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崔向榮副主任醫(yī)師 山西省兒童醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)中心 最近有患者經(jīng)常向我咨詢，為什么做唐氏篩查，需要告知檢驗(yàn)科醫(yī)師準(zhǔn)確的孕周時(shí)間，這個(gè)有必要嗎？針對這類型的問題生殖小青年，就對患者朋友進(jìn)行一個(gè)簡單普及！其實(shí)我們通常所說的唐氏篩查往往指的是唐氏血清學(xué)篩，而除了唐氏血清復(fù)查以外我們還有很多篩查遺傳病的方法，目前較為普及的便是通過二代測序進(jìn)行的無創(chuàng)產(chǎn)前篩查（NIPT）和超聲篩查等。還有像我們所說的有創(chuàng)性產(chǎn)前診斷，它主要通過取胎兒細(xì)胞，進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)，進(jìn)而染色體核型分析，是目前診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。包括早孕基（9-12周）絨毛穿刺、中孕期（16-22周）的羊膜腔穿刺及中晚期（21-39周）的臍血穿刺。但是這些方法呢，技術(shù)及設(shè)備條件要求要要、周期長、標(biāo)本采集為侵入性操作，費(fèi)用昂貴，同時(shí)像穿刺診斷還有流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。所以很多普通患者還是更傾向于相對便宜、無創(chuàng)的唐氏血清學(xué)篩查，所以今天生殖小青年還是為大家介紹最為傳統(tǒng)的無創(chuàng)血清學(xué)篩查。首先我們來介紹一下什么是唐氏綜合征？唐氏綜合征（Down Syndrome，DS）又稱 21-三體綜合征、先天愚型，是一種最常見的染色體病。我國唐氏兒發(fā)生率 1/600～1/800，但 2/3 的唐氏兒在妊娠早、中期自發(fā)流產(chǎn)或死胎，其實(shí)際發(fā)生率更高。唐氏兒存在嚴(yán)重智力障礙、體格發(fā)育障礙，50%伴有各種先天畸形，生活不能自理，至今尚無有效治療方法。不但給患兒造成終身痛苦，也給家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。因此對胎兒進(jìn)行血清學(xué)或遺傳學(xué)篩查、超聲檢查，必要時(shí)行介入性產(chǎn)前診斷，防止唐氏兒出生，對提高人口素質(zhì)具有重要意義。簡單介紹唐氏血清學(xué)篩查的歷史進(jìn)程血清學(xué)篩查是指通過經(jīng)濟(jì)、簡便、無創(chuàng)的檢測方法，從普通人群中發(fā)現(xiàn)懷有唐氏綜合征胎兒的高風(fēng)險(xiǎn)孕婦，以便對其進(jìn)行進(jìn)一步產(chǎn)前診斷，最大限度地減少唐氏綜合癥患兒出生。1984 年英國 Merkatz 等最先發(fā)現(xiàn)懷有 DS 胎兒的孕婦，血清 AFP 水平為正常孕婦的 70%。1987年 Bogart 等發(fā)現(xiàn)懷有 DS 胎兒的孕婦，血清中的β-hCG 的水平是正常孕婦的 2 倍。1988 年 Canick 等發(fā)現(xiàn)懷有 DS 胎兒的孕婦，血清中的uE3 的水平比正常孕婦低 25%。1993 年 Brambati 等發(fā)現(xiàn)懷有 DS 胎兒的孕婦，血清中妊娠相關(guān)血漿蛋白-A（PAPP-A）含量顯著低于正常孕婦。單個(gè)血清學(xué)指標(biāo)篩查 DS，檢出率低且假陽性率高，逐漸被多指標(biāo)聯(lián)合篩查取代。孕中期 AFP、β-hCG 二聯(lián)篩查，在 5％假陽性率情況下，DS 檢出率為 60%～65%；加上 uE3，DS 檢出率為 65%～77%。孕早期PAPP-A、β-hCG 二聯(lián)篩查，DS 檢出率率為 65%。目前，血清學(xué)篩查的主要模式為孕早期 PAPP-A、β-hCG 二聯(lián)篩查，孕中期 AFP、β-hCG、uE3三聯(lián)篩查。唐氏血清學(xué)篩查的具體操作流程1. 檢測前抽取靜脈血：抽孕婦肘前靜脈血2～3mL，離心后取上清液保存于4℃低溫冰箱，一周內(nèi)完成檢測。2. 實(shí)驗(yàn)室檢測：采用相關(guān)儀器（不同實(shí)驗(yàn)室采用遺傳不同）測定血清標(biāo)志物：妊娠相關(guān)血漿蛋白-A(PAPP-A)、游離絨毛膜促性腺激素(Free β-hCG)、甲胎蛋白(AFP)、游離雌三醇(uE3)。孕早期測定PAPP-A、β-hCG，孕中期測定AFP、β-hCG、uE3。3. 風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算：運(yùn)用lifecycle篩查軟件，輸入孕婦血清標(biāo)志物值、出生時(shí)間、體重、抽血日期、末次月經(jīng)、孕周（月經(jīng)不調(diào)者B超確定孕周）、胎數(shù)、是否有不良孕產(chǎn)史（包括自然流產(chǎn)、習(xí)慣性流產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)、生育畸形兒情況）、有無胰島素依賴性糖尿病史及吸煙史等信息，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估。4. 風(fēng)險(xiǎn)評估：21-三體風(fēng)險(xiǎn)值≥1/270為唐氏綜合征高風(fēng)險(xiǎn)。如果評估為高風(fēng)險(xiǎn)的患者我們該怎么辦？血清學(xué)篩查高風(fēng)險(xiǎn)孕婦常規(guī)建議進(jìn)行介入性產(chǎn)前診斷，即通過絨毛活檢術(shù)、羊膜腔穿刺術(shù)、臍帶穿刺術(shù)等方法獲取細(xì)胞，進(jìn)行體外培養(yǎng)后，分析胎兒染色體核型。由于介入性產(chǎn)前診斷具有胎兒丟失、宮內(nèi)感染、出血等風(fēng)險(xiǎn)，患者及其家屬存在僥幸心理等原因，部分高風(fēng)險(xiǎn)孕婦拒絕進(jìn)行產(chǎn)前診斷。目前國內(nèi)很多機(jī)構(gòu)也開展了無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷，即通過檢測母血中胎兒有核紅細(xì)胞、游離DNA、游離RNA進(jìn)行診斷。雖然取得了一定進(jìn)步，但是由于母血中胎兒的遺傳物質(zhì)較少，其分離、富集方法繁瑣復(fù)雜，且僅檢測21-三體、18-三體、13-三體，價(jià)格昂貴（是唐氏血清學(xué)檢查的4-6倍）。目前該技術(shù)在產(chǎn)前診斷中總體上仍處于市場推廣階段，不過年底個(gè)別省份有可能降到1000元以內(nèi)。本文系崔向榮醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2016年07月16日
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羅開祥主治醫(yī)師 澧縣人民醫(yī)院 骨科 一、先天愚型概況： 21三體綜合征患兒 英國醫(yī)生Langdon Down首先描述了先天愚型的臨床表現(xiàn)，因此將此病稱為Down綜合征，即唐氏綜合征。在我國，先天愚型一詞較為常用。1959年，法國細(xì)胞遺傳學(xué)家Lcjeune證實(shí)此病的病因是患者多了一個(gè)小的G組染色體(后來確定為21號染色體)。故此病又稱為21三體綜合征(trisomg 21)。 據(jù)估計(jì)我國目前大約有60萬以上的21三體綜合征患兒，按目前的出生率我國平均20分鐘就有一例21三體綜合征患兒出生，全國每年出生的唐氏綜合征患兒將達(dá)27000例左右。 二、先天愚型的發(fā)病率 新生兒中21三體綜合征的發(fā)病率為1.5‰左右，介于1／1000-1／500之間。根據(jù)丹麥和瑞典的資料，1960-1971年12年間丹麥哥本哈根地區(qū)的發(fā)病率為1.15‰；瑞典1968-1977年間的發(fā)病率為1.28‰，如果加上產(chǎn)前診斷的胎兒計(jì)算，則發(fā)病率為1.32‰。本綜合征的發(fā)病率十分恒定，而且也不隨季節(jié)波動，但近幾年的研究顯示有輕微的上升趨勢。我國河南省有學(xué)者報(bào)告21三體的發(fā)生率高達(dá)1／400左右。 母親年齡是影響發(fā)病率的重要原因。根據(jù)國外資料，如果一般人群出生時(shí)的母親年齡平均為28.2歲，則先天愚型患兒的母齡平均為34.4歲。隨著年齡的增長，娩出患兒的風(fēng)險(xiǎn)逐漸增高。臨床上生育期的高齡婦女指年齡在35歲以上的婦女，其生育的子女癡呆兒和畸形兒的發(fā)生率明顯增高。因?yàn)楫a(chǎn)婦年齡過大，卵細(xì)胞可發(fā)生變化，人體包括卵巢所承受的各種有害物質(zhì)和各種射線的影響也就越多，這些因素都會使遺傳物質(zhì)發(fā)生突變的機(jī)會增多，遺傳物質(zhì)的載體—染色體在細(xì)胞分裂過程中發(fā)生不分離現(xiàn)象。最常見的就是21號染色體不分離，結(jié)果導(dǎo)致3條21染色體和單條21號染色體胚胎，幾乎所有的單體胚胎和大部分三體胚胎在妊娠早期流產(chǎn)，而僅有小部分的21三體則會順利度過妊娠生產(chǎn)，結(jié)果出現(xiàn)先天性愚型兒。 有研究指出：孕婦年齡與先天愚型的發(fā)生率有下列關(guān)系：年齡20歲25歲30歲35歲38歲40歲42歲45歲風(fēng)險(xiǎn)1/1400 1/1100 1/1000 1/350 1/175 1/100 1/65 1/25有一些資料表明父親年齡也與本病發(fā)病有關(guān)。當(dāng)父齡超過39歲時(shí)，出生患兒的風(fēng)險(xiǎn)增高。如空氣污染、水中含氟量、飲酒、社會經(jīng)濟(jì)狀況等對群體中的發(fā)病率沒有任何影響的結(jié)論已開始動搖?，F(xiàn)在理論提示上述因素均可能導(dǎo)致染色體異常的胚胎發(fā)生。現(xiàn)有大量研究資料顯示，環(huán)境污染及接觸有害物質(zhì)、飲酒、吸煙等均可造成精子、卵子的老化和畸形，是產(chǎn)生先天愚型和先天性畸形的重要誘因。國外用“星期天嬰兒”來稱呼夫妻假日酒后受孕的貌丑低智兒。最近有人研究后指出肝炎病毒可影響胎兒細(xì)胞的染色體，個(gè)別發(fā)生先天愚型。該研究提示，婦女在妊娠前及妊娠早期的病毒感染也可能是先天愚型產(chǎn)生的誘因。 三、先天愚型的臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 本病的體征非常多樣，許多器官組織都有異常。但發(fā)育畸形通常沒有嚴(yán)重到危及生命的程度。患兒出生時(shí)一般平均體重和身長偏低，肌張力低下。較為突出的是顱面部的畸形。頭顱小而圓，枕部平，臉圓，鼻扁平，瞼裂細(xì)且向外上傾斜，眼距過寬，內(nèi)眥贅皮明顯，睫毛短而稀疏，常有斜視。虹膜時(shí)有白斑，常有晶體混濁。嘴小唇厚，舌大常外伸，耳小，低位耳，耳廓畸形。頭發(fā)直而不卷曲。頸背部短而寬，有過剩的皮膚。 由于軟骨發(fā)育差，患者四肢較短。手寬而肥，有通貫掌，指短，第5指常內(nèi)彎、短小或缺少指中節(jié)。腹部由于肌張力低下而膨脹，故常有腹直肌分離或臍疝。約1／2以上的患者有先天性心臟病，主要是室間隔缺損、房室道聯(lián)通、房間隔缺損和動脈導(dǎo)管未閉。消化道的畸形如十二指腸狹窄、巨結(jié)腸、直腸脫垂及肛門閉銷等也偶爾可見?；純褐悄馨l(fā)育緩慢，1周歲后方能坐起，3歲左右才開始走路，性格偏柔而慢，很少有攻擊性，不太識數(shù)，但有時(shí)也有一定的記憶力，善于模仿別人。智力發(fā)育不全是本綜合征最突出、最嚴(yán)重的表現(xiàn)。智商通常在25-50之間。智力較好的患兒可學(xué)會閱讀或做簡單手工勞動；較差者語言和生活自理都有困難。隨著年齡增長，智商還會不斷下降。這并非說明患兒越來越笨，而是與同齡人比較的智力差距愈來愈大。實(shí)際上，通過訓(xùn)練他們能夠?qū)W會完成更多的勞動，并在一定程度上可掩蓋智力發(fā)育不全的程度。 外生殖器的發(fā)育通常無明顯異常，但在男性可有隱睪。睪丸中有生精過程，但精子常減少，性欲下降，尚未見有生育者。女性患者通常無月經(jīng)，但有少數(shù)能妊娠和生育。有報(bào)道25名女性患者生育了27名子女。理論上，其子女約1／2應(yīng)為患者，但實(shí)際上，患兒與非患兒之比為10：17.患者的平均壽命只有16.2歲。50%的患兒在5歲前即死亡。其他年齡組的死亡率比一般人群高5—6倍。只有8%的患者活過40歲，2.6%活過50歲?；颊叩膲勖ǔＨQ于有無嚴(yán)重的先天性心臟病和消化管畸形以及抗感染能力的降低程度，因?yàn)檫@些正是患者死亡的主要原因。此外，患者白血病的發(fā)病率為普通人群的15倍，這也是患者死亡原因之一。 如果患者存活期較長，面部的畸形和鼻梁扁平、內(nèi)眥贅皮等將逐漸顯得不那么明顯。但面部由圓滿變得枯萎，兩頰泛紅。許多病人在成年前即出現(xiàn)白內(nèi)障和精神異常。 四、先天愚型產(chǎn)前篩查意義 21三體綜合征，是胎兒先天缺陷中最常見的原因之一，其主要特征為嚴(yán)重的先天性智力障礙、特殊的面容、并常伴有各種先天性畸形，其出生率約占活產(chǎn)新生兒的1／700-1／800，據(jù)估計(jì)我國目前大約有60萬以上的唐氏綜合征患兒，按目前的出生率我國平均每20分鐘就有一例唐氏綜合征患兒出生，全國每年出生的唐氏綜合征患兒將達(dá)2萬7千例左右。十年就累積26萬病人，造成高達(dá)650億的社會呈逐年上升趨勢，為此，盡可能的大面積的減少這類患兒的出生，使我國優(yōu)生優(yōu)育的國策得到落實(shí)，已到了刻不容緩的地步，為了提高我國人口素質(zhì)，為了千千萬萬家庭的幸福，為了每一對夫婦都有一個(gè)健康美麗、聰明可愛的小寶寶，在我國廣大遺傳專家和婦產(chǎn)科專家的強(qiáng)烈呼吁下，國家計(jì)生委和衛(wèi)生部于2000年正式啟動了“出生缺陷干預(yù)工程”此外，由于唐氏綜合征缺乏有效的治療手段，患兒的出生給家庭和社會帶來了眾多的不良影響。據(jù)美國的報(bào)道(Conley，1985)，1985年美國社會撫養(yǎng)一個(gè)病人所需的費(fèi)用約為14萬美元，到90年代已達(dá)到20萬美元左右，我國每出生一例唐氏綜合征患兒將給社會造成25萬元左右的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，每年政府將支付675000萬左右的經(jīng)費(fèi)用于患兒的醫(yī)療、生活和社會救濟(jì)，同時(shí)對患兒的家庭造成長期沉重的精神負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)壓力，對我們國家和上海地區(qū)的人口素質(zhì)、國民經(jīng)濟(jì)發(fā)展、以及社會穩(wěn)定和發(fā)展都會產(chǎn)生重大的影響。由此可見，唐氏綜合征已成為影響我國國民經(jīng)濟(jì)發(fā)展和出生人口素質(zhì)的重要因素之一。如何在產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)唐氏綜合征胎兒，防止和降低唐氏綜合征胎兒的出生，是當(dāng)前圍產(chǎn)優(yōu)生和產(chǎn)前診斷的重要任務(wù)。 目前盡管國內(nèi)對35歲以上的孕婦，以及其它的一些高危孕婦常規(guī)要求進(jìn)行羊水細(xì)胞染色體檢查，對于產(chǎn)前檢出唐氏綜合征胎兒，防止這類胎兒的出生起到了一定作用。但由于羊膜腔穿刺有一定的創(chuàng)傷性，可引起流產(chǎn)，同時(shí)需要一定的技術(shù)設(shè)備條件、花費(fèi)時(shí)間較長、費(fèi)用較大，不可能在所有的孕婦中廣泛開展。其次，即使一些具有羊膜腔穿刺適應(yīng)癥的高危孕婦，由于對羊膜腔穿刺可能會造成流產(chǎn)的恐懼心理，拒絕接受羊水染色體檢查，因此，近20年來唐氏綜合征的出生數(shù)仍然居高不下。 多年來，受傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)教育的影響，國內(nèi)一直把＞35歲的孕婦作為高危人群，直接進(jìn)行羊水、臍血穿刺或絨毛膜取樣進(jìn)行唐氏綜合征產(chǎn)前診斷，但是這種使用了幾十年的方法為創(chuàng)傷性檢查，不僅給孕婦造成痛苦，而且容易導(dǎo)致流產(chǎn)，更主要的是經(jīng)過發(fā)達(dá)國家近5-6年大面積篩查結(jié)果表明，傳統(tǒng)意義上＞35歲的高危人群并不存在，80%的唐氏綜合征發(fā)生在＜35歲的孕婦當(dāng)中，而且隨著城市環(huán)境污染的加重，如受病毒感染、化學(xué)藥物、放射性輻射、口服避孕藥、老化現(xiàn)象等均會造成唐氏綜合癥的可能，我國目前唐氏綜合征孕婦的年齡下降，患兒例數(shù)上升也證明了該疾病與其它單基因遺傳病的不同之處，即是偶發(fā)的、任何人群都有可能。為此，普通孕婦開展大面積產(chǎn)前篩查已成為我國遺傳學(xué)家共同努力的目標(biāo)。另外，由于羊水染色體檢查受到多種因素的限制，以往僅對35歲以上及有其它高危因素的孕婦按常規(guī)要求作羊水染色體檢查，而這部分的孕婦僅占整個(gè)孕婦人群的5%左右，即使全部做產(chǎn)前羊水染色體檢查，僅能防止20%的唐氏綜合征胎兒的出生，另有80%的唐氏綜合征胎兒發(fā)生于不屬高危但占孕婦人群95%的普通妊娠婦女中。因此，如何做到產(chǎn)前診斷普通孕婦中的唐氏綜合征胎兒，為了防止和降低唐氏綜合征胎兒出生率的關(guān)鍵所在。目前西方國家普遍開展了唐氏綜合征產(chǎn)前母血篩查。據(jù)英國的報(bào)道，實(shí)行唐氏產(chǎn)前篩查計(jì)劃以來，唐氏綜合征患兒的出生數(shù)下降了將近50%。如何做好唐氏綜合征的產(chǎn)前篩查和診斷，有效防止和降低該類胎兒的出生，對于提高中華民族出生人口素質(zhì)，促進(jìn)國民經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和社會穩(wěn)定都是十分必要的。2010年09月04日28849
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