：nzlhl-zjp出診時(shí)間：周二上午、周四上午門診預(yù)約電話：010-62856916010-628567882022年06月17日
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張俊平主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-北京 首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院 研究背景經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后，約1/3的髓母細(xì)胞瘤（Medulloblastoma，MB）患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后患者長期生存的概率很低。但復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤的遺傳學(xué)特征尚缺乏研究。了解復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤的關(guān)鍵分子生物學(xué)事件及其與初發(fā)腫瘤的關(guān)系是未來開發(fā)新治療手段的關(guān)鍵。近10年來，基因組學(xué)研究的發(fā)展揭示了髓母細(xì)胞瘤的分子生物學(xué)特征。每個(gè)分子亞型的遺傳學(xué)機(jī)制，流行病學(xué)特征和預(yù)后不同。目前已經(jīng)確定了一些有效的預(yù)后標(biāo)志，如SHH型腫瘤中的TP53突變和MYCN擴(kuò)增，G3型腫瘤中的MYC擴(kuò)增。這為初發(fā)髓母細(xì)胞瘤的診斷和創(chuàng)新治療提供了理論基礎(chǔ)。然而，針對復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤的同類型研究較為缺乏，這主要是由于復(fù)發(fā)時(shí)接受手術(shù)的比例較低。本研究歸納了119例復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤的遺傳學(xué)特征，確定了復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤的關(guān)鍵遺傳學(xué)事件，并分析了它們在疾病進(jìn)展過程中的演變。研究方法本研究共獲取了來自英國CCLG的57例復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤樣本（其中55例有對應(yīng)的初發(fā)腫瘤樣本）。另28例復(fù)發(fā)MB樣本用于DNA甲基化分析。為明確髓母細(xì)胞瘤的診斷，除常規(guī)病理檢查外，還進(jìn)行了DNA甲基化分型。本研究中，4例樣本因甲基化特征不符合MB而被排除（2例尤文肉瘤，2例GBM）。為擴(kuò)大樣本量，還獲取了ICGC提供的38例復(fù)發(fā)MB的二代測序結(jié)果，因此本研究共納入了119例復(fù)發(fā)MB。另外研究者對比了一項(xiàng)對282例初發(fā)髓母細(xì)胞瘤的研究數(shù)據(jù)（包括分子分型、DNA甲基化及基因突變數(shù)據(jù)）（NorthcottPAetal,Nature,2017）。本研究對腫瘤進(jìn)行分子分型，其中SHH型腫瘤細(xì)分為嬰幼兒型（＜4歲，共10例）和非嬰幼兒型。并分析了腫瘤染色體臂水平的拷貝數(shù)變異（CNV）和焦點(diǎn)拷貝數(shù)變異。其中焦點(diǎn)拷貝數(shù)變異共分析了63個(gè)關(guān)鍵基因所在的位點(diǎn)（＜12Mb）。在基因突變分析中，共分析了71個(gè)關(guān)鍵基因的突變，包括初發(fā)MB的高頻驅(qū)動(dòng)基因突變，以及在腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)獲得的致病性基因突變。CNV和基因突變的狀態(tài)分為“獲得”（初發(fā)腫瘤不存在，復(fù)發(fā)腫瘤存在）；“維持”（初發(fā)和復(fù)發(fā)腫瘤均存在）；“確診時(shí)未知”（無法獲得原發(fā)腫瘤數(shù)據(jù)，復(fù)發(fā)腫瘤存在）。另外研究者分析了與復(fù)發(fā)MB相關(guān)的信號通路的改變。研究結(jié)果1、腫瘤的分子分型（分子亞型）在復(fù)發(fā)時(shí)保持恒定腫瘤的分子分型（包括新的分子亞型）在復(fù)發(fā)時(shí)與初發(fā)一致，但也有例外。在57例可進(jìn)行DNA甲基化分析的腫瘤中，56例（98%）在初發(fā)時(shí)和復(fù)發(fā)時(shí)的分子亞型一致。在SHH型中，18/20（90%）例腫瘤的分子亞型在復(fù)發(fā)時(shí)與初發(fā)一致。在G3&G4型中，4例腫瘤的分子亞型在復(fù)發(fā)時(shí)發(fā)生改變（4/24）。在初發(fā)時(shí)均為VIII亞型，而復(fù)發(fā)時(shí)3例變?yōu)閂亞型，1例變?yōu)閂II亞型。無高頻的分子遺傳學(xué)改變與上述亞型的變化現(xiàn)象相關(guān)。2、復(fù)發(fā)MB的預(yù)后與分子分型和復(fù)發(fā)時(shí)是否接受CSI相關(guān)正如預(yù)期的那樣，在有生存數(shù)據(jù)的患者中，不同分子分型的患者從確診到復(fù)發(fā)的時(shí)間間隔有顯著差異（p=0.002）（圖1B）。分子分型也與復(fù)發(fā)后的疾病進(jìn)展有關(guān)（圖1C）。圖1B-C：不同分子分型腫瘤確診至復(fù)發(fā)，以及復(fù)發(fā)至死亡（或最后一次隨訪）的時(shí)間3、復(fù)發(fā)時(shí)遺傳事件的產(chǎn)生和維持在不同分型之間存在差異在復(fù)發(fā)MB中，拷貝數(shù)變異CNVs和驅(qū)動(dòng)基因突變較初發(fā)腫瘤發(fā)生了顯著的變化?？傮w而言，40%（239/597）的遺傳學(xué)事件是新發(fā)的。但大多數(shù)遺傳事件（60%）與初發(fā)腫瘤保持一致。復(fù)發(fā)MB遺傳事件改變的類型以及頻率在不同分型之間也存在顯著差異（圖1D-F），其中G4型的改變最多，而WNT型和G3型的改變相對較少?？傮w而言，在復(fù)發(fā)時(shí)獲得的致病性基因突變的總量在各個(gè)亞組之間是相等的。4、各型腫瘤在復(fù)發(fā)時(shí)的遺傳學(xué)特征☆SHH嬰幼兒亞型和SHH非嬰幼兒亞型在復(fù)發(fā)時(shí)遺傳學(xué)特征不同SHH嬰幼兒亞型和非嬰幼兒亞型在復(fù)發(fā)時(shí)獲得的遺傳學(xué)改變在類型和頻率上存在差異，非嬰幼兒亞型在復(fù)發(fā)時(shí)染色體臂層面的改變多于嬰幼兒亞型（59%,70/119vs32%,20/62，p＜0.001）。但是，與嬰幼兒型相比，非嬰幼兒型獲得的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因突變明顯較少（7%,5/72vs32%13/41，p=0.001）。SHH通路相關(guān)基因突變在這兩型中均較為常見，且在復(fù)發(fā)時(shí)得以保持（嬰幼兒型6/6，非嬰幼兒型6/8）。圖1D-F：染色體臂CNV、焦點(diǎn)CNV以及腫瘤驅(qū)動(dòng)基因突變在復(fù)發(fā)MB中獲得和維持的情況在SHH嬰幼兒亞型中，關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)基因突變和CNVs的數(shù)量在復(fù)發(fā)時(shí)沒有顯著的增加，本研究中33%的復(fù)發(fā)腫瘤（4/12）存在15號染色體的獲得，而對照初發(fā)隊(duì)列未發(fā)現(xiàn)此改變（0/23）。在SHH非嬰幼兒亞型中，復(fù)發(fā)時(shí)染色體臂層面CNVs顯著增多（p=0.044）。與初發(fā)腫瘤相比，復(fù)發(fā)腫瘤染色體4p/4q獲得和10p缺失明顯增多。復(fù)發(fā)時(shí)焦點(diǎn)CNV和驅(qū)動(dòng)基因突變的數(shù)量沒有顯著增加。但TP53突變除外（復(fù)發(fā)8/19vs初發(fā)6/59；p=0.004）。TP53突變腫瘤染色體臂層面CNVs數(shù)量增加（突變型8.14vs野生型3.8）。未觀察到MYCN擴(kuò)增在復(fù)發(fā)腫瘤中的增加?！頣P53突變在復(fù)發(fā)WNT型腫瘤中普遍存在復(fù)發(fā)時(shí)WNT型腫瘤最常見的遺傳學(xué)改變是6號染色體單體和CTNNB1突變（5/5，100%），并得以保留。4例腫瘤存在TP53突變，并從初發(fā)時(shí)得到保留。與對照的初發(fā)腫瘤相比，TP53突變的比例明顯較高（對照組3/24）?！頖3型腫瘤在復(fù)發(fā)時(shí)出現(xiàn)新的遺傳事件較少復(fù)發(fā)G3型腫瘤中新出現(xiàn)的驅(qū)動(dòng)基因突變和焦點(diǎn)CNV較少，但與初發(fā)隊(duì)列相比，染色體2q獲得和15號染色體丟失的比例較高?！頖4型腫瘤在復(fù)發(fā)時(shí)出現(xiàn)新的遺傳事件較多G4型腫瘤在復(fù)發(fā)時(shí)的遺傳學(xué)特征與初發(fā)時(shí)的差異最大。復(fù)發(fā)時(shí)基因突變和CNV的數(shù)量明顯增多（圖4A）。在染色體臂水平，復(fù)發(fā)腫瘤17p和11p缺失的比例較高（20/25和10/25），主要是從初發(fā)時(shí)維持至復(fù)發(fā)。而復(fù)發(fā)時(shí)9p、10p、20p和20q的缺失也明顯增多，主要是在復(fù)發(fā)時(shí)獲得。復(fù)發(fā)G4型腫瘤出現(xiàn)焦點(diǎn)CNV事件很少，但CDK6和CDK14的共擴(kuò)增明顯增多，這一改變主要在復(fù)發(fā)時(shí)獲得，并出現(xiàn)在21%（4/19）的腫瘤中。初發(fā)G4型腫瘤的驅(qū)動(dòng)基因突變較少，但復(fù)發(fā)腫瘤中可發(fā)現(xiàn)數(shù)個(gè)高頻突變，其中USH2A、DDX3X、CHD7、NEB、EPHA7、GTF3C1的比例明顯高于初發(fā)隊(duì)列。值得注意的是，致病性的USH2A突變最常見（圖4F），在復(fù)發(fā)G4型腫瘤中的比例為17%（4/23），其中2例自初發(fā)時(shí)維持，另2例在復(fù)發(fā)時(shí)獲得。而初發(fā)腫瘤中未發(fā)現(xiàn)該突變。圖4A：初發(fā)和復(fù)發(fā)G4型腫瘤遺傳學(xué)改變的數(shù)量對比圖4F：復(fù)發(fā)G4型腫瘤中USH2A基因的突變位點(diǎn)5、復(fù)發(fā)MB的信號傳導(dǎo)通路存在異常復(fù)發(fā)MB中存在某些關(guān)鍵信號通路的改變，包括染色質(zhì)修飾、PI3K-Akt、細(xì)胞周期和DNA損傷修復(fù)（DDR）相關(guān)通路。研究者對具有完整基因突變和CNV數(shù)據(jù)的29例腫瘤的信號通路的改變進(jìn)行研究。共55%（16/29）的復(fù)發(fā)MB存在DDR/細(xì)胞周期相關(guān)通路的改變，除TP53突變外（7/29），其他DDR通路相關(guān)基因的高頻突變包括ATM和BRCA2突變。DDR相關(guān)基因的改變在所有分型中均可見，但主要發(fā)生于SHH非嬰幼兒亞型和G4型，主要由初發(fā)維持至復(fù)發(fā)。55%（16/29）的復(fù)發(fā)MB存在與染色質(zhì)修飾通路相關(guān)的異常事件，在所有分型中均常見，主要在復(fù)發(fā)時(shí)獲得。但沒有高頻基因突變，主要由一系列低頻事件引起。PI3K-AKT通路的改變發(fā)生于28%的腫瘤（8/29），在所有分型中均可見，主要在復(fù)發(fā)時(shí)獲得。PTEN突變或CNV最常見（3/29，10%）。6、特定的遺傳學(xué)事件可預(yù)測復(fù)發(fā)MB的預(yù)后腫瘤復(fù)發(fā)后的生存時(shí)間與分子分型相關(guān)，另外，在單因素分析中，TP53突變、MYCN擴(kuò)增和3p缺失與較差的預(yù)后相關(guān)（圖6）。TP53突變是復(fù)發(fā)時(shí)最常見的不良預(yù)后事件（9/36,25%）。所有存在該突變的患者復(fù)發(fā)后生存時(shí)間小于2年。值得注意的是，在單因素分析中，腫瘤解剖部位，復(fù)發(fā)時(shí)接受的治療（化療，局部或全中樞放療）與預(yù)后無關(guān)（補(bǔ)充表3）。多因素分析確定了TP53突變?yōu)椴焕莫?dú)立危險(xiǎn)因素，而染色體9q缺失是有利的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與復(fù)發(fā)腫瘤預(yù)后相關(guān)的4個(gè)改變：TP53突變、MYCN擴(kuò)增、3p缺失、9q缺失中，有40%是復(fù)發(fā)時(shí)獲得的。圖6：復(fù)發(fā)MB重要分子事件與預(yù)后的關(guān)系討論了解髓母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)時(shí)遺傳學(xué)特征的變化對指導(dǎo)治療和改善預(yù)后至關(guān)重要。大多數(shù)復(fù)發(fā)腫瘤的分子分型和亞型與原發(fā)腫瘤一致。Kumar等的研究報(bào)告了69例復(fù)發(fā)G3和G4型MB中有15例發(fā)生亞型改變，并與MYC擴(kuò)增和染色體2p獲得相關(guān)。但此類病例數(shù)量較少，因此這一現(xiàn)象的生物學(xué)特征和臨床意義有待進(jìn)一步研究。在分子分型保持一致的前提下，腫瘤驅(qū)動(dòng)基因的突變以及CNV的出現(xiàn)和維持是復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤的主要遺傳學(xué)特征。本研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤中約40%的遺傳學(xué)事件是在復(fù)發(fā)時(shí)新獲得的，而且在不同亞型之間有顯著的差異。非嬰幼兒SHH型腫瘤在復(fù)發(fā)時(shí)染色體臂水平的CNV明顯增多，并與TP53突變相關(guān)。而G4型腫瘤在復(fù)發(fā)時(shí)出現(xiàn)的遺傳學(xué)改變最多，包括CDK6/CDK14和USH2A突變，這提供了潛在的靶向治療機(jī)會(huì)。USH2A突變的發(fā)現(xiàn)可能提示G4型腫瘤復(fù)發(fā)的新機(jī)制，特別是考慮到該基因的異常在其他疾?。ㄈ缫暰W(wǎng)膜色素變性和Usher綜合征）的作用。另外，復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤中60%的遺傳學(xué)事件在初發(fā)時(shí)即存在，包括WNT型和SHH型通路相關(guān)基因的突變（CTNNB1、PTCH1、SUFU、SMO等）。這些關(guān)鍵基因突變的維持提示它們在腫瘤發(fā)展的全程中發(fā)揮作用，因此一旦發(fā)現(xiàn)，可在整個(gè)病程中指導(dǎo)靶向藥物的選擇（如SMO抑制劑）。本研究中，大多數(shù)WNT型腫瘤（4/5）在復(fù)發(fā)時(shí)存在TP53突變，這與既往研究形成對比，即TP53突變在WNT型腫瘤中與預(yù)后無關(guān)，這一點(diǎn)需要進(jìn)一步研究。另外，復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤存在特定分子通路的改變，如DNA損傷修復(fù)、染色質(zhì)修飾、PI3K-AKT信號通路。這為進(jìn)一步研究與信號通路相關(guān)的治療手段提供了機(jī)會(huì)。另外，復(fù)發(fā)后特定的遺傳學(xué)事件，如TP53突變、MYCN擴(kuò)增、3p缺失、9q缺失與預(yù)后相關(guān)。這提示在腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)也有必要進(jìn)行分子病理檢測，以指導(dǎo)治療。文獻(xiàn)來源：StaceyRichardsonetal.Emergenceandmaintenanceofactionablegeneticdriversatmedulloblastomarelapse.Neuro-Oncology.2022,24(1),153-165.敬請注意：本文僅供相關(guān)專業(yè)人員學(xué)習(xí)參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據(jù)。如出現(xiàn)文中描述的癥狀，請及時(shí)就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內(nèi)容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請參閱原文。撰稿：趙赤??審校：張俊平溫馨提示：了解腦腫瘤化療診療相關(guān)知識，可關(guān)注腦腫瘤化療張俊平醫(yī)生微信公眾號：nzlhl-zjp出診時(shí)間：周二上午、周四上午門診預(yù)約電話：010-62856916010-628567882022年06月06日568
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