經(jīng)常會(huì)有人問(wèn)我，為何你們科室叫生殖免疫科？而不叫流產(chǎn)科、保胎科、內(nèi)分泌科？仔細(xì)回想，其實(shí)人生有很多偶然和必然，任何一段走過(guò)的路都是今后的寶貴財(cái)富。博士期間我有幸跟隨我國(guó)婦產(chǎn)科生殖免疫的創(chuàng)始人林其德教授學(xué)習(xí)，親眼目睹仁濟(jì)西院內(nèi)面帶焦灼無(wú)奈而又滿(mǎn)懷期盼的患者和家屬，他們提前好多天，披著軍大衣、帶著小凳子，為的就是等著掛林教授明天后天的號(hào)，為的就是想順順利利把孩子生下來(lái)，不再反復(fù)流產(chǎn)。我也意識(shí)到這部分病人和家屬的不易，而一位醫(yī)生哪怕醫(yī)術(shù)再卓越，也無(wú)法解決這么多病人的需求。博士畢業(yè)來(lái)到一婦嬰，在時(shí)任院長(zhǎng)段濤教授的支持和鼓勵(lì)下，我單槍匹馬開(kāi)設(shè)了“習(xí)慣性流產(chǎn)”專(zhuān)病門(mén)診。短短幾年時(shí)間，我?guī)椭芏嘧匀涣鳟a(chǎn)五次、六次，甚至十次以上的女性圓了做媽媽的夢(mèng)（搜索閱讀《苦盡甘來(lái)》、《只要你愿意，我們風(fēng)雨兼程》），一傳十、十傳百，越來(lái)越多習(xí)慣性流產(chǎn)的女性從天南海北來(lái)到一婦嬰尋求治療。我孤軍奮戰(zhàn)到極限，段濤院長(zhǎng)親自坐鎮(zhèn)，提出組建團(tuán)隊(duì)，分級(jí)診療，建立亞專(zhuān)科。但科室名字該怎么?。课壹m結(jié)良久。導(dǎo)師說(shuō)過(guò)：其實(shí)人體免疫系統(tǒng)會(huì)排斥外來(lái)物，就像移植排斥。正常妊娠狀態(tài)時(shí)，母親的免疫系統(tǒng)會(huì)保護(hù)胎兒，不會(huì)排斥胎兒這種半同種異體移植物，這是一個(gè)免疫平衡狀態(tài)。倘若這種免疫平衡狀態(tài)被打破，母體就會(huì)排斥胚胎的著床、植入，影響正常妊娠的建立，所以有些人就表現(xiàn)為不孕、自然流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)等等情況。這就是廣義的“生殖免疫學(xué)”。于是，在段濤院長(zhǎng)的推動(dòng)下，科室正式命名為“生殖免疫科”，診療的患者群體主要是：不孕不育、胚胎移植失敗、生化妊娠、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、羊水減少、胎死宮內(nèi)等在求子之路上遇到重重困難的女性?！安恍⒂腥瑹o(wú)后為大”，我們?yōu)榱藥椭@些焦慮和心碎的女性，會(huì)細(xì)致系統(tǒng)全面幫她們梳理病史，病因篩查，明確診斷后進(jìn)行精準(zhǔn)規(guī)范的治療?，F(xiàn)在已經(jīng)形成門(mén)診、超聲和實(shí)驗(yàn)室診斷，集醫(yī)療、教學(xué)、科研和互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療于一體的10人以上年輕團(tuán)隊(duì)。?隨著近些年來(lái)環(huán)境因素和生活方式的改變、生育年齡的延遲，這部分群體的發(fā)病率逐漸呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，保胎門(mén)診和“生殖免疫”門(mén)診在大大小小的醫(yī)院也如雨后春筍般涌現(xiàn)。但是?“生殖免疫”這個(gè)名字逐漸被大眾狹義化，部分醫(yī)生認(rèn)為“生殖免疫”就是看免疫問(wèn)題，很多患者也是趨之如騖，經(jīng)常會(huì)要求查查免疫。醫(yī)生，試管醫(yī)生讓我來(lái)查免疫！醫(yī)生，早產(chǎn)醫(yī)生讓我來(lái)查免疫！醫(yī)生，我什么都查了，你幫我查查免疫，我到底有沒(méi)有免疫問(wèn)題？醫(yī)生，你說(shuō)我沒(méi)有免疫問(wèn)題，那我問(wèn)題出在哪里？醫(yī)生，我所有免疫的用藥都用了，怎么還是失敗了呢？......其實(shí)，不孕不育、胚胎移植失敗、生化妊娠、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、羊水減少、胎死宮內(nèi)等這些患者的病因?qū)嵲谑翘珡?fù)雜，可以包括遺傳、內(nèi)分泌、解剖結(jié)構(gòu)、感染、免疫和易栓等因素，“免疫”其實(shí)只是原因之一，占比20%左右，不是每個(gè)人都有免疫問(wèn)題，不是每個(gè)人都要免疫治療。而是要通過(guò)系統(tǒng)病因篩查，明確診斷后進(jìn)行精準(zhǔn)治療，才能保障母親不會(huì)排斥半同種異體移植物——胎兒這樣的一個(gè)人類(lèi)奧妙的“生殖免疫”事件。因此，你我她的經(jīng)歷相同，但具體的病因有相同、也有不同，不是每個(gè)患者都要吃阿司匹林、強(qiáng)的松、羥氯喹，也不是每個(gè)患者都要注射低分子肝素和免疫球蛋白。所以，希望大家能夠理性看待“生殖免疫”，不要把“生殖免疫”妖魔化和神化！

隨著受精卵的著床，標(biāo)志著妊娠的開(kāi)始，母體的血流動(dòng)力學(xué)會(huì)發(fā)生巨大的變化，妊娠期胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育依賴(lài)于母體的血液供應(yīng)，妊娠早期母胎之間形成子宮-胎盤(pán)循環(huán)，保證胎兒的正常發(fā)育，所以子宮動(dòng)脈的血液循環(huán)則顯得至關(guān)重要。一子宮動(dòng)脈與不良妊娠結(jié)局的病理生理子宮血供來(lái)源于子宮動(dòng)脈及其分支，包括供應(yīng)子宮肌層的弓形動(dòng)脈及子宮內(nèi)膜的螺旋動(dòng)脈；子宮動(dòng)脈為女性子宮提供養(yǎng)分，在孕期子宮動(dòng)脈血流循環(huán)的正常運(yùn)行對(duì)于妊娠則至關(guān)重要。成功的妊娠依賴(lài)于在母體與胎兒之間適當(dāng)轉(zhuǎn)運(yùn)氧氣、營(yíng)養(yǎng)和廢物，對(duì)這一點(diǎn)至關(guān)重要的是在妊娠早期子宮-胎盤(pán)循環(huán)空間（UPCS）的滋養(yǎng)層介導(dǎo)的發(fā)育過(guò)程，UPCS是氧氣和營(yíng)養(yǎng)交換發(fā)生的位置，在UPCS形成過(guò)程中，移出血管的滋養(yǎng)細(xì)胞侵入螺旋狀動(dòng)脈壁，將它們從小口徑、高阻的血管轉(zhuǎn)變成寬口徑、低阻力的血管，這些血管將血液輸送到低氣壓的絨毛間隙。其形成包括滋養(yǎng)層入侵和螺旋動(dòng)脈重塑，分為兩個(gè)階段，第一階段發(fā)生在8-10周，第二階段發(fā)生在14-16周，UPCS的發(fā)育不足進(jìn)而會(huì)導(dǎo)致了胎盤(pán)的阻力增加，從而導(dǎo)致子宮動(dòng)脈阻力的增加。在正常妊娠中，子宮動(dòng)脈的阻力隨著妊娠的推進(jìn)而減小，獲得低阻力循環(huán)的失敗與隨后的妊娠不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。受損的胎盤(pán)與螺旋動(dòng)脈的滋養(yǎng)層入侵失敗或不足有關(guān)，從而增加了子宮動(dòng)脈血流的阻力。子宮-胎盤(pán)循環(huán)處于高阻力狀態(tài)將導(dǎo)致廣泛的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，損害血管的完整性，并在小動(dòng)脈中形成動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程，最終導(dǎo)致血管閉塞、局部缺血壞死，進(jìn)而導(dǎo)致胚胎停止發(fā)育、子癇前期、胎兒生長(zhǎng)受限等妊娠不良結(jié)局的發(fā)生。二子宮動(dòng)脈與不良妊娠結(jié)局病理狀態(tài)下，滋養(yǎng)細(xì)胞對(duì)胎盤(pán)螺旋動(dòng)脈的侵蝕受到抑制，子宮肌層螺旋動(dòng)脈保持原狀不擴(kuò)張或輕度擴(kuò)張，母體血流通過(guò)血管所受阻力較正常妊娠大，單位時(shí)間內(nèi)注入絨毛間隙的母體血流少，影響胚胎的生長(zhǎng)和發(fā)育，RI和S/D處于高水平狀態(tài)，易導(dǎo)致胚胎停止發(fā)育、妊娠期高血壓疾病，胎兒生長(zhǎng)受限，羊水過(guò)少等并發(fā)癥。病歷分享郭女士，33歲，胚胎停止發(fā)育2次；第一次：2021年5月孕7周，有卵黃囊胎芽胎心，胚停后行藥流+清宮術(shù)；第二次：2023年4月孕6+周，有卵黃囊、無(wú)胎芽胎心，自然流產(chǎn)。此次懷孕末次月經(jīng)2023年10月25日，11月23日查血HCG94.2mIU/ml提示懷孕，遂來(lái)我院要求妊娠監(jiān)督，防止流產(chǎn)再次發(fā)生；11月29日孕35天彩超示雙側(cè)子宮動(dòng)脈19.15，給予中藥丹川顆?？诜谄溥m量活動(dòng)；12月5日孕41天復(fù)查彩超示雙側(cè)子宮動(dòng)脈20.44，停用丹川顆粒改為丹參川芎嗪注射液100ml靜脈輸液；12月8日孕44天復(fù)查彩超示雙側(cè)子宮動(dòng)脈21.25，繼續(xù)給予丹參川芎嗪注射液100ml靜脈輸液，同時(shí)加用魯南欣康20mg陰道上藥3天；12月11日孕47天復(fù)查彩超示雙側(cè)子宮動(dòng)脈13.37較前明顯下降，停用丹參川芎嗪注射液；此后多次復(fù)查彩超雙側(cè)子宮動(dòng)脈均在正常范圍內(nèi)波動(dòng)；同時(shí)監(jiān)測(cè)血HCG翻倍佳，峰值達(dá)189437mIU/ml；具體情況可看上圖三總結(jié)妊娠期胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育依賴(lài)于母體的血液供應(yīng)，母體的血液供應(yīng)決定了胎盤(pán)的供血供氧，所以胎兒的正常發(fā)育完全依靠子宮動(dòng)脈的血液循環(huán)。孕前或孕早期監(jiān)測(cè)子宮動(dòng)脈是很重要的，若發(fā)現(xiàn)子宮動(dòng)脈阻力高，及時(shí)給予藥物對(duì)癥治療，可提高胚胎著床率，改善不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率。參考文獻(xiàn)：【1】子宮動(dòng)脈預(yù)測(cè)妊娠不良結(jié)局及并發(fā)癥的進(jìn)展盧磊劉繼紅代樹(shù)花【2】早孕前、后子宮動(dòng)脈血流與妊娠結(jié)局相關(guān)性研究李紳王美耿順玲付錦華

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，病因錯(cuò)綜復(fù)雜，其中遺傳因素是重要原因之一，臨床常用染色體核型分析檢測(cè)作為遺傳因素的篩查，被臨床醫(yī)生視為染色體疾病診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但我們?cè)诠ぷ髦杏龅匠霈F(xiàn)多次胎停，而夫婦雙方染色體核型正常，我們?cè)撊绾谓o予合理咨詢(xún)和備孕指導(dǎo)呢？下面分享一個(gè)病例患者李女士第一次，2014年自然懷孕，孕6+周可見(jiàn)胎芽胎心，胎停后行清宮術(shù)；第二次，2016年自然懷孕，孕6+周可見(jiàn)胎芽胎心，胎停后行清宮術(shù)；隨后于2016年在外院完善了基礎(chǔ)篩查，其中夫妻常規(guī)染色體（320條帶）為46，XX/46,XY,男方染色體報(bào)告如下：第三次，2018年7月行ICSI助孕，孕11+周，胎停后行清宮術(shù)。孕后曾在某三甲醫(yī)院治療用藥：肝素、ASA、CSF。胚染：5號(hào)染色體5q35.2-q35.3處缺失4.29Mb區(qū)域；第四次，2019年8月行ICSI助孕，孕11+周，胎停后行清宮術(shù)。孕后曾在某三甲醫(yī)院治療用藥：肝素、ASA、CSF、IVIG，未行胚染檢查；第五次，2022年3月自然懷孕，孕19周因羊水穿刺CNVs診斷：5號(hào)染色體4.32Mb缺失，致病性；20號(hào)染色體5.70Mb重復(fù)，可能致病性，孕25+周行引產(chǎn)術(shù)。報(bào)告如下：回顧病史高度懷疑夫妻雙方染色體存在平衡易位風(fēng)險(xiǎn)。夫婦雙方進(jìn)行了“高分辨率染色體核型分析”，明確男方染色體核型分析：46,XY,t(5;20)(q35.2;p12.3)。結(jié)果如下：回看兩次胚染結(jié)果，專(zhuān)門(mén)針對(duì)5號(hào)、20號(hào)染色體仔細(xì)檢查，建議行FISH進(jìn)一步檢查。結(jié)果如下：檢測(cè)結(jié)果顯示女方未見(jiàn)異常，而男方為5號(hào)染色體長(zhǎng)臂與20號(hào)染色體短臂相互易位，明確男方染色體平衡易位攜帶，指導(dǎo)李女士行PGT助孕。2023年8月、10月取卵2次共獲得21枚囊胚，級(jí)別非常優(yōu)秀，但經(jīng)過(guò)PGT篩查，獲得3枚可移植胚胎（1枚正常胚胎，2枚5號(hào)和20號(hào)染色體異位攜帶者胚胎）。染色體平衡易位是指染色體的片段發(fā)生位置改變，但遺傳物質(zhì)總量沒(méi)有發(fā)生改變的情況。因遺傳物質(zhì)其總量無(wú)變化，大多數(shù)無(wú)臨床表型，但平衡易位攜帶者的生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂過(guò)程中往往會(huì)形成不正常配子，從而導(dǎo)致非平衡易位，造成胚胎染色體異常，出現(xiàn)反復(fù)流產(chǎn)、死胎或生育畸形胎兒。染色體平衡易位是常見(jiàn)的染色體結(jié)構(gòu)異常，發(fā)生率約為1‰-2‰。理論上來(lái)說(shuō)，兩條平衡易位攜帶者的生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂過(guò)程中會(huì)形成18種不同類(lèi)型的配子，與正常核型配子結(jié)合可形成18種合子，其中1種為完全正常，1種為平衡易位攜帶者，其余16種均為部分三體、單體或單體合并三體型等。除完全正常和平衡易位攜帶者可正常發(fā)育外，其余類(lèi)型合子均會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎等不良妊娠結(jié)局。易位攜帶核型的子代到了育齡期，將面臨和親代同樣的生育困擾。所以，患者李女士是不幸的，但又是幸運(yùn)的，能夠篩選出3枚可移植胚胎。熒光原位雜交fluorescenceinsituhybridization，F(xiàn)ISHFISH技術(shù)是一種重要的非放射性原位雜交技術(shù)，出現(xiàn)于20世紀(jì)70年代末的遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)。根據(jù)堿基互補(bǔ)配對(duì)原則，通過(guò)特殊手段使帶有熒光物質(zhì)的探針與目標(biāo)DNA接合，最后用熒光顯微鏡即可直接觀察目標(biāo)DNA所在的位置。FISH優(yōu)點(diǎn)能夠檢測(cè)染色體結(jié)構(gòu)變異，可以較容易地檢測(cè)出缺失、附加或替換的染色體。能夠用于識(shí)別染色體重組、斷裂點(diǎn)分布、鑒別染色體外核物質(zhì)的起源?？蓹z出亞端?；蛉旧w其他部位（如已知微缺失綜合征部位）的異常。一直以來(lái)，染色體核型分析技術(shù)被認(rèn)為是確診染色體畸變的“金標(biāo)準(zhǔn)”，也是診斷染色體疾病的一線首選方法，但其檢測(cè)周期長(zhǎng)、分辨率較低，無(wú)法檢出5Mb以下的基因組拷貝數(shù)變異（CNVs）。對(duì)于過(guò)小片段（小于3-5Mb)的染色體平衡易位，可以通過(guò)FISH檢測(cè)進(jìn)行驗(yàn)證，彌補(bǔ)了染色體核型檢測(cè)技術(shù)的壁壘。FISH缺點(diǎn)無(wú)法對(duì)整個(gè)基因組進(jìn)行篩查，該技術(shù)要建立在已知的核型或芯片分析基礎(chǔ)上分析，是一項(xiàng)靶位點(diǎn)限制性技術(shù)。所以，對(duì)于未知的染色體異常，F(xiàn)ISH技術(shù)則無(wú)能為力。醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)，沒(méi)有十全十美的檢測(cè)技術(shù)，針對(duì)胚胎出現(xiàn)的染色體異常的結(jié)果，針對(duì)性進(jìn)行遺傳相關(guān)檢測(cè)，進(jìn)一步分析，以彌補(bǔ)“金標(biāo)準(zhǔn)”的不足之處，指導(dǎo)科學(xué)備孕。通過(guò)李女士的病例，我們建議復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病友，重視遺傳咨詢(xún)，夫婦染色體核型正常，胚胎染色體異常的情況，真的很常見(jiàn)！文獻(xiàn)參考：[1]吳新秀,李維芬,楊學(xué)煌等.?熒光原位雜交技術(shù)在不良孕產(chǎn)史患者診斷中的臨床意義?[J].?黑龍江醫(yī)學(xué),2016,40(05):408-409.[2]程世斌,朱韶華,賈春暘等.?一家系3例染色體平衡易位的遺傳學(xué)分析?[J].?中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志,2023,31(09):1899-1902.DOI:10.13404/j.cnki.cjbhh.2023.09.015[3]袁振亞,袁牧,黃曉潔等.?平衡易位攜帶者61個(gè)胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)周期的結(jié)局分析?[J].?中國(guó)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)管理,2022,13(21):40-45.[4]熒光原位雜交技術(shù)（fluorescentinsituhybridization,FISH）上海市胚胎源性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室?生殖遺傳科?2019-05-17

????孕期對(duì)于許多準(zhǔn)媽媽來(lái)說(shuō)是一個(gè)充滿(mǎn)喜悅和擔(dān)憂(yōu)的階段，更不要說(shuō)既往有過(guò)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的孕媽?zhuān)谶@個(gè)過(guò)程中，保胎藥物的合理應(yīng)用在很大程度上保證了母嬰的安全。今天主要介紹一些常見(jiàn)的保胎藥物以及在孕期中的應(yīng)用。???具體包括低分子肝素、醋酸潑尼松片、粒細(xì)胞集落刺激因子（長(zhǎng)效瑞白、吉賽欣、珮金）、環(huán)孢素、羥氯喹（紛樂(lè)/賽能）、烯丙雌醇片(多力姆)、免疫球蛋白、希敏佳、維生素EC顆粒、魚(yú)油（脂肪酸）等。作用：（1）免疫調(diào)節(jié)作用：低分子肝素可抑制補(bǔ)體激活,減少免疫炎癥（主要機(jī)制），結(jié)合抗磷脂抗體,減少血管內(nèi)皮損傷，抑制中性粒細(xì)胞趨化及吞噬作用，抑制NK細(xì)胞功能,促進(jìn)母胎界面細(xì)胞因子向Th2轉(zhuǎn)化。（2）改善血循環(huán):抗凝、抗血栓和促纖溶。（3）其他:促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖、侵襲和分化,減少凋亡;緩解高血脂,抗過(guò)敏和抗炎。適應(yīng)癥：易栓癥，抗磷脂綜合征（典型和非典型），深靜脈栓塞，卵巢過(guò)度刺激綜合征，多囊卵巢綜合征，重度子癇前期，子癇，胎膜早破，胎兒生長(zhǎng)受限，反復(fù)著床障礙，孕早期子宮動(dòng)脈血流指數(shù)升高和HCG不翻倍，子宮內(nèi)膜容受性差，羊水少，羊水栓塞，肝內(nèi)膽汁淤積癥等。用法用量：皮下注射，可以每天固定時(shí)間注射(任何時(shí)間段都可以)，如果每天1支(24小時(shí)1支)，如果每天2支(間隔8-12小時(shí)1支)，如果2天3支(早上1支，晚上1支，第2天中午1支，以此循環(huán))，具體用法用量謹(jǐn)遵醫(yī)囑。注意事項(xiàng)：（1）若用藥過(guò)程中出現(xiàn)或以前有過(guò)敏表現(xiàn)(全身蕁麻疹或呼吸困難等)，要立即停藥醫(yī)院就診。（2）早上刷牙出血不止和出血傾向者：根據(jù)醫(yī)生建議減量或停用。（3）有胃十二指腸潰瘍、腦出血中風(fēng)、嚴(yán)重肝腎疾患、嚴(yán)重高血壓和視網(wǎng)膜血管出血性病變者禁用。（4）用藥5～8天可以復(fù)查血小板，如果發(fā)生血小板降低，需要聽(tīng)取醫(yī)生建議更換其他種類(lèi)肝素或減量處理。（5）每2周左右檢查1次肝腎功（肝功異常者需要更加密切的監(jiān)屬于糖皮質(zhì)激素藥物作用：具有抗炎、抗毒、抗過(guò)敏、抗休克、非特異性抑制免疫及退熱等多種作用，可以防止和阻止免疫性炎癥反應(yīng)和病理性免疫反應(yīng)的發(fā)生，對(duì)任何類(lèi)型的變態(tài)反應(yīng)性疾病幾乎都有效。適應(yīng)癥：抑制免疫，促進(jìn)孕囊著床。預(yù)防狼瘡、干燥綜合征、典型、不典型抗磷脂綜合征、未分化結(jié)締組織病等出現(xiàn)的生化、胎停、不著床。用法用量：建議上午7-8點(diǎn)左右口服，空腹最好，因?yàn)樵缟?點(diǎn)-10點(diǎn)為人體糖皮質(zhì)激素分泌高峰期，同時(shí)服藥能夠增加藥物的療效。部分人會(huì)抑制排卵，所以建議在排卵后服用。在服用期間也可以同時(shí)加上鈣片，預(yù)防鈣的流失。定期監(jiān)測(cè)血糖，備孕期間服用最好在排卵后使用。具體用法用量謹(jǐn)遵醫(yī)囑。注意事項(xiàng)：（1）激素藥可影響排卵和月經(jīng)。（2）上午８點(diǎn)服用，不與環(huán)孢素同用。（3）使用此藥，可能會(huì)導(dǎo)致缺鈣和骨質(zhì)疏松，所以用藥三個(gè)月后可以查骨密度，并補(bǔ)充維生素D和鈣劑以防止骨質(zhì)疏松。（4）定期監(jiān)測(cè)血壓、血清電解質(zhì)、血脂、血糖、尿糖或糖耐量試驗(yàn)(尤其是有糖尿病或有糖尿病傾向者)。（5）用藥每日2片以上，且超過(guò)兩周以上者一般建議不要突然停用，要按照醫(yī)生的建議逐步減量。作用：（1）促進(jìn)HCG的增長(zhǎng)，優(yōu)化胚胎，促進(jìn)胎盤(pán)生長(zhǎng)及代謝，提高反復(fù)移植失敗患者胚胎著床率。（2）母-胎界面具有雙向調(diào)節(jié)作用，既對(duì)免疫細(xì)胞具有抑制作用，也對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞功能有促進(jìn)作用。（3）改善子宮內(nèi)膜容受性。（4）促進(jìn)人卵泡顆粒細(xì)胞、卵母細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育，可提高卵子質(zhì)量，直接影響排卵。適應(yīng)癥：（1）反復(fù)移植失敗者。（2）反復(fù)生化妊娠者。（3）反復(fù)自然流產(chǎn)患者。（4）免疫性不孕患者。（5）子宮內(nèi)膜薄、子宮內(nèi)膜容受性不良患者。（6）HCG增長(zhǎng)緩慢或翻倍不足患者。（7）胚胎生長(zhǎng)緩慢患者。（8）孕早期CA125增高患者。用法用量：（1）吉賽欣、短效瑞白類(lèi)：注射部位:皮下注射，建議盡量選擇上午注射。具體用法用量謹(jǐn)遵醫(yī)囑。（2）長(zhǎng)效瑞白（新瑞白）/津優(yōu)力/久立/拓培非格司亭（珮金）類(lèi)：皮下注射，1支長(zhǎng)效瑞白（新瑞白）/津優(yōu)力/久立/拓培非格司亭（珮金）一般情況下維持效力長(zhǎng)達(dá)10-14天，這期間僅需注射一次，后續(xù)需要再次使用請(qǐng)按照醫(yī)生的要求。具體用法用量謹(jǐn)遵醫(yī)囑。注意事項(xiàng)：使用粒細(xì)胞集落刺激因子后，血常規(guī)檢查表現(xiàn)為白細(xì)胞數(shù)明顯增高，以中性粒細(xì)胞為主，并不是有感染發(fā)生。停藥后經(jīng)過(guò)24~48小時(shí)，白細(xì)胞數(shù)就會(huì)明顯下降，恢復(fù)正常水平。無(wú)特殊情況，定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)，注射后多喝水幫助代謝即可。作用：（1）直接或間接抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞功能或活性。（2）通過(guò)直接或間接抑制B細(xì)胞（抑制T細(xì)胞功能而間接影響）。（3）降低NK細(xì)胞比例和毒性。適應(yīng)癥：（1）反復(fù)試管移植種植失敗或反復(fù)生化。（2）既往有免疫異常導(dǎo)致的子癇前期而再次妊娠。（3）免疫異常導(dǎo)致的子癇前期。（4）有明確的自身免疫病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。（5）頑固性免疫相關(guān)性血小板減少。（6）其他難治性復(fù)發(fā)性免疫相關(guān)性不良妊娠，經(jīng)其他常規(guī)治療無(wú)效。（7）某些特殊的指標(biāo)異常：如孕早期的HCG增長(zhǎng)不良懷疑免疫因素所致；NK細(xì)胞比例高和毒性高排除感染等其他因素所致。用法用量：建議用奶制品或者果汁服用吸收會(huì)更佳。具體用法用量謹(jǐn)遵醫(yī)囑。注意事項(xiàng)：（1）感冒期間可以按照醫(yī)生的建議停用。（2）服用本品期間禁食柚子類(lèi)(葡萄柚或者西柚之類(lèi)的)。（3）定期復(fù)查肝腎功能、血壓、血脂，并關(guān)注血鉀和血鎂水平，因環(huán)孢素有一定的肝腎毒性，還可引起血壓和血脂增高。但通常發(fā)生率不高，且減量或停藥后可以恢復(fù)。（4）有些藥與環(huán)孢素聯(lián)用，會(huì)降低其療效，如結(jié)核藥、抗驚厥藥、抗癲癇藥、抗糖尿病藥（曲格列酮）、護(hù)肝藥（聯(lián)苯雙酯）等作用：阻斷免疫反應(yīng)、抑制血小板聚集、降低抗磷脂抗體、防止復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、抗凝和預(yù)防子癇等作用。適應(yīng)癥：抗磷脂綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和未分化結(jié)締組織病等用法用量：建議餐后30min服用，減少對(duì)胃黏膜的刺激。其通過(guò)乳汁分泌的濃度<1%，認(rèn)為是可以用于哺乳期。具體用法用量遵醫(yī)囑。注意事項(xiàng)：（1）開(kāi)始服用本品3-6個(gè)月進(jìn)行眼底篩查、心電圖、關(guān)注血糖情況。（2）建議進(jìn)行定期查血常規(guī)。作用：（1）提高受精卵著床率。（2）改善胎盤(pán)功能。（3）降低前列腺素水平，抑制子宮收縮，預(yù)防早產(chǎn)。（4）提高受精卵著床率，可替代天然孕酮。（5）降低催產(chǎn)素水平。（6）可延長(zhǎng)孕周：增加HCG分泌、增加孕酮、抑制宮縮、維持胎盤(pán)正常功能、確保子宮處于靜止和鎮(zhèn)靜狀態(tài)適應(yīng)癥：先兆流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、先兆早產(chǎn)等。用法用量：口服，70%在肝內(nèi)代謝，30%以原型從腎排出。具體用法用量遵醫(yī)囑。注意事項(xiàng)：（1）這類(lèi)人群不能用：嚴(yán)重肝功能障礙、既往妊娠患有妊高癥或感染皰疹病毒者。（2）多力姆可降低糖耐量，糖尿病孕婦慎用，應(yīng)定期測(cè)定血糖水平。作用：免疫球蛋白可以幫助患者調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，使身體處于更適合孕育的免疫狀態(tài)。它是一種被動(dòng)免疫療法，免疫球蛋白內(nèi)含有的大量的抗體輸給受者,使之從低或無(wú)免疫狀態(tài)很快達(dá)到暫時(shí)免疫保護(hù)的狀態(tài)。適應(yīng)癥：常用的不良妊娠類(lèi)型是：（1）NK細(xì)胞比例和毒性增高或血清TNF-α水平明顯增高者；（2）毛膜下出血或血腫；（3）免疫性宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩或羊水偏少；（4）封閉抗體陰性，反復(fù)試管不著床的同種免疫異常；（5）難治性抗磷脂綜合征。用法用量：靜脈輸注，根據(jù)具體病情而定，具體用法用量謹(jǐn)遵醫(yī)囑。注意事項(xiàng)：輸免疫球蛋白前后，患者應(yīng)注意：答：（1）了解自己是否對(duì)免疫球蛋白過(guò)敏或其他嚴(yán)重過(guò)敏的情況。（2）輸注前化驗(yàn)是否確定免疫球IgA降低。（3）是否有乙肝病毒、丙肝病毒及HIV病毒感染情況；（4）檢查藥品是否凍結(jié)和結(jié)晶，如出現(xiàn)此情況不能使用。（5）到正規(guī)的醫(yī)療單位輸注，不建議在家里注射。（6）輸注前后，多喝水，輸注過(guò)程中，密切觀察。屬于抗TNF-α生物制劑作用：（1）有降低NK細(xì)胞毒性和子宮內(nèi)膜CD57細(xì)胞數(shù)量的作用。（2）對(duì)改善子宮內(nèi)膜異位癥、反復(fù)著床失敗、早產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、先兆子癇、胎兒發(fā)育遲緩和體內(nèi)無(wú)菌性炎癥也發(fā)揮著作用。適應(yīng)癥：（1）NK細(xì)胞活性高而靜脈用免疫球蛋白失敗的復(fù)發(fā)性免疫性不良妊娠(NK細(xì)胞毒性50：1大于15％)；（2）Th1:Th2比例增高，經(jīng)淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療及靜脈用免疫球蛋白治療失敗的復(fù)發(fā)性免疫性不良妊娠；（3）子宮內(nèi)膜CD57數(shù)量增高的復(fù)發(fā)性免疫性不良妊娠；（4）子宮內(nèi)膜異位癥；（5）輔助生殖反復(fù)著床失敗的復(fù)發(fā)性免疫性不良妊娠：美國(guó)Beer醫(yī)生觀察到，在備孕前接受抗TNF-α生物制劑治療，移植受精卵后靜脈輸注免疫球蛋白，往往有較高的移植成功率，可增加著床的成功率，減少了自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。?（6）因免疫異常導(dǎo)致卵子質(zhì)量差：TNF-α可破壞卵子，導(dǎo)致卵子質(zhì)量差，用抗TNF-α生物制劑治療數(shù)月后，患者可能產(chǎn)生健康正常卵子；（7）基礎(chǔ)用藥無(wú)效的著床后HCG翻倍不佳的頑固性免疫性不良妊娠；（8）經(jīng)硫酸鎂、阿托西班、安寶等基礎(chǔ)治療無(wú)效的免疫異常性頑固性宮縮；（9）基礎(chǔ)用藥如阿司匹林和低分子肝素等治療失敗的難治性產(chǎn)科抗磷脂綜合征。（10）與免疫相關(guān)其他類(lèi)型的不良妊娠：長(zhǎng)期不孕、卵巢早衰、胎膜早破、胎盤(pán)功能不全、羊水偏少和子癇前期等。用法用量：皮下注射，可選上臂外側(cè)、腹部、大腿正面等。與低分子肝素避免同一部位的注射。具體用法用量謹(jǐn)遵醫(yī)囑。注意事項(xiàng)：（1）禁忌癥包括活動(dòng)性結(jié)核、乙肝病毒復(fù)制、重度心功能不全、嚴(yán)重脫髓鞘病變、各種嚴(yán)重感染或感冒、惡性腫瘤等。使用之前必查血尿常規(guī)、肝腎功、乙肝、結(jié)核、腫瘤標(biāo)志物等。（2）使用后注意多休息幾天，注意防護(hù)，避免感冒，盡量避免去人群聚集的地方。感冒期間停用。作用：（1）可以增強(qiáng)卵巢機(jī)能，能使女性的促性腺分泌細(xì)胞增加分泌。（2）可以預(yù)防孕早期流產(chǎn)和新生兒溶血性貧血的發(fā)生。（3）可以預(yù)防溶血性貧血，缺鐵性貧血。適應(yīng)癥：預(yù)防和治療維生素E和維生素C缺乏引起的疾病。用法用量：口服，具體用法用量謹(jǐn)遵醫(yī)囑。注意事項(xiàng)：（1）本品與肝素或華法林聯(lián)用，可引起凝血酶原時(shí)間縮短或凝血酶原血癥。（2）巴比妥類(lèi)、撲米酮、水楊酸類(lèi)藥物可促使維生素C排泄。作用：（1）預(yù)防子癇前期、妊娠期高血壓（2）增加胎兒的出生體重（3）促進(jìn)胎兒大腦發(fā)育（4）促進(jìn)胎兒視力發(fā)育（5）降低早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)（6）可以調(diào)節(jié)孕媽情緒適應(yīng)癥：心血管疾病、高脂血癥、關(guān)節(jié)炎、孕婦和哺乳期婦女用法用量：口服，溫水送服，隨餐或者餐后服用，整粒吞服，不可破開(kāi)、壓碎、溶解和咀嚼。具體用法用量謹(jǐn)遵醫(yī)囑。注意事項(xiàng)：（1）不要攝入過(guò)多，以免引起惡心反胃等不適。（2）肝腎功能差的患者不建議吃，吃魚(yú)油可能會(huì)增加臟器的負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致病情更為嚴(yán)重。（3）對(duì)肉和其他海鮮過(guò)敏的人群不建議吃，防止過(guò)敏。（4）有出血傾向的人群不建議吃，因?yàn)轸~(yú)油有抗血栓作用，吃后可能會(huì)導(dǎo)致出血加重。

琴?zèng)]有孩子，有3次胚胎停育，每次都是懷在宮角。第三次又懷在宮角，2020年新冠疫情期間，在當(dāng)?shù)刈隽碎_(kāi)腹宮角妊娠取胚術(shù)（當(dāng)?shù)蒯t(yī)療水平有限）。2023年10月又懷孕了，再次保胎，結(jié)果孕囊還是著床在宮角。慕名看了我的門(mén)診，顯示孕囊距離子宮漿膜層僅4mm，因?yàn)樗龥](méi)有孩子，所以只能期待著、祈禱著寶寶能夠長(zhǎng)到宮腔中間來(lái)一點(diǎn)。但是到孕11周還是子宮角部肌層非常薄僅2.8mm，琴非常擔(dān)心子宮破裂，與丈夫商量好決定放棄這個(gè)總是在偏遠(yuǎn)角落的孩子！這個(gè)寶寶懷在宮角的位置，琴特別擔(dān)心，雖然在我管轄的光谷院區(qū)婦科病區(qū)住院，但還是偷偷地跑到其他的大醫(yī)院去看了一名專(zhuān)家，專(zhuān)家建議她行腹腔鏡下切開(kāi)宮角取出胚胎，因?yàn)榍鍖m極易子宮穿孔。她回醫(yī)院后告知了我其他醫(yī)院專(zhuān)家的意見(jiàn)，琴已經(jīng)35歲，如果她行腹腔鏡下宮角切開(kāi)取胚術(shù)，她必須等2年才能懷孕，而且以后懷孕子宮破裂的風(fēng)險(xiǎn)更大。我告訴琴，你的子宮可能是有畸形的，要不然不會(huì)每次都在宮角！清宮我有把握，在B超引導(dǎo)下清宮，穿孔的機(jī)會(huì)不大，但是組織殘留的風(fēng)險(xiǎn)很大，殘留可以等到清宮術(shù)后1-2月再行宮腔鏡下殘留物清除術(shù)，如果手術(shù)時(shí)間允許的情況下，可以宮腔鏡下觀察子宮形態(tài)，如果有弓形子宮，可以同時(shí)行整形術(shù)，避免下次懷孕在宮角，減少流產(chǎn)和子宮破裂的風(fēng)險(xiǎn)，半年左右就可以再次懷孕。我對(duì)琴說(shuō)：“如果你相信我，我愿意和你一起承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)！做好B超監(jiān)測(cè)，及腹腔鏡手術(shù)的準(zhǔn)備”。琴想了想，接納了我的建議。B超引導(dǎo)下清宮很順利，出血很少。B超顯示有殘留組織，1個(gè)半月后她的HCG下降到正常，再次住院行宮腔鏡檢查，術(shù)中發(fā)現(xiàn)殘留組織在宮角非常偏的位置，用勺鉗分次鉗夾才將殘留組織弄干凈，她的子宮果然是弓形子宮，宮底凸起約1cm，雙側(cè)宮角特別深，快速用剪刀將宮底修復(fù)整形，基本恢復(fù)正常。手術(shù)不到20分鐘，鹽水出入量已經(jīng)相差1500ml，不能繼續(xù)手術(shù)。原來(lái)，她胎停2次，4次宮角妊娠都是弓形子宮的問(wèn)題!

抗磷脂綜合征?（APS）是一種全身性自身免疫性疾病，其特征是血栓形成和妊娠并發(fā)癥，伴有抗磷脂抗體（aPL）的持續(xù)存在。雖然抗凝治療是APS的主要治療方法，但在大約20%-30%的產(chǎn)科APS病例和超過(guò)30%的血栓性APS病例中失敗。因此，除了抗凝劑之外，難治APS還需要其他治療手段。近年來(lái)，對(duì)APS發(fā)病機(jī)制的了解不斷加深，促使人們研究新的靶向治療方法。多種發(fā)病機(jī)制被提出，如B細(xì)胞介導(dǎo)aPL的產(chǎn)生；補(bǔ)體激活；以及內(nèi)皮細(xì)胞，血小板，中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的刺激。基于APS的潛在機(jī)制，本文重點(diǎn)介紹了生物制劑作為APS潛在靶向藥物的治療進(jìn)展。1.利妥昔單抗利妥昔單抗是一種針對(duì)B細(xì)胞表面CD20的嵌合單抗。它在APS中的使用是基于B細(xì)胞在疾病發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用。研究表明，利妥昔單抗可能降低aPL滴度，與B細(xì)胞調(diào)節(jié)作用相關(guān)。建議將利妥昔單抗用于APS，特別是難治性災(zāi)難性APS（CAPS）或具有非標(biāo)準(zhǔn)表現(xiàn)（如急性腎損傷和嚴(yán)重血小板減少癥）的CAPS病例。經(jīng)利妥昔單抗治療后，難治性病例的aPL水平顯著降低。即使沒(méi)有抗凝，利妥昔單抗也被證明可以改善CAPS患者的腎功能和腦水腫。此外，利妥昔單抗已被證明可以改善APS的多種血管或非標(biāo)準(zhǔn)表現(xiàn)，包括動(dòng)/靜脈血栓形成，血小板減少，溶血性貧血，肺出血，CAPS和重疊綜合征。此外，利妥昔單抗可使合并惡性腫瘤的APS患者受益。值得注意的是，在患有嚴(yán)重血小板減少癥且常規(guī)治療無(wú)反應(yīng)的原發(fā)性APS孕婦中，妊娠12到15周每周給予利妥昔單抗會(huì)增加血小板計(jì)數(shù)，同時(shí)降低aCL滴度，成功妊娠。因此，利妥昔單抗可能控制疾病活動(dòng)度并減少妊娠并發(fā)癥，特別是對(duì)于難治性APS病例。局限性：利妥昔單抗的胎盤(pán)轉(zhuǎn)移可影響胎兒和新生兒B細(xì)胞的發(fā)育，可能會(huì)增加感染易感性。因此，應(yīng)在受孕前至少6個(gè)月停用利妥昔單抗。其他潛在并發(fā)癥包括神經(jīng)系統(tǒng)損傷，感染，動(dòng)脈血栓栓塞事件復(fù)發(fā)以及罕見(jiàn)的嚴(yán)重骨痛。然而，長(zhǎng)期研究表明，安慰劑和利妥昔單抗隊(duì)列之間的不良反應(yīng)是一致的，嚴(yán)重感染或輸液反應(yīng)不會(huì)隨著時(shí)間的推移而增加。一般來(lái)說(shuō)，利妥昔單抗不推薦作為CAPS患者的一線治療，因?yàn)殚L(zhǎng)期療效或不良反應(yīng)的不確定性，以及高成本。利妥昔單抗在aPL陽(yáng)性患者中的廣泛應(yīng)用仍需要進(jìn)一步研究。2.奧妥珠單抗????奧妥珠單抗是一種II型抗CD20單克隆抗體，可通過(guò)破裂溶酶體誘導(dǎo)有效的細(xì)胞死亡。既往研究表明，即使在存在過(guò)剩的B細(xì)胞激活因子(BAFF)的情況下，奧妥珠單抗也比利妥昔單抗更有效地誘導(dǎo)B細(xì)胞耗盡。這表明奧妥珠單抗可能是對(duì)利妥昔單抗耐藥的APS病例的可行治療選擇。事實(shí)上，對(duì)利妥昔單抗耐藥的APS和SLE患者對(duì)奧妥珠單抗治療表現(xiàn)出顯著的積極反應(yīng)。局限性：奧妥珠單抗在難治性APS患者中作為利妥昔單抗的替代品是有希望的；然而，需要更大的臨床試驗(yàn)和數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)潛在的不良反應(yīng)。其對(duì)懷孕或受孕的影響目前尚不清楚。3.貝利尤單抗???貝利尤單抗是一種靶向可溶性循環(huán)BAFF的單克隆抗體，對(duì)SLE的兩項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的事后分析證實(shí)了其在減少APS中aPL的有效性。貝利尤單抗可能有益于治療血栓形成風(fēng)險(xiǎn)高的APS患者或具有微血栓形成表現(xiàn)的aPL陽(yáng)性患者。此外，貝利尤單抗已被證明可顯著改善對(duì)皮質(zhì)類(lèi)固醇和利妥昔單抗無(wú)反應(yīng)的APS患者的血小板減少癥。???局限性：有限的證據(jù)表明貝利尤單抗不具有致畸性，然而，目前的證據(jù)不足以完全支持其在懷孕時(shí)可用；因此，貝利尤單抗應(yīng)該在受孕時(shí)停止使用。如果沒(méi)有其他妊娠時(shí)適用的藥物，貝利尤單抗可能被認(rèn)為是治療嚴(yán)重孕產(chǎn)婦妊娠疾病的一種策略。4.?依庫(kù)珠單抗依庫(kù)珠單抗是一種單克隆抗體，通過(guò)與補(bǔ)體蛋白C5結(jié)合，抑制末端補(bǔ)體成分C5a和膜攻擊復(fù)合物C5b-9的產(chǎn)生。依庫(kù)珠單抗可以改善難治性CAPS的結(jié)局。當(dāng)利妥昔單抗和免疫球蛋白不能改善血小板計(jì)數(shù)和腎功能時(shí)，依庫(kù)珠單抗可能是一種有效的替代補(bǔ)充劑。?在患有CAPS的患者中，依庫(kù)珠單抗可預(yù)防APS復(fù)發(fā)并挽救腎移植后的移植腎。既往的病例報(bào)告顯示，在懷孕期間使用依庫(kù)珠單抗時(shí)，沒(méi)有明顯的胎兒或產(chǎn)婦并發(fā)癥。最近，兩名APS患者在懷孕結(jié)束時(shí)接受了依庫(kù)珠單抗治療，成功地預(yù)防了潛在的致命APS相關(guān)并發(fā)癥。產(chǎn)后沒(méi)有血栓形成、可檢測(cè)到的器官損傷和感染性并發(fā)癥，嬰兒中檢測(cè)到的依庫(kù)珠單抗水平可以忽略不計(jì)。依庫(kù)珠單抗可能是妊娠和分娩期間治療APS的可行選擇。然而，需要更多的研究來(lái)確保其安全性和有效性。局限性：目前，臨床數(shù)據(jù)主要由病例報(bào)告等組成，可能包含顯著的偏差。第16屆國(guó)際APL大會(huì)工作組關(guān)于APS治療趨勢(shì)的報(bào)告強(qiáng)調(diào)了加用依庫(kù)珠單抗治療CAPS，難治性APS與TMA和產(chǎn)科APS的重要性。然而，一般aPL陽(yáng)性患者是否會(huì)對(duì)依庫(kù)珠單抗有效還有待證明。此外，在給予依庫(kù)珠單抗時(shí)存在安全性考慮因素，包括腦膜炎奈瑟菌和其他微生物的感染。因此，患者應(yīng)在依庫(kù)珠單抗治療前接種疫苗。5.腫瘤壞死因子-α拮抗劑APL可以通過(guò)刺激單核細(xì)胞來(lái)增加TNF-α的表達(dá)，這可能導(dǎo)致組織因子（TF）產(chǎn)生的增加。體外研究表明，TNF-α抑制劑阿達(dá)木單抗完全抑制單核細(xì)胞中抗β2GPI誘導(dǎo)的TF表達(dá)。對(duì)小鼠模型進(jìn)行的研究表明，胎盤(pán)組織中TNF-α水平升高與胎盤(pán)異常和流產(chǎn)有關(guān)，阻斷TNF-α可以改善內(nèi)皮功能障礙并防止流產(chǎn)。在最近的一項(xiàng)病例系列研究中，18名對(duì)低分子肝素、阿司匹林和羥氯喹無(wú)效的產(chǎn)科APS女性接受了阿達(dá)木單抗或賽妥珠單抗治療后，70%的患者產(chǎn)科結(jié)果良好。TNF-α抑制劑均耐受性良好，無(wú)不良反應(yīng)。局限性：已有在抗腫瘤壞死因子治療期間誘導(dǎo)APS的報(bào)道。雖然最近的指南表明抗TNF-α藥物可以在整個(gè)懷孕期間安全使用，因?yàn)樗鼈兊慕?jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)水平非常低，但要注意TNF-α抑制劑可能有潛在的不良反應(yīng)。因此，這些藥物的使用應(yīng)僅限于APS的難治性病例。雖然抗凝仍然是APS治療的基礎(chǔ)，但是生物制劑的研究正受到極大關(guān)注。值得注意的是，生物制劑主要用于難治性APS或CAPS患者。?生物制劑在APS患者治療中的應(yīng)用?參考文獻(xiàn)：YunZ,DuanL,LiuX,CaiQ,LiC.Anupdateonthebiologicsforthetreatmentofantiphospholipidsyndrome.FrontImmunol.2023May19;14:1145145.doi:10.3389/fimmu.2023.1145145.?

“精子DNA碎片指數(shù)（DFI）”是一個(gè)新的評(píng)價(jià)精液質(zhì)量和預(yù)測(cè)生育能力的指標(biāo)，主要反映的是精子遺傳物質(zhì)的完整性，DFI與妊娠率下降、流產(chǎn)率上升及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等相關(guān)。一般來(lái)講，男性精子中的DFI超過(guò)30%，女性正常受孕的幾率會(huì)明顯降低，因?yàn)镈FI高，不僅影響精子質(zhì)量，就算成功受孕也會(huì)影響胚胎，導(dǎo)致胚胎在著床發(fā)育時(shí)出現(xiàn)問(wèn)題，甚至在發(fā)育中期導(dǎo)致胎停育或自然流產(chǎn)。一、反復(fù)流產(chǎn)（胎停）男性首要檢查——DFI精子和卵子結(jié)合，形成受精卵，進(jìn)而發(fā)展成胚胎，而評(píng)估一個(gè)精子的質(zhì)量我們需要通過(guò)它以下兩個(gè)功能來(lái)分析：第一個(gè)功能：與卵子結(jié)合的能力我們主要是通過(guò)精子的數(shù)量、活力和形態(tài)等參數(shù)來(lái)評(píng)估。傳統(tǒng)的精液常規(guī)檢查，通過(guò)精子形態(tài)學(xué)檢查來(lái)確定精子外觀好不好（畸形率）；從活動(dòng)能力上看，可以看看小蝌蚪跑的快不快，臨床上就是看看精子的活動(dòng)力怎樣，也就是說(shuō)精液中有一定數(shù)量的活力與形態(tài)正常的精子，就能和卵子結(jié)合成功。第二個(gè)功能：將父系的遺傳信息傳遞到子代這個(gè)功能的評(píng)估，我們就是通過(guò)DFI來(lái)評(píng)估。精子在發(fā)生、發(fā)育和儲(chǔ)藏過(guò)程中，其攜帶的遺傳物質(zhì)受到外界環(huán)境的損傷。那么，受精卵發(fā)育會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題，嚴(yán)重的可導(dǎo)致胎停、流產(chǎn)。所以有時(shí)，可表現(xiàn)為精液常規(guī)正常，而DFI升高明顯，可能與精子DNA易于受損有關(guān)。DNA位于精子的細(xì)胞核內(nèi)，類(lèi)似雞蛋的蛋黃。精子DNA損傷后，DFI高，看上去挺好的精子，可內(nèi)部質(zhì)量出了問(wèn)題，會(huì)導(dǎo)致胚胎質(zhì)量差，容易流產(chǎn)。所以說(shuō)，流產(chǎn)不僅僅是女人的事，男人精子不好也會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)。精子內(nèi)部的DNA是高度折疊的，比正常體細(xì)胞的DNA小6倍。精子就好比載人登月的宇宙飛船，宇航員就相當(dāng)于DNA，好不容易飛船到了月球，可是宇航員健康出現(xiàn)了問(wèn)題，DNA碎了，那么肯定就執(zhí)行不了登月計(jì)劃了，由于精子攜帶DNA的問(wèn)題導(dǎo)致流產(chǎn)和不育。一顆好的精子，不只是體力好、游得快，形態(tài)正常，顏值高，還需要內(nèi)部的遺傳物質(zhì)完整，內(nèi)外兼修的精子，才能發(fā)育出優(yōu)秀的下一代。以下我們就精子DNA碎片相關(guān)的其他熱點(diǎn)問(wèn)題與大家分享：二、DFI解析及熱點(diǎn)問(wèn)題解答問(wèn)題1：什么是DFI？打比方說(shuō)，雞蛋有蛋黃，如果蛋黃碎了，那么這個(gè)雞蛋是孵不出小雞來(lái)的。DFI就是檢測(cè)精子“蛋黃”完整性的重要指標(biāo)，精子DNA完整性也是精子功能評(píng)價(jià)指標(biāo)之一。問(wèn)題2：為什么會(huì)出現(xiàn)DFI？一方面，精子獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)如單倍體和高精子核染色質(zhì)密度等降低了精子細(xì)胞核DNA自身修復(fù)能力以及應(yīng)對(duì)內(nèi)外界環(huán)境有害刺激的能力；另一方面，從生精細(xì)胞分化、產(chǎn)生出功能正常的精子是一個(gè)很漫長(zhǎng)的過(guò)程，精子在睪丸內(nèi)生成，從精子發(fā)生到成熟經(jīng)歷五個(gè)階段（生精細(xì)胞更新儲(chǔ)備、增殖階段、減數(shù)分裂、精子形成和精子釋放），其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)異常都可能會(huì)影響睪丸的結(jié)構(gòu)和功能，如這個(gè)過(guò)程中受到或暴露于某些有害因素（如吸煙、高溫、藥物等）中，更容易造成精子發(fā)生過(guò)程中的遺傳物質(zhì)損傷和結(jié)構(gòu)功能異常，使精子DNA完整性被破壞而產(chǎn)生斷裂的DNA碎片，那么就會(huì)出現(xiàn)DFI明顯升高。問(wèn)題3：精子DNA損傷后可以修復(fù)嗎？精子細(xì)胞DNA損傷具有一定修復(fù)能力，通過(guò)以下幾種方式進(jìn)行修復(fù)：如核苷酸切除修復(fù)、堿基切除修復(fù)、DNA錯(cuò)配修復(fù)、DNA雙鏈斷裂修復(fù)。但已經(jīng)成熟了的精子由于沒(méi)有細(xì)胞漿，無(wú)法進(jìn)行自我修復(fù)，因此，精子會(huì)更加敏感，易受到內(nèi)外環(huán)境因素造成損傷。但若成功受孕，卵母細(xì)胞功能強(qiáng)大（通過(guò)DNA內(nèi)切酶與聚合酶等）可以修復(fù)損傷的DNA，則可以繼續(xù)妊娠，否則發(fā)生胎停育或流產(chǎn)。問(wèn)題4：DFI跟常規(guī)精液指標(biāo)有相關(guān)性嗎？有許多患者認(rèn)為，我已經(jīng)檢查過(guò)了精液常規(guī)（精子濃度、活力）、形態(tài)都基本正常，不需要檢查DFI了吧？其實(shí)精子DFI是獨(dú)立于精液常規(guī)的一項(xiàng)特殊檢測(cè)參數(shù)，反映了不同精子染色質(zhì)構(gòu)象的異質(zhì)性。檢測(cè)結(jié)果跟精液常規(guī)是沒(méi)有絕對(duì)相關(guān)性的，也就是說(shuō)即使精液常規(guī)完全正常的患者，精子DNA完整性也不一定是正常的，甚至DFI會(huì)是非常高的。問(wèn)題5：那些男性需要檢測(cè)DFI呢？不育癥患者（無(wú)精癥患者除外）；習(xí)慣性流產(chǎn)、胚胎停育患者的配偶；有不良生育史患者的配偶；為了優(yōu)生自愿做檢查者。問(wèn)題6：如何看待DFI檢測(cè)報(bào)告？臨床中使用精子DNA碎片來(lái)衡量精子DNA的完整性，目前一致認(rèn)為：DFI≤15%為正常；15%＜DFI＜30%為一般；DFI≥30%認(rèn)為完整性較差。問(wèn)題7：哪些因素會(huì)影響DFI？（1）不良的生活方式：吸煙、吸食毒品、熬夜、運(yùn)動(dòng)量減少、經(jīng)常泡溫泉或桑拿浴等不良生活習(xí)慣。有國(guó)外研究顯示日均吸煙量大于20支或者有10年以上煙齡的男性，其精子DFI明顯高于非吸煙健康男性，其精子活力及精子正常形態(tài)率也明顯降低。（2）環(huán)境因素：水污染、電離輻射及某些暴露于特殊環(huán)境的人群。（3）疾病：高熱、泌尿生殖系統(tǒng)感染、生殖系統(tǒng)腫瘤、精索靜脈曲張等疾病。其中重點(diǎn)要介紹精索靜脈曲張（VC）的影響，占比較大，已有臨床研究發(fā)現(xiàn)VC患者的精子DFI較之于正常男性明顯增高：①睪丸內(nèi)溫度增高，熱死精子，精索靜脈曲張可使睪丸溫度升高，睪丸組織內(nèi)CO2蓄積；②缺氧，悶死精子，精索靜脈曲張?jiān)斐傻撵o脈血回流不暢可導(dǎo)致睪丸淤血缺氧，二氧化碳蓄積；③毒性物質(zhì)的影響，毒死精子。精索靜脈曲張時(shí)，腎上腺回流的血液可沿精索靜脈逆流，將腎上腺和腎臟分泌的代謝產(chǎn)物如類(lèi)固醇、兒茶酚胺、5-羥色胺等物質(zhì)帶入精索內(nèi)靜脈，導(dǎo)致睪丸內(nèi)精子的成熟障礙；④高壓，壓死精子。精索靜脈壓升高導(dǎo)致睪丸灌注不足，妨礙睪丸的新陳代謝。（4）年齡：對(duì)于女性來(lái)說(shuō)，35歲后生育能力開(kāi)始下降，正常妊娠率下降和流產(chǎn)率升高；而對(duì)于男性，其生育力也是隨著年齡的增加而減退的，睪丸、前列腺和附睪等器官會(huì)逐漸老化，精子活力、正常形態(tài)率會(huì)隨之下降，高齡男性患者會(huì)因?yàn)檠趸瘧?yīng)激能力降低而導(dǎo)致DFI增高，與胚胎停育、流產(chǎn)率的升高均有關(guān)，并增加出生缺陷及引起子代異常的風(fēng)險(xiǎn)。（5）藥物：激素類(lèi)、化療藥物及免疫抑制劑等。循證醫(yī)學(xué)研究表明葉酸缺乏會(huì)使甲基基團(tuán)供應(yīng)減少導(dǎo)致精子DNA損傷，葉酸缺乏引起DNA的畸變；同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)，隨著精漿中葉酸含量降低，精子DFI比例升高。問(wèn)題8：DFI增高，如何治療？（1）糾正不良的生活習(xí)慣，戒煙、戒毒、適度增加運(yùn)動(dòng)量、早睡早起、減少泡溫泉與桑拿浴的頻率與時(shí)間。（2）暴露于特殊環(huán)境的人群應(yīng)有保護(hù)措施，如暴露于高溫環(huán)境中應(yīng)穿隔熱服、暴露于輻射環(huán)境中應(yīng)有防輻射服、暴露于有毒氣體中應(yīng)戴防毒面具。（3）手術(shù)治療相關(guān)身體疾病，如顯微鏡下微創(chuàng)治療精索靜脈曲張，該技術(shù)先進(jìn)，組織結(jié)構(gòu)區(qū)分清晰，精確結(jié)扎擴(kuò)張的精索靜脈，結(jié)扎完全，具有效果更好、復(fù)發(fā)率更低、并發(fā)癥更少的優(yōu)點(diǎn)。（4）抗生素治療生殖腺體感染和炎癥。某些抗生素對(duì)泌尿生殖系統(tǒng)感染具有良好的治療效果，但需要注意藥物的生殖毒性以及對(duì)精子的發(fā)生、成熟造成的不良影響和使用周期。（5）抗氧化類(lèi)：維生素E、維生素C、左旋肉堿等藥物具有良好的抗氧化作用，也有助于降低DFI。這些治療，有助于患者成功生育健康的寶寶。同樣需要注意藥物的副作用及使用周期。研究證明對(duì)精索靜脈曲張患者進(jìn)行抗氧化治療后，精子DFI可有明顯降低。近些年來(lái)在臨床上的抗氧化治療藥物中，左卡尼汀常被作為一種有效的抗氧化劑應(yīng)用，左卡尼汀在體內(nèi)微環(huán)境中可清除過(guò)多活性氧，使精子脫離氧化損傷，減少對(duì)精子遺傳物質(zhì)的破壞。（6）中成藥：中藥治療精子DNA損傷有優(yōu)勢(shì)，研究證實(shí)，藥物治療可以明顯改善精子DNA的完整性，提高精液質(zhì)量，增加不育癥患者配偶的受孕成功率。（7）輔助生殖技術(shù)：經(jīng)睪丸穿刺獲取精子降低DNA損傷，避免排精附睪損傷；單純的DFI增高的患者，經(jīng)積極治療基礎(chǔ)疾病無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，可以選擇宮腔內(nèi)人工授精（IUI）；DFI增高而伴有嚴(yán)重的少、弱、畸精子癥患者，可以選擇卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射技術(shù)（第二代試管嬰兒），術(shù)前對(duì)精子的優(yōu)化處理，可以較好的“篩除”DNA碎片指數(shù)高的精子，但仍存在流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。

菲菲（化名）歷經(jīng)4次自然流產(chǎn)，8次生化妊娠，從2018年我發(fā)現(xiàn)她真正的病因--染色體平衡易位開(kāi)始計(jì)算，兜兜轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)，時(shí)間又過(guò)了五年，是該給這個(gè)故事一個(gè)結(jié)尾了。想了解前情的姐妹，詳閱讀上篇《反復(fù)妊娠丟失12次（上篇）：隱藏在抗磷脂綜合征背后的“黑手”...》反復(fù)妊娠丟失12次，揪出真正病因后咨詢(xún)?nèi)嚬芪迥陜?nèi)，在得知自己真正的病因——染色體平衡易位后，她儼然像一位專(zhuān)攻流產(chǎn)的“醫(yī)學(xué)專(zhuān)家”，在全面了解有關(guān)胚胎染色體問(wèn)題的相關(guān)知識(shí)后，義無(wú)反顧選擇咨詢(xún)?nèi)嚬?，然而一直沒(méi)有配成可移植胚胎。什么是染色體平衡易位？平衡易位是人群中最多見(jiàn)的一類(lèi)染色體結(jié)構(gòu)異常，發(fā)生率約為1/500-1/200。這種表型正常的攜帶者，在形成配子的過(guò)程中，同源染色體片段互相配對(duì)，在第1次減數(shù)分裂期形成相互易位的四射體，在理論上可形成18種類(lèi)型的配子，如與正常配子結(jié)合，則有88.9%（16/18）的胚胎為部分重復(fù)或缺失而發(fā)生早期流產(chǎn)；5.6%（1/18）為正常胚胎，5.6%（1/18）為平衡易位攜帶者，此部分胎兒出生后將來(lái)可能也會(huì)出現(xiàn)生育困難的問(wèn)題。難道真是命運(yùn)不公？世界對(duì)自己就真的那么苛刻？百思不得其解的菲菲，甚至想到了供卵。胚胎配成遇阻，幾欲放棄之際又遇柳暗花明就在她選擇不再和命運(yùn)抗?fàn)?，回歸正常生活工作軌道的時(shí)候，意外就降臨了。2023年2月她自然懷孕了，沒(méi)有任何準(zhǔn)備和用藥。她第一時(shí)間來(lái)到我的門(mén)診，化驗(yàn)結(jié)果出來(lái)，對(duì)比既往12次妊娠經(jīng)歷，這次的血值出乎意料的正常。原來(lái)的抗磷脂抗體全部陰性，其他的血液指標(biāo)也全部OK。hCG（mIU/mL）2023年2月16日?1357.72023年2月20日?8291.2?2023年3月09日?123623.7那胚胎是正常的呢？還是不正常的呢？我和她都在糾結(jié)。糾結(jié)中的我不善罷甘休，既然是在等絨毛穿刺或后續(xù)的羊水穿刺結(jié)果來(lái)宣布胚胎的命運(yùn)，我們?yōu)楹尾辉偬崆耙徊侥?？遺傳同道聽(tīng)了我的想法，竟然提出免費(fèi)給予我們幫助，于是進(jìn)行詳盡溝通后，菲菲和她老公非常爽快接受，他們也想早點(diǎn)知道命運(yùn)的宣判。遺傳同道加班加點(diǎn)，初步結(jié)論在孕7-8周出來(lái)了，正是我們大家期待的，大家都松了一口氣。這次菲菲終于可以驕傲地走向產(chǎn)科，安心產(chǎn)檢，按部就班NT，畸形篩查，糖篩（她沒(méi)有選擇無(wú)創(chuàng)和羊水穿刺）。一路綠燈，沒(méi)有絲毫的波折，轉(zhuǎn)瞬到了臨產(chǎn)日，在所有人的翹首以盼中，2023年10月12日，小天使如約而至！此時(shí)此刻，我好想送給菲菲和菲菲寶貝一首歌：每個(gè)人心中都有一個(gè)夢(mèng)那是一片燦爛的天空我們憧憬未來(lái)一起溫暖牽手我會(huì)永遠(yuǎn)陪在你左右總有一段路途有時(shí)經(jīng)歷風(fēng)雨風(fēng)雨過(guò)后總會(huì)有彩虹我們一起走過(guò)我們一同歡樂(lè)……當(dāng)然，還有很多和菲菲一樣徘徊在求子之路上的姐妹們，你們不要傷心絕望，人生路上，跌跌撞撞，總有一段風(fēng)雨，讓我們變得堅(jiān)強(qiáng)。