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楊李副主任醫(yī)師 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 兒科 最近門診遇到較多例肌營養(yǎng)不良孩子，選取其中1例介紹典型病史簡(jiǎn)要病史：患兒，男，9歲，4歲時(shí)出現(xiàn)走路不穩(wěn)，步態(tài)異常，雙下肢內(nèi)收、內(nèi)旋，蹲起站立、上下樓梯困難，現(xiàn)出現(xiàn)下蹲及起立困難加重，不能跳躍；邊緣智力，一年級(jí)無法正常跟班學(xué)習(xí)；查體：雙腓腸肌肥大；實(shí)驗(yàn)室檢查：CK15542U/L，心臟彩超檢查正常；家族史：先證者（患兒）舅舅7歲有類似表型，7歲始不能行走，20余歲去世；Gowers征基因檢測(cè)結(jié)果先證者檢測(cè)到位于X染色體的DMD基因Exon68-Exon78重復(fù)，受檢者母親檢測(cè)到相同的雜合重復(fù)；患兒舅舅已經(jīng)亡故，無法進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)合本病為X連鎖隱形遺傳疾病，母親攜帶，先證者M(jìn)LPA結(jié)果如圖。Duchenne型肌營養(yǎng)不良即杜興型肌營養(yǎng)不良（Duchennemusculardystrophy，DMD）是一種嚴(yán)重進(jìn)行性的X連鎖隱性遺傳性疾病，活產(chǎn)男童發(fā)病率約為1/3500～1/5000，是假肥大型肌營養(yǎng)不良的一種嚴(yán)重亞型，另一型為表型較為緩和貝克型肌營養(yǎng)不良(Beckermusculardystrophy，BMD)，兩者均由位于Xp21染色體DMD基因，即編碼抗肌萎縮蛋白基因突變導(dǎo)致，突變可導(dǎo)致mNRA開放閱讀框的中斷，導(dǎo)致抗肌萎縮蛋白無法表達(dá)或者功能受限，主要累及心肌和骨骼??；DMD基因即抗肌萎縮蛋白基因，含有79個(gè)外顯子，長度約為2.2Mb，編碼14kb的mRNA，產(chǎn)生分子量為427Kd的膜蛋白，即抗肌萎縮蛋白，該膜蛋白分別通過其氨基末端和羧基末端結(jié)構(gòu)域?qū)⒓±w維的細(xì)胞骨架連接到細(xì)胞外基質(zhì)，從而在運(yùn)動(dòng)過程中充當(dāng)肌纖維的重要穩(wěn)定劑，在缺乏抗肌萎縮蛋白的情況下，肌肉纖維在收縮過程中受損，這種慢性損傷導(dǎo)致炎癥發(fā)生，進(jìn)而抑制肌肉纖維再生，最終這些變化導(dǎo)致肌肉被纖維組織和脂肪組織替代，臨床表現(xiàn)為Duchenne型肌營養(yǎng)不良，如果抗肌萎縮蛋白保留了一些程度的功能，臨床則表現(xiàn)為Becker型肌營養(yǎng)不良。DMD為X連鎖隱性遺傳性疾病，大多數(shù)女性DMD攜帶者多無癥狀，僅有約20%有輕度至中度程度不一的肌肉無力，常見的為近端肌肉，如肩部和骨盆帶肌肉組織，且通常以不對(duì)稱的方式出現(xiàn)，約8%女性攜帶者患有擴(kuò)張型心肌病，癥狀的出現(xiàn)通常發(fā)生在接近成年時(shí)期。Duchenne型肌營養(yǎng)不良發(fā)展遵循一個(gè)可預(yù)測(cè)的臨床過程：患兒多在3～5歲出現(xiàn)臨床癥狀，也是該病的平均診斷年齡，伴隨肌酶升高，進(jìn)行性呈現(xiàn)下肢近端和軀干肌肉無力，隨后累及上肢和遠(yuǎn)端肌肉，體格檢查表現(xiàn)為特征性的鴨狀步態(tài)、小腿肌肉假肥大和Gowers征等，患兒在多在青春期中期喪失包括手功能的活動(dòng)能力，心肌功能逐漸退化，隨著年齡的增長，如沒有類固醇治療及呼吸機(jī)的介入的情況下，通常在20歲左右死于呼吸衰竭或心臟衰竭。認(rèn)知、智力障礙以及精神行為問題常常是DMD診療過程中容易忽略的問題，有研究表明，罹患DMD的男性患兒合并有神經(jīng)發(fā)育障礙的癥狀患病率高于一般兒科人群，約1/3存在非進(jìn)展性認(rèn)知功能損害。DMD目前尚無治愈方案，糖皮質(zhì)激素仍為治療DMD的首選藥物，通過多學(xué)科的綜合治療，提高患兒生活質(zhì)量。“外顯子跳躍”技術(shù)的藥物仍處于臨床研究階段；PTCTherapeutics開發(fā)的小分子Translarna(Ataluren)，已在歐洲已被批準(zhǔn)用于5歲及以上、非臥床、無義突變型杜氏肌營養(yǎng)不良患兒。2022年10月21日
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 杜氏肌營養(yǎng)不良癥(DI77Uuchennemusculardystrophy,DMD)是一種由于抗肌萎縮蛋白基因突變所致的肌源性損傷，屬于因X染色體基因缺陷所導(dǎo)致的漸進(jìn)式神經(jīng)肌肉疾病。它的基因(Dystrophingene)存在于X性染色體中(Xp1)，所以它是透過性連鎖式隱性遺傳型態(tài)傳播?；颊叨鄶?shù)為男性，女性攜帶者一般不會(huì)出現(xiàn)癥狀?；颊呷砑∪鈺?huì)呈漸進(jìn)式退化和運(yùn)動(dòng)功能減退的情況，同時(shí)也會(huì)影響心臟功能與呼吸系統(tǒng)。男嬰發(fā)病率為1/3500。01DMD病因致病基因DMD位于Xp21.2上，是目前已知最大的人類基因，由79個(gè)外顯子和78個(gè)內(nèi)含子組成，編碼含有3685個(gè)氨基酸的被稱為抗肌萎縮蛋白(dystrophin)的蛋白。DMD基因的變異以外顯子缺失/重復(fù)為主。約60.%為一個(gè)或以上外顯子的大片段缺失，最常見的缺失區(qū)為第45~54和第3~22外顯子。約9.6%為大片段重復(fù)，最常見的重復(fù)區(qū)為第3~9外顯子。此外，約3%的病例是由基因內(nèi)部外顯子和側(cè)翼區(qū)點(diǎn)突變所致，其中約50%為無義突變，小片段缺失/重復(fù)和剪接位點(diǎn)突變次之，分別占點(diǎn)突變的36.5%和14.6%。這些點(diǎn)突變分布于整個(gè)DMD基因，沒有發(fā)現(xiàn)明顯的熱點(diǎn)區(qū)域。02DMD癥狀1、初期癥狀DMD患兒通常表現(xiàn)為走路晚，走路慢、容易摔倒，到3歲左右時(shí)走路姿勢(shì)開始變得明顯異常，癥狀初期還可以運(yùn)動(dòng)和發(fā)育，但會(huì)逐漸表現(xiàn)出攀爬、跑步、跳躍等活動(dòng)的困難，并逐漸出現(xiàn)Gower征、腰前凸、雙側(cè)腓腸肌假性肥大等體征。2、中后期4~5歲這一平臺(tái)期階段過后，運(yùn)動(dòng)能力開始衰退。在10-1歲時(shí)，他們多數(shù)會(huì)失去了獨(dú)立行走的能力，開始需要坐輪椅。通常在30歲之前死于呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥或心力衰竭。3、其它癥狀一部分患者還存在非進(jìn)行性的認(rèn)知異常表現(xiàn)，包括智力障礙（19%)、學(xué)習(xí)困難（44%)、注意力缺陷多動(dòng)癥（3%)、孤獨(dú)癥譜系障礙（15%)、焦慮（7%)等。4、DMD女性患者DMD女性患者極其罕見，約五千萬名新生兒出現(xiàn)一例。對(duì)于女性攜帶者通常無癥狀，但仍有部分?jǐn)y帶者由于各種機(jī)制出現(xiàn)一些癥狀，會(huì)出現(xiàn)肌痛和抽搐，有輕中度肌無力，肩帶或僅有上肢肌肉受累，發(fā)生嚴(yán)重肌無力的情況極少見。03DMD檢查通常對(duì)患者進(jìn)行體格檢查，血清肌酶學(xué)檢測(cè)、基因檢測(cè)、CT、心電圖、肌電圖等檢測(cè)，以進(jìn)一步明確診斷。1、血清檢測(cè)酶學(xué)檢測(cè)包括CK、乳酸脫氫酶（LDH)和肌酸激酶同工酶（CK-MB)。DMD患者早期的CK水平明顯增高，隨著肌細(xì)胞的壞死晚期CK水平反而會(huì)較前明顯降低，LDH和CK-MB水平則呈輕、中度升高。2、肌電圖肌肉疾病可以通過肌電圖診斷很重要，記錄肌肉靜止?fàn)顟B(tài)和收縮狀態(tài)下的電活動(dòng)以及電刺激，檢查確定神經(jīng)和肌肉等傳導(dǎo)功能是否正常。尤其在病情癥狀還不明顯，肌酶升高不突出時(shí)。可以發(fā)現(xiàn)典型的肌源性受損表現(xiàn)。3、肌肉MR在不同階段的肌肉病，通過肌肉MR可發(fā)現(xiàn)肌肉組織中存在炎性水腫和（或）脂肪替代，同時(shí)幫助明確受累肌群分布特點(diǎn)和病變程度。4、肌肉活檢進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良患者肌肉組織呈肌營養(yǎng)不良樣形態(tài)學(xué)改變。另外肌肉活檢還可肌肉活組織檢查主要用于排除其他類型的肌病鑒別炎性肌病、代謝性肌病等。5、基因檢測(cè)一般先用多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)（MLPA）檢測(cè)DMD基因大片段缺失和重復(fù)，如果未發(fā)現(xiàn)此類拷貝數(shù)異常，再用高通量測(cè)序技術(shù)（NGS）檢測(cè)微小突變。高通量測(cè)序一步法同時(shí)檢測(cè)拷貝數(shù)變化和微小突變。采用基因檢測(cè)對(duì)疾病診斷具有重要價(jià)值。6、其它檢查CT可發(fā)現(xiàn)骨骼肌受損的范圍。心電圖和超聲心動(dòng)圖檢查可了解患者心臟受累情況。04DMD治療DMD患者的治療主要是多學(xué)科對(duì)癥治療，包括藥物治療、康復(fù)治療、呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥治療、心臟病治療、骨科手術(shù)治療等治療。1、藥物治療①糖皮質(zhì)激素皮質(zhì)類固醇改善DMD強(qiáng)度的具體機(jī)制尚不清楚，但目前包括改變肌肉纖維中基因的調(diào)節(jié)、減慢骨骼肌分解速度、減少細(xì)胞毒性T細(xì)胞、降低胞質(zhì)鈣濃度和增加成肌細(xì)胞修復(fù)。②Exondys51（Eteplirsen）2016年Eteplirsen獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療但不能治愈某些類型的由特定突變引起的杜氏型肌營養(yǎng)不良癥（DMD）的藥物。Eteplirsen僅靶向特定突變，在約1.5％的病例中有用。③Translarna（Ataluren）阿塔魯倫2014年8月,Translarna（PTC14）獲得歐盟的有條件上市批準(zhǔn)。適用于治療歲及以上不臥床患者中由肌營養(yǎng)不良蛋白基因無義突變引起的杜氏肌營養(yǎng)不良癥。④Vyondys53（Golodirsen）2019年1月美國FDA批準(zhǔn)Vyondys53，是一種反義寡核苷酸，適用于患有杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）的患者，這些患者已確診了DMD基因突變，適合外顯子53跳躍。⑤Viltepso（Viltolarsen）2020年8月，美國FDA加速批準(zhǔn)Viltepso（viltolarsen）用于治療53號(hào)外顯子跳躍（exon53skipping）杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）患者。⑥Amondys45（Casimersen）2021年2月,美國FDA批準(zhǔn)SareptaTherapeutics公司的反義寡核苷酸療法Amondys45(casimersen)用于治療外顯子45跳躍基因突變的杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）患者。2、呼吸系統(tǒng)治療呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的治療主要是控制感染、改善通氣、避免誤吸。當(dāng)患者肺活量過低（＜50%)時(shí)，可使用無創(chuàng)呼吸機(jī)；肺部感染時(shí)應(yīng)及時(shí)使用抗生素；不能自行排痰時(shí)應(yīng)考慮氣管切開吸痰；歲以上的患兒可接種肺炎及流感疫苗。3、心臟方面治療針對(duì)擴(kuò)張型心肌病，可選用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI)或血管緊張素受體Ⅱ阻滯劑；心動(dòng)過速可使用β受體阻滯劑；心肌損害明顯者可使用洋地黃。4、手術(shù)矯形外科矯形：前期可使用矯形器延緩脊柱側(cè)凸或后凸的進(jìn)展，必要時(shí)可進(jìn)行手術(shù)治療。發(fā)生骨折時(shí)應(yīng)以內(nèi)固定手術(shù)穩(wěn)定骨折，可以加快恢復(fù)行走能力。嚴(yán)重的馬蹄內(nèi)翻足可以通過手術(shù)矯正。5、康復(fù)治療應(yīng)根據(jù)患者的病情和成長階段，采用不同類型的康復(fù)治療。在學(xué)齡前期，應(yīng)以肌肉阻力訓(xùn)練為宜，不宜進(jìn)行離心性耐力訓(xùn)練；應(yīng)盡量維持日常活動(dòng)，可做小運(yùn)動(dòng)量的游戲；行走困難時(shí)可用呼吸訓(xùn)練器鍛煉肺功能；應(yīng)注重手指功能的訓(xùn)練。治療進(jìn)展1、基因替代治療基因替代治療是在DMD患者的基因組中插入外源的功能性DMD基因，從而恢復(fù)DMD患者骨骼肌、心肌細(xì)胞表達(dá)有功能的抗肌萎縮蛋白（如圖1）。腺相關(guān)病毒（AAV）具有肌細(xì)胞取向性，可以作為DMD基因載體。但AAV非常?。?.5kb），而DMD基因是已知的人類最大基因（.4Mb），因而利用病毒載體導(dǎo)入截短的、能表達(dá)部分Dys的DMD基因是基因替代治療的一種選擇。2、外顯子跳躍治療外顯子跳躍治療是利用特異性反義寡核苷酸在DMD基因前信使RNA剪接過程中，排除特定外顯子以重建閱讀框，將突變類型糾正為整碼突變，這樣大多數(shù)DMD患者在理論上可以產(chǎn)生截短的、但功能正常的Dys，是DMD治療的又一策略約80豫的DMD突變可以通過跳躍1到個(gè)特定的外顯子糾正突變類型來恢復(fù)閱讀框，其中，51號(hào)外顯子的跳躍可治療約13%的DMD患者。3、基因組編輯治療基因組編輯技術(shù)是利用細(xì)胞自身的修復(fù)機(jī)制：非同源末端鏈接（NHEJ）或同源重組（HR）所致隨機(jī)插入和/或缺失，在原基因座位修復(fù)突變基因。工程核酸酶可通過切割DNA雙鏈結(jié)構(gòu)的特定序列，誘發(fā)修復(fù)位點(diǎn)斷裂，從而達(dá)到原位基因編輯的目的。05相關(guān)藥物相關(guān)藥物：強(qiáng)的松，強(qiáng)的松龍、Amondys45(Casimersen)、Vyondys53(Golodirsen)、Translarna(Ataluren)阿塔魯倫、Exondys51(Eteplirsen)。06部分診療機(jī)構(gòu)北京協(xié)和醫(yī)院戴毅主任醫(yī)師，教授，博士擅長：神經(jīng)系統(tǒng)單基因遺傳病基因診斷、治療及遺傳咨詢。包括遺傳性神經(jīng)肌肉?。―MD、LGMD、CMD、CMT、SMA、SBMA等）和其他累及神經(jīng)系統(tǒng)的遺傳性疾?。∟F、TSC、WD等）。是TREAT-NMD遺傳性神經(jīng)肌肉病國際患者數(shù)據(jù)庫中國負(fù)責(zé)人。出診科室：神經(jīng)內(nèi)科出診時(shí)間：周一、周二上午（時(shí)間變動(dòng)以科室公布為準(zhǔn)）北京大學(xué)第一醫(yī)院袁云主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師擅長：神經(jīng)內(nèi)科的疑難病診斷和治療，特別是周圍神經(jīng)病、骨骼肌疾病以及神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病。出診科室：神經(jīng)內(nèi)科出診時(shí)間：周一，周二上午，周四下午（時(shí)間變動(dòng)以科室公布為準(zhǔn)）07患者組織北京至愛DMD關(guān)愛中心北京至愛杜氏肌營養(yǎng)不良關(guān)愛中心（簡(jiǎn)稱北京至愛DMD關(guān)愛中心），前身為2012年5月成立的中國社會(huì)福利基金會(huì)“MD關(guān)愛項(xiàng)目”，2016年9月正式注冊(cè)成立民辦非盈利機(jī)構(gòu)。至愛是中國成立最早的DMD/BMD患者互助組織，也是中國重要的DMD/BMD全國性患者幫扶機(jī)構(gòu)之一?！镌妇埃航Y(jié)束杜氏★使命：持續(xù)提高DMD/BMD患者和家庭的生活質(zhì)量，延長患者壽命?！飪r(jià)值觀：尊重每一種生命形式，體現(xiàn)生命價(jià)值★信念：愛不會(huì)停止腳步【主要工作】●籌劃DMD公益幫扶項(xiàng)目，開展公益活動(dòng)；●匯聚患者的力量，建設(shè)患者交流平臺(tái)，促進(jìn)患者及家屬之間的互助互勉精神，分享治療、護(hù)理及生活心得；●加強(qiáng)疾病宣傳，避免誤診誤治；提供有關(guān)疾病研究、診療的最新信息；●協(xié)助有關(guān)單位提供康復(fù)、社交、心理服務(wù)及情緒支持；●積極創(chuàng)造對(duì)患者有利的社會(huì)環(huán)境，為患者提供更多的醫(yī)療、教育、就業(yè)機(jī)會(huì)。在至愛，我們相信：患者的命運(yùn)可以改變，積極創(chuàng)造對(duì)患者有利的社會(huì)環(huán)境，可以為患者提供更多的醫(yī)療、教育、就業(yè)機(jī)會(huì)；樂觀的和疾病一起生活，可以持續(xù)提高患者及家庭的生活質(zhì)量，延長患者壽命。因?yàn)橛袗?，所以至?為DMD事業(yè)奮斗是我們的共同責(zé)任，歡迎無畏困難，敢于挑戰(zhàn)的您加入我們。MDbaby關(guān)愛中心我們最初源自深圳地區(qū)數(shù)百名QQ群的患者及患者家長。于2016年6月在深圳市民政局登記注冊(cè)的民辦非企業(yè)單位。我們是非營利性社會(huì)公益組織。由進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥患者及家長自發(fā)組成并建立。2022年07月14日1172
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袁云主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 肌營養(yǎng)不良治療的總體目標(biāo)是盡可能長時(shí)間保持運(yùn)動(dòng)功能，特別是假肥大肌營養(yǎng)不良，在疾病的不同階段盡量減少關(guān)節(jié)攣縮，保持脊柱挺直。骨骼并發(fā)癥主要是骨質(zhì)疏松、骨折、脊柱側(cè)彎和關(guān)節(jié)攣縮，這些并發(fā)癥對(duì)出現(xiàn)加速了行走能力對(duì)喪失，其評(píng)估和治療是一個(gè)跨學(xué)科多團(tuán)隊(duì)的工作，包括物理康復(fù)醫(yī)生、神經(jīng)科醫(yī)生、骨科醫(yī)生和社會(huì)工作者。當(dāng)外科干預(yù)時(shí)，呼吸內(nèi)科醫(yī)師和心臟病學(xué)醫(yī)師也要參與其中?；谶@樣的國際慣例，北大醫(yī)院的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)目前加強(qiáng)了DMD疾病過程的管理，對(duì)發(fā)生的骨科問題及早發(fā)現(xiàn)和及時(shí)治療。大約20-60%的假肥大肌營養(yǎng)不良男孩患有下肢創(chuàng)傷骨折童中發(fā)現(xiàn)椎體骨折時(shí)，通常無癥狀，實(shí)際患病率可能高于現(xiàn)有報(bào)告的建議。如果不進(jìn)行治療，脊椎骨折會(huì)導(dǎo)致慢性背痛和脊柱畸形，而腿部骨折會(huì)導(dǎo)致過早喪失行走能力。涉及到下列治療。假肥大肌營養(yǎng)不良的骨質(zhì)疏松癥的治療靜脈注射雙膦酸鹽治療的適應(yīng)癥低創(chuàng)傷椎體骨折或長骨骨折的存在通常保持不變，目前對(duì)所有假肥大肌營養(yǎng)不良患者進(jìn)行常規(guī)脊柱X線檢查的呼吁將導(dǎo)致對(duì)癥狀性椎體骨折（輕度、中度和重度）和無癥狀的中度和重度椎體骨折的診斷，所有這些都應(yīng)立即轉(zhuǎn)診給骨質(zhì)疏松癥專家進(jìn)行治療。靜脈注射雙膦酸鹽治療對(duì)脊柱骨質(zhì)疏松和椎體形態(tài)有保護(hù)作用。使用靜脈注射雙膦酸鹽作為假肥大肌營養(yǎng)不良患者骨質(zhì)疏松癥的一線治療，靜脈注射二膦酸鹽治療的成骨不全患者的椎體高度增加。假肥大肌營養(yǎng)不良脊柱側(cè)彎和關(guān)節(jié)攣縮治療獨(dú)走期規(guī)律的激素治療后一般指8-14歲這個(gè)年齡段，處于非臥床期的兒童可以從手術(shù)中獲益最多，對(duì)足部進(jìn)行手術(shù)以改善內(nèi)翻定位，對(duì)跟腱進(jìn)行手術(shù)以改善背伸范圍，進(jìn)一步改善嚴(yán)重的踝關(guān)節(jié)攣縮、股四頭肌和髖伸肌力量良好的患者的步態(tài)。目前北大醫(yī)院進(jìn)行的是微創(chuàng)跟腱延長治療，只需要短期住院。不建議對(duì)臀部和膝蓋進(jìn)行干預(yù)。脊柱側(cè)凸的評(píng)估應(yīng)至少每年進(jìn)行一次，只有在檢查中觀察到曲線或單獨(dú)目視檢查不充分時(shí)，才進(jìn)行射線照相評(píng)估。一般不建議在壓縮骨折的情況下使用脊柱矯形器。患有DMD和急性下肢骨折或創(chuàng)傷的男孩出現(xiàn)脂肪栓塞綜合征，出現(xiàn)精神狀態(tài)改變、呼吸窘迫和心動(dòng)過速，由于與此相關(guān)的高發(fā)病率和死亡率，應(yīng)立即就醫(yī)。目前的治療重點(diǎn)是支持性呼吸護(hù)理和大劑量皮質(zhì)類固醇。早期非獨(dú)走期規(guī)律激素治療后大概在15-18歲年齡段，沒有治療的患者在10-14歲之間，改善馬蹄內(nèi)翻足的足部和踝關(guān)節(jié)手術(shù)有助于腳部在輪椅上的定位或穿鞋，但通常只有在患者要求時(shí)才進(jìn)行。足踝微創(chuàng)手術(shù)后，白天需要使用踝足矯形器，以防止攣縮復(fù)發(fā)。骨骼發(fā)育不成熟的孩子應(yīng)每6個(gè)月進(jìn)行一次射線照相，骨骼發(fā)育成熟的孩子應(yīng)至少每年進(jìn)行一次射線照相。20°或以上的曲線應(yīng)請(qǐng)骨科醫(yī)生會(huì)診。不建議使用脊柱矯形器。接受皮質(zhì)類固醇治療的患者脊柱彎曲度較輕，需要脊柱手術(shù)的頻率較低。對(duì)于坐姿脊柱彎曲度大于20-30°，尚未進(jìn)入青春期，且由于脊柱彎曲預(yù)計(jì)會(huì)進(jìn)展，未接受皮質(zhì)類固醇治療的非臥床患者，建議采用后路脊柱內(nèi)固定和融合。接受皮質(zhì)類固醇治療的患者仍可能發(fā)生脊柱側(cè)凸，但其進(jìn)展可能不快。不需要前路脊柱融合入路。當(dāng)脊柱側(cè)凸手術(shù)矯正完成后，建議骨盆傾角大于15°的患者穩(wěn)定骨盆并融合，以協(xié)助就座和定位。對(duì)于沒有嚴(yán)重骨盆傾斜的患者，只進(jìn)行下腰椎融合。脊柱外科治療的目的是防止脊柱側(cè)凸的進(jìn)一步發(fā)展，提高坐姿耐力，減少疼痛。晚期非獨(dú)走期除非出現(xiàn)疼痛、體位異常，否則不建議進(jìn)行手術(shù)治療上肢或下肢的攣縮。對(duì)于進(jìn)行性彎曲的患者，建議在晚期非獨(dú)走期進(jìn)行后路脊柱融合。脊柱融合術(shù)可以減緩呼吸功能下降的進(jìn)程，也有研究表明術(shù)后呼吸功能下降的速度沒有顯著差異。非獨(dú)走期晚期急性骨折的治療與非獨(dú)走期早期的治療相似，目的是穩(wěn)定骨折和控制疼痛。在股骨遠(yuǎn)端干骺端骨折的治療中，給予石膏或夾板治療。在股骨近端骨折的情況下，可以手術(shù)穩(wěn)定。手術(shù)注意事項(xiàng)患有假肥大肌營養(yǎng)不良的年輕男性在接觸吸入麻醉劑或給予氯磺沙姆銨（琥珀膽堿）時(shí)，有潛在致命的橫紋肌溶解癥和高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)。在進(jìn)行所有手術(shù)之前，應(yīng)咨詢心臟病學(xué)家和呼吸內(nèi)科醫(yī)師，麻醉師應(yīng)意識(shí)到DMD患者在手術(shù)期間和術(shù)后有心臟和呼吸失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)。2022年06月28日1942
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胡超平副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 認(rèn)識(shí)DMD 杜氏型肌營養(yǎng)不良（Duchenne muscular dystrophy,簡(jiǎn)稱DMD），因法國醫(yī)生Duchenne而命名，是最常見的肌營養(yǎng)不良之一。由于最初表現(xiàn)下肢和腰部肌肉無力，伴隨著腓腸?。ㄐ⊥榷牵┓蚀?，又叫假肥大性肌營養(yǎng)不良。 DMD患兒一般3-4歲開始走路姿勢(shì)、10-12歲起逐漸喪失行走能力、20-30歲間死于心肺功能衰竭，根據(jù)發(fā)病率每3500~5000個(gè)新生男嬰中就會(huì)有一個(gè)患者，而全球每年新診斷的DMD患兒高達(dá)20000名……如何發(fā)現(xiàn)DMD？ ……如何診斷DMD？…… 如何治療DMD？ …… 遺傳相關(guān)的問題2020年07月11日36740
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路新國主任醫(yī)師 深圳市兒童醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 最近在門診發(fā)現(xiàn)為數(shù)不少的杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）患兒在醫(yī)生提出使用皮質(zhì)激素治療時(shí)患兒媽媽的反應(yīng)不一，總結(jié)一下大致有這幾種情況： 一、同意。多數(shù)是這種情況，家屬非常信任醫(yī)生，本著“醫(yī)者父母心”的態(tài)度來就診，因此對(duì)醫(yī)生給出的合理化治理方案不會(huì)有任何反對(duì)意見，這種情況家屬一般依從性也比較好。 二、猶猶豫豫、難以抉擇?？紤]到本病到目前為止沒有什么特效的治療辦法，同時(shí)也通過其他患者或社交媒體了解到皮質(zhì)激素是目前為止算是比較有效的治療藥物，所以想用，但是又非常擔(dān)心激素的長期不良反應(yīng)，因此難以抉擇。 三、堅(jiān)決不同意。這種情況不多，但有。她們的心態(tài)是反正本病也沒有有效治療辦法，激素的應(yīng)用也只是可能延緩孩子的疾病進(jìn)展，最終還是和不用的孩子一樣走向絕望，而且考慮應(yīng)用激素以后出現(xiàn)不良反應(yīng)一般是不可避免的，因此選擇拒絕。 家屬面對(duì)激素的應(yīng)用出現(xiàn)這三種不同的思想，都是可以理解的，因?yàn)樗麄兪羌议L，是陪伴孩子一生的親人，考慮的多點(diǎn)兒是正常的。再有，人們普遍的認(rèn)識(shí)是激素的副作用太多太大，因此有點(diǎn)“談虎色變”。為了讓一些家屬接受激素治療，醫(yī)生往往需要苦口婆心、不厭其煩地勸導(dǎo)、講解，目的是讓家屬能夠接受這一目前為止全世界公認(rèn)的有效治療方案，同時(shí)也會(huì)告知對(duì)于可能出現(xiàn)的副作用，在隨訪中我們也會(huì)密切觀察及盡量預(yù)防的。 這里我就針對(duì)家屬的疑慮來科普一下激素的不良反應(yīng)和預(yù)防以及順便介紹一下目前DMD的治療現(xiàn)狀及研究進(jìn)展。 我們說的激素就是腎上腺皮質(zhì)激素的簡(jiǎn)稱，作為一種抗炎藥物臨床應(yīng)用非常廣泛，甚至是很多臨床疾病的救命藥物。但是任何事物的存在都是矛盾的，百利而無一害的物質(zhì)是理想的，而現(xiàn)實(shí)是不存在的。激素的長期應(yīng)用確實(shí)具有較多的不良反應(yīng)，常見的有：軀體肥胖、多毛，身材矮小，免疫力下降，骨質(zhì)疏松，股骨頭壞死，消化性潰瘍，低鉀血癥，白內(nèi)障，等。但是有些副作用我們是可以避免的，如免疫力下降，我們可以囑咐孩子盡量少到人群密集的地方去，防止交叉感染，出門多帶口罩，甚至平時(shí)補(bǔ)充一些增強(qiáng)孩子免疫力的藥物或保健品，等；骨質(zhì)疏松，激素的長期應(yīng)用會(huì)增加鈣的流失，因此我們?cè)诮o服用激素的同時(shí)增加鈣及維生素D的補(bǔ)充予以預(yù)防；低鉀血癥：我們可以定期檢測(cè)，適量補(bǔ)充鉀劑。但有些副作用比較常見而且難以消除，比如體態(tài)肥胖、多毛現(xiàn)象，我們通常會(huì)建議家長盡量減少碳水化合物的攝入，增加蛋白的攝入，另外如果出現(xiàn)明顯肥胖，可以小劑量服用二甲雙胍，本藥可以有效促進(jìn)葡萄糖代謝，同時(shí)又有抗炎、提升線粒體功能之效，也有益于DMD的治療。另外有文獻(xiàn)報(bào)道新一代皮質(zhì)激素--地夫可特不影響孩子的體重，對(duì)DMD的治療效果也比較不錯(cuò)，但是在國內(nèi)沒有藥。因此盡管激素存在很多潛在的風(fēng)險(xiǎn)，但是基本上還是可控的，和本藥治療DMD的獲益方面來講，副作用還是可以被接受的。 目前對(duì)于DMD的治療方面，相關(guān)科研工作者也付出了艱辛的努力，在不斷探索研究一些行之有效的藥物來緩解DMD患兒的臨床表現(xiàn)及改善其預(yù)后。 一、常規(guī)治療： 1、腎上腺皮質(zhì)激素（潑尼松、地夫可特）：DMD患者由于Dystrophin基因的突變導(dǎo)致其無法合成一種正常的肌纖維膜骨架蛋白--Dystrophyin蛋白，使得肌纖維很早就出現(xiàn)不斷壞死，進(jìn)而形成一種慢性的炎癥環(huán)境，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞的浸潤、間質(zhì)的增生及脂肪的浸潤。皮質(zhì)激素的應(yīng)用可以有效抗炎，減緩尚未破壞的肌纖維的壞死歷程。同時(shí)皮質(zhì)激素還可以減緩脊柱側(cè)彎、呼吸衰竭及心力衰竭的時(shí)間，延長患者的生命。 臨床應(yīng)用劑量：潑尼松：0.75mg/kg/d；地夫可特：0.9mg/kg/d。 2、膳食補(bǔ)充： 1）多酚補(bǔ)充劑（蘋果多酚）：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明可以增加DMD小鼠的2型纖維的比例，增加其抗疲勞作用。 2）氨基酸的補(bǔ)充： A、左旋精氨酸（L-精氨酸）：可以改善膜蛋白復(fù)合物的功能，同時(shí)有實(shí)驗(yàn)表明L-精氨酸合用二甲雙胍可以改善肌纖維線粒體的數(shù)量，使其氧化應(yīng)激降低。 B、肌酸：文獻(xiàn)報(bào)道肌酸可以改善肌纖維線粒體功能，出生就開始應(yīng)用的患兒可以改善其肌肉病理結(jié)果。 3）脂肪酸的補(bǔ)充： 對(duì)于脂肪酸的補(bǔ)充多集中于omega-3脂肪酸的補(bǔ)充上。 omega-3脂肪酸包括二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）。有實(shí)驗(yàn)表明在飲食中大量添加omega-3補(bǔ)充劑改善了DMD表型，可顯著改善骨骼肌的組織病理學(xué)。 二、Eteplirsen 治療 由美國公司生產(chǎn)的Eteplirsen一種靶向藥物可以靶向作用于51號(hào)外顯子，誘導(dǎo)51號(hào)外顯子跳讀，使dystrophin mRNA 翻譯過程中將第 50 和 52 外顯子連接在一起后,并不會(huì)出現(xiàn)移碼或錯(cuò)義突變, 保護(hù)dystrophin mRNA閱讀框，產(chǎn)生的截短dystrophin 蛋白具有一定的正常功能，使DMD變?yōu)檩p型的BMD。 三、Ataluren 治療 由美國公司生產(chǎn)的Ataluren（PTC124）主要針對(duì)的是Dystrophin基因無義突變，是通過降低核糖體對(duì)早期出現(xiàn)的密碼子的敏感性或忽略早期出現(xiàn)的密碼子，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)早期出現(xiàn)的密碼子的通讀。理論上對(duì)該基因上任何位點(diǎn)的無義突變都有效，但在美國開展的該藥和安慰劑對(duì)照的雙盲臨床試驗(yàn)表明，療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?，F(xiàn)在該藥正在我國進(jìn)行臨床試驗(yàn)中，期待有振奮人心的結(jié)果。 四、基因替代治療 目前是DMD治療的熱門研究。中心思想是是通過腺病毒為載體，裝載全長或截短的Dystrophin基因，注入DMD患者的肌肉中，替代有變異的Dystrophin基因，從而表達(dá)正常的Dystrophin蛋白，恢復(fù)肌肉正常的形態(tài)和功能。 五、干細(xì)胞移植和基因編輯。 也是目前及未來的一種研究方向，暫時(shí)沒有實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。2020年04月26日4922
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袁云主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 糖皮質(zhì)激素大家簡(jiǎn)稱激素，其實(shí)激素有許多種類，大家說的激素其實(shí)是指糖皮質(zhì)激素，在DMD主要使用強(qiáng)的松和地夫可特。激素治療DMD是國際上的通用做法，已經(jīng)有20年的歷史，可以明顯延長患者行走時(shí)間，我們發(fā)現(xiàn)加用艾地苯醌可以進(jìn)一步延長行走時(shí)間。其治療的價(jià)值分別列入了美國和歐洲的DMD診治指南。但我國南方的調(diào)查發(fā)現(xiàn)只有20%的DMD患者采取激素治療，我們最近調(diào)查發(fā)現(xiàn)我給孩子用激素治療的時(shí)間晚于西方國家，實(shí)際治療開始的平均時(shí)間是6歲多，而到我按照國家慣例，在3歲半到4歲就建議用藥治療。晚用和不用激素的主要原因是大夫沒有把用藥的利大于弊講清楚，其次是許多孩子母親有太多的婦人之仁，只懼怕副作用，不知道用藥可以續(xù)命。下面是翻譯國外指南的內(nèi)容，講到用激素治療DMD的詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)。對(duì)于DMD患兒給予潑尼松以改善力量為B級(jí)證據(jù)，改善肺功能是B級(jí)證據(jù)。強(qiáng)的松可用于改善定時(shí)運(yùn)動(dòng)功能為C級(jí)證據(jù)，減少脊柱側(cè)凸手術(shù)的需要為C級(jí)證據(jù)，并將心肌病的發(fā)病延遲18年為C級(jí)證據(jù)。地夫可特可用于改善肢體力量和定時(shí)運(yùn)動(dòng)功能，并將喪失行走能力的年齡延遲1.4-2.5年為C級(jí)證據(jù)。地夫可特可用于改善肺功能，減少脊柱側(cè)凸手術(shù)的需要，延遲心肌病的發(fā)病，并在5-15年的隨訪中提高存活率為C級(jí)證據(jù)。地夫可特與強(qiáng)的松在改善運(yùn)動(dòng)功能方面一樣。強(qiáng)的松可能與治療的頭幾年增加更多的體重有關(guān)，地夫可特可能與白內(nèi)障的風(fēng)險(xiǎn)加大有關(guān)。強(qiáng)的松的首選劑量方案為0.75 mg/kg/d為B級(jí)證據(jù)。在12個(gè)月內(nèi)，強(qiáng)的松10毫克/公斤/周末同樣有效，為B級(jí)證據(jù)，沒有長期數(shù)據(jù)可用。強(qiáng)的松0.75 mg/kg/d與體重增加、多毛癥和庫辛戈里樣外觀的顯著風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，為B級(jí)證據(jù)。做事情不能撿了芝麻丟了西瓜，吃藥治病不能有婦人之仁，只看到藥物副作用，忘記了藥物的療效和是藥三分毒的老理。面對(duì)如此多的國外有效研究，國內(nèi)3元多100片的強(qiáng)的松價(jià)格，一個(gè)月才6元左右的花費(fèi)，你沒有任何理由不給孩子用激素治療。我們發(fā)現(xiàn)越早用效果越好，有一個(gè)2歲左右的孩子用藥，經(jīng)過八年治療，目前十歲還和其他健康孩子的運(yùn)動(dòng)能力差不多，核磁共振也沒有多大的異常，其他早期用藥超過6年的患者也明顯改善，這些患者都是病理和基因檢查證實(shí)的患者，這是我們自己的觀察，眼見為實(shí)。普世理念是人命大于一切，我國的理念也是好死不如賴活著，激素的副作用，我們有辦法規(guī)避，預(yù)防發(fā)胖和影響身高，我們盡可能為你省錢。不用激素治療不全是孩子家長的責(zé)任，也來自臨床大夫的錯(cuò)誤引導(dǎo)。2020年04月17日11506
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李六一主任醫(yī)師 河南省人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 DMD(假肥大型肌營養(yǎng)不良癥)的患者，涉及其診斷與治療的各種事項(xiàng)有諸多，關(guān)鍵的是要有一個(gè)基本的規(guī)則和要求，讓患者(大部分都是幼兒)的家長盡量少跑彎路少化錢少些疾病之外的痛苦過程。譬如對(duì)于DMD的診斷，我認(rèn)為做為醫(yī)生的詳細(xì)問診和體檢，再加上肌酶譜丶肌紅蛋白和肌電圖檢查，基本上已經(jīng)對(duì)該疾病做出診斷了。如果涉及到家族遺傳病史和患兒父母再次孕育孩子的問題，須做基因測(cè)序檢查，是有很大幫助的。至于說到治療，現(xiàn)在對(duì)DMD患兒的治療方法也是層出不窮花樣翻新，提出的＂新創(chuàng)意＂也是很是誘人，其結(jié)果卻是一句俗語:雷聲大，雨點(diǎn)小，害的患兒吃了許多藥，害的患兒家長花了一大筆錢，實(shí)在是害人不淺。正確的做法是醫(yī)生丶患兒家長都應(yīng)該客觀面對(duì)，立足現(xiàn)實(shí)醫(yī)學(xué)科學(xué)的真實(shí)情況，采取切實(shí)可行又有效的治療措施對(duì)待患兒的病情和癥狀，同時(shí)大家都緊密關(guān)注著世界各國先進(jìn)醫(yī)學(xué)對(duì)DMD治療的最新方法，及時(shí)讓患兒能使用上新藥物新治療手段。2016年03月29日4655
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管玉青主治醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 1、現(xiàn)行的治療手段肌營養(yǎng)不良目前是不可治愈的一大類疾病，但并非是不可治療的?，F(xiàn)有的針對(duì)肌營養(yǎng)不良的治療手段可以分為對(duì)癥支持治療和對(duì)因治療兩個(gè)方面。對(duì)癥支持治療：主要是支持性治療及對(duì)癥處理各種并發(fā)損害，不同肌營養(yǎng)不良的對(duì)癥支持治療既有共性，針對(duì)不同并發(fā)癥有各有相應(yīng)的治療措施。確診是否及時(shí)、干預(yù)的時(shí)機(jī)、能否在疾病不同階段進(jìn)行適宜的康復(fù)鍛煉、重要并發(fā)癥的處理等可影響對(duì)癥支持治療的效果。以DMD為例，目前理想的對(duì)癥支持治療是采取定期隨訪、采取多學(xué)科聯(lián)合門診的模式，由神經(jīng)內(nèi)科、康復(fù)理療科、心內(nèi)科、呼吸科、營養(yǎng)科、骨科醫(yī)生組成醫(yī)療團(tuán)隊(duì)，為患者及家屬提供多方位、個(gè)性化的治療和指導(dǎo)。對(duì)于早期確診的患兒，目前多主張接受基礎(chǔ)劑量（潑尼松每日0.75mg/kg）的激素治療，潑尼松治療有助于改善患者肌力、延長獨(dú)立行走時(shí)間、改善生活質(zhì)量，另一種糖皮質(zhì)激素地夫可特（Deflazacort）的副作用較潑尼松小，也推薦用于DMD的長期治療。激素治療起始的時(shí)間多主張?jiān)谝呙缃臃N完成以后、運(yùn)動(dòng)功能開始下降時(shí)，一般3-5歲后，同時(shí)要關(guān)注激素長期治療的副作用，如體重增加、情緒行為改變、白內(nèi)障、骨質(zhì)疏松等，可常規(guī)補(bǔ)充維生素D；停用糖皮質(zhì)激素的時(shí)間目前尚無一致標(biāo)準(zhǔn)。沙丁胺醇、肌苷等藥物對(duì)骨骼肌有一定營養(yǎng)保護(hù)作用，也建議長期服用。心臟受累和慢性呼吸衰竭是DMD的常見死因，建議在病程早期開始每年進(jìn)行肺通氣功能測(cè)定，脊柱側(cè)彎明顯的患兒，行手術(shù)糾正有助于維持其呼吸功能；無創(chuàng)輔助通氣、咳嗽輔助裝置可緩解通氣不足的癥狀及幫助清除氣道分泌物，晚期有些患者行氣管切開、呼吸機(jī)輔助呼吸；10歲以上的患者每年應(yīng)進(jìn)行超聲心動(dòng)圖、心電圖檢查，針對(duì)心動(dòng)過速心室肥大等可應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和 受體阻滯劑。在其他類型的肌營養(yǎng)不良中糖皮質(zhì)激素治療的作用并未得到證實(shí)，在對(duì)癥支持治療方面與DMD有共同之處，但有些肌營養(yǎng)不良類型易出現(xiàn)特征性合并癥狀，需要針對(duì)性處理，如Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良可出現(xiàn)致命的心臟傳導(dǎo)障礙，有時(shí)需置入起搏器，強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良1型可合并白內(nèi)障，需要手術(shù)治療等。對(duì)因治療：針對(duì)由基因突變引起的肌營養(yǎng)不良的對(duì)因治療只能是基因治療?；蛑委煱ɑ蛱娲突蛐揎椫委焹煞N策略。仍以DMD為例，基因替代治療的策略將Dystrophin基因通過適當(dāng)?shù)妮d體轉(zhuǎn)入患者體內(nèi)，使其翻譯蛋白、表達(dá)功能，從而彌補(bǔ)患者的基因缺陷。載體可以是干細(xì)胞、成肌細(xì)胞或腺相關(guān)病毒（AAV）等，其中干細(xì)胞、成肌細(xì)胞移植的療效和安全性并未得到公認(rèn)，AAV是最有希望、最受矚目的DNA載體?；蛱娲委煂?duì)具體突變類型沒有要求，可用于不同突變類型的DMD患者?；蛐揎椫委煹拇硇苑椒ㄊ峭怙@子跳躍治療（exon skipping），其原理是利用針對(duì)具體突變位置設(shè)計(jì)的反義寡核苷酸，使得翻譯過程中跳過突變部位，保留讀碼框，生成較正常Dystrophin縮短、但保留大部分功能的蛋白，結(jié)果使DMD表型轉(zhuǎn)換為較輕BMD表型。目前，針對(duì)多個(gè)具體突變部位的外顯子跳躍治療在國外已完成早期臨床試驗(yàn)。2、目前的治療難題與對(duì)策對(duì)于國內(nèi)的肌營養(yǎng)不良患者來講，不能及時(shí)確診是導(dǎo)致治療延誤、治療錯(cuò)誤的常見原因，也是患者得到有效治療的最大障礙。由于肌營養(yǎng)不良相關(guān)知識(shí)知曉率低，很多患者在確診之前都經(jīng)過長時(shí)間的誤診，有的受某些媒體廣告的誤導(dǎo)，診斷都沒弄清楚就去接受所謂的“生物免疫治療”、“干細(xì)胞治療”、“納米高科技治療”等，浪費(fèi)了大量人力物力，增加了家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，給患兒的心理也造成傷害。解決這個(gè)問題需要醫(yī)生、基礎(chǔ)研究人員、患者及家庭和全社會(huì)的共同努力。還有很多肌營養(yǎng)不良的類型尚未明確致病基因，對(duì)這些類型的患者來說，通向有效的基因治療的道路更加漫長?；蛑委煼矫?，目前也還存在諸多待解決的問題。仍以DMD為例，DMD的致病基因Dyistrophin是人體最大的基因，含有79個(gè)外顯子，現(xiàn)有的AAV無法將全長的Dyistrophin cDNA導(dǎo)入體內(nèi)，只能導(dǎo)入縮短的、具有部分功能的Dyistrophin基因；AAV治療存在免疫排斥的問題，而應(yīng)用免疫抑制劑又會(huì)增加感染機(jī)會(huì)，給DMD患者帶來新的風(fēng)險(xiǎn)，因此需要篩選出免疫原性更小的AAV以及尋找副作用更小的抗排斥藥物，這方面還有很多工作要做。外顯子跳躍治療的安全性較AAV高，但針對(duì)性太強(qiáng)，不同的缺失突變需要不同的藥物，而每一個(gè)藥物都需要經(jīng)過研發(fā)制作、動(dòng)物試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)等大量的前期工作后才可以真正用于患者的治療，目前只有少部分突變位點(diǎn)的突變可實(shí)現(xiàn)外顯子跳躍治療?；诔纱氐囊?guī)律間隔短回文序列（CRISPR）及CRISPR相關(guān)蛋白系統(tǒng)（Cas）的基因編輯技術(shù)為DMD及其他類型肌營養(yǎng)不良的基因治療帶來新的曙光。CRISPR/Cas技術(shù)可對(duì)特定DNA序列進(jìn)行定點(diǎn)切割、插入及修飾，實(shí)現(xiàn)基因的定向編輯，可能成為遺傳性疾病的最終解決方案。針對(duì)DMD的CRISPR/Cas治療已經(jīng)在動(dòng)物模型中得到確定療效，接受治療的模型小鼠肌力改善、肌酶恢復(fù)正常，組織病理學(xué)也看到Dystrophin的表達(dá)。但CRISPR/Cas治療也有潛在風(fēng)險(xiǎn)，有可能出現(xiàn)脫靶突變，甚至在基因斷裂端發(fā)生重組；同時(shí)對(duì)生殖細(xì)胞的基因編輯面臨倫理學(xué)問題，此項(xiàng)技術(shù)用于臨床之前還有諸多障礙需要克服。南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 管玉青文章發(fā)表于《基層醫(yī)生》2015年12月06日12507
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劉舒主任醫(yī)師 廣東省婦幼保健院 兒童內(nèi)分泌遺傳代謝科 近日接受了多位杜氏肌營養(yǎng)不良(DMD)患兒家長的咨詢，都涉及到了“干細(xì)胞移植治療”的故事。這些孩子共同的特點(diǎn)是：孩子已做過DMD基因篩查，提示存在不同外顯子的缺失。此后，孩子多方求治，中藥、康復(fù)訓(xùn)練均有涉及，而且在治療中，孩子家長均提及某些醫(yī)院推薦的價(jià)格不菲的“干細(xì)胞移植”，包括數(shù)萬元乃至數(shù)十萬元的“造血干細(xì)胞移植”。 更有甚者，一位患兒被推薦的所謂“干細(xì)胞移植”居然是按白血病的治療方案，先完全殺滅自身造血系統(tǒng)，再做親屬間造血干細(xì)胞移植，花費(fèi)高達(dá)數(shù)十萬元。此前北京某著名醫(yī)院一位同道曾在其DMD患者群體中做過相關(guān)調(diào)查，接受過這種“干細(xì)胞移植”治療的幾十名患兒，無一有效，有的孩子病情甚至加重，錯(cuò)失治療的最佳時(shí)機(jī)。 每當(dāng)看到這里，我只能對(duì)這些孩子表示遺憾，也感到迫切需要科普一下DMD的致病機(jī)理。DMD是一種X染色體隱性遺傳疾病，主要是男性發(fā)病(發(fā)病率約為1/3500 活產(chǎn)男嬰)，女性為致病基因攜帶者（但也非絕對(duì)）。DMD由抗肌萎縮蛋白(Dys)基因突變所致，該基因定位于X 染色體短臂上，是目前已知的最大人類基因。Dys 和抗肌萎縮蛋白聚糖等蛋白裝配在一起形成抗肌萎縮蛋白的結(jié)合蛋白復(fù)合物(DAPC)。DAPC 形成了一個(gè)穿過肌膜傳遞信號(hào)，是連接細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)肌動(dòng)蛋白骨架的重要結(jié)構(gòu)。當(dāng)DMD基因發(fā)生突變(如外顯子缺失、重復(fù)、點(diǎn)突變等)時(shí)，會(huì)影響Dys蛋白的表達(dá)，進(jìn)而影響DAPC 的形成，使分子橋中斷，導(dǎo)致兩個(gè)結(jié)果：第一，肌細(xì)胞膜變得更脆弱，在肌肉收縮的時(shí)候會(huì)更容易被機(jī)械力破壞；第二，框架蛋白，尤其是對(duì)機(jī)械力敏感的離子通道將會(huì)失調(diào)，影響肌細(xì)胞間信號(hào)傳遞，從而影響其功能。這就是導(dǎo)致疾病的發(fā)生機(jī)制。因此，DMD是一個(gè)神經(jīng)肌肉系統(tǒng)相關(guān)的單基因病，患兒的免疫系統(tǒng)并無缺陷，用治療白血病的所謂“造血干細(xì)胞移植”，并不現(xiàn)實(shí)。目前的干細(xì)胞移植，并不能解決肌肉中仍然是存在缺陷的DMD基因的事實(shí)，肌肉的病理學(xué)改變(肌膜破壞，肌蛋白溶解等)也仍然按原有的情況在不斷進(jìn)展。這就是所謂的“干細(xì)胞移植”治療無法取得效果的根本原因。遺傳病的基因治療/干細(xì)胞治療，在世界范圍內(nèi)都是一個(gè)還未解決的難題，不僅僅是DMD一種。目前，糖皮質(zhì)激素治療是唯一被循證醫(yī)學(xué)證實(shí)有效，可延緩DMD病程的藥物。短期口服激素治療可增強(qiáng)骨骼肌力量和功能，并可能在更長時(shí)間內(nèi)穩(wěn)定骨骼肌力量和功能。不規(guī)范的治療，只會(huì)耽誤孩子的病情，錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)，使得病情更加嚴(yán)重和復(fù)雜化。本文系劉舒醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2015年07月17日7599
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