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胡超平副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DuchenneMuscularDystrophy,DMD）是一種嚴(yán)重的遺傳性肌肉疾病，主要影響男孩。傳統(tǒng)激素（如潑尼松和地夫可特）是目前治療DMD的主要藥物，但它們的副作用（如生長(zhǎng)遲緩、骨質(zhì)疏松和行為問(wèn)題）常常讓患者和家屬感到困擾。近年來(lái)，一種新型的“溫和激素”——vamorolone，因其在保留傳統(tǒng)激素療效的同時(shí)顯著減少副作用而備受關(guān)注。什么是vamorolone？??????vamorolone是一種“分離性激素”，它通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)（類似于傳統(tǒng)激素）來(lái)減緩DMD的進(jìn)展，但同時(shí)減少了傳統(tǒng)激素的副作用。它通過(guò)阻斷特定的炎癥通路（NFκB），同時(shí)避免與糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件（GRE）結(jié)合，從而減少了對(duì)生長(zhǎng)、骨骼和行為的負(fù)面影響。vamorolone的療效如何？??????多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，vamorolone在改善DMD患者的運(yùn)動(dòng)功能方面與傳統(tǒng)激素（如潑尼松）效果相當(dāng)。例如，在一項(xiàng)為期6個(gè)月的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（VISION-DMD研究）中，vamorolone6mg/kg/天的療效與潑尼松0.75mg/kg/天相當(dāng)，且在長(zhǎng)期隨訪（最長(zhǎng)30個(gè)月）中，vamorolone持續(xù)顯示出穩(wěn)定的療效。???此外，早期開始vamorolone治療（如在4歲左右）可以帶來(lái)更好的臨床效果。對(duì)于已經(jīng)接受過(guò)傳統(tǒng)激素治療的患者，切換到vamorolone后，其療效也能保持穩(wěn)定。vamorolone的副作用有哪些？??????與傳統(tǒng)激素相比，vamorolone在以下方面表現(xiàn)出更優(yōu)的安全性：1.?生長(zhǎng)和骨骼健康???傳統(tǒng)激素會(huì)導(dǎo)致生長(zhǎng)遲緩和骨質(zhì)疏松，而vamorolone在治療30個(gè)月內(nèi)未觀察到身高百分位數(shù)的下降。初步數(shù)據(jù)顯示，vamorolone治療的患者椎體骨折的發(fā)生率低于每日潑尼松或地夫可特治療的患者。2.?行為問(wèn)題???傳統(tǒng)激素可能引發(fā)焦慮、抑郁、易怒等行為問(wèn)題，而vamorolone可能與較少的行為問(wèn)題相關(guān)，但這一結(jié)論仍需更多研究驗(yàn)證。3.?體重增加和腎上腺抑制???vamorolone與傳統(tǒng)激素一樣，可能導(dǎo)致體重增加和腎上腺抑制，但嚴(yán)重程度可能因個(gè)體差異而異。4.?其他副作用???vamorolone可能引起庫(kù)欣樣特征（如面部圓潤(rùn)），但目前尚無(wú)關(guān)于其他副作用（如高血壓、糖尿病、胃腸道癥狀等）的明確數(shù)據(jù)。溫和激素與傳統(tǒng)激素的差異比較vamorolone的適應(yīng)癥??????根據(jù)英國(guó)國(guó)家健康與臨床優(yōu)化研究所（NICE）的建議，vamorolone適用于4歲及以上的DMD患者。目前，美國(guó)FDA和歐洲EMA已批準(zhǔn)vamorolone上市，更多國(guó)家也在積極推進(jìn)其使用。未來(lái)展望??????盡管vamorolone在療效和安全性方面表現(xiàn)出色，但其長(zhǎng)期效果（如超過(guò)30個(gè)月的使用）仍需進(jìn)一步研究。此外，vamorolone與地夫可特或間歇性激素治療的直接比較數(shù)據(jù)尚未發(fā)表，未來(lái)的研究將填補(bǔ)這些空白。???對(duì)于DMD患者及其家屬來(lái)說(shuō)，vamorolone提供了一種更溫和、副作用更少的治療選擇，為改善患者的生活質(zhì)量帶來(lái)了新的希望。04月12日
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袁云主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 假肥大肌營(yíng)養(yǎng)不良（DMD）的臨床和病理表型是由抗肌萎縮蛋白基因突變引起，該突變導(dǎo)致肌纖維膜的抗肌萎縮蛋白喪失，導(dǎo)致抗肌萎縮d蛋白復(fù)合體的不穩(wěn)定，并增加細(xì)胞膜的脆弱性和滲漏，這個(gè)蛋白復(fù)合體與幾種激酶、磷酸酶、離子通道、受體和轉(zhuǎn)運(yùn)體相關(guān)，在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路中發(fā)揮作用，這些通路在DMD的疾病發(fā)病機(jī)制中具有重要意義。抗肌萎縮蛋白缺失，其信號(hào)通路的下游分子就會(huì)失調(diào)，導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流增加，氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙。細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平的升高導(dǎo)致許多信號(hào)通路功能失調(diào)。 他莫昔芬是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，目前主要用在乳腺癌患者的治療。具有抗氧化作用和鈣穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)作用。他莫昔芬對(duì)肌肉的作用包括：① 引起人體與肌肉再生和纖維化有關(guān)的促炎細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子(轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、胰島素樣生長(zhǎng)因子1和骨橋蛋白)升高；② 增加肌肉線粒體緩沖細(xì)胞內(nèi)鈣的能力；③ 防止骨丟失，通過(guò)降低骨成熟率來(lái)增加孩子的身高；④ 減少心肌和膈肌纖維化約50％。DMD小鼠模型研究提示口服他莫昔芬能夠穩(wěn)定了肌纖維膜，顯著改善了肌肉力量，減少了肌肉疲勞，并減緩了表型。因此該藥有這么多潛在的優(yōu)點(diǎn)，可以在臨床上試一試。大于6歲的孩子，他莫昔芬每天20mg。更小的孩子需要減半。而在其他情況下，采取的方式是20毫克一日二次，二周后改為一日一次，一次20毫克，10毫克是維持治療。國(guó)外的觀察，所有患者對(duì)藥物表現(xiàn)出良好的耐受性，沒(méi)有任何與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。他莫昔芬之前也曾在兒童人群中進(jìn)行過(guò)低級(jí)別和高級(jí)別膠質(zhì)瘤、硬纖維瘤、青春期女性乳房發(fā)育和身高矮小的測(cè)試。他莫昔芬在每項(xiàng)研究中的耐受性都很好，即使是在高劑量使用的情況下也是如此。目前國(guó)外DMD患者組織發(fā)起下，在進(jìn)行三期臨床觀察。國(guó)內(nèi)NFDA還沒(méi)有批準(zhǔn)該藥用于DMD治療，屬于超說(shuō)明書用藥，需要患者理解其中道理才可以使用，但那個(gè)DMD的藥物又不是超說(shuō)明書使用？在救命的時(shí)候沒(méi)有那么多規(guī)矩。各個(gè)國(guó)家在研發(fā)抗冠狀病毒藥物和疫苗的過(guò)程中，沒(méi)有規(guī)矩才是規(guī)矩，那個(gè)有效用哪個(gè)。否則需要幾年才能夠獲得批文。有興趣者可以看看這篇文章。Nagy S, Hafner P, Schmidt S, et al. Tamoxifen in Duchenne muscular dystrophy (TAMDMD): study protocol for a multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind phase 3 trial.Trials. 2019;20(1):637.2020年03月20日11596
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