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徐金亮主任醫(yī)師 紹興市婦幼保健院 兒科 概述：孩子身高低于同年齡、同性別正常兒童平均身高的2 個標準差或在第3百分位以下,常由各類病理性因素所致的生長障礙，臨床上診斷為矮小癥。造成兒童矮小癥的常見病因之一為生長激素缺乏癥（growth hormone deficiency GHD）。生長激素(GH) 是人體生長不可缺乏的成分,它主要通過刺激肝臟分泌類胰島素樣生長因子( IGF-1) ,作用于骨和軟骨引起身高增長,同時能夠促進人體蛋白質合成,促進脂肪分解,調節(jié)體內水鹽平衡,以保證人體生長的需要。GH 在人的一生中都可產生,在骨骺愈合、身高停止增長后仍具有重要的生理和代謝作用。引起生長激素缺乏癥的病因有多種,包括下丘腦促生長激素分泌激素的分泌缺失,垂體本身的病變(如垂體先天缺如、腫瘤、外傷、放射損傷) ,中樞神經系統(tǒng)感染以及一些遺傳基因的異常。單純缺乏GH 者稱為單純生長激素缺乏癥; GH 缺乏伴有其他激素缺乏者,稱為多種垂體激素缺乏癥,其中以伴促性腺激素(GSH) 缺乏最常見,其次為伴促甲狀腺素(TSH) 缺乏,伴促腎上腺皮質激素(ACTH) 缺乏者最少見。一、生長激素缺乏癥的診斷臨床表現 身材矮小是本病最突出表現。一般出生時身高、體重均正常,大多在1 歲后會發(fā)現生長速度明顯減慢,隨年齡增長生長落后日益明顯。典型者身高常低于同年齡、同性別正常健康兒童2 個標準差以上,成年身高極不理想，常低于父母親平均身高1. 5 個標準差,且顯著低于成年平均身高。每年身高增長速率不足4~5厘米,肢體勻稱、稍胖,腹脂堆積,圓臉、娃娃面容,高音調聲音,出牙、骨化中心發(fā)育均延遲,骨齡常落后實際年齡2歲以上,智力正常。 多種垂體激素缺乏癥者有相應臨床表現。若GH 缺乏伴GSH 缺乏,患兒成年后仍然缺乏第二性征,性腺不發(fā)育,最終沒有生育能力;伴TSH 缺乏者,可有甲狀腺功能低下的一系列癥狀。臨床表現為胃納小,不喜動,皮膚粗糙黏液水腫,便秘怕冷反應遲鈍。實驗室檢查T4 降低,但不伴有TSH 升高。骨齡落后更加明顯。GH 缺乏同時伴有ACTH 缺乏者,可有低血糖,低血壓虛弱無力,甚至暈厥。追問病史可發(fā)現個別患兒在新生兒期有低血糖,黃疸延遲消退, 小陰莖或產時損傷。二、主要特殊實驗室檢查因可能造成患兒矮小的病理性因素很多，需要做全面檢查才能明確病因，如骨齡，微量元素、甲狀腺、肝、腎功能、血、尿常規(guī)、血糖、胰島素，血脂，IGF-1及IGFBP-3，生長激素激發(fā)試驗，性激素水平、B超，垂體MRI等，另對于矮小女童還需做染色體核型分析，排除特納綜合征可能。1 生長激素激發(fā)試驗 正常人GH呈脈沖式分泌,一次隨機測定GH 基礎值，對診斷垂體分泌GH是否缺乏無臨床意義。以前應用篩查生長激素的生理性方法：如在運動或睡眠后垂體分泌GH增加時取血,測定GH的方法，因檢查誤差較大，已經被臨床淘汰?，F在最常用的方法是通過藥物刺激試驗,促進體內GH水平增高,經多次分點抽血測定，觀察血液中GH的動態(tài)變化，了解下丘腦-垂體儲存、合成和分泌GH的能力，明確有無GH缺乏，是生長激素缺乏確診的必要檢查。比較常用的刺激藥物有精氨酸、可樂定、左旋多巴等。選擇作用不同的兩種藥物激發(fā)試驗,GH 峰值小于10μg/L ,可確診為生長激素缺乏癥。測定需空腹抽血，一般孩子4歲左右后就可以測定，依從性良好！2 IGF-1 和IGFBP-3 測定 對診斷生長軸的異常有幫助,血濃度穩(wěn)定,前者與年齡、營養(yǎng)狀況相關,后者與年齡相關較少,且不受營養(yǎng)不良的影響。IGF-1和IGFBP-3可反應內源性GH的情況，幾乎沒有晝夜變化，因只需單次抽血測定，目前臨床常做為年齡較小兒童及疑似生長激素缺乏患兒的的篩查檢測。3 骨齡及MRI 骨齡能較精確的反映人從出生到完全成熟中各年齡階段的發(fā)育水平，常用于內分泌疾病，發(fā)育、營養(yǎng)障礙、遺傳代謝性疾病的分析診斷。生長激素缺乏患兒，骨齡常落后實際年齡2 歲以上。頭顱MRI（頭顱核磁共振）檢查有助于發(fā)現顱內腫瘤或先天性垂體缺失，檢查應著重于蝶鞍區(qū)切層掃描,包括下丘腦、垂體、松果體等部位，應注意垂體高度或體積,垂體柄的解剖特征,垂體后葉的位置,以及時發(fā)現病灶。三 、生長激素缺乏的診斷標準 診斷生長激素缺乏癥應首先排除其他原因引起的矮小,如Turner 綜合征、甲狀腺功能減低癥、慢性器質性疾病和骨代謝疾病等。目前診斷生長激素缺乏癥的標準為: 1 身高低于正常同年齡、同性別兒童平均身高2 個標準差以下;2 骨齡落后實際年齡2 年以上;3 每年身高增長< 4cm; 4 兩項藥物刺激試驗GH 分泌峰值小于10μg/L ; 5 勻稱性矮小,腹部皮下脂肪較多,智力正常。四 、生長激素缺乏癥的治療生長激素缺乏癥是應用GH 治療的絕對適應癥。從上世紀50年代的尸垂體源性生長激素到1985 年基因工程體外重組人生長激( rhGH) ，臨床使用已經有半個多世紀了。近30 年來,隨著分子生物學技術的不斷發(fā)展, 目前臨床應用的rhGH和人GH 結構完全相同,純度高,質量好,經全世界數百萬患者的應用,尚未發(fā)現任何有定論的、嚴重的副作用，在醫(yī)師的指導下使用，常規(guī)副反應也可以規(guī)避，保證用藥安全。1 劑量 ：確診為生長激素缺乏的患兒,常規(guī)rhGH 用藥劑量以每天每公斤體重0.1~0.15IU為宜 ，每晚睡前皮下注射,可一直用至骨骺融合才停藥。對于已進入青春期開始治療者( 尤其遺傳身高不高者) ,一般建議劑量偏大,可用至每天每公斤0.15~0.2IU 目的是仿效正常青春期的高GH 分泌方式以及克服青春中、后期發(fā)生的GH 抵抗以及獲得如同正常人的青春期身高突增。2 療程 : 療程不宜短于1~2年，開始治療的時間越早,持續(xù)時間越長,療效越好，對終身高的改善幫助越大，短期治療，治療效果有限，意義不大。治療后會出現追趕性生長，縮小和同齡孩子的身高偏差。一般臨床上4周歲就可以開始治療，病情嚴重者2歲后就需開始治療！3 隨訪監(jiān)測 :患兒用藥期間，應定期隨訪，測量記錄身高，體重變化，監(jiān)測相關生長指標，以便及時發(fā)現問題，及時糾正和調整用藥劑量，保證治療效果。(1) 甲狀腺功能:部分患兒開始治療后，可能會出現亞臨床甲低癥狀者，無明顯臨場表現，但為了保證GH治療效果，需及時補充甲狀腺素糾正。(2) 血IGF-1 和IGFBP-3 治療過程中需要定期監(jiān)測，使IGF-1 和IGFBP3 水平維持在一定水平范圍,是保證療效和避免副作用的有效指標。 (3) 骨齡:應每6 個月定期復查一次。對近青春期及已進入青春期者更應密切監(jiān)測。總結：生長激素缺乏是重組人生長激素的絕對適應癥，近60年的臨床使用回顧分析，對于改善GHD患兒身高，效果明確，長期治療安全有效，無嚴重不良副反應！在專科醫(yī)師的指導下治療，定期隨訪監(jiān)測相關生長指標，可規(guī)避常規(guī)不良反應，保證治療效果?；純浩鹗贾委熌挲g越早，效果越佳，對于終身高的改善也越大。2011年01月06日
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茅江峰主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 內分泌科 經過數年無憂無慮的童年生活，女孩和男孩分別在9歲和11歲左右進入了生命的另一個重要發(fā)展階段――青春期。這是一個生長發(fā)育全面加速的時期。在2-3年的時間里，孩子的第二性征、身高、身材、心理都會出現戲劇性的變化。昔日的毛毛小孩，轉眼之間就變成了帥小伙和靚姑娘。在這里，我們主要談一下青春期孩子身高增長的問題。青春期前，男孩和女孩的身高和生長速度基本相似。孩子在剛剛出生的兩年內，生長速度最快，第一年身長可以增加大約25cm。然后生長速度減緩，在青春期前，身高以每年5-7cm的速度增加。在青春期，男孩和女孩都將經歷身高生長速度加快的過程，每年身高可以增加7-12cm。男孩出現生長速度峰值的年齡比女孩晚2年，所以在10-12歲之間，女孩的身高完全可能超過同齡的男孩。但是，因為男孩開始出現青春發(fā)育時的身高，高于女孩青春發(fā)育前的身高，所以最終的成人身高，男孩往往比女孩高12cm左右。西方國家的兒童，男孩和女孩在青春期平均分別增高28cm和25cm，國內兒童青春期身高可以增加21-28cm。一般在月經初潮前1年，女孩已經到達生長速度的高峰，在初潮以后，身高增加有限，從1cm-7cm不等，大多數女孩只能增加3-4cm。男孩最終身高似乎和青春期出現的早晚有關。青春期出現越早，余下的身高增加幅度就越大；青春期開始越晚，身高增加越有限。實際上，初潮年齡、青春期竄個開始時間、最高生長峰值速度都不是最終身高的良好預測指標，只有青春期持續(xù)的時間跨度才是決定成人身高最重要的因素。如果青春期過分提前（又叫做“性早熟”），患者的身高在短期內明顯增加。但是，因為青春期前身高太矮，提前出現的青春發(fā)育會導致患者最終身高明顯降低。而如果青春期出現較遲或者青春期時間延長，會使最終身高增加。青春期身高增長加速和生長激素、性激素分泌增多有關。在青春期，夜間生長激素脈沖分泌明顯增加。性激素對軟骨細胞和成骨細胞的生長有促進作用，而且能夠增加生長激素的分泌。這里的性激素主要指雌激素。女性的雌激素可以由卵巢直接產生，而男性的雌激素需要由雄激素在外周組織經芳香化酶轉化形成。是雌激素，而不是雄激素，在男性青春期身材增高、骨骼成熟中發(fā)揮重要作用。如果女孩在12歲以后還沒有乳房發(fā)育，身高明顯增加，生長速度加快和月經來潮的表現，或者男孩在14歲以后還沒有出現竄個，體毛和胡須增多，陰莖增大等表現，提示可能存在性激素分泌減少相關的疾病，需要到醫(yī)院作咨詢，必要時行骨齡和激素檢查。總之，身高增長加速是青春期人體變化的主要表現之一。家長們要仔細觀察并且記錄每年身高變化的情況，同時合理增加營養(yǎng)和睡眠，提供足夠的心理支持，使得青春期的孩子在生理、心理上都能夠得到充分地發(fā)育和成熟。茅大夫 性早熟及身材矮小專用咨詢熱線：15601380395辛勤制作，歡迎轉載，請注明出處。2010年04月11日53140
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