大約20年前，靶向治療始用于癌癥并終獲成功，從根本上改變了眾多腫瘤的治療模式。如今，在哮喘治療領(lǐng)域，這一幕好像要重演。繼2017年奧馬珠單抗在我國(guó)上市并成功應(yīng)用于中重度過(guò)敏性哮喘的治療之后，又相繼有白介素－5單抗（美泊利單抗，瑞利珠單抗）、白介素－5受體單抗（貝那利珠單抗）、白介素－4受體單抗（度普利尤單抗）和胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素單抗（特澤魯）等先后獲準(zhǔn)上市。可以預(yù)測(cè)，隨著眾多生物靶向藥物在臨床推廣使用，重度哮喘、難治性哮喘以及相關(guān)過(guò)敏性疾病的療效和預(yù)后將得到根本好轉(zhuǎn)。下面，我們重點(diǎn)介紹奧馬珠單抗、貝那利珠單抗、美泊利單抗和度普利尤單抗等4個(gè)代表品種。1.奧馬珠單抗為抗IgE單抗，為諾華公司生產(chǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，奧馬珠單抗治療過(guò)敏性哮喘存在降低游離IgE水平和降低IgE高親和力FcεRⅠ受體表達(dá)兩大主要機(jī)制，并可作用于過(guò)敏發(fā)生的其它多個(gè)環(huán)節(jié)。適用人群：⑴患者符合重度過(guò)敏性哮喘使用IgE治療的標(biāo)準(zhǔn)。⑵皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)或特異性IgE陽(yáng)性。⑶總IgE和體重在劑量范圍表以內(nèi)。⑷過(guò)去1年有急性發(fā)作。下列人員可能對(duì)該項(xiàng)治療療效較好：⑴血EOS≥260/ul。⑵FeNO≥20ppb。⑶過(guò)敏原驅(qū)動(dòng)的癥狀。⑷兒童時(shí)期始發(fā)的哮喘。臨床療效：80%中重度過(guò)敏性哮喘患者使用奧馬珠單抗治療16周時(shí)應(yīng)答良好，哮喘控制測(cè)試（ACT）評(píng)分、一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%）均高于治療前，呼出氣一氧化氮（FeNO）、血清嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均低于治療前，基線時(shí)使用OCS的患者80%可以停用OCS。長(zhǎng)期治療不僅減少過(guò)敏性哮喘患者急性發(fā)作率，還有助于改善臨床結(jié)局，同時(shí)改善患者小氣道功能。不良反應(yīng)：奧馬珠單抗總體較為安全。12歲及以上青少年患者和成人患者奧馬珠單抗治療不良事件發(fā)生率與對(duì)照組相當(dāng)，常見(jiàn)不良反應(yīng)（≥1/100~＜1/10）主要表現(xiàn)為注射部位不良反應(yīng)（注射部位疼痛、腫脹、紅斑、瘙癢）和全身不良反應(yīng)（發(fā)熱、頭痛、關(guān)節(jié)痛），多為輕中度，且持續(xù)時(shí)間短，均可自行消失。奧馬珠單抗治療后過(guò)敏反應(yīng)罕見(jiàn)（≥1/10000~＜1/1000），表現(xiàn)為支氣管平滑肌痙攣、低血壓、暈厥、蕁麻疹和（或）喉頭或舌頭血管性水腫。其他潛在風(fēng)險(xiǎn)包括免疫系統(tǒng)疾病、動(dòng)脈血栓栓塞事件、寄生蟲(chóng)感染等。特殊人群：6歲以上兒童、老年人、妊娠及哺乳期患者等均可使用。2.美泊利單抗美泊利單抗為抗白介素-5單抗，商品名新可來(lái)，為葛蘭素公司生產(chǎn)。于2015年11月成為首個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的IL-5抗體，獲批用于治療12歲及以上患者重度和嗜酸性粒細(xì)胞表型哮喘，隨后在2019年9月將適用人群擴(kuò)展至6-11歲兒童，且于2020年9月25日獲批用于成人及12歲以上（含12歲）患者治療嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征，適用于患病半年或以上且無(wú)其他非血液方面病因的患者。美泊利單抗適用人群：⑴患者符合重度嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘使用抗-IL-5/抗-IL5R治療的標(biāo)準(zhǔn)。⑵過(guò)去1年有急性發(fā)作。⑶血嗜酸性粒細(xì)胞300×106/L。下列人員可能對(duì)該項(xiàng)治療療效較好：⑴高血EOS。⑵過(guò)去一年頻繁急性加重。⑶成人始發(fā)哮喘。⑷鼻息肉。臨床療效：抗IL-5單克隆抗體可以減少近50%的哮喘急性發(fā)作，減少約1/3的急診或住院率，減少口服激素劑量，改善哮喘控制和肺功能等。常見(jiàn)不良反應(yīng)：包括上呼吸道感染、哮喘、頭痛、鼻炎、支氣管炎、鼻竇炎、病毒感染、損傷、背痛、惡心、咽炎。3.貝那利珠單抗抗白介素-5受體單抗，為阿斯利康公司生產(chǎn)。于2017年11月14日批準(zhǔn)上市，并且用于12歲及以上重度嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘青少年患者及成人患者。也是唯一一款可以在24小時(shí)之內(nèi)將嗜酸性粒細(xì)胞直接、快速和近乎完全清除的呼吸疾病治療用生物藥物。貝那利珠單抗Fasenra(benralizumab)適用于嚴(yán)重哮喘，采用高劑量吸入性糖皮質(zhì)激素加長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑藥物不能控制癥狀的患者。不良反應(yīng)：暫無(wú)貝那利珠單抗Fasenra(benralizumab)不良反應(yīng)的報(bào)導(dǎo)。4.度普利尤單抗為抗IL4R單抗（抗IL-4Rα），為賽諾菲公司生產(chǎn)，商品名達(dá)必妥。是一種全人單克隆抗體，全球首個(gè)也是唯一獲批治療成人中重度特應(yīng)性皮炎的靶向生物制劑，可從機(jī)制上治療2型炎癥相關(guān)疾病，包括支氣管哮喘等。適用人群：⑴患者符合重度嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘使用抗IL-4R治療的標(biāo)準(zhǔn)。⑵過(guò)去1年有急性發(fā)作。⑵血嗜酸性粒細(xì)胞≥150×106/L或FeNO≥25ppb。⑶OCS維持治療。作用特點(diǎn)：⑴特異性地阻斷IL-4的生物學(xué)作用。⑵可以減少近90%的嗜酸性細(xì)胞增多的中重度患者的急性發(fā)作。臨床療效：在中重度哮喘成人和青少年患者中，度普利尤單抗的療效和安全性可維持長(zhǎng)達(dá)3年，并顯著減緩了患者的肺功能下降。該藥也是唯一在2型炎癥患者中表現(xiàn)出肺功能持續(xù)改善的生物制劑。隨著研究深入，一定還有更多靶向藥進(jìn)入哮喘及其它過(guò)敏性疾病治療領(lǐng)域，一定會(huì)有更多患者感受到新藥帶來(lái)的曙光。

喘癥門(mén)]虛喘此癥氣少息而喉無(wú)聲，肩不抬也。此乃腎氣大虛，脾氣又復(fù)將絕，故奔沖而上，欲絕未絕也。方用救絕止喘湯：人參（一兩）熟地（一兩）山萸（三錢(qián)）牛膝（一錢(qián)）麥冬（五錢(qián)）五味子（一錢(qián)）白芥子（一錢(qián)）水煎服。

[喘癥門(mén)]氣短此癥似喘而實(shí)非喘也，若作實(shí)喘治之，則立死矣。蓋氣短乃腎氣虛耗，氣沖于上焦，壅塞于肺經(jīng)，癥似有余而實(shí)為不足也。方用：人參（二兩）麥冬（五錢(qián)）五味子（二錢(qián)）牛膝（三錢(qián)）熟地（一兩）山萸（三錢(qián)）破故紙（三錢(qián)）枸杞（三錢(qián)）胡桃肉（三個(gè)）水煎服。三劑氣平而喘定矣。此方妙在用人參之多，能下達(dá)氣原，挽回于無(wú)何有之鄉(xiāng)。其余純是補(bǔ)肺、補(bǔ)腎之品，子母相求，水氣自旺，則火氣自安于故宅，不上沖于咽門(mén)，此治氣短之妙法也。

　[喘癥門(mén)]氣喘凡人氣喘而上者，人以為氣有余也，殊不知?dú)馐?dāng)作氣虛看，有余認(rèn)作不足看。若認(rèn)作肺氣之盛，而錯(cuò)用蘇葉、桔梗、百部、山豆根之類(lèi)，則去生遠(yuǎn)矣。方用：人參（一兩）牛膝（三錢(qián)）熟地（五錢(qián)）山萸（四錢(qián)）枸杞（一錢(qián)）麥冬（五錢(qián)）五味子（一錢(qián)）胡桃肉（三個(gè)）生姜（五片）水煎服。此方不治肺，而正所以治肺也?；蛞扇藚⒛私∑⒅帲纫搜a(bǔ)腎，則不宜多用人參。不知腎水大虛，一時(shí)不能遽生，非急補(bǔ)其氣，則元陽(yáng)一錢(qián)，必且斷絕。況人參少用則泛上，多用即下行。妙在用人參兩許，使下達(dá)病源，補(bǔ)氣以生腎水。方中熟地、山萸之類(lèi)，同氣相求，直入命門(mén)，又何患其多哉？若病重之人，尤宜多加，一兩尚欠少也。但喘有初起之喘，有久病之喘。初起之喘多實(shí)邪，久病之喘多氣虛。實(shí)邪喘者必抬肩，氣虛喘者微微氣急耳。此方治久病之喘方也。若初病之喘，四磨，四七湯，一劑即止。蓋喘不獨(dú)肺氣虛，而腎水〔亦〕竭也。

抗IL-5單抗，治療重度哮喘的新藥——需要者可速來(lái)報(bào)名陳智鴻復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸與危重醫(yī)學(xué)科什么是重度哮喘根據(jù)《中國(guó)支氣管哮喘防治指南（2020版）》，“重度哮喘”是指在過(guò)去的一年中，需要使用GINA建議的第4級(jí)或第5級(jí)哮喘藥物治療，才能夠維持控制或即使在上述治療下仍表現(xiàn)為“未控制”的哮喘。重度哮喘還分為兩個(gè)亞類(lèi)即：①單純重癥哮喘：是指第4級(jí)治療能夠維持控制，但降級(jí)治療會(huì)失去控制。②重度難治性哮喘：是指第4級(jí)治療不能維持控制，而需要采用第5級(jí)治療。2.?????什么是哮喘的“5級(jí)治療”?如下圖所示，一般的輕度哮喘，采取1-2級(jí)的藥物即可。中度哮喘，人數(shù)最多，但多采取低劑量吸入激素為主的治療（ICS），即可得到病情控制。重度哮喘：為下圖的第4—5級(jí)治療者。其中還有更甚者，即使采用了最高級(jí)別的治療，仍有多次哮喘發(fā)作，甚至需要長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素（OCS）來(lái)維持。3.重度哮喘的早期識(shí)別哮喘最典型的癥狀就是呼吸困難、氣喘，一旦出現(xiàn)呼吸困難，嚴(yán)重影響患者的日常生活，因此，早期鑒別并明確哮喘尤其重要！早期診斷并及時(shí)規(guī)范治療避免發(fā)展為重度哮喘。（1）血常規(guī)查嗜酸性粒細(xì)胞血常規(guī)里嗜酸性粒細(xì)胞指標(biāo)增高，提示可能是過(guò)敏、哮喘或者其他的問(wèn)題。如果嗜酸性粒細(xì)胞非常高提示哮喘可能很?chē)?yán)重。（2）肺功能檢查通過(guò)傳感器檢測(cè)人體用力吹氣的流量，對(duì)呼吸生理功能進(jìn)行相對(duì)較全面的評(píng)價(jià)，了解呼吸系統(tǒng)器官的功能狀態(tài)。（3）過(guò)敏原檢查（IgE）：如花粉，塵螨，牛奶，魚(yú)蝦，花生等進(jìn)行檢查（4）哮喘評(píng)分：哮喘有ACT，ACQ評(píng)分表。ACT評(píng)分越高越好，如果ACT≤19，說(shuō)明病情控制欠佳。ACQ評(píng)分越低越好，如果ACQ評(píng)分>1.5，說(shuō)明控制欠佳（您可以網(wǎng)上搜索兩個(gè)評(píng)分表，自行打分）。?4為何IL-5抗體可以治療哮喘IL-5為重要的Th2型細(xì)胞因子，可促進(jìn)成熟的嗜酸性粒細(xì)胞活化，促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的祖細(xì)胞分化成熟。阻斷IL-5,抑制其與嗜酸性粒細(xì)胞表面受體結(jié)合，在以嗜酸性粒細(xì)胞炎癥為主的哮喘，變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病中有廣泛的應(yīng)用前景。以下就國(guó)外開(kāi)發(fā)的幾種IL-5抗體為例：（1）美泊利單抗：全球性、前瞻性、觀察性隊(duì)列研究，納入新使用美泊利珠單抗的368例哮喘患者。隨訪1年，用藥后臨床顯著惡化率下降了69%，從治療前的4.63/人年下降到1.43/人年（p<0.001），需要住院和/或急診的病人減少77%。在治療前159名持續(xù)口服糖皮質(zhì)激素的患者，在21-24周的隨訪中，劑量從10mg/d下降到5.0mg/d。美國(guó)FDA已批準(zhǔn)美泊利單抗作為治療重度嗜酸性細(xì)胞哮喘的生物制劑。（2）瑞麗珠單抗：是另一個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)治療重度嗜酸性細(xì)胞哮喘的生物制劑。近年來(lái)的臨床試驗(yàn)證實(shí)，瑞麗珠單抗的效果與美泊利單抗類(lèi)似，每月注射3mg/Kg的藥物即可很好的控制激素依賴的重度哮喘。?5國(guó)產(chǎn)新藥IL-5抗體的研究現(xiàn)狀恒瑞公司研發(fā)的IL-5抗體，已進(jìn)行了健康人的安全性臨床研究，研究表明在75mg—400mg/D的給藥劑量下，對(duì)人體均安全可靠。400mg組可使血Eos較基線降幅達(dá)80%左右，療效持續(xù)至給藥后6個(gè)月。隨即，該產(chǎn)品針對(duì)小規(guī)模嗜酸性細(xì)胞哮喘患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示無(wú)論400mg/D，還是600mg/D,均可顯著降低哮喘者的血Eos水平，平均最大降幅達(dá)80%及以下。6重癥哮喘--患者招募這是一項(xiàng)全國(guó)多中心隨即對(duì)照的臨床研究，上海中山醫(yī)院是該臨床研究的參與單位之一。歡迎有需求的哮喘朋友參與，想了解詳細(xì)臨床研究信息：（1）可撥打臨床研究聯(lián)絡(luò)員：小裴（18816258803）（2）點(diǎn)擊：https://www.wjx.cn/vm/rXq9F2c.aspx#，填寫(xiě)報(bào)名表閱讀、轉(zhuǎn)發(fā)本文，對(duì)你我來(lái)說(shuō)也許是一件小事，但是對(duì)于我們身邊患有哮喘的親友來(lái)說(shuō)，可能是改變他們一生的大事?。òl(fā)布日期2023-2）(原創(chuàng)，未經(jīng)同意不得轉(zhuǎn)載）

支氣管哮喘是一種臨床常見(jiàn)的慢性呼吸道疾病，影響患者的學(xué)習(xí)、生活和工作。降低患者生活質(zhì)量，給本人、家庭和社會(huì)帶來(lái)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。隨著GINA方案和中國(guó)哮喘防治指南的推廣以及各種ICS/LABA制劑在臨床使用，哮喘控制水平較前有了比較大的提高。但仍有部分患者，哮喘控制很不理想，癥狀持續(xù)，病情反復(fù)加重，反復(fù)看急診、住院甚至住ICU。其中，部分原因是沒(méi)有很好地管控過(guò)敏原。因此，檢查過(guò)敏原并給予相應(yīng)的處理，對(duì)哮喘患者的控制還是非常有幫助。過(guò)敏原在哮喘診治中的作用和管控措施如下；1.確定哮喘的性質(zhì)。如果哮喘患者過(guò)敏原檢查是陽(yáng)性，或IgE水平增高，提示該患者為過(guò)敏性哮喘。2.對(duì)食物性過(guò)敏原，最好采取回避的措施。如，有的人對(duì)螃蟹、大蝦過(guò)敏，那我們就盡量不要吃這一類(lèi)的食物。3.對(duì)吸入性過(guò)敏原，戴口罩是一種預(yù)防方法。有的患者為花粉過(guò)敏，在花粉來(lái)臨季節(jié)，戴好口罩，往往能起到很好的預(yù)防作用。4.對(duì)接觸性過(guò)敏原，比如粉塵螨、屋塵螨之類(lèi)的，最好采取消滅的措施。搞好房間衛(wèi)生，定期將被子、褥子和毯子進(jìn)行暴曬，是殺滅或清除螨蟲(chóng)的好方法。5.部分哮喘患者盡管采用了上述方法，并給予ICS/LABA的吸入治療，哮喘控制仍不理想，這種情況下，針對(duì)過(guò)敏原或者IgE的治療，往往能收到效果。具體來(lái)說(shuō)，就是用抗IgE單抗-奧馬珠，皮下注射，很多患者都收到了較好效果。當(dāng)然，由于技術(shù)的局限，不少過(guò)敏原還不能檢測(cè)，個(gè)別患者的檢測(cè)結(jié)果與實(shí)際情況可能還存在差距。有時(shí)候，患者的過(guò)敏原需經(jīng)過(guò)多次檢測(cè)才能發(fā)現(xiàn)。但是，對(duì)大多數(shù)哮喘患者而言，過(guò)敏原檢測(cè)結(jié)果與臨床實(shí)際情況還是比較符合的。因此，在哮喘患者的管理層面，不僅要推廣GINA方案和中國(guó)哮喘防治指南，而且還要注重過(guò)敏原的檢測(cè)和相關(guān)措施的臨床應(yīng)用。????????????????????

兒童支氣管哮喘兒童支氣管哮喘是兒童常見(jiàn)的慢性變態(tài)反應(yīng)性疾病，且兒童哮喘發(fā)病率大大高于成人。1信必可都保通用名“布地奈德福莫特羅粉吸入劑”，包含福莫特羅和布地奈德兩種藥物成分，可改善哮喘癥狀，降低患者病情惡化和肺功能下降的風(fēng)險(xiǎn)。2布地奈德糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物，用于抑制氣道炎癥。3福莫特羅選擇性β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，具有舒張支氣管平滑肌，緩解支氣管痙攣的作用。在吸入后1-3分鐘內(nèi)即可擴(kuò)張支氣管，進(jìn)而緩解哮喘的癥狀。2020版GINA哮喘指南推薦輕度哮喘患者在進(jìn)行維持和緩解治療時(shí)，優(yōu)先選用吸入性糖皮質(zhì)激素與福莫特羅復(fù)方制劑。需要注意的是，吸入裝置能否正確使用將直接影響藥物的療效，因此，了解吸入制劑的正確的使用方法尤其重要。信必可吸入裝置常見(jiàn)問(wèn)題解答1為什么每次吸藥需要憋氣？吸藥時(shí)一定要用力吸氣，吸藥后屏氣5-10秒是為了讓藥粉沉積在肺部。同時(shí)，屏氣后容易大口喘氣，千萬(wàn)不能對(duì)著瓶口吹氣，呼出的潮濕氣體容易污染瓶?jī)?nèi)藥粉。2藥物內(nèi)含有激素，是否可以長(zhǎng)期使用？支氣管哮喘的維持治療是一個(gè)長(zhǎng)期過(guò)程，不可因?yàn)閾?dān)心激素的不良反應(yīng)而自行選擇停藥，或僅在病重或發(fā)作時(shí)才用。吸入激素的量相對(duì)較小，長(zhǎng)期規(guī)律使用不僅可以減少氣道炎癥，控制癥狀，還能降低惡化和肺功能下降的風(fēng)險(xiǎn)。隨意停藥可能會(huì)導(dǎo)致哮喘癥狀加重，不僅影響生活質(zhì)量，重癥發(fā)作時(shí)還可能危及生命。3刻度指示窗怎么沒(méi)什么變化啊，是不是沒(méi)吸到藥？常用的60吸裝置刻度指示窗只有“60、40、20、0”四個(gè)刻度，每次使用完只會(huì)有微小變化。當(dāng)紅色刻度剛出現(xiàn)時(shí)，表示藥物劑量還剩20吸，當(dāng)紅色充滿指示窗表示已用盡。4我最近感覺(jué)沒(méi)什么問(wèn)題了，是不是不需要用藥了呢？絕大多數(shù)哮喘用藥時(shí)應(yīng)逐漸減量，不能突然停用，以免發(fā)生停藥反應(yīng)。即便生活中無(wú)癥狀，也應(yīng)按要求吸入維持劑量，確有停藥需求須到醫(yī)院進(jìn)行相應(yīng)評(píng)估。5裝藥時(shí)，為什么聽(tīng)到“咔噠”聲，要往回?cái)Q一圈？這樣做是為了讓藥量刷刷去多余的藥粉，保證每次吸入量的準(zhǔn)確性。6病人裝藥的時(shí)候轉(zhuǎn)了好幾圈，聽(tīng)到好幾次“咔噠”聲，是不是藥量就加倍了，還能吸入嗎？裝置內(nèi)的藥量空間只夠一次吸入的量，多次裝藥并不會(huì)加入多倍的量。7每次吸入都感覺(jué)不到藥量，感覺(jué)吸了個(gè)空氣。怎么判斷真的是吸進(jìn)去藥還是裝置壞了呢？粉末藥量比較輕微，您可能感覺(jué)不到它。只要按照正常操作就確保能吸入。如懷疑裝置問(wèn)題，可以在吸嘴上蒙上一層黑色薄布，按照步驟吸入，如果有粉末黏在黑布上，表面有藥物吸入。8當(dāng)紅色記號(hào)0到達(dá)指示窗中部時(shí)，搖晃裝置還能聽(tīng)到聲音，是不是里面還有藥？出現(xiàn)的聲音不是藥物，而是裝置底部的干燥劑。9可以用水清洗吸嘴嗎？不可以，建議定期用干紙巾擦拭吸嘴外部，嚴(yán)禁對(duì)著吸嘴呼氣或用水清洗吸嘴，容易導(dǎo)致藥品受潮失效。參考資料1、哮喘管理及預(yù)防全球策略GINA指南（2020?版）2、HuangK,YangT,XuJ,etal.Prevalence,riskfactors,andmanagementofasthmainChina:anationalcross-sectionalstudy[J].TheLancet,2019,394(10196).3、我國(guó)城區(qū)門(mén)診支氣管哮喘患者疾病嚴(yán)重程度及合并癥的調(diào)查分析[J].?中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志,2019,018(001):51-56.4、信必可都保說(shuō)明書(shū)（2019年5月修訂版）