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夏冰副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 血液科 還有就是哦。 胃Mo淋巴瘤分期依據(jù)是什么？是否是根據(jù)pet來(lái)分期的，呃，為Mo淋巴瘤，呃，它的一個(gè)的分期，其實(shí)呃，這個(gè)我是做過(guò)研究的，它可以用an another分期系統(tǒng)，用魯gano分期系統(tǒng)，也可以用這個(gè)，呃，就是呃，這個(gè)這個(gè)T，呃，叫就是實(shí)體流的TM的一個(gè)分期系統(tǒng)，但是我們發(fā)現(xiàn)它，呃，分期系統(tǒng)對(duì)于他來(lái)說(shuō)最好的就是一個(gè)魯嘎諾的分級(jí)系統(tǒng)，它pet的話(huà)，呃，您說(shuō)的pet分期只是說(shuō)它的一個(gè)影像，呃，一般的話(huà)就是說(shuō)條件允許也會(huì)做這個(gè)pet，但是的話(huà)它的分期它有自己的一個(gè)系統(tǒng)，叫做乳甘諾分區(qū)系統(tǒng)，它是根據(jù)你這個(gè)穿沒(méi)穿透胃的這個(gè)，呃，黏膜，然后呃基層還有外面的漿膜層轉(zhuǎn)沒(méi)轉(zhuǎn)移到腹腔，有沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這樣乳剛no的一個(gè)分期系統(tǒng)，而且為冒淋巴瘤，它是一個(gè)惰性的，呃，我不知道它。 和一個(gè)免疫組化，還有為Mo一定要注意看他的一個(gè)，就是說(shuō)治療上面，看他的這個(gè)胃的幽門(mén)螺桿菌的一個(gè)HP有沒(méi)有感染，他對(duì)于早期HP陽(yáng)性的話(huà)，其實(shí)不需要化療，只需要抗HP治療，這個(gè)我不知道您具體是什么情況，您后續(xù)咱們可以在那個(gè)，呃。 在一，呃，再聯(lián)，呃，您可以發(fā)給我，我把分期和這個(gè)，嗯，這些就是說(shuō)他的目前的一個(gè)治療措施，我2022年09月04日
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 外周T細(xì)胞淋巴瘤-非特異型(peripheralT-celllymphoma,unspecifed,PTCL-U)是PTCL中最常見(jiàn)的亞型，它包括了大部分淋巴結(jié)性的(偶爾也有結(jié)外的)未能獨(dú)立分型的PTCL，還包括T區(qū)(Tzone)和淋巴上皮樣細(xì)胞(Lennert淋巴瘤)兩種形態(tài)學(xué)變異型。所謂“非特異型”，即強(qiáng)調(diào)這一-類(lèi)疾病與已明確的各種獨(dú)立的T細(xì)胞淋巴瘤的定義都不符合。PTCL-U是一類(lèi)異質(zhì)性疾病，在排除其他特殊類(lèi)型T細(xì)胞淋巴瘤后，方可診斷PTCL-U。臨床上表現(xiàn)為侵襲性的病程，對(duì)化療不敏感，易復(fù)發(fā)，5年生存率為25%~47%。一、流行病學(xué)和病因?qū)WPTCL-U有明顯地域和種族分布差異，亞洲東方人較歐美白種人發(fā)病率高(1.4:1),黑種人較白種人發(fā)病率高(1.3:1)。在西方國(guó)家，PTCL-U的發(fā)病率低，占非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin‘slymphoma,NHL)發(fā)病的7%~10%，占PTCL發(fā)病的25%~40%。在亞洲國(guó)家，PTCL-U發(fā)病率較高，占NHL發(fā)病的15%~22%，約占PTCL的50%。PTCL-U是最常見(jiàn)的T細(xì)胞淋巴瘤亞型。PTCL-U患者以中老年人多見(jiàn)，中位年齡約為55歲，兒童少見(jiàn)，國(guó)內(nèi)幾組報(bào)道的中位年齡為39~43歲，較國(guó)外報(bào)告的年齡小。男性多見(jiàn)，男女比例約為2:1。PTCL-U的病因尚不明確。病毒感染是一些T細(xì)胞淋巴瘤的病因，例如嗜人類(lèi)T淋巴細(xì)胞病毒I型(humanTlymphotrophicvirusI,HTLV-I)是成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤(adutT-cellleukemia,ATL)的病因。EB病毒感染與B細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生有關(guān)，這種聯(lián)系也發(fā)現(xiàn)存在于一些T細(xì)胞淋巴瘤類(lèi)型中。有研究發(fā)現(xiàn)，EB病毒感染與PTCL侵犯的部位相當(dāng)一致。當(dāng)然，PTCL-U主要的病因還不清楚。二、細(xì)胞形態(tài)學(xué)和組織病理學(xué)PTCL-U的病理診斷是排除性診斷，除外了已經(jīng)明確分類(lèi)的T細(xì)胞淋巴瘤，才歸入此類(lèi)。其病理表現(xiàn)多樣，最常累及淋巴結(jié)，也可累及骨髓、脾臟和結(jié)外組織，結(jié)外受累多見(jiàn)于皮膚和胃腸道。(一)淋巴結(jié)受累淋巴結(jié)彌漫性腫大，魚(yú)肉樣，質(zhì)脆嫩。鏡下見(jiàn)淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)部分或全部破壞，副皮質(zhì)區(qū)異型淋巴細(xì)胞彌漫浸潤(rùn)。病變發(fā)展可累及整個(gè)淋巴結(jié)乃至淋巴結(jié)被膜及周?chē)浗M織。異型淋巴細(xì)胞形態(tài)多樣，從小、中到大細(xì)胞，比例不等，范圍寬廣，可以高度多形性，也可以單一-性。大部分病例的核中等或偏大，呈不規(guī)則多形性、染色質(zhì)粗或泡狀核，核仁突出，核分裂多見(jiàn)。小T瘤細(xì)胞仍可見(jiàn)核形不規(guī)則，但異型性較小，染色質(zhì)濃染、核仁通常較小，胞質(zhì)少、嗜堿性。中型細(xì)胞與大型T瘤細(xì)胞核異型性明顯，可見(jiàn)呈所謂海蜇及胚胎樣、腦回樣核和泡狀核，染色質(zhì)粗，核仁大、胞質(zhì)多豐富，嗜堿性。大細(xì)胞型T免疫母細(xì)胞核橢圓形或圓形，染色質(zhì)粗，有-到數(shù)個(gè)中等大小明顯的核仁，胞質(zhì)嗜堿性。此外，常見(jiàn)透明細(xì)胞和R-S樣細(xì)胞。該類(lèi)型淋巴瘤背景雜，可見(jiàn)小淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞和成簇的上皮樣組織細(xì)胞等炎癥樣背景。上皮樣組織細(xì)胞在淋巴上皮樣細(xì)胞的變異類(lèi)型中多見(jiàn)。高內(nèi)皮靜脈小血管可以增生，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，也可見(jiàn)到分支狀血管。(二)結(jié)外病變結(jié)外主要累及脾臟和皮膚，表現(xiàn)為相似的腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)。1.脾臟以白髓受累為主，白髓處腫瘤細(xì)胞彌漫浸潤(rùn)，同時(shí)可見(jiàn)血管周?chē)[瘤細(xì)胞群(正常對(duì)應(yīng)為淋巴細(xì)胞鞘所在處),形成大體所見(jiàn)單個(gè)或多個(gè)瘤結(jié)。2.皮膚累及皮膚時(shí)，病變主要位于真皮及皮下組織內(nèi)，以血管為中心浸潤(rùn)及附件受累明顯，也可見(jiàn)到腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)表皮層。(三)變異型1.淋巴上皮樣細(xì)胞變異型(Lennert淋巴瘤)(1)組織病理:淋巴結(jié)的基本結(jié)構(gòu)被破壞，特征性的類(lèi)上皮細(xì)胞簇散布整個(gè)淋巴結(jié)，濾泡間見(jiàn)小淋巴樣腫瘤浸潤(rùn)，混雜有不等量的免疫母細(xì)胞樣大細(xì)胞。透明細(xì)胞及R-S樣細(xì)胞相對(duì)少見(jiàn)，炎細(xì)胞背景及高內(nèi)皮靜脈增生可見(jiàn)。無(wú)明顯纖維化及壞死。(2)免疫表型:與普通型相似，但粒酶B及TIA-1可陽(yáng)性。(3)基因重排:TCRaβ陽(yáng)性，偶見(jiàn)TCRYδ陽(yáng)性，免疫球蛋白基因顯示為胚細(xì)胞型;3號(hào)染色體呈三倍體。2.T區(qū)變異型淋巴瘤(1)組織病理:病變主要位于T區(qū)。淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)擴(kuò)大，淋巴濾泡多萎縮，僅見(jiàn)部分殘留濾泡，但在病變?cè)缙跒V泡可增生。小型及中型T細(xì)胞成片或彌漫浸潤(rùn)，腫瘤細(xì)胞異型性不大。常見(jiàn)透明細(xì)胞及R-S樣細(xì)胞。內(nèi)皮細(xì)胞肥大的小血管增多，可見(jiàn)炎性背景。(2)免疫表型:與普通型相似(3)基因重排:與普通型相似。免疫球蛋白基因顯示為胚細(xì)胞型。需通過(guò)遺傳學(xué)法與T區(qū)增生進(jìn)行鑒別。3.濾泡樣型淋巴瘤這是2008年WHO新提出的一個(gè)變異型。(1)組織病理:異型透明細(xì)胞在濾泡內(nèi)浸潤(rùn)，類(lèi)似于濾泡淋巴瘤，或以轉(zhuǎn)化的生發(fā)中心為背景見(jiàn)異型透明細(xì)胞呈小結(jié)節(jié)狀，類(lèi)似結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤，或者在增生的濾泡旁區(qū)見(jiàn)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)類(lèi)似邊緣區(qū)淋巴瘤。無(wú)明顯的高內(nèi)皮血管增生，缺乏增大的濾泡樹(shù)突狀網(wǎng)狀組織，據(jù)此可與血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤相鑒別。(2)免疫表型:無(wú)特殊。(3)遺傳學(xué):最近報(bào)道t(5;9)異位與該腫瘤的發(fā)生有關(guān)。三、細(xì)胞免疫學(xué)腫瘤細(xì)胞可能起源于外周T淋巴細(xì)胞的各個(gè)分化階段，表達(dá):種或多種T細(xì)胞相關(guān)抗原，如CD3、CD45RO、CD2、CD5等;部分病例丟失一種或多種T細(xì)胞相關(guān)抗原。CD4常為陽(yáng)性，少數(shù)病例CD4陰性、CD8陽(yáng)性，兩者同時(shí)陽(yáng)性的病例罕見(jiàn);缺乏濾泡輔助T細(xì)胞表型(CDI0、BCL6、PDI、CxCL13);Ki-67陽(yáng)性細(xì)胞超過(guò)70%與預(yù)后差相關(guān):大部分大細(xì)胞型腫瘤細(xì)胞CD30陽(yáng)性，但顆粒酶B、穿孔素及TIA-1多為陰性，據(jù)此可與間變性大細(xì)胞淋巴瘤鑒別。部分結(jié)外病變CD56陽(yáng)性，并常伴細(xì)胞毒性T細(xì)胞表型，但EBV陰性。四、細(xì)胞和分子遺傳學(xué)1.原位雜交EBV多數(shù)情況下陰性，但R-S樣細(xì)胞陽(yáng)性，類(lèi)似霍奇金淋巴瘤。2.基因重排多數(shù)病例TCRaβ陽(yáng)性、TCRyδ陰性。3.分子遺傳學(xué)異常有關(guān)非特異型外周T細(xì)胞淋巴瘤的遺傳學(xué)研究很多，而且發(fā)現(xiàn)高度異常而復(fù)雜的核型，如染色體7q、8q、17q和22q等;有失去染色體的如4q、5q、6q、9p、10q、12q和13q。如果有5q、10q和12q的缺失，常有較好的預(yù)后。染色體的異常表明與另外類(lèi)型的PTCL如AITL和ALCL是有區(qū)別的。有報(bào)道3號(hào)染色體三倍體在Lennert淋巴瘤常見(jiàn)。五、臨床表現(xiàn)PTCL-U最常見(jiàn)的癥狀是無(wú)痛性淋巴結(jié)腫大，伴或不伴結(jié)外受侵，常有B癥狀(發(fā)熱、盜汗、消瘦和皮膚瘙癢)。淋巴結(jié)腫大以頸部和頜下淋巴結(jié)最常見(jiàn)，其次為腋窩和腹股溝淋巴結(jié)?；颊呔歪t(yī)的首要原因?yàn)闊o(wú)痛性淺表淋巴結(jié)腫大和B癥狀。超過(guò)50%的PTCL-U患者出現(xiàn)淋巴結(jié)外侵犯，結(jié)外受侵的范圍較廣，常見(jiàn)的部位為脾臟、肝臟、骨髓、皮膚，其他的受侵部位包括鼻腔、鼻咽部、骨、眼、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺及睪丸等?；颊叱Ｓ休p度貧血、血小板減少、乳酸脫氫酶增高。也有少數(shù)患者臨床不表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大，僅有全身癥狀、肝功能異常和結(jié)外組織器官侵犯，尤其對(duì)持續(xù)非感染性發(fā)熱的患者要考慮到PTCL-U的診斷?；颊叩娜戆Y狀與腫瘤分泌過(guò)多細(xì)胞因子而產(chǎn)生的副腫瘤綜合征有關(guān)?；颊呖砂橛惺裳?xì)胞綜合征、嗜伊紅細(xì)胞增多癥、瘙癢綜合征?；颊叱霈F(xiàn)噬血細(xì)胞綜合征時(shí)，預(yù)后極差，中位生存時(shí)間約40天，絕大多數(shù)在一年內(nèi)死亡，早期行血漿置換可能改善頂后。PTCL-U是一組異質(zhì)性疾病，臨床表現(xiàn)為T(mén)細(xì)胞淋巴瘤的癥狀，沒(méi)有獨(dú)特的臨床特征六、診斷及鑒別診斷由于PTCL-U在細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞免疫學(xué)、細(xì)胞和分子遺傳學(xué)以及臨床表現(xiàn)上無(wú)特異性，所以只有在排除其他獨(dú)立分型的T細(xì)胞淋巴瘤后，方能做出PTCL-U的診斷。隨著免疫形態(tài)學(xué)和分子遺傳學(xué)研究的深入，PTCL-U的范圍可能會(huì)逐漸縮小。需與其鑒別的疾病有:血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤(angioimmunoblasticT-celllymphoma,AITL)、霍奇金淋巴瘤、富含T細(xì)胞的大B細(xì)胞淋巴瘤、彌漫性反應(yīng)性增生、淋巴結(jié)T區(qū)良性增生等。(-)血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤來(lái)源于濾泡T輔助細(xì)胞，以濾泡樹(shù)突狀網(wǎng)狀組織為支架，見(jiàn)較多胞漿透亮的大淋巴細(xì)胞(免疫母細(xì)胞)，伴分支狀小血管增生，內(nèi)皮細(xì)胞突出。免疫組化表達(dá)濾泡樣T細(xì)胞輔助表型(CD10、BCL6、PDI、CXCL13)，異常血管周?chē)蠧D21或CD23陽(yáng)性的樹(shù)突狀網(wǎng)狀細(xì)胞網(wǎng)。(二)霍奇金淋巴瘤-混合細(xì)胞型以混合性炎性細(xì)胞為背景，伴有較多嗜酸性粒細(xì)胞。R-S細(xì)胞數(shù)量較多，免疫組化T細(xì)胞抗原陰性，CD30及CDI5陽(yáng)性，EBV也常見(jiàn)陽(yáng)性。(三)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤-富于T細(xì)胞/組織細(xì)胞亞型也可以出現(xiàn)類(lèi)上皮反應(yīng)，但小淋巴細(xì)胞為形態(tài)正常的成熟T細(xì)胞，大淋巴細(xì)胞有異型性，表達(dá)B細(xì)胞抗原(如CD20、CD79a等)，而T細(xì)胞抗原陰性(如CD3、CD45RO等)。(四)彌漫性反應(yīng)性增生淋巴結(jié)構(gòu)基本保存，增生的細(xì)胞多為小淋巴細(xì)胞，無(wú)明顯異型性，伴有散在的反應(yīng)性淋巴細(xì)胞及網(wǎng)狀細(xì)胞?；蛑嘏趴设b別。氟18-去氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層成像是利用正電子發(fā)射體標(biāo)記的葡萄糖等藥物為示蹤劑，從分子水平顯示細(xì)胞的代謝及增殖狀況的核醫(yī)學(xué)新技術(shù)。FDG-PET技術(shù)在淋巴瘤方面的應(yīng)用及研究多集中在霍奇金淋巴瘤和B細(xì)胞淋巴瘤上，對(duì)T細(xì)胞淋巴瘤的相關(guān)研究較少見(jiàn)?，F(xiàn)已證明大多數(shù)PTCL-U細(xì)胞是攝取FDG的，在PTCL-U患者中FDG-PET檢查的陽(yáng)性率約為91%，但顯示骨髓受累的陽(yáng)性率僅為20%~50%。雖然FDG-PET不能明確診斷PTCL-U,但在良惡性病變的鑒別、分期及療效監(jiān)測(cè)方面有一定優(yōu)勢(shì)。七、治療由于存在異質(zhì)性、臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變、診斷困難、缺乏隨機(jī)對(duì)照的研究等多種原因，PTCL-U的最佳治療方案一直有爭(zhēng)議。目前PTCL-U的治療仍借鑒于DLBCL,即以CHOP為基礎(chǔ)的方案。但是采用CHOP方案治療的長(zhǎng)期生存率僅為20%，而一些臨床研究顯示高劑量強(qiáng)度的聯(lián)合化療可能有生存優(yōu)勢(shì)，如歐洲的LNH方案和MDAnderson癌癥中心的Hyper-CVAD或ACVBP等，因此推薦參加臨床試驗(yàn)或采用強(qiáng)烈的化療方案。NCCN2009推薦的治療原則:對(duì)經(jīng)年齡調(diào)整的IPI(age-adjustedIPI,aalIPI)低?；虻椭形５腎、II期患者推薦臨床試驗(yàn)(首選)或聯(lián)合化療6~8個(gè)周期加受累野局部放療30~40Gy;對(duì)于aaIPI高?；蚋咧形５腎NII期及I、V期患者推薦臨床試驗(yàn)(首選)或聯(lián)合化療6~8個(gè)周期加或不加局部放療。對(duì)于復(fù)發(fā)難治的PTCL-U患者，則推薦臨床試驗(yàn)或二線(xiàn)治療方案或姑息性放療。NCCN2009推薦的一線(xiàn)化療方案有CHOP、EPOCH和Hyper-CVAD/MTX-AraC;適合大劑量治療患者的二線(xiàn)方案有DHAP、ESHAP、GDP、GemOx、ICE、miniBEAM和MINE;不適合大劑量治療患者的二線(xiàn)方案有阿侖單抗(alemtuzumab,Campath1-H)、硼替佐米(bortezomib,Velcade)、地尼白介素-白喉毒素連接物(denileukindiftitox,ONTAK)、吉西他濱和放射治療。(一）常規(guī)化療自從20世紀(jì)90年代確立CHOP為大細(xì)胞淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為對(duì)于任何亞型的大細(xì)胞淋巴瘤，沒(méi)有優(yōu)于CHOP的化療方案，但是當(dāng)時(shí)的研究并未區(qū)分B細(xì)胞和T細(xì)胞NHL,因此對(duì)于某一特定類(lèi)型NHL,不同化療方案的療效可能有所區(qū)別。由于存在異質(zhì)性、臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變、診斷困難、缺乏隨機(jī)對(duì)照研究等多種原因，PTCL-U的最佳治療方案--直有爭(zhēng)議。目前PTCL-U的治療仍借鑒DLBCL,即以CHOP為基礎(chǔ)的方案。CHOP方案治療PTCL-U的CR率為35%~56%，但其遠(yuǎn)期效果不佳，5年生存率為20%~35%，這促使學(xué)者們不斷探索其他的治療方案，如以鉑類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的ESHAP方案、持續(xù)靜脈灌注EPOCH方案、高劑量強(qiáng)度方案如Hyper-CVAD等。Gutierrez等報(bào)道131例復(fù)發(fā)/難治NHL(僅1例PTCL)行ECHOP方案治療，CR率為24%，PR率為50%，中位隨訪76個(gè)月，OS和EFS分別為17.5個(gè)月和7個(gè)月，5年OS率為37%。MDAnderson腫瘤中心報(bào)道接受Hyper-CVAD、Hyper-CHOP、MINE等強(qiáng)化治療的患者和接受常規(guī)CHOP治療的患者相比，3年OS率分別為49%和43%，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。法國(guó)GELA協(xié)作組分別對(duì)＞60歲的PTCL患者用ESHAP聯(lián)合13-順式維A酸治療及≤＜60歲的患者的誘導(dǎo)治療中加人足葉乙甙或大劑量阿糖胞苷，兩組患者的CR率分別為3%和51%。國(guó)際PTCL臨床/病理回顧計(jì)劃組在2005年ASH會(huì)議上回顧性分析了1162例PTCL患者，其中PTCL-U占2.6%，6全組患者5年無(wú)失敗生存率為23%，5年OS率為36%，對(duì)于任何一種PTCL亞型，是否接受蒽環(huán)類(lèi)藥物治療對(duì)OS都沒(méi)有顯著影響。盡管部分臨床研究顯示高劑量強(qiáng)度的聯(lián)合化療可能有一定的生存優(yōu)勢(shì)，但這些研究病例數(shù)都偏少且缺乏隨機(jī)對(duì)照研究。自前多數(shù)研究者認(rèn)為，不論是否接受蒽環(huán)類(lèi)藥物治療或加大化療藥物劑量或延長(zhǎng)維持化療時(shí)間，對(duì)PTCL-U患者的長(zhǎng)期生存都沒(méi)有顯著影響然而CHOP類(lèi)方案的療效又不滿(mǎn)意,因此多推薦患者參加臨床試驗(yàn)，積極探索新的化療方案。(二)造血干細(xì)胞移植1.自體造血干細(xì)胞移植(atologouosstemcelltapanation,ASCT)高劑量化療（highdosechemoherpy.HDC)聯(lián)合ASCT對(duì)敏感復(fù)發(fā)PTCL-U的療效已得到多數(shù)臨床試驗(yàn)證實(shí)，但在PTCL-U一線(xiàn)治療中的意義尚有爭(zhēng)議。GEL/TAMO對(duì)123例復(fù)發(fā)/難治的PTCL進(jìn)行ASCT挽救治療，其中PTCL-U患者70例(57%），結(jié)果全組患者5年05和PFS分別為45%和134%，移植后73%的患者取得CR，這些CR的患者5年P(guān)FS可達(dá)47%。初次誘導(dǎo)化療達(dá)PR即行ASCT和再次誘導(dǎo)后達(dá)CR再行移植的兩組患者療效類(lèi)似，但對(duì)于多次誘導(dǎo)后仍為PR或移植前處于難治狀態(tài)的患者療效差，提示這一類(lèi)患者對(duì)化療不敏感，可能不能從移植中獲益，需嘗試其他治療方法。GEL/TAMO的ASCT一線(xiàn)治療PTCL前瞻性研究:26例初治高危的結(jié)性侵襲性PTCL患者(其中11例PTCL-U)接受MegaCHOP方案及IFE(異環(huán)磷酰胺、依托泊苷)方案化療，達(dá)CR或PR者行ASCT,19例患者符合條件接受ASCT治療。結(jié)果全部患者3年OS、PFS分別為73%、53%，而19例行ASCT的患者的3年OS、PFS和DFS分別為84%、56%和63%，研究結(jié)果表明，HDC+ASCT作為高危PTCL患者的一線(xiàn)治療可以改善預(yù)后。2009年，Reimer等報(bào)道了HDC+ASCT-線(xiàn)治療PTCL的前瞻性臨床試驗(yàn)，83例PTCL患者(其中PTCL-U32例)接受4-6個(gè)療程的CHOP方案化療，達(dá)CR或PR的患者接受ASCT治療，其中s5例患者接受了ASCT治療，中位隨訪33個(gè)月，43例患者仍然存活，預(yù)計(jì)移植患者的3年os和PFS分別為48%、36%，移植達(dá)到CR的患者的無(wú)疾病生存率為53%。此，HDC+ASCT作為PTCL患者的一線(xiàn)治療是值得考慮的。綜合上述，化療敏感復(fù)發(fā)的PTCL-U患者采用HDC+ASCT治療可以獲得生存益處，但原發(fā)難治患者，特別一線(xiàn)化療未獲得PR的患者，并不能從HDC+ASCT中獲益。在PTCL-U的一線(xiàn)治療中，能夠接文HDC+ASCT治療的患者療效要好于傳統(tǒng)化療。2.異基因造血干細(xì)胞移植雖然Allo-HSCT具有移植物抗腫瘤(graftversustumor,GVT)作用和復(fù)發(fā)率低的特點(diǎn)，但有高達(dá)40%的治療相關(guān)死亡率(treatmentrelatedmortality,TRM),而ASCI的TRM＜5%，使得Allo-HSCT在PTCL中的應(yīng)用遠(yuǎn)不如ASCT廣泛。2008年，Gouil等回顧性分析AloHISCT治療77例侵襲性T細(xì)胞淋巴瘤，其中PTCL-U27例，全部患有的TRM為3%，5年的os和EFS分別為57%和53%，PTCL-U患者的5年OS為63為減少TRM,低劑量強(qiáng)度的非清髓性Al-HSCT在PTCL中的應(yīng)用逐漸增多。已有研究顯示，非清髓性Allo-HSCT無(wú)論在總生存和無(wú)進(jìn)展生存上均優(yōu)于清髓性Allo-HSCT.Corradini等報(bào)道了17例PTCL(含PTCL-U9例)患者接受非清髓性Allo-HSCT治療，17例中有2例原發(fā)化療耐藥，15例為復(fù)發(fā)患者。中位隨訪28個(gè)月，17例中有14位患有口生存，2年的無(wú)復(fù)發(fā)死亡率僅6%，全組患者預(yù)計(jì)的3年OS和PFS分別為81%和64%，認(rèn)為非清髓性Allo-HSCT有較低的TRM.可以作為復(fù)發(fā)難治PTCL的挽救治療。當(dāng)然，目前Allo-HSCT治療PTCL的經(jīng)驗(yàn)很有限，來(lái)自德國(guó)和意大利的兩個(gè)協(xié)作組正在進(jìn)行比較ASCT和清髓性Allo-HSCT作為PTCL的一-線(xiàn)治療的隨機(jī)對(duì)照研究，其結(jié)果令人期待。(三)其他新藥1.抗代謝藥核苷類(lèi)似物如噴司他于、氟達(dá)拉濱、2-氯脫氧腺苷等多用于治療皮膚淋巴瘤，關(guān)于PTCL-U的報(bào)道較少，噴司他丁對(duì)PTCL-U的反應(yīng)率的報(bào)道差異較大(15%~100%)。吉西他濱是一一種在實(shí)體瘤中廣泛應(yīng)用的阿糖胞苷類(lèi)似物，有單中心研究報(bào)道吉西他濱治療復(fù)發(fā)難治的PTCL,顯示出令人鼓舞的療效，獲得60%的反應(yīng)率，CR率為10%~20%。NCCN推薦吉西他濱單藥和以吉西他濱為基礎(chǔ)組成的聯(lián)合化療方案如GDP、GemOx作為PTCL-U的二線(xiàn)方案。奈拉濱(nelarabine)是細(xì)胞毒索脫氧鳥(niǎo)音的水溶性前藥，由于能和嘌呤核苷磷酸化酶反應(yīng)而表現(xiàn)出對(duì)T細(xì)胞的選擇性，已獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(foodanddrugadministration,FDA)批準(zhǔn)用于治療急性T細(xì)胞淋巴母細(xì)胞白血病和T細(xì)胞淋巴母細(xì)胞淋巴瘤，但遺憾的是對(duì)PTCL沒(méi)有顯示良好的作用。forodesine(immucillinH,BCX-1777)與奈拉濱作用機(jī)制相似，在皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(cutaneousTcelllymphoma,CTCL)中的研究結(jié)果令人鼓舞，對(duì)PTCL的研究正在進(jìn)行中。10-脫氮氨基蝶呤(pralatrexate)是一種與葉酸還原型載體-1有高度親和力的新型葉酸拮抗劑。Connor等報(bào)道用Pralatrexate單藥治療49例復(fù)發(fā)/難治性T細(xì)胞淋巴瘤和T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤，有效率為63%，其中9例達(dá)CR,是值得期待的細(xì)胞毒新藥。2.單克隆抗體和免疫毒素PTCL細(xì)胞表面的某些抗原可以成為單克隆抗體和免疫毒素的治療靶點(diǎn)，如CD2、CD4、CD5、CD7、CD25、CD30和CD52等。阿侖單抗是人源化的抗CD52單克隆抗體，對(duì)不同亞型的PTCL同樣有效。Enblad等報(bào)道應(yīng)用阿侖單抗單藥治療14例復(fù)發(fā)/難治的PTCL患者，其中10例為PTCL-U，第1周內(nèi)先從小劑量開(kāi)始(第1天3mg,第3天10mg),然后30mg，每周3次，最多用至12周;中位治療療程為6周(3~11周)。結(jié)果，3例CR,2例PR，全部患者的有效率為36%，其中PTCL-U患者的有效率為40%。但研究同時(shí)也觀察到了較為嚴(yán)重的血液學(xué)毒性和感染并發(fā)癥，僅有I例患者完成了12周的治療，5例患者死于感染并發(fā)癥。為此，Zinzani等探索減少劑量的阿侖單抗治療10例復(fù)發(fā)/難治T細(xì)胞淋巴瘤，其中6例為PTCL-U,阿侖單抗的劑量減至每次10mg,每周3次，最多用4周，PTCL-U組患者的反應(yīng)率為50%，甚至高于Enblad等的報(bào)道。本組患者無(wú)一例發(fā)生3~4度血液學(xué)毒性，亦無(wú)感染相關(guān)死亡。因此，Zinzani等認(rèn)為低劑量的阿侖單抗治療取得同樣的效果而且減輕了毒副作用。除了阿侖單抗單藥治療以外，聯(lián)合化療藥物組成的方案也在探索中。一項(xiàng)意大利GITIL阿侖單抗聯(lián)合CHOP方案的前瞻性研究，24例PTCL患者(其中PTCL-U14例)人組，阿侖單抗30mg,化療前1天用，皮下注射，CHOP方案為標(biāo)準(zhǔn)劑量，28天一個(gè)療程，中位療程數(shù)為8。結(jié)果全部患者的CR率為71%(17例)，中位隨訪16個(gè)月，14例患者存活，9例死于疾病進(jìn)展，1例死于肺炎。在14例PTCL-U患者中，7例取得CR,1例取得PR，1例取得MR,5例PD，至隨訪結(jié)束，5例患者仍然存活。Kim等報(bào)道阿侖單抗+CHOP治療20例初治的PTCL患者，結(jié)果10例PTCL-U中8例取得CR，2例取得PR。還有研究報(bào)道，阿侖單抗聯(lián)合EPOCH、2周CHOP、DHAP及FCA等方案治療PTCL-U,結(jié)果都顯示CR率明顯高于單用化療方案的患者。但是由于病例數(shù)比較少，缺乏前瞻性對(duì)照研究，阿侖單抗在PTCL-U治療中的地位尚難確定。阿侖單抗聯(lián)合化療引起嚴(yán)重粒細(xì)胞減少和感染的不良反應(yīng)值得注意，最近阿侖單抗聯(lián)合化療繼發(fā)的EB病毒相關(guān)性B細(xì)胞淋巴瘤也引起了學(xué)者的關(guān)注，Weisel等和Kluin-Nelemans等各報(bào)道了1例PTCL-U患者在接受阿侖單抗+FCD、阿侖單抗+CHOP方案后發(fā)生EB病毒相關(guān)性B細(xì)胞淋巴瘤。Zanolimumab(HuMax-CD4)是一種人源化的抗CD4單克隆抗體，對(duì)CD4陽(yáng)性的驅(qū)性T淋巴細(xì)胞有殺傷作用。AmoreF等報(bào)道用Zanolimumab單藥治療21例CD4陽(yáng)性的復(fù)發(fā)/難治性非皮膚T細(xì)胞淋巴瘤患者，其中PTCL-U7例。Zanolimumab980mg,每周1次靜脈注射，連續(xù)12周，總反應(yīng)率23.8%，1例PTCL-U患者達(dá)到CR。Zanolimumab的遠(yuǎn)期療效尚需進(jìn)一步觀察。地尼白介素-毒索連接物為白喉毒素蛋白片段與IL-2重組的融合蛋白，可與T細(xì)胞上的IL-2受體結(jié)合誘導(dǎo)凋亡。PTCL-U淋巴瘤細(xì)胞表達(dá)IL-2受體，因此可以用地尼白介素治療。Dang等報(bào)道用地尼白介素單藥治療27例復(fù)發(fā)1難治性T細(xì)胞NHL,其中19例為PTCL。地尼白介素181ugkg，第1~5天，靜脈滴注，每3周1療程，最多至8療程，總反應(yīng)率為48.1%，PTCL患者反應(yīng)率為42.1%(4例CR，4例PR)。地尼白介素的臨床反應(yīng)與CD25的表達(dá)有關(guān)，高表達(dá)CD25的臨床反應(yīng)率明顯高于低表達(dá)CD25的患者。FossF等報(bào)道了41例PTCL患者以地尼白介素聯(lián)合CHOP方案為一線(xiàn)治療，其中PTCL-U20例(療效可評(píng)價(jià)的15例),地尼白介素18μg/kg,第1、2天，靜脈滴注，第3天開(kāi)始CHOP方案，每3周1療程，最多至6個(gè)療程，PTCL-U的患者有3例CR,5例CRu,4例PR，2例SD,1例PD，總反應(yīng)率為80%，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間13個(gè)月，副作用多為1~2級(jí)，不需要調(diào)整劑量。其他針對(duì)CD25單抗(如人抗TAC單抗，declizumab)和放射性核素釔-90標(biāo)記的抗CD25重組免疫毒素治療PTCL-U目前正在療效評(píng)價(jià)中。3.抗血管新生的藥物AITL的病理特征為明顯的高內(nèi)皮小靜脈增生，淋巴瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞上都有VEGF-A的高表達(dá)，因此抗血管新生類(lèi)藥物在AITL上應(yīng)用較多，如沙利度胺和貝伐單抗都顯示有一一定活性。但PTCL-U的血管增生并不顯著，應(yīng)用此類(lèi)藥物的研究很少，ECOG正在進(jìn)行貝伐單抗聯(lián)合CHOP方案(A-CHOP)治療PTCL或NK細(xì)胞淋巴瘤的臨床試驗(yàn)，結(jié)果令人期待。雷利度胺(lenalidomide,Revlimid)治療PTCL-U也有個(gè)案報(bào)道，療效需更多臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究。4.蛋白酶體抑制劑硼替佐米具有抗多種腫瘤的活性，其抗增殖活性與抑制NF-KB通路有關(guān)，而多種亞型的PTCL,包括PTCL-U,都發(fā)現(xiàn)有NF-KB通路的異常，這是硼替佐米在PTCL中應(yīng)用的理論依據(jù)。FDA已批準(zhǔn)硼替佐米治療套細(xì)胞淋巴瘤的適應(yīng)證，但在PTCL-U中治療的報(bào)道很少。Zinzani等報(bào)道硼替佐米單藥治療2例僅有皮膚孤立病灶的復(fù)發(fā)/難治性PTCLU,1例患者達(dá)CR,另1例患者無(wú)反應(yīng)。硼替佐米治療復(fù)發(fā)1難治性T細(xì)胞淋巴瘤(主要為PTCL-U和CTCL)的II期臨床試驗(yàn)、法國(guó)GELA協(xié)作組硼替佐米聯(lián)合ACVBP(阿霉素、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、博來(lái)霉索和潑尼松)一線(xiàn)治療PTCL的臨下試驗(yàn)正在進(jìn)行，這些臨床試驗(yàn)的結(jié)果令人期待。5.組蛋白去乙?；敢种苿?histonedeacetylaseinhibitors,HDI)在很多腫瘤，包括PTCL中都發(fā)現(xiàn)異常的組蛋白去乙?；F(xiàn)象，而組蛋白去乙?；幕钚允艿浇M蛋白去乙?；?histonedeacetylase,HDAC)的調(diào)節(jié)。HDAC抑制劑(HDI)通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)組蛋白的乙?；饔?，修復(fù)腫瘤抑制基因和(或)細(xì)胞調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，從而抑制腫瘤留的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞的分化和(或)凋亡。HDI具有廣譜抗腫瘤特點(diǎn)，對(duì)多種腫瘤都顯示有效，同時(shí)它又是抑制腫瘤基因轉(zhuǎn)錄的藥物，針對(duì)腫瘤細(xì)胞有特異性，不殺傷正常細(xì)胞。HDI藥物如Romidepsin(depsipeptide,FK228)用于PTCL的治療。Piekarz等報(bào)道Romidepsin治療PTCL的II期臨床試驗(yàn)，共43例患者人組，給予Romidepsin14mg/m‘,第1、8、15天，靜脈輸注4小時(shí)，每28天為一療程，中位療程數(shù)6.8,反應(yīng)率為39%，反應(yīng)維持時(shí)間為8.3個(gè)月，不良反應(yīng)多較輕。6.其他新藥Plitdepsin(Aplidin)最初是從海洋被囊動(dòng)物地中海短腹海鞘(Aplidiumalbicans)中提取出的一種環(huán)羧酚酸肽，現(xiàn)已可人工合成，并發(fā)現(xiàn)有廣譜抗腫瘤活性。在歐美國(guó)家已被批準(zhǔn)為治療多發(fā)性骨髓瘤和急性淋巴母細(xì)胞白血病的罕用藥。FermeC等在2008年ASH會(huì)議上報(bào)道了Pltidepsin治療14例復(fù)發(fā)1難治性非皮膚型PTCL患者的前瞻性期臨床試驗(yàn)，其中PTCLU患者8例，Plidepsin3.2mgm‘,第1、8、15天，靜脈滴注1小時(shí)以上，每4周為一療程。結(jié)果顯示，總反應(yīng)率36%，副作用主要是輕度的血液學(xué)毒性，多數(shù)可耐受。八、預(yù)后因素PTCL-U的預(yù)后在PTCL各亞型中居中等，5年生存率為25%~47%。T細(xì)胞免疫表型本身就是不良預(yù)后因素之一，但不同臨床和分子生物學(xué)特征的PTCL-U患者還是有明顯不同的治療效果。因此明確預(yù)后因素，進(jìn)行分層個(gè)體化的治療有利于提高療效。(一)臨床預(yù)后因素國(guó)際預(yù)后指數(shù)(internationalprognosticindex,IPI)適用于PTCL-U的預(yù)后判斷。2005年，一項(xiàng)加拿大的研究證實(shí)了IPI在117例PTCL-U患者中的意義，結(jié)果顯示，IPI可以將PTCL-U患者分為2個(gè)不同的預(yù)后組:低危組(30%，IPI0~1分)和高危組(70%，IPI≥2分),兩組患者的5年生存率分別為64%和30%。在我國(guó)，60%的PTCL-U患者診斷時(shí)已為晚期，53%的患者為IPI高危，治療難度大，需要高劑量化療和新的治療方法。V目前NCCN還推薦了PTCL-U預(yù)后指數(shù)(prognosticindexforPTCL-U,PIT)。PIT包括4個(gè)預(yù)后危險(xiǎn)因素:年齡＞60歲一般狀況(PS)≥2分血清LDH＞正常和骨髓浸潤(rùn)Gallamini等采用PIT對(duì)385例PTCL-U進(jìn)行評(píng)分，結(jié)果PIT≥3個(gè)、2個(gè)、1個(gè)和無(wú)任何危險(xiǎn)因素的患者的5年OS分別為18.3%、32.9%、52.9%、62.3%;10年OS率分別為12.6%、18.0%、38.8%、54.9%，顯示這4項(xiàng)指標(biāo)是PTCL-U生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。近來(lái)，WentP等又提出了新的預(yù)后指數(shù)，包括年齡＞60歲、PS≥2分、LDH＞正常、Ki-67≥80%4個(gè)危險(xiǎn)因素，生存期從63%(無(wú)上述預(yù)后危險(xiǎn)因素)到12%(3個(gè)或4個(gè)預(yù)后危險(xiǎn)因素)(P＜0.0001),似乎比PIT更有預(yù)后指導(dǎo)意義。(二)生物和分子預(yù)后因素由于PTCL-U是一組異質(zhì)性的疾病，基于臨床特征和簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)室檢查的PIT評(píng)分仍不能十分精確地判斷預(yù)后，因此不斷有學(xué)者試圖從生物學(xué)角度提出新的預(yù)后因素。有研究表明，CD15陽(yáng)性、Ki-67≥80%、P53陽(yáng)性、細(xì)胞色素P4503A4(cytochromeP4503A4，CYP3A4)高表達(dá)與PTCL-U的預(yù)后不良相關(guān)。有研究提示，EB病毒編碼的RNA(EBV-encodedRNA,EBER)表達(dá)的PTCL-U預(yù)后較差。T淋巴細(xì)胞嗜天青顆粒中細(xì)胞毒分子(CM)包括T細(xì)胞胞內(nèi)抗原1(TIA-1)、顆粒酶B和穿孔素，Asano等研究發(fā)現(xiàn)CM陽(yáng)性的PTCL-U患者生存率較陰性者低。日本學(xué)者Kitagawa等研究發(fā)現(xiàn)，血清白介素-2兩1(interleukin-2receptor,IL-2)升高是PTCL-U預(yù)后不良的因素。細(xì)胞趨化因子受體(cellchemokinereceptor,CCR):Tshida等研究表明，表達(dá)CCR5、ST2(L)、CXCR3的PTCL-U患者預(yù)后良好，無(wú)上述分子表達(dá)或表達(dá)CXCR4的患者預(yù)后不良。隨著基因芯片等技術(shù)的進(jìn)展，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)NFxKB表達(dá)的下降及細(xì)胞周期蛋白D2的過(guò)表達(dá)與預(yù)后不良相關(guān)，但這些新的預(yù)后因素尚需更大規(guī)模的臨床研究來(lái)證實(shí)。此外，在霍奇金淋巴瘤和B細(xì)胞淋巴瘤方面有定預(yù)后判斷價(jià)值的FDG-PET顯像技術(shù)運(yùn)用在T細(xì)胞淋巴瘤，特別對(duì)PTCL-U的價(jià)值有待進(jìn)一步研究。九、展望PICLU實(shí)際上是一類(lèi)異質(zhì)性疾病，隨著免疫學(xué)、分子生物學(xué)等學(xué)科的進(jìn)展，必有新的疾病類(lèi)型從中分離出來(lái)，PTCLU的范圍將不斷縮小。盡管新藥不斷涌現(xiàn)，但目前多種治療手段的結(jié)果仍不盡人意，從NCCN指南推薦治療首選臨床試驗(yàn)就可以看出這一點(diǎn)，更好的治療方案尚需多中心、大規(guī)模、前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究。2022年08月03日2016
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