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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 原發(fā)皮膚CD30陽性T細(xì)胞增殖性疾病primarycutaneouslymphomaslymphomatoidpapulosismycosisfungoides(MF)原發(fā)皮膚CD30陽性T細(xì)胞增殖性疾病是由來源于皮膚的CD30抗原表達(dá)陽性的成熟淋巴細(xì)胞的一組疾病組成。原發(fā)皮膚淋巴瘤是指在診斷時(shí)只有皮膚而無皮膚之外臟器的淋巴瘤病灶，這種淋巴瘤與相應(yīng)淋巴結(jié)的淋巴瘤相比具有完全不同的生物學(xué)行為、臨床表現(xiàn)以及預(yù)后。皮膚病灶的大小不一，淋巴瘤樣丘疹病多為2cm以下的丘疹狀或小結(jié)節(jié)病灶，間變性大細(xì)胞淋巴瘤則可大如腫塊。交界性病變是指介于淋巴瘤樣丘疹病和間變性大細(xì)胞淋巴瘤之間未能明確分類的皮膚淋巴瘤。皮膚病灶的自然消退是淋巴瘤樣丘疹病的常見現(xiàn)象，也可見于25%左右的皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤患者。盡管如此，淋巴瘤樣丘疹病組織學(xué)上看仍是惡性的，因此Macaulay教授對(duì)這種疾病最早的描述是“組織學(xué)上惡性臨床表現(xiàn)為良性”。淋巴瘤樣丘疹病因表現(xiàn)為皮膚CD30陽性細(xì)胞的反復(fù)增殖而被認(rèn)為與皮膚CD30陽性淋巴瘤密切相關(guān)，而且難以在這兩種疾病之間劃清界限，因而目前在概念上統(tǒng)稱為皮膚CD30陽性T細(xì)胞增殖性疾病。系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤絕大部分來源于淋巴結(jié)且ALK常為陽性，后者可促進(jìn)淋巴瘤細(xì)胞的生長(zhǎng);這種淋巴瘤有40%左右會(huì)出現(xiàn)淋巴結(jié)以外的浸潤(rùn)，其中皮膚受累最常見。系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤累及皮膚時(shí)，與原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤之間的鑒別極為困難，通常需要全面的臨床評(píng)估包括影像學(xué)檢查、ALK等免疫組化染色，才能使大部分病例的鑒別成為可能。一、流行病學(xué)Willemze估計(jì)原發(fā)皮膚CD30陽性T細(xì)胞增殖性疾病在歐洲約占皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的1/5。Fink-Puches等通過收集1960~1999年奧地利東南部城市格拉茨的一系列原發(fā)皮膚淋巴瘤的資料，發(fā)現(xiàn)皮膚CD30陽性T細(xì)胞增殖性疾病與覃樣霉菌病一樣約占所有病例的1/5。在美國(guó)，基于1980年的人口普查，淋巴瘤樣丘疹病的期間患病率在馬薩諸塞州估計(jì)為1.9/100萬(男性2.1,女性1.6)，在賓夕法尼亞州為1.2/100萬(男女均為1.2)。目前認(rèn)為，在美國(guó)原發(fā)皮膚CD30陽性T細(xì)胞增殖性疾病的期間患病率最低估計(jì)，1.2%~1.9%，主要是因?yàn)檫@類疾病診斷困難，大部分皮膚病專家、腫瘤專家及病理學(xué)家對(duì)這類疾病缺乏了解。隨著人們認(rèn)識(shí)水平的提高，可以預(yù)計(jì)原發(fā)皮膚CD30陽性T細(xì)胞增殖性疾病的發(fā)生率仍將上升。原發(fā)皮膚CD30陽性T細(xì)胞增殖性疾病已見于所有的人種及地區(qū)。淋巴瘤樣丘疹病在60歲有一個(gè)發(fā)病高峰，但也可見于兒童、年輕人或60歲以上的人;在美國(guó)黑人中所占比例約為12.5%;些病例研究發(fā)現(xiàn)男性稍多于女性，也有相反的。原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤患者的發(fā)病年齡更大些，在70歲左右有一個(gè)發(fā)病高峰，男性多于女性，比例為15:1-3:1;兒童病例較成人更少見而且應(yīng)該與全身性間變性大細(xì)胞淋巴瘤的皮聯(lián)得潤(rùn)相鑒別，后者預(yù)后不佳。二、病因?qū)W原發(fā)皮膚CD30陽性T細(xì)胞增殖性疾病的病因目前未知。曾有報(bào)告某種病毒可能是病因之但至今未獲證實(shí)。最令人感興趣的是，淋巴瘤樣丘疹病與蕈樣霉菌?。∕F）及霍奇金琳巴瘤(HL)密切相關(guān)，后兩者常在淋巴瘤樣丘疹病反復(fù)發(fā)作后出現(xiàn)，但大約10%的患者在診斷淋巴瘤樣丘疹病之前就先診斷有整樣霉菌病或霍奇金淋巴瘤。另外，有人報(bào)道20例患者同時(shí)罹患蕈樣霉菌病和霍奇金淋巴瘤。這些都提示蕈樣霉菌病、霍奇金淋巴瘤及淋巴瘤樣丘疹病三者之間存在某種聯(lián)系。有1例患者被發(fā)現(xiàn)同時(shí)患有這三種疾病，人們因此推測(cè)可能的原因是早期的淋巴祖細(xì)胞發(fā)生了基因突變。CD30是淋巴祖細(xì)胞發(fā)生突變的候選基因。最近的研究發(fā)現(xiàn)，CD30啟動(dòng)子的抑制片段的微衛(wèi)星多態(tài)性可以調(diào)節(jié)CD30的表達(dá)。轉(zhuǎn)錄因子Spl和Ets家族成員誘導(dǎo)CD30的表達(dá)。病毒感染可上調(diào)Sp1,因此淋巴細(xì)胞的病毒感染導(dǎo)致CD30的過表達(dá)，后者在霍奇金淋巴瘤的發(fā)生過程中扮演重要角色。CD30的高表達(dá)引起核因子NF-KB的活化及核轉(zhuǎn)移并與霍奇金細(xì)胞的存活有關(guān)，而NF-KB的結(jié)構(gòu)性過表達(dá)可見于蕈樣霉菌病的瘤細(xì)胞。綜上所述，可以從基因水平上評(píng)估發(fā)生霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤樣丘疹病及蕈樣霉菌病的風(fēng)險(xiǎn)，這值得進(jìn)一步研究。三、病理診斷(一)淋巴瘤樣丘疹病1.形態(tài)學(xué)鏡下LYP病變極度多樣，有3種組織學(xué)亞型:即A、B、C型。相互有重疊。A型:在多種炎細(xì)胞背景中散在或小群大、多核或RS樣CD30陽性細(xì)胞。C型:單形性或大群大的CD30陽性T細(xì)胞和較少的混合性炎細(xì)胞組成。B型:少見＜10%，病變嗜表皮性小的非典型細(xì)胞，腦回狀核相似于MF。2.免疫表型：非典型性大細(xì)胞，CD30陽性、CD4陽性、細(xì)胞毒蛋白陽性、CD2多數(shù)陽性、CD5多數(shù)陽性、CD3多數(shù)陽性、CD8多數(shù)陽性、CD56多數(shù)陽性、EMA陰性、ALK陰性、CD15陰性、TCR蛋白陰性。腦回狀細(xì)胞大多數(shù)為CD3陽性、CD4陽性、CD8陰性、CD30陰性，少數(shù)為CD8陽性與CD56陽性。3.遺傳學(xué)：60%的Lyp克隆性、TCR基因重排。(二)原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤1.診斷(1)形態(tài)學(xué):大體:好發(fā)于軀干、臉部、四肢及臀部。孤立或局限性結(jié)節(jié)或瘤塊，可發(fā)生潰瘍。20%為多發(fā)性病損。鏡下:大部分病變?yōu)榉怯H表皮，真皮及皮下見瘤細(xì)胞彌漫性浸潤(rùn)，瘤細(xì)胞間變明顯。反應(yīng)性淋巴細(xì)胞常在病變周邊多見。(2)免疫表型:CD30陽性，CD4陽性，細(xì)胞毒蛋白陽性，CD2多數(shù)陽性，CD5多數(shù)陽性，CD3多數(shù)陽性，CD8多數(shù)陽性，CD56多數(shù)陽性，EMA陰性，ALK陰性，CDI5陰性，TCR蛋白陰性。(3)遺傳學(xué):TCR基因重排大部分陽性，無ALK基因易位。2.鑒別診斷(1)C-ALCL與系統(tǒng)性ALK陽性ALCL侵犯皮膚的鑒別:二者單從形態(tài)學(xué)方面區(qū)別十分困難，但免疫表型方面者有所不同，前者ALK陰性，EMA陰性，而后者ALK陽性，EMA常陽性。并且二者臨床病程差別較大，C-ALCL為惰性病變，而系統(tǒng)性性ALCL病程發(fā)展快，侵襲性強(qiáng)。(2)C-ALCL與系統(tǒng)性ALK陰性ALCL侵犯皮膚的鑒別:二者從形態(tài)學(xué)和免疫表型方面區(qū)別十分困難，但二者臨床病程差別較大，C-ALCL為惰性病變，而后者病程發(fā)展快，侵襲性強(qiáng)。四、臨床表現(xiàn)原發(fā)皮膚CD30陽性T細(xì)胞增殖性疾病表現(xiàn)為僅見于皮膚的單個(gè)或多發(fā)病灶，無皮膚之外器官或組織的累及。全身癥狀如發(fā)熱、消瘦、盜汗在淋巴瘤樣丘疹病及局限性的皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤中罕見甚至沒有，但可見于多發(fā)的皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤。淋巴瘤樣丘疹病常表現(xiàn)為多發(fā)的丘疹樣病灶，持續(xù)4~6周后可自然消退，常留有瘢痕及色素沉著(或色素減退);大部分患者病灶重新出現(xiàn)無任何先兆，間隔時(shí)間也不等。對(duì)大部分患者來說，淋巴瘤樣丘疹病病程較長(zhǎng)，病情簡(jiǎn)單，但有10%~20%的患者因伴發(fā)“二重淋巴瘤”而使病情復(fù)雜化，其中最常見的“二重淋巴瘤”類型是蕈樣霉菌病、間變性大細(xì)胞淋巴瘤及霍奇金淋巴瘤。最嚴(yán)重的情形則是伴發(fā)的間變性大細(xì)胞淋巴瘤侵犯到了內(nèi)臟器官。罹患淋巴瘤樣丘疹病的女性患者常在懷孕期或經(jīng)期見到皮膚損害好轉(zhuǎn)或加重。這提示影響免疫系統(tǒng)的女性激素可能對(duì)這種疾病有一定影響。原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤常表現(xiàn)為單個(gè)或少數(shù)幾個(gè)集聚的較大的皮膚病灶，后者可形成腫塊并破潰。這類患者有多達(dá)25%可出現(xiàn)疾病的自然消退。區(qū)域淋巴結(jié)是這種淋巴瘤浸潤(rùn)或播散最常見的皮膚以外的部位，但是其他器官如肝、脾和骨骼也可以被累及。處于晚期的患者表現(xiàn)復(fù)雜，可有免疫抑制和惡病質(zhì)以及由此引起的感染。五、臨床分期對(duì)初診的淋巴瘤樣丘疹病患者，其臨床分期應(yīng)建立在仔細(xì)地體格檢查、實(shí)驗(yàn)室篩檢以及胸部影響學(xué)檢查，因?yàn)檫@種疾病常與其他淋巴瘤相關(guān)聯(lián)。原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤的患者也應(yīng)進(jìn)行胸、腹及盆腔的CT掃描，以進(jìn)一步除外皮膚以外的病灶。例行骨髓活檢的意義目前未明確。對(duì)于原發(fā)皮膚CD30陽性T細(xì)胞增殖性疾病，目前沒有可推薦的分期系統(tǒng)。由于淋巴瘤樣丘疹病常是多發(fā)性的而且預(yù)后極佳，因此分期系統(tǒng)其實(shí)并不需要:原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤可應(yīng)用AnnArbor分期系統(tǒng)，或者只簡(jiǎn)單地以“局限性”或“多發(fā)性”描述其特點(diǎn)。曾輝醫(yī)生按;淋巴瘤診斷與治療療效應(yīng)該把PET/CT納入常規(guī)，如論經(jīng)費(fèi)情況如，因?yàn)檠芯颗c實(shí)踐表明，這是最經(jīng)濟(jì)的檢查手段。六、預(yù)后及預(yù)測(cè)因素總的來說，原發(fā)皮膚CD30陽性T細(xì)胞增殖性疾病的預(yù)后很好。然而，如前所述，有10%-20%的淋巴瘤樣丘疹病患者會(huì)發(fā)展成另種淋巴瘤如專樣霉菌病、間變性大細(xì)胞淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤。迄今尚未鑒別出哪些因素能預(yù)測(cè)淋巴瘤樣丘疹病發(fā)展為上述的淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)最大，已進(jìn)行研究的因素包括年齡、種族、性別、皮膚病變的范圍、組織學(xué)類利(包括C型)、DNA流式細(xì)胞儀檢測(cè)結(jié)果、T細(xì)胞受體基因重排等。然而，惡性的臨床表現(xiàn)如明顯的腫瘤性的皮膚病變和異常的DNA柱形圖提示發(fā)展成淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)較高。淋巴瘤樣丘疹病對(duì)與之并存的蕈樣霉菌病的病程有何影響目前未知，但是有人研究了淋巴瘤樣丘疹病合并眼眶及牙周覃樣霉菌病的患者，發(fā)現(xiàn)他們的草樣霉菌病的侵襲性更低。淋巴瘤樣丘疹病的患者若發(fā)展為原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤，后者的侵襲性并不比一開始就診斷的原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤更高。關(guān)于交界性的原發(fā)皮膚CD30陽性T細(xì)胞增殖性疾病的研究資料有限，一般認(rèn)為他們的預(yù)后與淋巴瘤樣丘疹病相似。原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤需具備兩個(gè)特點(diǎn):75%以上腫瘤細(xì)胞的CD30抗原陽性，6個(gè)月內(nèi)無皮膚以外組織器官受累的證據(jù)。在數(shù)個(gè)研究中，原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤總體的預(yù)后很好，5年無病生存率為85%~100%，顯著優(yōu)于CD30陰性的皮膚工細(xì)胞淋巴瘤或系統(tǒng)性的間變性大細(xì)胞淋巴瘤。有人認(rèn)為年齡小于60歲以及有病灶自然消退現(xiàn)象的患者可能預(yù)后更佳，另外的研究則發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)因素對(duì)預(yù)后沒有顯著影響。其他因素如種族、性別、皮膚病變范圍、病灶的類型、受累的皮膚部位、初始治療方式或初治的療效、不典型淋巴細(xì)胞的形態(tài)學(xué)、有絲分裂細(xì)胞數(shù)以及皮膚組織學(xué)改變等均未能預(yù)測(cè)生存。淋巴瘤樣丘疹病在兒童中罕見，他們發(fā)展為“二重淋巴瘤”的風(fēng)險(xiǎn)與成人淋巴瘤樣丘疹病相似。有一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，35例淋巴瘤樣丘疹病的患兒有3例發(fā)展為非霍奇金氏淋巴瘤。與普通人群相比，罹患淋巴瘤樣丘疹病的患者發(fā)生惡性淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)=226.2;95%CI:73.4~697.0)。原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤在小兒中也罕見，其預(yù)后仍較好。七、治療要對(duì)原發(fā)皮膚CD30陽性T細(xì)胞增殖性疾病進(jìn)行恰當(dāng)?shù)闹委熗Q于多個(gè)因素，包括病理類型、病變范圍及治療目的等。對(duì)于原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤患者治療的目的常是根治性的，然而對(duì)淋巴瘤樣丘疹病患者而言，治療的目的多為級(jí)解癥狀或是改靜容貌。大部分淋巴瘤樣丘疹病患者不需要進(jìn)行治療，除非他們的病灶眾多，或位于臉、手腿、外陰及其他部位引起了不適或瘢痕形成。如需要治療，常選擇補(bǔ)骨脂素聯(lián)合A波長(zhǎng)的紫外線、小劑量甲氨蝶呤，局部治療如氮芥、卡莫司汀或皮質(zhì)激素。其他治療包括視素、干擾索、抗生素、體外光量子療法及FK506。目前沒有數(shù)據(jù)能明確這此不同的療法時(shí)臨床緩解率或無進(jìn)展時(shí)間，也沒有數(shù)據(jù)說明某種療法優(yōu)于另外一種;不論哪種治療，反復(fù)復(fù)發(fā)總難以避免。對(duì)于淋巴瘤樣丘疹病，多藥聯(lián)合的化療未被認(rèn)可，因?yàn)楸M管給予了強(qiáng)烈的化療仍難免復(fù)發(fā)。局部使用皮質(zhì)激素可在一些淋巴瘤樣丘疹病患者獲得一定緩解，但長(zhǎng)期使用可能導(dǎo)致皮膚菱縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張以及皮膚裂紋，也可能因激素吸收入血而導(dǎo)致全身癥狀，這取決于該藥物的效力、用量及使用的頻率。局部使用化療藥如卡莫司汀或氮芥常用來治療淋巴瘤樣丘疹病合并蕈樣霉菌病患者，在這些患者常觀察到淋巴瘤樣丘疹涂藥后消退。補(bǔ)骨脂素聯(lián)合A波長(zhǎng)的紫外線是治療淋巴瘤樣丘疹病的另一種常用方法。典型的用法是在開始階段每周2~3次。盡管它對(duì)消除一般的皮膚病變相當(dāng)有效，但復(fù)發(fā)很常見，而且罕有持續(xù)緩解的患者。這種療法最嚴(yán)重的潛在并發(fā)癥是鱗狀細(xì)胞增殖性病變及白內(nèi)障。小劑量的甲氨蝶呤(10~25mg,每周或每?jī)芍?次)一直被用來治療淋巴瘤樣丘疹價(jià)病。藥量應(yīng)調(diào)到最小以能抑制皮膚病變的活躍為度。大部分患者對(duì)本療法耐受良好，但甲氨蝶呤不宜用于有肝損害或骨髓造血功能不佳的思者。另外，對(duì)于甲氨蝶嶺累積用量達(dá)到1g的患者、建議進(jìn)行肝穿活檢以除外肝損害。對(duì)罹患淋巴瘤樣丘疹病的小兒患者，最常用的療法是口服抗生素或局部涂抹皮質(zhì)激素。其他藥物因存在全身性危害的風(fēng)險(xiǎn)而一直未被使用。原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤的治療視病變累及的范圍而定。比如，對(duì)局限的皮膚浸潤(rùn)病灶而言強(qiáng)烈的全身治療就不適宜。對(duì)治療效果的研究報(bào)告不常見，更沒有哪項(xiàng)研究顯示某種療法可帶來生存上的獲益。對(duì)于病灶局限的患者應(yīng)首先考慮局部治療，其中局部切除及局部放療最為常用。如果技術(shù)上可行，手術(shù)切緣距病灶應(yīng)有0.5cm,以保證切除完整徹底。局部放療常用電子線照射36~44Gy,放射野邊緣距病灶2cm或更遠(yuǎn);完全緩解率接近100%，但常見放射野之外皮膚部位的復(fù)發(fā)，發(fā)生率為30%一40%。將局部手術(shù)切除與局部放療進(jìn)行比較的研究資料為數(shù)不多，不過看起來這兩種治療方法的復(fù)發(fā)率相近。對(duì)于病灶局限的患者還可考慮“二線”療法，如局部化療、局部應(yīng)用皮質(zhì)激素或視黃素，然而這些療法效果如何，因數(shù)據(jù)有限尚不得而知。病變范圍較廣的原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤患者可考慮全身治療，常聯(lián)合局部治療。主要的全身治療有單藥或多藥聯(lián)合的化療以及生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑。由于研究資料本身數(shù)量有限，而且未能顯示這些療法在改善無病生存或復(fù)發(fā)率方面哪種更好，所以常將生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑作為一線治療，其中IFN-2α和口服貝沙羅汀(bexarotene)最常用，另外還有IFN-γ和IL-12。也有人將幾種生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用，如干擾素聯(lián)合口服貝沙羅汀。單藥化療包括甲氨蝶呤、阿霉素、依托泊苷、噴司他丁(pentostatin)及吉西他濱，用得最多的是甲氨蝶呤。最常用的聯(lián)合方案是環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿+潑尼松。其他以阿霉素為基礎(chǔ)的方案包括阿霉素+環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+博來霉素+潑尼松，阿霉素+環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+博來霉素+潑尼松+甲氨蝶呤。這些聯(lián)合方案看起來沒有哪個(gè)更優(yōu)，而且盡管進(jìn)行強(qiáng)烈的化療，復(fù)發(fā)率仍高達(dá)60%~80%。原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤在兒童罕見，其臨床過程與成人患者相似?？偟膩碚f預(yù)后較好，但即便經(jīng)受了強(qiáng)烈治療其皮膚病變的復(fù)發(fā)率仍居高不下。原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤如果出現(xiàn)皮膚以外膽器的侵犯就需要更強(qiáng)烈的治療，幾乎每例患者都需接受阿霉素為悲礎(chǔ)的聯(lián)合化療。通常，類似于非皮膚型間變性大細(xì)胞淋巴瘤的治療原則也適用于這些患者，包括使用生物制劑。八、展望(一)明確病因淋巴瘤樣丘疹病的病因仍是一個(gè)謎。迄今未有證據(jù)表明感染會(huì)導(dǎo)致淋巴瘤樣丘疹病流行病學(xué)研究正在進(jìn)行以期能找到病因方面的線索。淋巴瘤樣丘疹病與其他類型淋巴瘤的關(guān)聯(lián)性提示早期的淋巴祖細(xì)胞可能發(fā)生了基因改變，這可能是淋巴瘤樣丘疹病病因方面的一個(gè)早期事件。(二)明確發(fā)生淋巴瘤的危險(xiǎn)因素Bekkenk及其同事的研究未能鑒別出淋巴瘤樣丘疹病發(fā)展成淋巴瘤有哪些危險(xiǎn)因素已有人發(fā)現(xiàn)淋巴瘤樣丘疹病發(fā)展為與其細(xì)胞克隆相關(guān)的間變性大細(xì)胞淋巴瘤與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)功能的喪失有關(guān)，這種抑制功能的喪失源于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β受體復(fù)合體的失活突變。間變細(xì)胞淋巴瘤激酶基因的表達(dá)未見于淋巴瘤樣丘疹病，但可見于部分原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤患者，因此間變細(xì)胞淋巴瘤激酶的活性可能是淋巴瘤樣丘疹病進(jìn)展為間變性大細(xì)胞淋巴瘤患者，因此間變細(xì)胞淋巴瘤激酶的活性可能是淋巴瘤樣丘疹病進(jìn)展為間變性大細(xì)胞淋巴瘤的另一個(gè)危險(xiǎn)因素。淋巴瘤樣丘疹病患者發(fā)生霍奇金淋巴瘤及蕈樣霉菌病的風(fēng)險(xiǎn)如何更難以評(píng)估，尤其是人們發(fā)現(xiàn)大約10%的患者在有淋巴瘤樣丘疹病的臨床表現(xiàn)之前就發(fā)生了這兩種淋巴瘤:發(fā)生霍奇金淋巴瘤的一個(gè)可能危險(xiǎn)因素是CD30表達(dá)的失調(diào)，因?yàn)镃D30的高表達(dá)與霍奇金淋巴瘤R-S細(xì)胞的存活及增殖有關(guān)。R-S細(xì)胞的存活受NF-KB的活化及核轉(zhuǎn)移所調(diào)節(jié)，覃樣霉菌病的瘤細(xì)胞也是如此。因此，一個(gè)合理的假設(shè)就是，CD30高表達(dá)或其他途徑導(dǎo)致NF-KB異常激活，從而使淋巴瘤樣丘疹病患者發(fā)生霍奇金淋巴瘤及草樣霉菌病的風(fēng)險(xiǎn)提高了。(三)生物治療根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及既往經(jīng)驗(yàn)，有三種生物治療模式值得進(jìn)一步研究。首先是細(xì)胞因子，它可能對(duì)CD30陽性淋巴瘤細(xì)胞的增殖具有抑制作用。Yagi等證實(shí)在原發(fā)皮膚CD30陽性T細(xì)胞增殖性疾病可見Th2細(xì)胞因子mRNA的表達(dá)，據(jù)此，他們研究局部注射IFN-γ對(duì)皮膚病灶的療效。在1例CD30陽性間變性大細(xì)胞淋巴瘤及2例淋巴瘤樣丘疹病患者他們發(fā)現(xiàn)皮膚浸潤(rùn)的CD30陽性細(xì)胞數(shù)減少了，Th2細(xì)胞因子IL4和IL-10的mRNA轉(zhuǎn)錄水平下調(diào)了:局部注射重組IFN-γ治療皮膚病灶有效的患者，靜脈用干擾素亦有效。反之亦然。其次是抗CD30抗體，單用或耦聯(lián)某種毒素。針對(duì)CD30陽性細(xì)胞的抗CD30抗體中用或抗體耦聯(lián)毒索可能成為有用的治療模式，實(shí)驗(yàn)室及臨床數(shù)據(jù)已證實(shí)它們的療效。三是使用視黃素，如貝沙羅汀。目前認(rèn)為視黃酸的作用機(jī)制是通過與RAR及PXR的相互作用而誘導(dǎo)瘤細(xì)胞的凋亡。2022年07月20日
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 https://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133＆articleId=9388990315少見的皮膚外周T細(xì)胞淋巴瘤外周T細(xì)胞淋巴瘤較少累及皮膚，不管原發(fā)性或繼發(fā)性均是如此。在WHO-EORTC分類中描述了3種罕見的皮膚淋巴瘤，它們是原發(fā)皮膚γδT細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)皮膚侵襲性親上皮性CD8陽性細(xì)胞毒T細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)皮膚CD4陽性小/中T細(xì)胞淋巴瘤。后兩種淋巴瘤的名稱是暫定的。需要強(qiáng)調(diào)的是：在考慮上述了種淋巴瘤時(shí)，必須通過全面的臨床檢查和準(zhǔn)確的病史收集以除外蕈樣霉菌病。原發(fā)皮膚γδT細(xì)胞淋巴瘤1.定義原發(fā)皮膚γδT細(xì)胞淋巴瘤是由成熟、活化且具有細(xì)胞毒表型的γδT淋巴細(xì)胞克隆性增殖形成的一類淋巴瘤。它包括過去已知的具有γδT表型的皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤。這種淋巴瘤也可能始發(fā)于黏膜部位。2．流行病學(xué)原發(fā)皮膚1T細(xì)胞淋巴瘤罕見，占所有皮膚工細(xì)胞淋巴瘤的1%左右。大部分病例發(fā)生于成人，沒有性別差異。3．病因這種皮膚淋巴γδT細(xì)胞淋巴瘤經(jīng)常表現(xiàn)為廣泛的皮膚病變，尤多見于四肢。5.臨床特征原發(fā)皮膚γδT細(xì)胞淋巴瘤的臨床表現(xiàn)多種多樣，多是以皮膚的斑片狀病灶為主，有些患者有真皮深部或皮下的腫塊，伴或不伴有表皮的壞死或潰瘍。病灶最常見于手足的皮膚，但其他部位也可見到。常見該淋巴瘤播散至黏膜及其他結(jié)外臟器，但累及淋巴結(jié)、脾及骨髓不常見?？梢娛妊C合征。大部分患者表現(xiàn)有B癥狀，如發(fā)熱、盜汗及體重減輕。6.形態(tài)學(xué)特點(diǎn)(1)大體:可發(fā)生于全身皮膚，而四肢多見，呈斑片或斑塊，可發(fā)生潰瘍。(2)鏡下:①皮膚病變主要有3種浸潤(rùn)方式:表皮、真皮及皮下。同一患者的不同活檢標(biāo)本甚至同一標(biāo)本可見一種以上浸潤(rùn)方式。表皮型瘤細(xì)胞浸潤(rùn)，可呈柏哲病樣(Pagetoid)網(wǎng)狀改變。皮下型瘤細(xì)胞浸潤(rùn)與皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤相似，于皮下組織脂肪細(xì)胞間浸潤(rùn)，但常累及真皮和表皮;②瘤細(xì)胞中至大，染色質(zhì)粗塊狀，而呈泡狀核及核仁明顯的母細(xì)胞樣大細(xì)胞少見:③瘤細(xì)胞凋亡及壞死常見。常見血管浸潤(rùn)。7.免疫表型CD3陽性，CD2陽性，CD56陽性，TCR8陽性，TIA-1陽性，顆粒酶B陽性，穿孔素陽性，CD45RO陽性，CD7多數(shù)陽性，CD8多數(shù)陽性，βF1陰性，CD5陰性，CD4陰性。8.遺傳學(xué)TCRy和δ基因重排陽性，EBER陰性。9.推測(cè)的起源細(xì)胞可能起源于免疫系統(tǒng)功能上成熟、活化的細(xì)胞毒γδT細(xì)胞。10.預(yù)后及預(yù)測(cè)因素原發(fā)皮膚γδT細(xì)胞淋巴瘤對(duì)多種化療藥及射線均抗拒，預(yù)后不良，中位生存期僅15個(gè)月左右。有皮下脂肪組織浸潤(rùn)的患者相對(duì)于僅有表皮或真皮病變的預(yù)后更差。一、放射治療的適應(yīng)證與原則總的來說，原發(fā)皮膚的CD30陽性T細(xì)胞增殖性疾病及少見的皮膚外周T細(xì)胞淋巴瘤。對(duì)放射線均非常敏感，故放射治療是非常好的選擇之一，根據(jù)患者腫瘤分布部位可以酌情選擇局部電子線照射或全身電子線放療(TBSB)。局部放療適用于好發(fā)于四肢的單一病損、全身電子線照射后的腋窩、腹股溝等褶皺處或肩背部劑量欠缺處補(bǔ)量。局部放療后完全緩解率基本能達(dá)到100%，但是其野外皮膚復(fù)發(fā)率相當(dāng)高，約30%~40%。全身電子線放療主要應(yīng)用于蕈樣霉菌病，較少應(yīng)用于上述幾類CTCL。但是如果是反復(fù)射野外皮膚復(fù)發(fā)者，可考慮行全身電子線放療的方法。二、放射治療技術(shù)與方法(一)局部放療1.放療設(shè)備與放射源一般采用4~9MV電子線。大多數(shù)(95%)病變不超過真皮層(一般≤5mm),因此4~9MV電子線95%的劑量能夠穿透2cm的深度，同時(shí)不會(huì)對(duì)深層組織造成損害。2.照射靶區(qū)射野邊緣應(yīng)限制在肉眼可視病變范圍外1~2cm。3.照射劑量總劑量一般控制在36~44Gy。4.放射治療注意事項(xiàng)及處理應(yīng)注意穿透性放療可能導(dǎo)致急性放療副作用，包括脫發(fā)、脫甲及放射性皮炎等，長(zhǎng)期放療可能導(dǎo)致毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、局部皮膚干燥癥，甚至致癌。通?？梢杂萌掖及啡楦?比亞芬)對(duì)射野內(nèi)皮膚反應(yīng)進(jìn)行對(duì)癥處理。(二)全身電子線放療2022年07月20日578
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胡凱主任醫(yī)師 北京高博醫(yī)院 淋巴瘤骨髓瘤科 T細(xì)胞淋巴瘤屬于非霍奇金淋巴瘤的一種類型，異質(zhì)性非常強(qiáng)，整體預(yù)后較差。近年來，隨著復(fù)發(fā)/難治T系淋巴瘤患者數(shù)量逐年上升，如何改善這類患者的預(yù)后成為現(xiàn)階段臨床所面臨的一大難題。CAR-T細(xì)胞療法近幾年來在B細(xì)胞淋巴瘤患者的治療中大放異彩，對(duì)于T細(xì)胞淋巴瘤，CAR-T細(xì)胞療法同樣被寄予厚望，諸多研究陸續(xù)開展。在剛剛結(jié)束的第27屆歐洲血液學(xué)會(huì)（EHA）年會(huì)上，高博醫(yī)學(xué)（血液?。┍本┭芯恐行谋本└卟┎┤梳t(yī)院胡凱主任團(tuán)隊(duì)匯報(bào)了CD7CAR-T細(xì)胞治療復(fù)發(fā)/難治T細(xì)胞淋巴瘤的療效與安全性（摘要號(hào)1236）。CAR-T細(xì)胞用于T細(xì)胞淋巴瘤，希望與挑戰(zhàn)并存在淋巴瘤領(lǐng)域，復(fù)發(fā)/難治T細(xì)胞淋巴瘤的治療是現(xiàn)階段臨床面臨的一大難題，一方面是因?yàn)榻陙磉@類患者逐漸增多，給臨床治療帶來一定的挑戰(zhàn)；同時(shí)另一方面，在化療和靶向、免疫治療方面，T細(xì)胞淋巴瘤的進(jìn)展仍落后于B細(xì)胞淋巴瘤，可供選擇的藥物有限。近年來，隨著CAR-T細(xì)胞治療在B細(xì)胞淋巴瘤中的應(yīng)用逐漸成熟，將這一新型療法拓展至T細(xì)胞淋巴瘤，特別是復(fù)發(fā)難治患者，為臨床增加治療選擇，是領(lǐng)域內(nèi)專家學(xué)者關(guān)注的共同課題。但既往，受限于CAR-T細(xì)胞培養(yǎng)困難、體外自殺等問題，CAR-T細(xì)胞療法在T細(xì)胞淋巴瘤患者中的應(yīng)用進(jìn)展相對(duì)緩慢。即使隨著研究探索的不斷深入，技術(shù)的進(jìn)步與發(fā)展，上述問題得到了解決，但不可否認(rèn)的是，CAR-T細(xì)胞治療要成功用于T細(xì)胞淋巴瘤，仍面臨著諸多的挑戰(zhàn)與困難，主要包括以下幾個(gè)方面：第一、需要解決CAR-T細(xì)胞來源的問題。很多T細(xì)胞淋巴瘤患者，尤其是T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤患者，外周血存在腫瘤細(xì)胞污染，采集未被腫瘤細(xì)胞污染的T細(xì)胞非常困難，即使能采集到患者的T細(xì)胞，這些細(xì)胞往往已經(jīng)惡化，且功能受影響。因此，對(duì)于T細(xì)胞淋巴瘤患者來說，采集患者自身健康T細(xì)胞成為CAR-T在T細(xì)胞淋巴瘤中應(yīng)用的一大難題。第二、CAR-T細(xì)胞回輸后，患者的T細(xì)胞在一段時(shí)間內(nèi)被清除，造成細(xì)胞免疫缺陷，這種免疫缺陷對(duì)患者的危害要比B細(xì)胞缺乏所帶來的體液免疫缺陷更加嚴(yán)重，對(duì)患者整體免疫功能的影響更大。帶來的直接后果是臨床需要處理患者在嚴(yán)重免疫缺陷時(shí)期的感染問題。這也是CAR-T細(xì)胞治療用于T細(xì)胞淋巴瘤的另一個(gè)困難。第三、與既往研究類似，團(tuán)隊(duì)研究結(jié)果也提示，患者在接受CAR-T細(xì)胞治療之后出現(xiàn)血液學(xué)毒性，全血細(xì)胞減少的時(shí)間延長(zhǎng)，這需要引起臨床的高度關(guān)注。第四，T細(xì)胞淋巴瘤相對(duì)惡性程度更高，在治療前的腫瘤負(fù)荷較高，CAR-T治療之后如何減少?gòu)?fù)發(fā)，延長(zhǎng)CAR-T的療效，也是現(xiàn)階段臨床需要解決的問題。綜上，雖然目前CAR-T細(xì)胞治療的實(shí)驗(yàn)室相關(guān)技術(shù)已經(jīng)相對(duì)成熟，但現(xiàn)階段要用于T細(xì)胞淋巴瘤患者，臨床仍面臨一系列需要逐一解決的實(shí)際問題。探索特色全流程管理，研究成果不負(fù)眾望團(tuán)隊(duì)此次在EHA年會(huì)上展示的研究，納入了瘤種多樣、治療難度大的T細(xì)胞淋巴瘤患者，包括T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤、成熟T細(xì)胞的淋巴瘤、肝脾T細(xì)胞淋巴瘤、單形性親上皮性腸道T細(xì)胞淋巴瘤，這些患者多為造血干細(xì)胞移植之后復(fù)發(fā)，腫瘤負(fù)荷較高。但盡管如此，研究仍取得了較為滿意的成果。數(shù)據(jù)顯示ORR為100%，CR率為90%，PR率10%。由此可見，研究納入的所有患者均通過橋接化療+CAR-T治療后獲得了緩解。對(duì)于CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增過程，本研究中觀察到的CD7CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增規(guī)律和CD19CAR-T細(xì)胞基本相似，但CD7CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增的峰值略有后延。在安全性方面，患者短期的CRS和ICANS等常見的CAR-T不良反應(yīng)發(fā)生率與既往在B細(xì)胞淋巴瘤患者中觀察到的類似，短期的感染風(fēng)險(xiǎn)也未明顯增加，但血液學(xué)毒性的持續(xù)時(shí)間有延長(zhǎng)趨勢(shì)。研究之所以能取得如此突出的效果，主要是團(tuán)隊(duì)在以下幾個(gè)方面對(duì)患者進(jìn)行了全流程的管理。1.在CAR-T細(xì)胞治療之前進(jìn)行了以減瘤為目的的橋接治療，降低患者外周血的腫瘤負(fù)荷，使患者自身的T細(xì)胞計(jì)數(shù)達(dá)到被采集和使用的標(biāo)準(zhǔn)。這一治療方案也是研究的特色之一。在研究中，患者通過橋接治療，外周血達(dá)到CR狀態(tài)，為采集足夠的T細(xì)胞奠定了基礎(chǔ)。2.對(duì)于患者CAR-T細(xì)胞治療后的感染問題，研究團(tuán)隊(duì)給予了患者相對(duì)較強(qiáng)的抗感染策略，同時(shí)參考異基因造血干細(xì)胞移植后免疫缺陷期的抗感染預(yù)防策略，對(duì)患者進(jìn)行感染預(yù)防和保護(hù)，這使得短期內(nèi)，患者未出現(xiàn)嚴(yán)重感染事件。3.關(guān)于后期預(yù)防復(fù)發(fā)的問題，本研究采用了微小殘留?。∕RD）這一指標(biāo)來對(duì)患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。對(duì)于高危的患者，建議其在CAR-T治療后，再進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植，來降低復(fù)發(fā)可能性，以達(dá)到治愈的目標(biāo)。未來可期，多層次探索持續(xù)優(yōu)化CAR-T治療T細(xì)胞淋巴瘤的全流程管理這一初步的研究探索對(duì)后續(xù)的臨床實(shí)踐帶來了有益啟示：首先，對(duì)于CD7陽性的復(fù)發(fā)/難治T細(xì)胞淋巴瘤患者，CAR-T治療是一條非常有效的治療途徑，且安全性較好，大部分患者可通過這一治療實(shí)現(xiàn)再次緩解。其次，考慮到T細(xì)胞淋巴瘤惡性度高，在CAR-T治療達(dá)到CR后，還要積極思考后續(xù)的維持治療，不能完全依賴于CAR-T細(xì)胞治療這一種治療方式實(shí)現(xiàn)治愈，CAR-T細(xì)胞治療更多的是給患者的后續(xù)治療提供較好的基礎(chǔ)。再者，由于CAR-T治療后期的反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，遠(yuǎn)期不良事件的監(jiān)測(cè)對(duì)T細(xì)胞淋巴瘤的CAR-T治療尤為重要，重點(diǎn)需要關(guān)注以下三個(gè)方面。第一，針對(duì)CAR-T治療后遠(yuǎn)期機(jī)會(huì)性感染，需要積極做好影像學(xué)、病原學(xué)監(jiān)測(cè)，當(dāng)患者出現(xiàn)相關(guān)癥狀時(shí)，需要進(jìn)行鑒別診斷，做到早發(fā)現(xiàn)早治療；第二，患者血象的延遲恢復(fù)需要臨床高度關(guān)注；第三，很多高度惡性的T細(xì)胞淋巴瘤在CAR-T治療后雖然可獲得較長(zhǎng)的緩解期，但有復(fù)發(fā)的可能，需要密切監(jiān)測(cè)，建議在完全緩解期內(nèi)盡早做后續(xù)的治療。總的來說，在T細(xì)胞淋巴瘤患者中，CAR-T治療同樣具有較好的應(yīng)用前景，是能使患者有效達(dá)到再次緩解的一個(gè)治療手段。未來CAR-T治療在T細(xì)胞淋巴瘤中應(yīng)用和研究方向體現(xiàn)在以下三點(diǎn)：?1.在T細(xì)胞淋巴瘤患者的管理中，CAR-T治療應(yīng)該作為整體綜合治療的部分之一，而不應(yīng)完全依賴于這一種治療手段來實(shí)現(xiàn)腫瘤治愈的目標(biāo)，對(duì)此，還需要進(jìn)一步探索。2.CAR-T治療后T細(xì)胞淋巴瘤患者免疫重建機(jī)制的探索，以及如何促進(jìn)患者免疫功能的恢復(fù)，同樣是一個(gè)重要課題。3.?對(duì)于CAR-T治療后復(fù)發(fā)患者的治療選擇，也是未來的研究方向，哪些患者可以選擇移植，哪些患者需要其他CAR-T治療靶點(diǎn)的序貫治療或者挽救性治療，這些個(gè)體化策略的制定需要更多的循證證據(jù)支持。附：研究簡(jiǎn)介摘要號(hào)：P1236匯報(bào)人：高博醫(yī)學(xué)（血液病）北京研究中心北京高博博仁醫(yī)院楊帆研究方法：2017年8月至2022年1月，研究共納入10例復(fù)發(fā)/難治性T細(xì)胞淋巴瘤患者，中位年齡為32（19~72）歲。所有患者在CAR-T細(xì)胞輸注前均接受橋接治療。試驗(yàn)前病理結(jié)果顯示腫瘤中的CD7抗原表達(dá)均為陽性?；颊咴贑AR-T細(xì)胞輸注前接受FC方案（氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺）。研究采用定量PCR和流式細(xì)胞術(shù)監(jiān)測(cè)CAR-T細(xì)胞的動(dòng)力學(xué)和功能。在進(jìn)行CAR-T輸注后，每3個(gè)月進(jìn)行PET-CT及骨髓穿刺檢查，以評(píng)價(jià)療效。研究結(jié)果：CAR-T細(xì)胞輸注后體內(nèi)擴(kuò)增峰值時(shí)間中位數(shù)為輸注后14天（范圍為11~29天），CAR-T細(xì)胞峰值水平中位數(shù)為7.94×107/L（范圍為1.61×107/L~49×107/L）。（本研究CAR由上海雅科生物科技提供）。細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）的發(fā)生率為90%（9/10），其中20%（2/10）為3級(jí)，嚴(yán)重免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）的發(fā)生率（4級(jí)）為10%（1/10）。在療效方面，10例患者的總緩解率（ORR）為100%，其中，9例（90%）患者達(dá)到完全緩解（CR），1例（10%）MEITL患者達(dá)到部分緩解（PR）。中位隨訪時(shí)間4.8個(gè)月（范圍為3.2~14個(gè)月）期間，8例患者存活（8/10，80%），其中，7例患者在截止日前保持CR（7/10，70%），1例T-LBL患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展（PD）并帶瘤存活（1/10，10%）。2例（2/11，20%）T-LBL患者死于感染。研究結(jié)論：CD7CAR-T細(xì)胞治療r/rT細(xì)胞淋巴瘤，療效較好，CRS也可管理。但需要密切關(guān)注持續(xù)性血細(xì)胞減少和感染的發(fā)生率，對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。2022年07月11日733
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關(guān)軍主治醫(yī)師 武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 血液內(nèi)科 幾年前的一個(gè)病例至今仍記憶猶新：一個(gè)年輕的新婚妻子，全身皮疹至皮膚科就診，后來白細(xì)胞、血小板進(jìn)行性下降、反復(fù)高熱，經(jīng)過多方驗(yàn)證，包括皮膚活檢，病理，骨髓流式免疫分型，受體基因重排，發(fā)現(xiàn)在患者的骨髓里存在一群少量的異常γδT細(xì)胞。診斷呼之欲出，治療迫在眉睫。 家屬非常焦急，要求至另一醫(yī)院就診。電話隨訪，可惜在外院后續(xù)的檢查中沒有發(fā)現(xiàn)類似的細(xì)胞。聽說，后來病情再次加重，到難以治療的地步。 皮膚γδT細(xì)胞淋巴瘤。這種疾病本身也沒有絕對(duì)有效、能保終身、平穩(wěn)又安全的治療手段。最近科室接診的1例輾轉(zhuǎn)全國(guó)數(shù)家大型腫瘤中心的同樣病癥患者的治療經(jīng)歷也印證了這一點(diǎn)。不過需要認(rèn)識(shí)到的一點(diǎn)是，皮膚γδT細(xì)胞淋巴瘤，是皮膚淋巴瘤中有可能會(huì)合并噬血細(xì)胞綜合征的一種疾病類型。一旦懷疑皮膚腫瘤又同時(shí)存在噬血，需要有針對(duì)性的去尋找γδT細(xì)胞，盡早啟動(dòng)治療甚至造血干細(xì)胞移植。2021年09月12日564
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汪旸主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 皮膚性病科 作者：劉珂岑，汪旸 作者單位：北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚淋巴瘤研究組近期有一些皮膚淋巴瘤的患兒和家長(zhǎng)向我咨詢有關(guān)色素減退型蕈樣肉芽腫的問題，在這里就對(duì)這種特殊類型的蕈樣肉芽腫向大家做一些簡(jiǎn)單的介紹。 皮膚T細(xì)胞淋巴瘤是以皮膚中浸潤(rùn)腫瘤性的T淋巴細(xì)胞為特征的非霍奇金淋巴瘤，而蕈樣肉芽腫/蕈樣霉菌?。∕F）是臨床上最常見的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的亞型，約占80%[1]。而色素減退型蕈樣肉芽腫（HMF）則是蕈樣肉芽腫的一個(gè)特殊類型。需要注意的是，色素減退型蕈樣肉芽腫并非一個(gè)世界衛(wèi)生組織-歐洲癌癥研究和治療組織（WHO-EORTC）分類下的一個(gè)診斷，而是蕈樣肉芽腫的一種臨床病理分型，即臨床醫(yī)生根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及皮損的病理切片進(jìn)行的一個(gè)分類。色素減退型蕈樣肉芽腫的臨床表現(xiàn)色素減退型蕈樣肉芽腫（HMF）通常表現(xiàn)為圓形或不規(guī)則的色素減退斑片或扁平斑塊，表面有細(xì)碎鱗屑，通常不會(huì)出現(xiàn)皮膚萎縮。病變通常無癥狀或有輕微瘙癢，主要位于軀干、臀部和四肢。與經(jīng)典型蕈樣肉芽腫相比，上肢病變更傾向于發(fā)生在手背側(cè)，而不是不受陽光照射的手掌側(cè)[4]。（圖1-3）HMF患者起病年齡通常較小，HMF也是兒童/青少年蕈樣肉芽腫最常見的亞型[2]。特別是在亞洲人群中，發(fā)病年齡相對(duì)較小。色素減退型蕈樣肉芽腫的患者較普通類型的蕈樣肉芽腫患者而言，通常對(duì)治療的反應(yīng)更好，整體預(yù)后也較好[3]。圖1-3：色素減退型蕈樣肉芽腫的臨床表現(xiàn)色素減退型蕈樣肉芽腫的鑒別診斷因色素減退型蕈樣肉芽腫（HMF）一般進(jìn)展緩慢，且有多種常見疾病的皮損與其非常類似，故在早期常與炎癥后色素減退、色素減退性副銀屑病、白色糠疹、花斑癬、白癜風(fēng)、特發(fā)性點(diǎn)狀色素脫失等相對(duì)常見的疾病混淆。這些疾病在臨床/病理表現(xiàn)上可能非常類似，但臨床過程、疾病預(yù)后及治療方案則大有不同。因此，想要明確診斷HMF并不能僅僅依賴病理報(bào)告，還需要有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、病理切片及其他必要的輔助檢查如免疫組化染色等進(jìn)行進(jìn)一步的鑒別診斷。色素減退型蕈樣肉芽腫的與普通MF的區(qū)別除去兩者臨床表現(xiàn)上的不同，在病理上兩者的區(qū)別對(duì)于鑒別色素減退型蕈樣肉芽腫與普通MF也很重要。特別在免疫組化染色上，色素減退型MF與普通MF相比表現(xiàn)為更多的CD8陽性表型，CD7陽性減少，并且大部分標(biāo)本CD30染色呈陰性。[4] （圖4）圖4：色素減退型蕈樣肉芽腫的病理表現(xiàn)色素減退型蕈樣肉芽腫的預(yù)后由于色素減退型蕈樣肉芽腫（HMF）本身發(fā)病率相對(duì)較低，目前關(guān)于HMF預(yù)后相關(guān)的研究數(shù)據(jù)仍較少。但從已發(fā)表的研究和我中心的治療經(jīng)驗(yàn)上看，幾乎所有的患者在初診時(shí)仍處于T1、T2期的早期階段，且極少有患者會(huì)進(jìn)展至腫瘤期。大部分患者在經(jīng)過正規(guī)的治療后都可以達(dá)到臨床治愈，僅有小部分患者在皮損完全清除后出現(xiàn)復(fù)發(fā)[2, 5, 6]。因此，與普通MF相比，HMF的預(yù)后良好，各位患友和家長(zhǎng)朋友們也無需過分焦慮。色素減退型蕈樣肉芽腫的治療方式由于色素減退型蕈樣肉芽腫患者年齡通常較小，預(yù)后相對(duì)普通蕈樣肉芽腫相比也較好，綜合考慮治療的作用與副作用，一般首選窄譜中波紫外線（NB-UVB）全身治療。少部分患者可合并其他亞型的蕈樣肉芽腫，如普通蕈樣肉芽腫、毛囊型蕈樣肉芽腫，亦有出現(xiàn)大細(xì)胞轉(zhuǎn)化的報(bào)道。若合并其他蕈樣肉芽腫，則可能需要更積極的治療手段，如干擾素、甲氨蝶呤、阿維A等系統(tǒng)性治療。[2]參考文獻(xiàn)：[1] Foss FM, Girardi M. Mycosis Fungoides and Sezary Syndrome. Hematol Oncol Clin North Am. 2017;31(2):297-315.[2] Lim HLJ, Tan EST, Tee SI, et al. Epidemiology and prognostic factors for mycosis fungoides and Sézary syndrome in a multi-ethnic Asian cohort: a 12-year review. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2019;33(8):1513-1521.[3] Rodney IJ, Kindred C, Angra K, Qutub ON, Villanueva AR, Halder RM. Hypopigmented mycosis fungoides: a retrospective clinicohistopathologic study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017;31(5):808-814.[4] Ahn CS, ALSayyah A, Sangüeza OP. Mycosis fungoides: an updated review of clinicopathologic variants. Am J Dermatopathol. 2014;36(12):933-951.[5] Heng YK, Koh MJ, Giam YC, Tang MB, Chong WS, Tan SH. Pediatric mycosis fungoides in Singapore: a series of 46 children. Pediatr Dermatol. 2014;31(4):477-482.[6] Tan ES, Tang MB, Tan SH. Retrospective 5-year review of 131 patients with mycosis fungoides and Sézary syndrome seen at the National Skin Centre, Singapore. Australas J Dermatol. 2006;47(4):248-252.2021年08月22日10604
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趙智剛主任醫(yī)師 天津市第一中心醫(yī)院 血液科 血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma,AITL）是一種侵襲性外周T細(xì)胞淋巴瘤，目前認(rèn)為起源于濾泡輔助T細(xì)胞。發(fā)病率占非霍奇金淋巴瘤的1%-2%，T細(xì)胞淋巴瘤的15%-20%。好發(fā)于中老年人，中位年齡62-65歲，無明顯性別差異。01病因病因不明，可能致病因素有：1.藥物：主要為抗生素2.感染性疾?。喊?xì)菌、真菌、病毒引起的感染。目前認(rèn)為EB病毒感染與AITL高度相關(guān)。3.機(jī)體免疫異常02病理1.組織學(xué)：AITL具有獨(dú)特的臨床病理和生物學(xué)行為，病理組織學(xué)檢查是診斷該病的主要依據(jù)。鏡下通常表現(xiàn)為淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，破壞區(qū)內(nèi)見豐富血管及大量的異形淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，高內(nèi)皮靜脈增生并呈分支狀，可見大量多克隆性細(xì)胞，濾泡和生發(fā)中心消失，但濾泡樹突細(xì)胞（FDC）顯著增多，可見有數(shù)量不等的B免疫母細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、上皮樣組織細(xì)胞、漿細(xì)胞和漿母細(xì)胞散在分布于腫瘤細(xì)胞間。2.免疫表型：腫瘤細(xì)胞來源于生發(fā)中心濾泡輔助性T淋巴細(xì)胞，除了能夠表達(dá)T細(xì)胞相關(guān)抗原CD3、CD4、CD45R0外，同時(shí)還表達(dá)CD10、CXCL13、PD-1、Bcl-6等。其中，PD-1及CXCL13表達(dá)率超過90%。CD21、CD23及CD35染色提示FDC增生明顯，伴血管周圍生長(zhǎng)趨勢(shì)。3.遺傳學(xué)：PCR檢測(cè)75%病例TCR重排，10%IgH重排。AITL患者具有較高的TET2、IDH2、DNMT3A突變發(fā)生，其中TET2突變與患者預(yù)后不良有關(guān)。03臨床表現(xiàn)AITL臨床病程多呈侵襲性，起病多為進(jìn)展期，表現(xiàn)為廣泛淋巴結(jié)腫大，結(jié)外器官受累伴B癥狀?；颊呙庖吖δ艿拖?，易發(fā)生感染。發(fā)熱、皮疹、全身淋巴結(jié)腫大和多克隆γ球蛋白血癥為本病特點(diǎn)。皮疹常伴瘙癢，其它常見癥狀有水腫、胸腔積液、關(guān)節(jié)炎和腹水。部分患者常伴有自身免疫紊亂。04相關(guān)檢查1.血常規(guī)：可有貧血、白細(xì)胞升高、嗜酸性粒細(xì)胞增多等2.生化：乳酸脫氫酶常升高3.免疫學(xué)指標(biāo)：約半數(shù)以上患者出現(xiàn)免疫復(fù)合體、抗平滑肌抗體、高丙種球蛋白血癥，部分可見RF陽性、ANA陽性、抗SAA陽性等4.影像學(xué)檢查：B超、CT、MRI、PET-CT等5.骨穿：常累及骨髓05診斷1.特征性臨床表現(xiàn)：有自限性或抗炎治療后好轉(zhuǎn)的病史，伴發(fā)熱、皮疹、全身淋巴結(jié)腫大和多克隆高2.典型的病理學(xué)特征：濾泡輔助T細(xì)胞免疫表型及濾泡外FDC顯著增生等06治療目前缺乏標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，推薦：1.首選臨床試驗(yàn)2.或多藥聯(lián)合化療±ISRT（受累部位照射），CR后可行自體造血干細(xì)胞移植。3.復(fù)發(fā)難治：臨床試驗(yàn)或二線治療4.常用一線治療方案：BV+CHP（CD30+）、CHOEP、CHOP、EPOCH等5.常用二線治療方案：DHAP、ESHAP、GDP、GemOx、ICE、西達(dá)苯胺、BV（CD30+）、苯達(dá)莫司汀、來那度胺等07預(yù)后PIAI評(píng)分：年齡>60歲、PS≥2、結(jié)外病變>1處、B癥狀、血小板計(jì)數(shù)<150×10^9/L0-1：低危組 2-5：高危組參考文獻(xiàn)：1.Massimo Federico,Thomas Rudiger,Monica Bellei,et al.Clinicopathologic characteristics of angioimmunoblastic T-cell lymphoma: analysis of the international peripheral T-cell lymphoma project.J Clin Oncol. 2013 Jan 10;31(2):240-246.2.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology T Cell Lymphoma Version 1.2021.2021年04月02日7307
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夏亮副主任醫(yī)師 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 血液內(nèi)科 請(qǐng)問KT細(xì)胞淋巴瘤鼻型是我們國(guó)家比較常見的一種淋巴瘤的雅興與EBV病毒感染密切相關(guān)，這種類型的淋巴瘤往往是一個(gè)高度清晰的淋巴瘤，而且容易侵犯血管早期的話，我們可以通過放療以及聯(lián)合化療的方式使得相當(dāng)一部分患者獲得治愈，但于對(duì)于進(jìn)展期，特別是三四期的患者，尤其是合并噬血細(xì)胞綜合征的患者，這部分患者往往預(yù)后比較差，很多病人的話，如果不能及時(shí)有效的治療的話，通常會(huì)在短時(shí)間內(nèi)導(dǎo)致患者死亡。2019年09月17日1903
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