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周曉主任醫(yī)師 上海市第一人民醫(yī)院（北部） 胸外科 最近以PD-L1抑制劑為代表的免疫治療拉開(kāi)了攻克SCLC的序幕。 肺癌目前仍然是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤。根據(jù)GLOBOCAN 2018年公布的數(shù)據(jù)，所有新發(fā)腫瘤中，肺癌占比為11.6%；其導(dǎo)致的死亡則占全部腫瘤的18.4%。 小細(xì)胞肺癌（Small cell lung cancer, SCLC）約占肺癌的15%，且?guī)缀跞堪l(fā)生在吸煙者中，每年約有25萬(wàn)人死于SCLC。 1815年醫(yī)學(xué)家們便開(kāi)始獨(dú)立研究肺癌，但直到1926年英國(guó)醫(yī)生報(bào)道了小細(xì)胞肺癌（又稱SCLC）。又過(guò)了30多年，醫(yī)學(xué)專家提出可以將SCLC分成局限期（LS）和廣泛期（ES）——這一分期修正后也被沿用至今（VALG分期）。 回顧SCLC 90年治療史的二個(gè)黃金階段 第一個(gè)黃金階段：發(fā)現(xiàn)SCLC對(duì)化療敏感 起初醫(yī)學(xué)家試圖通過(guò)手術(shù)根治SCLC，但在70年代初他們意識(shí)到SCLC容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移: Matthews等人1973年對(duì)死亡前30天內(nèi)行根治性手術(shù)的SCLC病人尸檢后發(fā)現(xiàn)SCLC在診斷時(shí)通常已經(jīng)發(fā)生廣泛的轉(zhuǎn)移，SCLC的治療策略向化療發(fā)生了演化，但治療后極高的復(fù)發(fā)率卻讓人步履維艱。上世紀(jì)70到80年代間，人們?cè)噲D通過(guò)增加化療劑量密度以期增加療效，但收效甚微。 70年代末，斯隆凱特琳癌癥中心報(bào)道了依托泊苷聯(lián)合順鉑在SCLC中的療效，后續(xù)含鉑雙藥化療在80年代逐漸奠定了其一線標(biāo)準(zhǔn)治療的地位。但是含鉑雙藥化療并沒(méi)有明顯改善SCLC患者的生存預(yù)后。對(duì)于LS-SCLC，疾病診斷后的生存為15-20個(gè)月，而5年生存率僅10%-13%。對(duì)于ES-SCLC，生存則僅為8-13個(gè)月， 5年生存率則僅為1%-2%。復(fù)發(fā)性或者難治性的SCLC生存尤其差，僅為2-6個(gè)月。因此，SCLC的治療代表了一個(gè)迫切需要新進(jìn)展的領(lǐng)域。 第二個(gè)黃金階段：新的藥物和治療方式涌現(xiàn) 然而，從1997年開(kāi)始，對(duì)SCLC的研究戛然而止，沒(méi)有新的藥物或治療的探索，SCLC進(jìn)入了被遺忘的階段。直到2012年，美國(guó)國(guó)會(huì)定義SCLC為難治性疾病，呼吁社會(huì)給予特殊的資金支持和臨床科研的關(guān)注。與此同時(shí)，世界范圍內(nèi)掀起了轉(zhuǎn)化研究的熱潮，很多潛在的分子靶點(diǎn)/信號(hào)通路被發(fā)現(xiàn)，甚至進(jìn)入臨床研究。這使得醫(yī)學(xué)家們重新點(diǎn)燃了研究探索SCLC的熱情，新的藥物和治療方式不斷涌現(xiàn)，SCLC進(jìn)入第二個(gè)黃金階段。 2012年SCLC開(kāi)啟了免疫治療的篇章，試驗(yàn)藥物逐漸豐富，治療方式逐漸多樣，為SCLC的治療帶來(lái)了新希望。近幾年，以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在SCLC的三線、二線治療已取得了初步的進(jìn)展。目前，納武利尤單抗單藥已經(jīng)被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性SCLC三線治療，納武利尤單抗聯(lián)合Ipilimumab以及帕博利珠單抗單藥治療SCLC是目前得到美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦的二線治療方案。 總的來(lái)說(shuō)，免疫三線、二線、維持治療在SCLC的探索雖然有些進(jìn)展，但并未出現(xiàn)較大驚喜。2018年，IMpower133研究以 “劃時(shí)代”的意義出現(xiàn)在大眾視野，成為了第一個(gè)SCLC一線治療得到PFS和OS雙終點(diǎn)陽(yáng)性結(jié)果的III期研究。 近日，美國(guó)腫瘤臨床學(xué)會(huì)（ASCO）在《Journal of Clinical Oncology》（JCO）雜志發(fā)布了“2020年臨床腫瘤學(xué)進(jìn)展年度報(bào)告”，公布了過(guò)去一年中最重要的臨床研究進(jìn)展。報(bào)告中指出SCLC幾十年來(lái)獲得了首次重大進(jìn)展，免疫檢查點(diǎn)抑制劑延長(zhǎng)了ES-SCLC的生存期?；贗Mpower133研究結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了阿替利珠單抗（Atezolizumab）+化療用于ES-SCLC的一線治療。 免疫聯(lián)合化療已成為ES-SCLC一線方案 SCLC的治療主要取決于疾病的分期。對(duì)于ES-SCLC, 免疫治療聯(lián)合化療是一種新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。IMpower133研究顯示，卡鉑+依托泊苷（EP）聯(lián)合阿替利珠單抗可以較單純化療顯著提高病人的無(wú)進(jìn)展生存（PFS：5.2個(gè)月 vs 4.3個(gè)月, 進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低23%, P=0.02）和總生存（OS：12.3個(gè)月 vs 10.3個(gè)月）[ HR 0.76 (0.60, 0.95)，p=0.0154）] ，降低了24%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。18個(gè)月OS率的結(jié)果顯示，阿替利珠單抗組為34%，顯著優(yōu)于對(duì)照組的21%。 2019年世界肺癌大會(huì)報(bào)道的CASPIAN研究，對(duì)于ES-SCLC的一線治療，免疫聯(lián)合化療再次取得了陽(yáng)性結(jié)果。該研究結(jié)果進(jìn)一步印證了IMpower133研究的結(jié)果，確立了PD-L1單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療在ES-SCLC一線治療的地位。 關(guān)于鉑類化療藥物的選擇，既往針對(duì)四個(gè)臨床試驗(yàn)的Meta分析并未發(fā)現(xiàn)卡鉑或順鉑在SCLC一線治療后生存有所差異(OS HR 1.08; P=0.37；PFS HR 1.10; P=0.25)，但是病人在接受卡鉑治療后有更顯著的血液學(xué)毒性，順鉑則是和更多的非血液學(xué)毒性相關(guān)。較雙藥方案，提高化療劑量密度的方法，譬如化療藥物維持治療、三藥或者四藥化療、非交叉耐藥方案交叉或者序貫治療均不能使病人獲得顯著獲益，因此不做推薦。 ES-SCLC患者一線治療后5-6個(gè)月內(nèi)經(jīng)常發(fā)生疾病的復(fù)發(fā)和進(jìn)展。SCLC的后續(xù)治療方案取決于病人的體力狀態(tài)，一線治療后緩解時(shí)間等，可供選擇的治療十分有限，主要包括免疫治療、化療以及姑息治療。對(duì)于ES-SCLC一線治療后，若患者化療反應(yīng)良好且體能狀態(tài)佳，可考慮預(yù)防性全腦照射以減少癥狀性腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。 ES-SCLC的后線治療選擇還有哪些？ ES-SCLC患者一線治療后5-6個(gè)月內(nèi)經(jīng)常發(fā)生疾病的復(fù)發(fā)和進(jìn)展。SCLC的后續(xù)治療方案取決于病人的體力狀態(tài)，一線治療后緩解時(shí)間等，可供選擇的治療十分有限，主要包括免疫治療、化療以及姑息治療。 對(duì)于免疫治療，NCCN 2020年第三版SCLC指南提供的方案包括帕博利珠單抗單藥治療，以及納武利尤單抗±Ipilimumab。在KEYNOTE-158試驗(yàn)中，帕博利珠單抗單藥治療復(fù)發(fā)性SCLC的客觀緩解率（ORR）為18.7%，中位PFS為2.0個(gè)月，中位OS為9.1個(gè)月。根據(jù)Checkmate032臨床試驗(yàn)，復(fù)發(fā)性SCLC接受納武利尤單抗聯(lián)合Ipilimumab治療后的客觀緩解率、中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）和中位OS優(yōu)于納武利尤單抗單藥治療(ORR: 25% vs 11%, 中位DoR: 11.7個(gè)月 vs 未達(dá)到，中位OS: 7.9個(gè)月 vs 4.1個(gè)月)。 對(duì)于靶向治療，小分子多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑安羅替尼在中國(guó)已獲批用于SCLC三線及以上治療。 對(duì)于化療，NCCN推薦包括拓?fù)涮婵祮嗡幵趦?nèi)的治療方案，其中拓?fù)涮婵祮嗡幹委熀蟮纳婕s為25周。對(duì)于一線治療6個(gè)月之后復(fù)發(fā)的患者，可以使用原方案進(jìn)行再誘導(dǎo)。 總結(jié) SCLC的醫(yī)學(xué)史是一個(gè)充滿失落、波折與希望的故事。無(wú)數(shù)次折戟沙場(chǎng)，鮮有笑傲江湖，SCLC的戰(zhàn)場(chǎng)可謂異常殘酷。以PD-L1抑制劑為代表的免疫治療拉開(kāi)了攻克SCLC的序幕，但能夠從免疫治療獲益的人群依然有限。未來(lái)還有很多問(wèn)題值得思考和探索，讓我們一起不斷努力去解開(kāi)更多的謎題，造福更多患者！2020年03月01日
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孫健勇副主任醫(yī)師 空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院 胸腔外科 2月13日，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)了羅氏旗下重磅腫瘤免疫創(chuàng)新藥物泰圣奇?聯(lián)合化療用于一線治療廣泛期的小細(xì)胞肺癌，這是泰圣奇?在中國(guó)獲批的第一個(gè)適應(yīng)癥，標(biāo)志著羅氏在中國(guó)正式進(jìn)入腫瘤免疫治療領(lǐng)域。 泰圣奇? (英文名：Tecentriq?，通用名：阿替利珠單抗atezolizumab)聯(lián)合化療是全球第一個(gè)，且目前中國(guó)唯一一個(gè)獲批用于一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的腫瘤免疫療法。 泰圣奇?（阿替利珠單抗），也是超過(guò)30年來(lái)第一個(gè)被證明給小細(xì)胞肺癌患者帶來(lái)明顯獲益的創(chuàng)新藥。 臨床需求迫切 小細(xì)胞肺癌患者5年生存率僅2% 肺癌是中國(guó)發(fā)病率與死亡率最高的癌種，近年來(lái)中國(guó)肺癌發(fā)病還呈現(xiàn)出快速增長(zhǎng)的趨勢(shì)。 吉林省腫瘤醫(yī)院黨委書記、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）副理事長(zhǎng)、CSCO小細(xì)胞肺癌專業(yè)委員會(huì)主任委員程穎教授介紹： 肺癌根據(jù)病理類型，可以分為非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌，其中小細(xì)胞肺癌約占肺癌的15%。小細(xì)胞肺癌是一種侵襲性強(qiáng)，增殖迅速的惡性腫瘤。 根據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，小細(xì)胞肺癌與吸煙及二手煙暴露有密切關(guān)系，超過(guò)80%的小細(xì)胞肺癌患者有吸煙史。? 小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后極差，有2/3的患者初診時(shí)就已經(jīng)到了廣泛期，即疾病發(fā)現(xiàn)時(shí)候已出現(xiàn)了遠(yuǎn)端器官或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，確診后 5 年平均生存率只有 2% ?。目前化療是廣泛期小細(xì)胞肺癌最常見(jiàn)的臨床治療方案，但僅有20%的廣泛期小細(xì)胞肺癌患者接受治療后會(huì)出現(xiàn)癥狀完全緩解，往往很快又出現(xiàn)耐藥，5年生存率極低。 全球科學(xué)家一直在針對(duì)小細(xì)胞肺癌進(jìn)行各種創(chuàng)新藥物研究。自1970年以來(lái)，全球有40項(xiàng)針對(duì)小細(xì)胞肺癌的三期臨床試驗(yàn)，但絕大部分試驗(yàn)都以失敗告終。小細(xì)胞肺癌患者亟待更加有效的創(chuàng)新治療方案。 30年首個(gè)突破 泰圣奇?降低小細(xì)胞肺癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn) 本次國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)泰圣奇?（阿替利珠單抗）聯(lián)合化療用于一線治療廣泛期的小細(xì)胞肺癌，主要依據(jù)全球多中心三期臨床試驗(yàn)IMpower133試驗(yàn)結(jié)果。該試驗(yàn)入組403名廣泛期小細(xì)胞肺患者，隨機(jī)分為兩組，對(duì)比泰圣奇?（阿替利珠單抗）聯(lián)合化療，與單一化療治療小細(xì)胞肺癌的療效和安全。 根據(jù)該研究，對(duì)比化療手段，泰圣奇?聯(lián)合化療可以顯著延長(zhǎng)小細(xì)胞肺癌患者的總生存，降低該研究受試患者死亡風(fēng)險(xiǎn)30%。 作為IMpower133研究的中國(guó)主要研究者，程穎教授介紹： 泰圣奇?聯(lián)合化療組的小細(xì)胞肺癌患者中位生存期為12.3個(gè)月，而化療組患者僅為10.3個(gè)月。這是首次看到廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的的中位生存期超過(guò)一年。 泰圣奇?（阿替利珠單抗）聯(lián)合化療組可以顯著降低疾病惡化和死亡風(fēng)險(xiǎn)（PFS=5.2 vs 4.3個(gè)月；HR=0.77，95% CI: 0.62-0.96；p=0.017），研究同時(shí)也提示泰圣奇?（阿替利珠單抗）聯(lián)合化療組可以給小細(xì)胞肺癌患者帶來(lái)持久的獲益。在13.9個(gè)月的隨訪中，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組疾病持續(xù)緩解的患者比例是化療組的3倍（15% vs. 5%），在更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪中，接受泰圣奇?（阿替利珠單抗）聯(lián)合化療組，1/3的患者生存超過(guò)18個(gè)月，對(duì)比化療組的21%有明顯的升高。在安全性方面，泰圣奇?聯(lián)合化療組的表現(xiàn)與泰圣奇?既往的安全性一致。 程穎教授表示： IMpower133研究是廣泛期小細(xì)胞肺癌免疫治療的里程碑式研究，是30年來(lái)廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療的首次重大突破，泰圣奇?聯(lián)合化療方案取代了傳統(tǒng)一線化療方案，成為廣泛期小細(xì)胞肺癌的一線治療新標(biāo)準(zhǔn)。阿替利珠單抗的獲批也意味著中國(guó)小細(xì)胞肺癌進(jìn)入了一個(gè)嶄新的時(shí)代，小細(xì)胞肺癌進(jìn)入了免疫新時(shí)代。 打造生態(tài)圈 羅氏助力中國(guó)肺癌防治事業(yè) 泰圣奇? 是羅氏自主研發(fā)的用于腫瘤免疫治療的創(chuàng)新單克隆抗體。與專門針對(duì)PD1的腫瘤免疫療法不同，泰圣奇?通過(guò)和腫瘤細(xì)胞表面以及腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞表面的PD-L1蛋白結(jié)合，不但可以阻礙PD-L1與PD-1受體的結(jié)合，還可以阻止PD-L1和B7.1受體結(jié)合，既幫助人體免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤細(xì)胞，又可以進(jìn)一步激活人體免疫系統(tǒng)T細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞。 目前羅氏正在同步進(jìn)行9個(gè)針對(duì)泰圣奇?的大型全球三期臨床試驗(yàn)，評(píng)估其在一些臨床急需或尚無(wú)有效療效的腫瘤領(lǐng)域，如肝細(xì)胞癌、三陰性乳腺癌等領(lǐng)域。泰圣奇?已經(jīng)在美國(guó)、歐洲等地獲批用于一線治療特定非小細(xì)胞肺癌、三陰性乳腺癌等。 羅氏制藥中國(guó)總裁周虹表示： 2019年3月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)泰圣奇?小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥，不到一年的時(shí)間，泰圣奇?小細(xì)胞肺癌就在中國(guó)獲批，再一次見(jiàn)證了中國(guó)政府加快新藥審評(píng)審批，讓中國(guó)患者能夠與歐美同步用上最新藥物的決心和成績(jī)。小細(xì)胞肺癌是泰圣奇?在中國(guó)獲批的第一個(gè)適應(yīng)癥，我們期待未來(lái)泰圣奇?更多的適應(yīng)癥在中國(guó)獲批，滿足中國(guó)腫瘤患者的未盡之需，助力健康中國(guó)2030的實(shí)現(xiàn)。 _ 泰圣奇?小細(xì)胞肺癌獲批后，標(biāo)志著羅氏制藥在中國(guó)實(shí)現(xiàn)了肺癌治療的全覆蓋，產(chǎn)品管線涵蓋了針對(duì)EGFR突變非小細(xì)胞肺癌的特羅凱?， 針對(duì)ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的安圣莎?，以及靶向抗血管生成藥物安維汀?，是目前產(chǎn)品線最為豐富的制藥企業(yè)之一。此外羅氏也在NTRK、ROS1等肺癌罕見(jiàn)靶點(diǎn)正在進(jìn)行三期臨床研究，進(jìn)一步推進(jìn)肺癌的個(gè)體化治療。 參考文獻(xiàn)： [1] cancer.org | 1.800.227.2345 [2] Schabath, et al. Lung Cancer. 2014 Oct;86(1):14-212020年02月13日3803
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