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崔向榮副主任醫(yī)師 山西省兒童醫(yī)院 生殖醫(yī)學中心 最近有患者經常向我咨詢，為什么做唐氏篩查，需要告知檢驗科醫(yī)師準確的孕周時間，這個有必要嗎？針對這類型的問題生殖小青年，就對患者朋友進行一個簡單普及！其實我們通常所說的唐氏篩查往往指的是唐氏血清學篩，而除了唐氏血清復查以外我們還有很多篩查遺傳病的方法，目前較為普及的便是通過二代測序進行的無創(chuàng)產前篩查（NIPT）和超聲篩查等。還有像我們所說的有創(chuàng)性產前診斷，它主要通過取胎兒細胞，進行細胞培養(yǎng)，進而染色體核型分析，是目前診斷的金標準。包括早孕基（9-12周）絨毛穿刺、中孕期（16-22周）的羊膜腔穿刺及中晚期（21-39周）的臍血穿刺。但是這些方法呢，技術及設備條件要求要要、周期長、標本采集為侵入性操作，費用昂貴，同時像穿刺診斷還有流產的風險。所以很多普通患者還是更傾向于相對便宜、無創(chuàng)的唐氏血清學篩查，所以今天生殖小青年還是為大家介紹最為傳統(tǒng)的無創(chuàng)血清學篩查。首先我們來介紹一下什么是唐氏綜合征？唐氏綜合征（Down Syndrome，DS）又稱 21-三體綜合征、先天愚型，是一種最常見的染色體病。我國唐氏兒發(fā)生率 1/600～1/800，但 2/3 的唐氏兒在妊娠早、中期自發(fā)流產或死胎，其實際發(fā)生率更高。唐氏兒存在嚴重智力障礙、體格發(fā)育障礙，50%伴有各種先天畸形，生活不能自理，至今尚無有效治療方法。不但給患兒造成終身痛苦，也給家庭和社會帶來沉重的負擔。因此對胎兒進行血清學或遺傳學篩查、超聲檢查，必要時行介入性產前診斷，防止唐氏兒出生，對提高人口素質具有重要意義。簡單介紹唐氏血清學篩查的歷史進程血清學篩查是指通過經濟、簡便、無創(chuàng)的檢測方法，從普通人群中發(fā)現懷有唐氏綜合征胎兒的高風險孕婦，以便對其進行進一步產前診斷，最大限度地減少唐氏綜合癥患兒出生。1984 年英國 Merkatz 等最先發(fā)現懷有 DS 胎兒的孕婦，血清 AFP 水平為正常孕婦的 70%。1987年 Bogart 等發(fā)現懷有 DS 胎兒的孕婦，血清中的β-hCG 的水平是正常孕婦的 2 倍。1988 年 Canick 等發(fā)現懷有 DS 胎兒的孕婦，血清中的uE3 的水平比正常孕婦低 25%。1993 年 Brambati 等發(fā)現懷有 DS 胎兒的孕婦，血清中妊娠相關血漿蛋白-A（PAPP-A）含量顯著低于正常孕婦。單個血清學指標篩查 DS，檢出率低且假陽性率高，逐漸被多指標聯合篩查取代。孕中期 AFP、β-hCG 二聯篩查，在 5％假陽性率情況下，DS 檢出率為 60%～65%；加上 uE3，DS 檢出率為 65%～77%。孕早期PAPP-A、β-hCG 二聯篩查，DS 檢出率率為 65%。目前，血清學篩查的主要模式為孕早期 PAPP-A、β-hCG 二聯篩查，孕中期 AFP、β-hCG、uE3三聯篩查。唐氏血清學篩查的具體操作流程1. 檢測前抽取靜脈血：抽孕婦肘前靜脈血2～3mL，離心后取上清液保存于4℃低溫冰箱，一周內完成檢測。2. 實驗室檢測：采用相關儀器（不同實驗室采用遺傳不同）測定血清標志物：妊娠相關血漿蛋白-A(PAPP-A)、游離絨毛膜促性腺激素(Free β-hCG)、甲胎蛋白(AFP)、游離雌三醇(uE3)。孕早期測定PAPP-A、β-hCG，孕中期測定AFP、β-hCG、uE3。3. 風險計算：運用lifecycle篩查軟件，輸入孕婦血清標志物值、出生時間、體重、抽血日期、末次月經、孕周（月經不調者B超確定孕周）、胎數、是否有不良孕產史（包括自然流產、習慣性流產、死胎、死產、生育畸形兒情況）、有無胰島素依賴性糖尿病史及吸煙史等信息，進行風險評估。4. 風險評估：21-三體風險值≥1/270為唐氏綜合征高風險。如果評估為高風險的患者我們該怎么辦？血清學篩查高風險孕婦常規(guī)建議進行介入性產前診斷，即通過絨毛活檢術、羊膜腔穿刺術、臍帶穿刺術等方法獲取細胞，進行體外培養(yǎng)后，分析胎兒染色體核型。由于介入性產前診斷具有胎兒丟失、宮內感染、出血等風險，患者及其家屬存在僥幸心理等原因，部分高風險孕婦拒絕進行產前診斷。目前國內很多機構也開展了無創(chuàng)性產前診斷，即通過檢測母血中胎兒有核紅細胞、游離DNA、游離RNA進行診斷。雖然取得了一定進步，但是由于母血中胎兒的遺傳物質較少，其分離、富集方法繁瑣復雜，且僅檢測21-三體、18-三體、13-三體，價格昂貴（是唐氏血清學檢查的4-6倍）。目前該技術在產前診斷中總體上仍處于市場推廣階段，不過年底個別省份有可能降到1000元以內。本文系崔向榮醫(yī)生授權好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經授權請勿轉載。2016年07月16日
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羅開祥主治醫(yī)師 澧縣人民醫(yī)院 骨科 一、先天愚型概況： 21三體綜合征患兒 英國醫(yī)生Langdon Down首先描述了先天愚型的臨床表現，因此將此病稱為Down綜合征，即唐氏綜合征。在我國，先天愚型一詞較為常用。1959年，法國細胞遺傳學家Lcjeune證實此病的病因是患者多了一個小的G組染色體(后來確定為21號染色體)。故此病又稱為21三體綜合征(trisomg 21)。 據估計我國目前大約有60萬以上的21三體綜合征患兒，按目前的出生率我國平均20分鐘就有一例21三體綜合征患兒出生，全國每年出生的唐氏綜合征患兒將達27000例左右。 二、先天愚型的發(fā)病率 新生兒中21三體綜合征的發(fā)病率為1.5‰左右，介于1／1000-1／500之間。根據丹麥和瑞典的資料，1960-1971年12年間丹麥哥本哈根地區(qū)的發(fā)病率為1.15‰；瑞典1968-1977年間的發(fā)病率為1.28‰，如果加上產前診斷的胎兒計算，則發(fā)病率為1.32‰。本綜合征的發(fā)病率十分恒定，而且也不隨季節(jié)波動，但近幾年的研究顯示有輕微的上升趨勢。我國河南省有學者報告21三體的發(fā)生率高達1／400左右。 母親年齡是影響發(fā)病率的重要原因。根據國外資料，如果一般人群出生時的母親年齡平均為28.2歲，則先天愚型患兒的母齡平均為34.4歲。隨著年齡的增長，娩出患兒的風險逐漸增高。臨床上生育期的高齡婦女指年齡在35歲以上的婦女，其生育的子女癡呆兒和畸形兒的發(fā)生率明顯增高。因為產婦年齡過大，卵細胞可發(fā)生變化，人體包括卵巢所承受的各種有害物質和各種射線的影響也就越多，這些因素都會使遺傳物質發(fā)生突變的機會增多，遺傳物質的載體—染色體在細胞分裂過程中發(fā)生不分離現象。最常見的就是21號染色體不分離，結果導致3條21染色體和單條21號染色體胚胎，幾乎所有的單體胚胎和大部分三體胚胎在妊娠早期流產，而僅有小部分的21三體則會順利度過妊娠生產，結果出現先天性愚型兒。 有研究指出：孕婦年齡與先天愚型的發(fā)生率有下列關系：年齡20歲25歲30歲35歲38歲40歲42歲45歲風險1/1400 1/1100 1/1000 1/350 1/175 1/100 1/65 1/25有一些資料表明父親年齡也與本病發(fā)病有關。當父齡超過39歲時，出生患兒的風險增高。如空氣污染、水中含氟量、飲酒、社會經濟狀況等對群體中的發(fā)病率沒有任何影響的結論已開始動搖?，F在理論提示上述因素均可能導致染色體異常的胚胎發(fā)生。現有大量研究資料顯示，環(huán)境污染及接觸有害物質、飲酒、吸煙等均可造成精子、卵子的老化和畸形，是產生先天愚型和先天性畸形的重要誘因。國外用“星期天嬰兒”來稱呼夫妻假日酒后受孕的貌丑低智兒。最近有人研究后指出肝炎病毒可影響胎兒細胞的染色體，個別發(fā)生先天愚型。該研究提示，婦女在妊娠前及妊娠早期的病毒感染也可能是先天愚型產生的誘因。 三、先天愚型的臨床表現臨床表現 本病的體征非常多樣，許多器官組織都有異常。但發(fā)育畸形通常沒有嚴重到危及生命的程度?；純撼錾鷷r一般平均體重和身長偏低，肌張力低下。較為突出的是顱面部的畸形。頭顱小而圓，枕部平，臉圓，鼻扁平，瞼裂細且向外上傾斜，眼距過寬，內眥贅皮明顯，睫毛短而稀疏，常有斜視。虹膜時有白斑，常有晶體混濁。嘴小唇厚，舌大常外伸，耳小，低位耳，耳廓畸形。頭發(fā)直而不卷曲。頸背部短而寬，有過剩的皮膚。 由于軟骨發(fā)育差，患者四肢較短。手寬而肥，有通貫掌，指短，第5指常內彎、短小或缺少指中節(jié)。腹部由于肌張力低下而膨脹，故常有腹直肌分離或臍疝。約1／2以上的患者有先天性心臟病，主要是室間隔缺損、房室道聯通、房間隔缺損和動脈導管未閉。消化道的畸形如十二指腸狹窄、巨結腸、直腸脫垂及肛門閉銷等也偶爾可見?；純褐悄馨l(fā)育緩慢，1周歲后方能坐起，3歲左右才開始走路，性格偏柔而慢，很少有攻擊性，不太識數，但有時也有一定的記憶力，善于模仿別人。智力發(fā)育不全是本綜合征最突出、最嚴重的表現。智商通常在25-50之間。智力較好的患兒可學會閱讀或做簡單手工勞動；較差者語言和生活自理都有困難。隨著年齡增長，智商還會不斷下降。這并非說明患兒越來越笨，而是與同齡人比較的智力差距愈來愈大。實際上，通過訓練他們能夠學會完成更多的勞動，并在一定程度上可掩蓋智力發(fā)育不全的程度。 外生殖器的發(fā)育通常無明顯異常，但在男性可有隱睪。睪丸中有生精過程，但精子常減少，性欲下降，尚未見有生育者。女性患者通常無月經，但有少數能妊娠和生育。有報道25名女性患者生育了27名子女。理論上，其子女約1／2應為患者，但實際上，患兒與非患兒之比為10：17.患者的平均壽命只有16.2歲。50%的患兒在5歲前即死亡。其他年齡組的死亡率比一般人群高5—6倍。只有8%的患者活過40歲，2.6%活過50歲?；颊叩膲勖ǔＨQ于有無嚴重的先天性心臟病和消化管畸形以及抗感染能力的降低程度，因為這些正是患者死亡的主要原因。此外，患者白血病的發(fā)病率為普通人群的15倍，這也是患者死亡原因之一。 如果患者存活期較長，面部的畸形和鼻梁扁平、內眥贅皮等將逐漸顯得不那么明顯。但面部由圓滿變得枯萎，兩頰泛紅。許多病人在成年前即出現白內障和精神異常。 四、先天愚型產前篩查意義 21三體綜合征，是胎兒先天缺陷中最常見的原因之一，其主要特征為嚴重的先天性智力障礙、特殊的面容、并常伴有各種先天性畸形，其出生率約占活產新生兒的1／700-1／800，據估計我國目前大約有60萬以上的唐氏綜合征患兒，按目前的出生率我國平均每20分鐘就有一例唐氏綜合征患兒出生，全國每年出生的唐氏綜合征患兒將達2萬7千例左右。十年就累積26萬病人，造成高達650億的社會呈逐年上升趨勢，為此，盡可能的大面積的減少這類患兒的出生，使我國優(yōu)生優(yōu)育的國策得到落實，已到了刻不容緩的地步，為了提高我國人口素質，為了千千萬萬家庭的幸福，為了每一對夫婦都有一個健康美麗、聰明可愛的小寶寶，在我國廣大遺傳專家和婦產科專家的強烈呼吁下，國家計生委和衛(wèi)生部于2000年正式啟動了“出生缺陷干預工程”此外，由于唐氏綜合征缺乏有效的治療手段，患兒的出生給家庭和社會帶來了眾多的不良影響。據美國的報道(Conley，1985)，1985年美國社會撫養(yǎng)一個病人所需的費用約為14萬美元，到90年代已達到20萬美元左右，我國每出生一例唐氏綜合征患兒將給社會造成25萬元左右的經濟負擔，每年政府將支付675000萬左右的經費用于患兒的醫(yī)療、生活和社會救濟，同時對患兒的家庭造成長期沉重的精神負擔和經濟壓力，對我們國家和上海地區(qū)的人口素質、國民經濟發(fā)展、以及社會穩(wěn)定和發(fā)展都會產生重大的影響。由此可見，唐氏綜合征已成為影響我國國民經濟發(fā)展和出生人口素質的重要因素之一。如何在產前發(fā)現唐氏綜合征胎兒，防止和降低唐氏綜合征胎兒的出生，是當前圍產優(yōu)生和產前診斷的重要任務。 目前盡管國內對35歲以上的孕婦，以及其它的一些高危孕婦常規(guī)要求進行羊水細胞染色體檢查，對于產前檢出唐氏綜合征胎兒，防止這類胎兒的出生起到了一定作用。但由于羊膜腔穿刺有一定的創(chuàng)傷性，可引起流產，同時需要一定的技術設備條件、花費時間較長、費用較大，不可能在所有的孕婦中廣泛開展。其次，即使一些具有羊膜腔穿刺適應癥的高危孕婦，由于對羊膜腔穿刺可能會造成流產的恐懼心理，拒絕接受羊水染色體檢查，因此，近20年來唐氏綜合征的出生數仍然居高不下。 多年來，受傳統(tǒng)醫(yī)學教育的影響，國內一直把＞35歲的孕婦作為高危人群，直接進行羊水、臍血穿刺或絨毛膜取樣進行唐氏綜合征產前診斷，但是這種使用了幾十年的方法為創(chuàng)傷性檢查，不僅給孕婦造成痛苦，而且容易導致流產，更主要的是經過發(fā)達國家近5-6年大面積篩查結果表明，傳統(tǒng)意義上＞35歲的高危人群并不存在，80%的唐氏綜合征發(fā)生在＜35歲的孕婦當中，而且隨著城市環(huán)境污染的加重，如受病毒感染、化學藥物、放射性輻射、口服避孕藥、老化現象等均會造成唐氏綜合癥的可能，我國目前唐氏綜合征孕婦的年齡下降，患兒例數上升也證明了該疾病與其它單基因遺傳病的不同之處，即是偶發(fā)的、任何人群都有可能。為此，普通孕婦開展大面積產前篩查已成為我國遺傳學家共同努力的目標。另外，由于羊水染色體檢查受到多種因素的限制，以往僅對35歲以上及有其它高危因素的孕婦按常規(guī)要求作羊水染色體檢查，而這部分的孕婦僅占整個孕婦人群的5%左右，即使全部做產前羊水染色體檢查，僅能防止20%的唐氏綜合征胎兒的出生，另有80%的唐氏綜合征胎兒發(fā)生于不屬高危但占孕婦人群95%的普通妊娠婦女中。因此，如何做到產前診斷普通孕婦中的唐氏綜合征胎兒，為了防止和降低唐氏綜合征胎兒出生率的關鍵所在。目前西方國家普遍開展了唐氏綜合征產前母血篩查。據英國的報道，實行唐氏產前篩查計劃以來，唐氏綜合征患兒的出生數下降了將近50%。如何做好唐氏綜合征的產前篩查和診斷，有效防止和降低該類胎兒的出生，對于提高中華民族出生人口素質，促進國民經濟的發(fā)展和社會穩(wěn)定都是十分必要的。2010年09月04日28849
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