哮喘能不能免疫靶向治療，回答是能夠的。近20年來，在支氣管哮喘（簡稱“哮喘”）規(guī)范化階梯治療得到進(jìn)一步普及的同時(shí)，以免疫靶向治療為主導(dǎo)的皮質(zhì)類固醇替代療法取得了巨大進(jìn)步，為基于不同表型和內(nèi)型哮喘患者的治療提供更多可能。靶向參與哮喘發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵細(xì)胞因子及其受體的單克隆抗體已經(jīng)逐步應(yīng)用于哮喘，尤其是激素不敏感型哮喘。在目前已有的小分子靶向藥物中，針對(duì)嗜酸性氣道炎癥（又稱2型或T2型氣道炎癥）的新型生物制劑在改善疾病癥狀方面最為成功。目前哮喘治療可用的單克隆抗體包括抗免疫球蛋白（immunoglobulin,IgE)單克隆抗體，抗白介素（interleukin,IL)-4受體α亞單位、抗IL-5、抗IL-5Rα、抗IL-33單克隆抗體、抗胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）單克隆抗體。盡管已經(jīng)研發(fā)出一系列有潛力的治療藥物，全球哮喘控制目標(biāo)目前仍設(shè)立為適度降低惡化率（40%~60%)。目前，哮喘個(gè)體化治療仍存在巨大缺口，尤其在治療非嗜酸性炎癥或非T2哮喘的藥物開發(fā)過程中仍存在很多的問題和障礙。一、哮喘免疫靶向治療研發(fā)的必要性一直以來，以糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)的治療方式是哮喘標(biāo)準(zhǔn)治療的基石，其在改善患者癥狀、降低哮喘死亡率等方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。不可否認(rèn)的是，基于糖皮質(zhì)激素的傳統(tǒng)治療方法具有明確且難以避免的局限性。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（包括吸入型和口服型）普遍存在依從性低和操作錯(cuò)誤，這與哮喘病情加重直接相關(guān)。此外，對(duì)于部分患者尤其是重癥哮喘患者而言，即使在規(guī)律服用（吸入型）糖皮質(zhì)激緊的情況下，有時(shí)仍不能控制其惡化和死亡風(fēng)險(xiǎn)。更糟糕的是，口服糖皮質(zhì)激素在臨床實(shí)踐中具有不可忽視的不良反應(yīng)。作為一類公認(rèn)的異質(zhì)性綜合征，支氣管哮喘是由不同種炎癥反應(yīng)引發(fā)多種表型共存的疾病，既往“一刀切”的治療方式已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)滿足不了患者日益增長對(duì)癥狀改善的需要。即使采用規(guī)律吸入糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合長效支氣管擴(kuò)張劑治療，仍有部分重癥患者哮喘的病情未得到有效控制。重癥哮喘患者雖然僅占哮喘患者總數(shù)的一小部分，其治療費(fèi)用卻高居哮喘相關(guān)醫(yī)療費(fèi)用總額的60％以上，造成了沉重的社會(huì)負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。已有研究發(fā)現(xiàn)，在全球不同地區(qū)，成年人嚴(yán)重持續(xù)性哮喘的患病率為12.5%~20.5%。進(jìn)一步深入研究表明，重癥哮喘的在不同區(qū)域的流行程度不同，這與其定義相關(guān)。重癥哮喘管理的核心是開展個(gè)體化治療，因此，基于表型和生物標(biāo)志物水平應(yīng)用生物靶向藥物的個(gè)體化治療是重癥哮喘管理的必經(jīng)之路。二、哮喘靶向治療藥物發(fā)展所面臨的問題與困境多項(xiàng)已經(jīng)完成的大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)，哮喘不同表型分型對(duì)靶向藥物治療反應(yīng)的影響至關(guān)重要。然而目前觀點(diǎn)認(rèn)為，哮喘的不同內(nèi)型可以相互共存并影響，最終導(dǎo)致患者復(fù)雜的病理生理改變和治療反應(yīng)。因此即使付出了很大努力，目前仍缺乏理想的、可以準(zhǔn)確區(qū)分不同哮喘表型的檢查手段和生物標(biāo)志物。到目前為止，血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)仍是鑒別哮喘表型和預(yù)測療效的主要指標(biāo)之一。然而，血液嗜酸性粒細(xì)胞難以反映氣道局部效應(yīng)，利用其對(duì)哮喘的分型無法為患者選擇正確、合適的治療方案，有些嚴(yán)重哮喘患者的血嗜酸性粒細(xì)胞并不會(huì)增多。除血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)外，呼出氣一氧化氮（fractionalexhalednitricoxide,FeNO）和IgE是目前最常用哮喘臨床檢驗(yàn)指標(biāo)。在一項(xiàng)納入近900例哮喘患者的研究中，研究者試圖通過聯(lián)合3種常用臨床指標(biāo)（血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)、FeNO、IgE）預(yù)測哮喘患者的氣道嗜酸性炎癥狀態(tài)，結(jié)果顯示，即使通過多指標(biāo)聯(lián)合分析，仍有超過40%的痰嗜酸性粒細(xì)胞增多（痰嗜酸性粒細(xì)胞百分比≥3%）患者不能被準(zhǔn)確預(yù)測出。個(gè)別臨床研究聯(lián)合使用血液嗜酸性粒細(xì)胞、血清總IgE和骨膜蛋白及FeNO分?jǐn)?shù)對(duì)患者進(jìn)行綜合表型分析發(fā)現(xiàn)，以上指標(biāo)也不能精確反映潛在炎癥內(nèi)型的復(fù)雜性，且被證明不能準(zhǔn)確監(jiān)測治療反應(yīng)。由于對(duì)哮喘復(fù)雜免疫性質(zhì)缺乏充分了解，嚴(yán)重哮喘患者的本質(zhì)上千差萬別，以靶向藥物為主導(dǎo)的精確醫(yī)學(xué)實(shí)踐仍未取得突破。為減少對(duì)個(gè)別患者的過度治療，免疫內(nèi)型分型需要得到廣泛研究。盡管許多嚴(yán)重哮喘患者有相似的T2炎癥或非T2炎癥，但驅(qū)動(dòng)炎癥的潛在機(jī)制在不同患者間有巨大差異。從患者對(duì)生物治療反應(yīng)的明顯差異可以看出，一些患者的療效顯著，而其余患者則可能只有部分改善甚至治療失敗。已有的研究發(fā)現(xiàn)并定義了一類治療超反應(yīng)（superresponser,SR）患者，即在療程內(nèi)，3個(gè)及以上哮喘相關(guān)臨床指標(biāo)得到改善，包括哮喘急性加重和控制得到改善。當(dāng)前的目標(biāo)是如何準(zhǔn)確識(shí)別SR患者并確定哪些特征使他們易于對(duì)生物治療產(chǎn)生顯著反應(yīng)。同時(shí)，我們需要更好地識(shí)別治療失敗和部分改善的患者，以確定潛在機(jī)制，以及導(dǎo)致他們與SR顯著不同的內(nèi)在分子機(jī)制。已有的臨床研究均發(fā)現(xiàn)并強(qiáng)調(diào)了哮喘患者對(duì)生物制劑有良好反應(yīng)的預(yù)測因素，但少有研究關(guān)注已接受靶向治療卻未能得到充分療效的患者。我們需要密切關(guān)注單克隆抗體治療無效的患者，以對(duì)他們實(shí)施更有效的個(gè)體化治療。三、哮喘靶向治療藥物的比較目前已有6種上市的哮喘靶向治療藥物，仍有超過10種以上的靶向藥物正處于研發(fā)／臨床試驗(yàn)中。在目前已有的研究中，直接比較哮喘靶向治療的前瞻性臨床數(shù)據(jù)仍然很少，僅有一些回顧性和間接的比較數(shù)據(jù)可用。一項(xiàng)真實(shí)世界回顧性研究比較了2組基線特征（性別、年齡、惡化率、哮喘控制試驗(yàn)評(píng)分和共病患病率）相似的難治性嗜酸性粒細(xì)胞哮喘患者接受抗IL-5單克隆抗體（美泊利單抗或貝那利珠單抗）的療效情況。經(jīng)過超過12個(gè)月的治療后，2組患者在第1秒用力呼氣容積（forcedexpiratorvolumeinonesecond,FEV1)、哮喘控制評(píng)分、惡化率及激素維持劑量方面均有所改善。除相似的臨床結(jié)果外，美泊利單抗似乎在肺功能方面的改善更顯著，而貝那利珠單抗在哮喘控制評(píng)分方面的改善更明顯。在一項(xiàng)2019年的系統(tǒng)文獻(xiàn)綜述和網(wǎng)狀meta分析中，研究者分析比較了嗜酸性粒細(xì)胞哮喘患者應(yīng)用貝那利珠單抗和另一種IL-5單克隆抗體（瑞利珠單抗）的療效。研究結(jié)果表明，在改善哮喘控制、生活質(zhì)量、FEV1和惡化率方面，瑞利珠單抗有更好的療效。Agache等對(duì)目前市面已有的5種靶向治療藥物（貝那利珠單抗、美泊利單抗、瑞利珠單抗、度匹魯單抗和奧馬珠單抗）對(duì)嚴(yán)重嗜酸性粒細(xì)胞哮喘的療效和安全性進(jìn)行了廣泛的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。經(jīng)過篩檢后，研究納人了19項(xiàng)臨床試驗(yàn)，受試者囊括了12~75歲的受試者（其中奧馬珠單抗組包括6~11歲受試者），治療周期最長達(dá)56周。該研究發(fā)現(xiàn)，所有生物制劑均具有高度確定性的證據(jù)證明其作為附加治療能降低病情惡化率，并可改善哮喘癥狀、生活質(zhì)量及肺功能。目前的證據(jù)認(rèn)為，3種生物制劑（貝那利珠單抗、度匹魯單抗和美泊利單抗）能降低維持性口服糖皮質(zhì)激素的劑量。貝那利珠單抗、美泊利單抗和瑞利珠單抗輕微增加藥物相關(guān)不良事件和藥物相關(guān)嚴(yán)重不良事件的發(fā)生，這也提示靶向藥物的使用具有一定風(fēng)險(xiǎn)。到目前為止，由于行業(yè)資助等原因，已有的大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果均可能存在潛在的贊助偏倚，同時(shí)存在對(duì)藥物相關(guān)嚴(yán)重不良事件確定性的擔(dān)憂。除此之外，除奧馬珠單抗和美泊利單抗外，相關(guān)生物制劑長期應(yīng)用治療的數(shù)據(jù)仍較少，尤其是在兒童中的應(yīng)用。四、哮喘靶向治療藥物的應(yīng)用及選擇考慮靶向治療藥物的上市和應(yīng)用改善了哮喘患者的癥狀和肺功能，并減少病情惡化和糖皮質(zhì)激素使用的可能。然而，并不是所有的患者都能從單克隆抗體中獲益。由于缺少證據(jù)，對(duì)于6歲以下的哮喘患兒暫無靶向治療藥物的應(yīng)用指征和要求。雖然現(xiàn)有指南將6~11歲的哮喘患兒納入療治療準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)，但目前的臨慶實(shí)踐中哮喘靶向治療主要針對(duì)成年和青少年（≥12歲）患者，靶向治療藥物可作為附加治療用于5級(jí)重度哮喘患著。當(dāng)患者診斷為嚴(yán)重難控型哮喘(severeuncontrolledasthma，SUA)應(yīng)充分并綜合評(píng)估患者全面的特征。首先，綜合評(píng)估已有的哮喘表型分型相關(guān)的生物標(biāo)志物（血、痰、灌洗液嗜酸性粒細(xì)胞，F(xiàn)eNO，血IgE，以及患者過敏狀況）,包括其歷史波動(dòng)水平和激素治療前、后水平。其次，評(píng)估影響治療選擇的關(guān)鍵共病［鼻竇炎、皮炎、蕁麻疹、嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎、嗜酸性肉芽腫性多血管炎（eosinophilicgranulomatosiswithpolyangitis,EGPA)、變應(yīng)性支氣管肺曲霉?。ㄟ^敏性支氣管肺曲霉菌病，ABPA）及嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征等］。在了解上述情況的基礎(chǔ)上與患者共同決策，評(píng)估用藥頻率、途徑（靜脈或皮下）、不同靶向藥物的費(fèi)用及潛在的不良反應(yīng)，為患者提供個(gè)體化的靶向生物治療選擇。除目前已有的靶向IgE、IL-4、lL-5、IL-13生物制劑外，根據(jù)最新研究和全球哮喘防治創(chuàng)議（GlobalInitiativeforAsthma,GINA）推薦，在年齡≥12歲、中重度哮喘患者中應(yīng)用抗TSLP治療可能是有益的。目前已上市的哮喘靶向治療藥物主要針對(duì)T2表型的哮喘患者，對(duì)于非T2表型的哮喘患者，即使是重癥哮喘患者，目前還沒有已證實(shí)對(duì)患者有益的免疫靶向療法。除了支氣管熱成形術(shù)和阿奇霉素治療外，對(duì)非T2表型哮喘患者而言，使用抗IL-6、抗上皮炎癥細(xì)胞因子等上游因子靶向治療可能存在潛在價(jià)值?？偨Y(jié)一下，基于現(xiàn)有的結(jié)論，仍需要更多針對(duì)哮喘靶向治療藥物的真實(shí)世界研究、注冊(cè)和大數(shù)據(jù)分析。除奧馬珠單抗外，目前僅有有限的數(shù)據(jù)支持靶向生物制劑在兒童人群中應(yīng)用的有效性和安全性?？紤]到靶向生物制劑的高成本和潛在風(fēng)險(xiǎn)，其使用可能僅限于特定的情況，如嚴(yán)重的、不受控制的哮喘患者，其應(yīng)用目的為降低惡化率或減少口服激素。面對(duì)哮喘這一復(fù)雜疾病綜合征，由于缺乏特定生物標(biāo)志物，能否明確鑒別表型實(shí)體用于治療和監(jiān)測仍有爭議。就目前而言，未來的研究方向之一是開發(fā)實(shí)用的方法來識(shí)別導(dǎo)致哮喘患者呼吸道癥狀的可治療特征，并根據(jù)可檢測的反應(yīng)性生物標(biāo)志物（如2型炎癥生物標(biāo)志物）的變化來決定維持劑量。與此同時(shí)，我們還需要進(jìn)一步的研究，結(jié)合生物標(biāo)志物導(dǎo)向的“漸進(jìn)式”治療，基于療效、不良反應(yīng)及成本，以確定現(xiàn)有治療方法達(dá)到控制哮喘的最佳水平。

過敏性哮喘又稱變應(yīng)性哮喘或特應(yīng)性哮喘，指由過敏原（也稱變應(yīng)原）引起的一類哮喘，占支氣管哮喘的60%~80%。引起哮喘發(fā)病的過敏原多達(dá)數(shù)百種，新的過敏原也陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。根據(jù)進(jìn)入人體的方式，過敏原主要分為吸入性和食物性兩大類。常見吸入性過敏原：塵螨（戶塵螨，粉塵螨），花粉，真菌，貓毛，狗毛，蟑螂等。常見食物性過敏原：魚蝦，雞蛋，牛奶，花生，豆類，堅(jiān)果等。過敏性哮喘是典型的環(huán)境和機(jī)體交互影響的疾病。其發(fā)生涉及獲得性免疫和固有免疫應(yīng)答機(jī)制。包括兩個(gè)階段，即致敏階段和效應(yīng)階段。過敏性哮喘的異常免疫反應(yīng)并非局限于氣道，而是全身性的。特征為外周血嗜酸性粒細(xì)胞、IgE和2型細(xì)胞因子水平升高，臨床上常合并其他系統(tǒng)過敏性疾病。過敏性哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)1．符合GINA和我國《支氣管哮喘診治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即存在可變性的喘息、氣緊、胸悶、咳嗽等臨床癥狀，有可變性氣流受限的客觀證據(jù)，并排除其他可引起哮喘樣癥狀的疾??；2．暴露于過敏原（主要為塵螨、花粉、霉菌和動(dòng)物毛發(fā)）可誘發(fā)或加重癥狀；3．過敏原皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)或血清sIgE檢測至少對(duì)一種過敏原呈陽性反應(yīng)。過敏性哮喘的臨床特征過敏性哮喘往往幼年起病，常有家族史和明顯的遺傳傾向，常與其他過敏性疾病相關(guān)或共存，如濕疹、過敏性鼻炎、食物及藥物過敏等。過敏原檢測：包括體內(nèi)試驗(yàn)或體外試驗(yàn)兩部分。體外試驗(yàn)測外周血總IgE和抗原sIgE。體內(nèi)試驗(yàn)包括點(diǎn)刺試驗(yàn)、皮內(nèi)試驗(yàn)。過敏原sIgE檢測，可同時(shí)檢測數(shù)百種過敏原，結(jié)果穩(wěn)定，不受食物或藥物的影響，特異性較高。與哮喘氣道炎癥相關(guān)的檢查，包括誘導(dǎo)痰、FeNO（與2型反應(yīng)驅(qū)動(dòng)的氣道炎癥，特別是與嗜酸性粒細(xì)胞性氣道炎癥關(guān)系密切）、外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)等。過敏性哮喘的一般治療原則：包括醫(yī)生和患者教育、避免環(huán)境過敏原暴露、規(guī)范化藥物治療、變應(yīng)原特異性免疫治療和抗IgE治療等。變應(yīng)原特異性免疫治療是指在明確導(dǎo)致過敏性疾病主要變應(yīng)原基礎(chǔ)上，讓患者反復(fù)接觸逐漸增加劑量的變應(yīng)原提取物（標(biāo)準(zhǔn)化變應(yīng)原制劑），使機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生對(duì)此類變應(yīng)原的耐受性，從而控制或減輕過敏癥狀的一種治療方法。作為一種"對(duì)因"治療，世界衛(wèi)生組織稱其為"唯一"可阻斷或逆轉(zhuǎn)過敏性疾病自然進(jìn)程的療法。為增強(qiáng)療效、減少副作用，變應(yīng)原特異性免疫治療常和抗IgE治療聯(lián)合。

??通常情況下，哮喘的發(fā)作是由于患者吸入了或是接觸了過敏原后，例如羽毛、花粉、塵螨及寵物的皮垢等刺激物，并且多在夜間或者是凌晨時(shí)發(fā)病，嚴(yán)重干擾了患者的正常生活。因此哮喘的患者居家護(hù)理非常重要有效的居家護(hù)理，可以大大減輕哮喘患者的癥狀和一些誘發(fā)因素！飲食合理搭配易于消化，多吃新鮮蔬菜水果，如Vc含量高的橙子、西紅柿、白菜等，適當(dāng)增加肉、豆制品，忌有刺激的食物，如辣椒、蔥姜蒜、韭菜。禁食海產(chǎn)品魚、蝦等，這些食物可使哮喘加重，注意補(bǔ)充鈣與營養(yǎng)元素，多飲水。哮喘患者相對(duì)為缺水的狀態(tài)，應(yīng)該多飲水，尤其在哮喘急性發(fā)作時(shí)，除用藥物以外，要補(bǔ)充水分。哮喘患者常有過敏原，如部分家庭養(yǎng)貓、養(yǎng)狗，不明哮喘長期控制不好的原因，最終查出可能對(duì)狗毛、貓毛過敏。另外，有些患者對(duì)花粉過敏，在他人送鮮花的情況下，可能會(huì)誘發(fā)哮喘發(fā)生。因此患者家里避免養(yǎng)狗、養(yǎng)貓，而對(duì)于鮮花等花草也要稍微注意。脫敏治療，是預(yù)防哮喘的主要措施。臥具中的塵土中含塵螨多，對(duì)其進(jìn)行清理至關(guān)重要。移去臥室中所有易積塵的物品，定期清掃臥室，每日通風(fēng)，或勤洗臥具，如床罩、床單、被套和枕套等，至少每2周左右燙洗1次。難以洗滌的臥具，定期拿到太陽下曝曬和反復(fù)拍打。被褥等臥具最好在使用2~5年后全部更新一次。哮喘需長期用藥吸入器內(nèi)的藥物并不能完全吸入肺內(nèi)，其中大部分留在口腔和咽喉部，通過唾液進(jìn)入胃腸道，引起咽部腫痛、聲音嘶啞等，如繼發(fā)霉菌感染還會(huì)發(fā)生鵝口瘡，因此噴劑用過后要漱口。哮喘多為口、鼻同時(shí)呼吸，丟失水分多，痰液粘稠不易咳出，在多飲水的同時(shí)，進(jìn)行有效的咳嗽，勤換體位并用手輕拍背部，方法是由下向上拍打背部，有利于痰液的排出。有條件還可以進(jìn)行霧化吸入。有效排痰方法：①咳嗽：取座位或站立，身體前傾，采用縮唇試呼吸方法做幾次深，然后用力咳同時(shí)用手壓腹部。②排痰：深呼吸屏氣然后用力進(jìn)行兩次有效咳嗽，將痰從肺深部咳出，咳嗽時(shí)間不要太長，宜在早晨起床后或餐前30min及睡前進(jìn)行。有效的排痰不僅直接降低氣道阻力而且可減少炎癥介質(zhì)對(duì)氣道的刺激，使氣道舒張，從而減輕呼吸困難和紫紺。每天到室外空氣新鮮的地方活動(dòng)，以深呼吸開始，繼而散步、快走、慢跑，避免劇烈運(yùn)動(dòng)。呼吸功能鍛煉方法如下：①腹式呼吸：取座位或立位，一手放于腹部一手放于胸部，呼氣時(shí)盡力挺腹胸部不動(dòng)，呼氣時(shí)腹部內(nèi)陷盡量將氣呼出，3～4次/min，10～20min/次。②縮唇呼吸：用鼻吸氣用口呼氣，呼氣時(shí)嘴唇縮成吹笛狀氣體從狹窄嘴唇緩慢呼出，呼與吸之比1：2或1：3此法可有效的改善呼吸功能。小貼士：慢阻肺門診劉麗青?主任醫(yī)師時(shí)間：每周三上午地點(diǎn)：龍川縣人民醫(yī)院?呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科專家(專科)門診208診室