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2024年11月09日20527
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述生長激素缺乏癥是由于腺垂體合成和分泌生長激素(GH)部分或完全缺乏，或由于GH分子結(jié)構(gòu)異常等所致的生長發(fā)育障礙性疾病，或由于其他原因?qū)е碌纳L激素缺乏?；颊呱砀咛幱谕挲g、同性別正常健康兒童生長曲線，呈勻稱性身材矮小，智力發(fā)育正常。根據(jù)生長激素缺乏的發(fā)生原因不同，分為不同的類型。（一）按照生物大分子異常類型分類?分為4類。1.GH1基因缺陷引起單純性生長激素缺乏癥(IGHD)；2.垂體Pit-l轉(zhuǎn)錄因子缺陷導(dǎo)致多種垂體激素缺乏癥(MPHD)，臨床上表現(xiàn)為多種垂體激素缺乏。3.分子結(jié)構(gòu)異常?GH分子結(jié)構(gòu)異常、GH受體缺陷(Laron綜合征)或IGF受體缺陷所致，臨床癥狀與生長激素缺乏癥相似，但呈現(xiàn)GH抵抗或胰島素樣生長因子-1抵抗，血清GH水平不降或增高，是較罕見的遺傳性疾病。4.按遺傳方式分為I(AR)、Ⅱ(AD)及Ⅲ型(X連鎖)。（二）按照生長激素缺乏原因分類?主要分3類。1.原發(fā)性生長激素缺乏癥是由于生長激素神經(jīng)分泌功能障礙，或者遺傳性生長激素缺陷引起的，包括生長激素基因缺陷引起的生長激素缺乏，下丘腦-垂體發(fā)育異常。2.獲得性生長激素缺乏癥系由于產(chǎn)傷、新生兒窒息、顱內(nèi)腫瘤、顱內(nèi)感染、放射性損傷、創(chuàng)傷、浸潤病變等引起。3.暫時性生長激素缺乏癥包括體質(zhì)性青春期生長延遲，社會心理性生長抑制。（三）按病因分類下丘腦垂體功能障礙或靶細胞對GH無應(yīng)答反應(yīng)等均會造成生長落后，根據(jù)病因可分為以下幾類。1.原發(fā)性生長激素缺乏主要分兩類。（1）下丘腦垂體功能障礙：垂體不發(fā)育、發(fā)育不良或空蝶鞍均可引起生長激素合成和分泌障礙，有些伴有視中隔發(fā)育不全、唇裂、腭裂等畸形。由下丘腦功能缺陷所造成的生長激素缺乏癥的發(fā)病例比垂體功能不足導(dǎo)致發(fā)病者要多。因神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)激素功能途徑缺陷，導(dǎo)致GHRH分泌不足引起的身材矮小者，稱生長激素神經(jīng)分泌功能障礙(GHND)，這類患兒在GH藥物刺激試驗中GH峰值>10μg/L。（2）遺傳性生長激素缺乏(HGHD)：因GH1基因缺陷引起單純性生長激素缺乏癥；因垂體Pit-l轉(zhuǎn)錄因子缺陷導(dǎo)致多種垂體激素缺乏癥(MPHD)，臨床上表現(xiàn)為多種垂體激素缺乏。還有少數(shù)矮身材兒童是由于GH分子結(jié)構(gòu)異常、GH受體缺陷(Laron綜合征)或IGF受體缺陷所致，臨床癥狀與生長激素缺乏癥相似，是較罕見的遺傳性疾病。2.繼發(fā)性?多為器質(zhì)性，常繼發(fā)于下丘腦垂體或其他顱內(nèi)腫瘤、感染、細胞浸潤、放射性損傷和頭顱創(chuàng)傷等。3.暫時性?體質(zhì)性生長及青春期延遲、社會心理性生長抑制、原發(fā)性甲狀腺功能減退等，均可造成暫時性GH分泌功能低下。當外界不良因素消除或原發(fā)疾病治療后，即可恢復(fù)正常。???本文簡介的是單純性生長激素缺乏癥，即遺傳性生長激素缺乏癥(HGHD)--由于生長激素基因GH或生長激素釋放激素受體基因GHRHR突變，導(dǎo)致生長激素缺乏癥。主要臨床表現(xiàn)為身材矮小、生長障礙、青春發(fā)育期延遲、代謝紊亂，神經(jīng)、精神功能紊亂和心、腎功能異常，骨成熟發(fā)育延遲和骨代謝異常及凝血機制異常等。二、臨床表特征根據(jù)發(fā)病時間早晚不同的臨床表現(xiàn)，可分為以下幾期。1.胎兒期?胎兒期就出現(xiàn)生長激素缺乏，胎兒生長并不依賴于生長激素，患兒在宮內(nèi)生長狀態(tài)不受影響，其出生時身長和體重正常偏低。2.新生兒和嬰兒期?新生兒可出現(xiàn)小陰莖，也可能有低血糖或膽汁淤積性黃疸。出生后數(shù)月生長速度開始下降，到6個月時身長可低于同年齡。病情較輕癥患兒可能隨著年齡增長，臨床癥狀越來越顯著，骨骼生長速度為正常兒童的一半，乳牙發(fā)育遲緩。3.兒童期?體征明顯如下。（1）生長速度緩慢。（2）身材矮小。身高比同年齡、同性別正常兒童身高均值矮兩個標準差，身體各部比例正常，骨齡遲緩。（3）皮下脂肪相對較多。（4）面容幼稚，臉面骨生長落后于顱骨，前額膨出、塌鼻梁；面中部發(fā)育不全，小下巴，換牙延遲。4.青春期?第二性征發(fā)育常延遲，男孩達16歲、女孩14歲可仍無第二性征發(fā)育，喉結(jié)小，聲音尖細；有青春期發(fā)育者，身材增長速度低于正常兒童。5.成年期?脂肪組織明顯增多，尤其腹部及其內(nèi)器官脂肪過多，肌組織減少，肌輕度減退，骨密度減低，骨折風險增加，伴有心血管、腎疾病的風險增加。三、遺傳方式與致病基因遺傳性生長激素缺乏癥分為3種類型。1.??I型為常染色體隱性遺傳，分為IA和IB兩個亞型。（1）IA亞型系GHI缺失或突變所致，GHI定位于17q23.3區(qū)域。GHI缺失造成垂體不能合成和分泌生長激素，產(chǎn)生嚴重的IA型生長激素缺乏，臨床上表現(xiàn)為出生后生長嚴重落后，智力正常，不伴其他垂體功能缺陷，治療中易產(chǎn)生抗體。（2）IB亞型臨床表現(xiàn)類似IA型，可測到微量的生長激素，外源性rhGH治療不產(chǎn)生抗體。主要是GHI的剪切位點突變、復(fù)合雜合移碼突變或純合無義突變。2.Ⅱ型為常染色體顯性遺傳，系GHI突變所致，導(dǎo)致生長激素分泌小泡成熟缺陷及垂體前葉發(fā)育不全。GHI雜合錯義突變可導(dǎo)致GH分泌減少，表現(xiàn)出生長激素缺乏癥癥狀，血中生長激素水平可能為正常水平。3.Ⅲ型?為X-連鎖隱性遺傳生長激素缺乏癥，常出現(xiàn)血漿丙種球蛋白缺乏癥，可能與位于Xq27.1區(qū)域的SOX3及位于Xq22.1區(qū)域的BTK等基因相關(guān)。4.少數(shù)病例與GHRH基因或HESXI基因突變相關(guān)。四、遺傳咨詢1.確定患者咨詢者家系中本病患者的臨床診斷，建立遺傳咨詢檔案。2.繪制咨詢者的家系圖分析遺傳規(guī)律。3.明確先證者基因突變對本病患者相關(guān)基因復(fù)核，確證突變類型并，對其父母親進行驗證，明確突變基因的來源。4.獲得基因根據(jù)遺傳方式為常染色體隱性遺傳或常染色體顯性遺傳或X-連鎖遺傳進一步咨詢。五、產(chǎn)前診斷1.審核確認先證者?臨床表型及相關(guān)基因致病性變異的位點，判斷遺傳方式。對先證者父母做相關(guān)基因位點的驗證，評估再發(fā)風險。2.羊水穿刺檢查在攜帶者妊娠時進行胎兒細胞的與本病相關(guān)基因檢測，當確認胎兒有與先證者相關(guān)基因相同致病突變時，提示是患胎，告知患胎父母相關(guān)病情、需長期激素補充治療、花費高，有遠期并發(fā)癥風險?；純褐橇φ?，有生育能力，可正常進行社會生活。3.父母相關(guān)基因致病性突變攜帶者可選擇進行植入前遺傳學檢測，規(guī)避本病的遺傳。4.患兒出生后?監(jiān)測血清生長激素及隨后的生長發(fā)育水平，隨訪和記錄。2023年03月23日525
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岳宜寰副主任醫(yī)師 廈門市兒童醫(yī)院 中醫(yī)科 關(guān)注兒童發(fā)育，成就孩子未來，大家好，我是岳醫(yī)生，今天呢，我跟大家一起來聊一下生長激素的一個發(fā)展史，那么第一代生長激素呢，這個生長激素用于治療兒童的生長激素缺乏癥，已經(jīng)大概有60余年的歷史，那么最初的生長激素呢，來源呢，是動物的垂體，在1956年呢，首次成功從人的垂體中呢提取到了這個生長激素，這就是第一代的生長激素，但是第一代的生長激素呢，由于可能因為污染而導(dǎo)致致命的這些并發(fā)癥，那么在1985年呢，被宣告停用，那么第一代生長激素的時代就結(jié)束了。 那么第二代生長激素呢，是20世紀80年代早期，美國基因公司呢，借助制這種基因重組激素，然后利用大腸大腸的這種埃細菌合成的生長激素，即基因重組人生長激素，那么第二代生長激素采用的是大腸埃細菌啊，包含體激素合成的這個產(chǎn)物與天然的生長激素的這個結(jié)構(gòu)是不同啊，易產(chǎn)生抗體，影響療效啊。那么第三代生長激素呢，就是在20世紀80年代中期，研究者呢，在原有的大腸埃細菌基因重組基礎(chǔ)的基礎(chǔ)上，去除多余的這種N端蛋白質(zhì)，蛋白酸啊，蛋氨酸，生產(chǎn)出了與天然生長激素結(jié)構(gòu)完全相同的生長激素，那么此為呢第三代生長激素。 那么第四代生長激素呢，就是在20世紀80年代末，首2023年01月10日116
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王強副主任醫(yī)師 安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院 兒科 生長激素缺乏癥(GHD)是由于垂體合成和分泌的生長激素(GH)部分缺乏或完全缺乏，或由于生長激素分子結(jié)構(gòu)異常等所致的生長發(fā)育障礙性疾病。根據(jù)GHRH-GH-IGF-1(生長激素釋放激素--生長激素--胰島素樣生長因子-1)缺陷，可分為原發(fā)性或繼發(fā)性GHD，臨床表現(xiàn)為單純性GHD或多種垂體激素缺乏。生長激素缺乏癥患者一般會有以下表現(xiàn)：(1)身高落后于同年齡、同性別正常健康兒童身高的第3百分位數(shù)或-2SD以下；(2)3歲以下年生長速率＜7厘米/年，3歲-青春期前年生長速率<5厘米/年，青春期年生長速率<6厘米/年；(3)勻稱性矮小、面容幼稚；(4)智力發(fā)育正常；(5)骨齡落后于實際年齡；(6)兩項GH藥物激發(fā)試驗，GH峰值<10ng/ml；(7)血清胰島素樣生長因子-1(IGF-1)水平低于正常。2022年11月19日121
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劉超副主任醫(yī)師 西安市兒童醫(yī)院 內(nèi)分泌遺傳代謝科 生長激素缺乏癥（GHD）是指下丘腦-垂體前葉功能障礙造成生長激素（growthhormone,GH）分泌不足或缺乏引起的生長發(fā)育障礙；可分為原發(fā)性（亦稱為特發(fā)性，最常見）和繼發(fā)性。①矮身材：身高低于同年齡、同性別正常健康兒童生長曲線第3百分位數(shù)以下，或低于平均數(shù)減2個標準差②生長遲緩：患兒出生5個月后生長減慢，1~2歲時明顯，隨年齡增長，生長發(fā)育緩慢程度也增加，身高落后比體重低下更為顯著：<7cm/年(3歲以下)；<5cm/年(3歲至青春期前)；<6cm/年(青春期)③面貌體征：患兒頭顱呈圓形，面容幼稚，臉圓胖，皮膚細膩，頭發(fā)纖細，下頜和頦部發(fā)育不良，牙齒萌出延遲且排列不整齊。④骨骼發(fā)育落后：骨齡落后于實際年齡2歲以上，但與其身高年齡相仿，骨骺融合較晚⑤青春期發(fā)育：多數(shù)患兒青春期發(fā)育延遲⑥代謝功能異常：代謝紊亂、神經(jīng)精神功能紊亂、心血管功能紊亂⑦發(fā)病人群：特發(fā)性GHD多見于男孩；①身材矮小，身高落后于同年齡、同性別正常兒童第三百分位數(shù)以下，?②年生長速率：<7cm/年(3歲以下)；<5cm/年(3歲至青春期前)；<6cm/年(青春期)③勻稱性矮小、面容幼稚??、苤橇Πl(fā)育正常?⑤骨齡落后于實際年齡⑥兩項GH藥物激發(fā)試驗GH峰值均<10μg/L完全性GH缺乏（GH激發(fā)試驗示GH峰值＜5ug/L）部分性GH缺乏（GH激發(fā)試驗示GH峰值在5-10ug/L之間）⑦血清胰島素樣生長因子1(IGF-1)水平低于正常GHD的治療藥物通常是生長激素，當人體內(nèi)的生長激素缺乏時，我們想到的一定是通過補充外源性的生長激素來治療。也就是說各種生長激素缺乏癥均需用生長激素治療劑量：兒童期的患者使用rhGH：0.025～0.05mg/(kg·d)即0.075～0.15U/(kg·d)青春期的患者使用rhGH：0.025～0.07mg/(kg·d)即0.075～0.2U/(kg·d)療程：不宜短于1-2年（治療時間越長，身高SDS的改善越顯著）停藥指征：身高促進可持續(xù)至身高滿意或骨骺融合，之后過渡到下一個階段15-18歲的過渡期的治療每日睡前皮下注射生長激素，一般用到骨骼閉合為止。開始治療年齡越小，效果越好。治療以第一年長勢最佳，孩子精神、食欲、生長速度明顯改善。治療過程中應(yīng)該注意甲狀腺功能，甲狀腺素不足的話，及時補充甲狀腺素。2022年03月15日668
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楊利主任醫(yī)師 江西省兒童醫(yī)院 內(nèi)分泌遺傳代謝科 高話題日益成為家長們關(guān)注的焦點，然而，隨著社會的發(fā)展和生活習慣的改變，兒童的疾病越來越多樣化，矮身材的孩子越來越多。那么，什么是矮身材呢？矮身材是指在相似的環(huán)境下，孩子身高低于同種族、同年齡、同性別的正常兒童平均身高第3百分位。（身高第3百分位：同年齡、同性別的100個中國小孩,按身高由高到低排隊,第3百分位是指倒數(shù)第3位,在醫(yī)學上，小于第3百分位,也就是身高比倒數(shù)第3個小孩低的,為矮小癥。）矮身材很有可能是由于疾病引起的，生長激素缺乏癥和特發(fā)性身材矮小就是其中兩種。接下來我們一起來看看什么是生長激素缺乏癥和特發(fā)性身材矮小，家長們可一定要注意啦?、迳L激素缺乏癥⒈什么是生長激素缺乏癥？是由于腺垂體合成和分泌的生長激素部分缺乏或者完全缺乏，或是由于生長激素分子結(jié)構(gòu)異常等所導(dǎo)致的生長發(fā)育疾病，表現(xiàn)為生長發(fā)育落后、身材矮小。⒉家長們?nèi)绾螌⒆舆M行初診斷？①孩子的身高低于同種族、同年齡、同性別的正常兒童平均身高第3百分位；②3歲以下的孩子每年身高增長幅度＜7cm ；3歲～青春期前的孩子每年身高增長幅度＜5cm ；青春期的孩子每年身高增長幅度＜6cm ；③孩子身材勻稱性矮小，面容比實際年齡幼稚；④孩子的智能發(fā)育正常。⒊生長激素缺乏癥有什么危害？①生長激素缺乏癥導(dǎo)致孩子身材矮小，生長發(fā)育遲緩，影響孩子的成年身高；②患兒容易因身材矮小產(chǎn)生自卑心理，缺乏自信，情緒易受內(nèi)外環(huán)境的影響而產(chǎn)生變化。㈡特發(fā)性身材矮?、笔裁词翘匕l(fā)性身材矮小？孩子身高低于同種族、同年齡、同性別的正常兒童平均身高第3百分位，但孩子出生時的體重、身長及激素水平均為正常，目前特發(fā)性矮小就是臨床上未診斷病因的矮小癥。⒉家長們?nèi)绾螌⒆舆M行初診斷？①孩子的身高低于同種族、同年齡、同性別的正常兒童平均身高第3百分位；②孩子出生時的身長、體重正常，無窒息搶救史，且身材勻稱；③孩子無心理情感障礙，每年身高增長幅度＜5cm；④孩子無導(dǎo)致矮小的疾病。⒊特發(fā)性身材矮小有什么危害？①特發(fā)性身材矮小如果不進行治療，將會影響孩子的成年身高；②孩子容易因身材矮小而產(chǎn)生自卑心理，缺乏自信，易受外界因素的影響而發(fā)生心理和行為上的變化。各位家長朋友們，一旦察覺自己的孩子有以上情況，一定要及時到專業(yè)的兒科內(nèi)分泌遺傳代謝專業(yè)醫(yī)生處咨詢。注：指南解讀——什么是生長激素缺乏癥和特發(fā)性身材矮小(家長版)，部分專業(yè)知識有刪減；僅做醫(yī)學科普用。2021年08月10日1783
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