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王智剛主任醫(yī)師 常州市第一人民醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學科 毛霉菌病(mucormycosis)是由毛霉目真菌Morales引起的疾病,多屬條件致病,致病菌有限藤菌(Rhizomucor)、毛霉菌(Mucor)和犁頭菌屬(Absidia)等,臨床和組織病理相同?？梢鸬谋桥愿]、眼眶、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺、消化道等器官感染。肺毛霉菌病多數(shù)呈急劇發(fā)展,少數(shù)為慢性感染病,這是一種病死率極高(50%以上)的真菌感染,僅少數(shù)表現(xiàn)為慢性感染,故患者較少在生前作出診斷，常于死后尸檢發(fā)現(xiàn)。 一、肺毛霉菌病有哪些臨床表現(xiàn)？ 肺毛霉菌病的癥狀無特異性,一般急性或亞急性起病,病情通常比較嚴重,臨床表現(xiàn)有咳嗽、咳痰、呼吸困難和發(fā)熱(多為持續(xù)性高熱),有時體溫可以驟然上升。慢性起病者(癥狀出現(xiàn)超過30d)較少見。幾乎所有患者病變部位的血管均有血栓形成和梗死,所以常有咯血和比較劇烈的胸痛。肺部體征并不明顯。文獻報道87例肺毛霉菌感染的臨床表現(xiàn)如下:發(fā)熱(63%)、咳嗽(61%)、胸痛(37%)、呼吸困難(29%)及咯血(26%)。國內報道臨床表現(xiàn)為咳嗽(89%)、發(fā)熱(85%)、咯血(63%)、胸痛(26%)及氣促(26%)。有基礎病變者占70%,病死率為63%。糖尿病患者很少患肺毛霉菌病,但是一旦患病則預后較差。另外,暴發(fā)起病的肺毛霉菌病患者容易經(jīng)血液循環(huán)播散,常見的部位有中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、脾、腎、心臟和肝,且?guī)缀醵际侵滤佬缘?患者一般在2周內死亡。 二、肺毛霉菌病胸部影像學有哪些特征？ 胸部影像學檢查可顯示單發(fā)或多發(fā)性浸潤影或結節(jié)影,有時呈楔形改變,好發(fā)部位多為上葉,可雙肺同時受累,下葉較少見。部分患者呈間質性肺炎或腫塊樣改變,單發(fā)或多發(fā),也可出現(xiàn)暈輪征、新月征和空洞,注射造影劑后邊緣增強,偶見胸腔積液。如果肺部病變范圍較大可以出現(xiàn)低氧血癥。 三、肺毛霉菌病如何明確診斷？ 毛霉菌病的基本特征如下,可在診斷時作為參考: ①有引起機體抵抗力下降的誘因或原發(fā)病; ②有發(fā)熱等相應的臨床癥狀和體征,但無特異性; ③常規(guī)實驗室檢查無診斷價值; ④目前沒有特異的抗原或抗體能確定診斷; ⑤活檢或刮片可見大量真菌,而培養(yǎng)并不生長; ⑥菌絲粗大、無或極少分隔,分支角度不規(guī)則; ⑦極易侵犯動脈管壁,導致梗死和組織壞死。 由于患者病情嚴重,臨床癥狀、體征無特異性,同時又缺乏實驗室檢查支持,僅憑臨床經(jīng)驗難以診斷。近年來開展的真菌抗原檢測,如血清1,3-β-D葡聚糖抗原(G試驗)在毛霉感染時陰性,因此,毛霉感染只有通過真菌學和病理組織學檢查才能確診。 一旦在病灶刮片或培養(yǎng)中找到毛霉菌,或者在組織切片中發(fā)現(xiàn)侵入血管壁的菌絲即可確診。 呼吸道分泌物或異常組織涂片檢查結果不可靠。痰培養(yǎng)往往陰性,血培養(yǎng)的陽性頻率比痰培養(yǎng)更低。文獻報道,痰培養(yǎng)陽性患者中，最后經(jīng)纖維支氣管鏡活檢證實為肺毛霉菌感染僅為50%，由開胸活檢證實僅為32%。由此可見，痰培養(yǎng)可能假陽性，因此在臨床標本中檢查出毛霉菌時通常被視為污染菌，但當同一患者不同來源標本同時檢查出毛霉菌，或同一標本多次培養(yǎng)出毛霉菌時應高度重視。對那些無法確診的患者常需采用創(chuàng)傷性檢查明確診斷,如經(jīng)纖維支氣管鏡肺活檢(包括支氣管肺泡灌洗)、經(jīng)皮肺穿刺活檢或開胸肺活檢。 四、肺毛霉菌病如何治療？ 肺毛霉菌病死率高,因此應該及早使用侵入性方法以獲取正確診斷,并且立即糾正和控制引起毛霉菌病的病因。如果是糖尿病患者,則應該在確診肺毛霉菌病之后,首先應積極控制糖尿病,糾正酮癥酸中毒和代謝紊亂等基礎疾病;盡量避免使用廣譜抗菌藥物。對于接受免疫功能抑制藥治療特別是糖皮質激素的患者,應把藥物減至最小劑量,并加強全身支持治療。 早期應用抗真菌藥物進行全身治療是提高生存率的關鍵。目前臨床有確切療效的是兩性霉素B,應迅速增量至0.5~ 1.5mg/(kg . d),總量為2. 5~3.0g,通常需要與氟胞嘧啶聯(lián)用,以改善療效。重癥患者可考慮聯(lián)合治療,通常為兩性霉素B+氟胞嘧啶。也有聯(lián)合使用兩性霉素+卡泊芬凈,可以提高患者的生存率(50%)。也可采用伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑治療毛霉感染。2019年11月23日
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2019年08月06日3414
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童朝暉主任醫(yī)師 北京朝陽醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學科 首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院北 京 呼 吸 疾 病 研究 所童朝暉 王巍偉肺炎是指終末氣道、肺泡和肺間質的炎癥，可由病原微生物、理化因素、免疫損傷、過敏及藥物所致。細菌性肺炎是最常見的肺炎。其診斷依據(jù)為：1、新近出現(xiàn)的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病癥狀加重，并出現(xiàn)膿性痰，伴或不伴胸痛。2、發(fā)熱。3、肺實變體征和(或)聞及濕性啰音。4、WBC>10×109/L 或<4×109/L，伴或不伴細胞核左移。5、胸部X線檢查顯示片狀、斑片狀浸潤性陰影或間質性改變，伴或不伴胸腔積液。以上1-4項中任何1項加第5項，并除外肺結核、肺部腫瘤、非感染性肺間質性疾病、肺水腫、肺不張、肺栓塞、肺嗜酸性粒細胞浸潤癥及肺血管炎等后，可建立臨床診斷[1]。由于病原學培養(yǎng)陽性率低和不確定性，且培養(yǎng)結果滯后，因此肺炎按病因學分類在臨床上應用較為困難。為便于指導經(jīng)驗性治療，臨床上往往將肺炎按發(fā)病環(huán)境和場所分為社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP)和醫(yī)院獲得性肺炎(hospital-acquired pneumonia，HAP)。1. 社區(qū)獲得性肺炎（CAP）1.1 CAP的定義社區(qū)獲得性肺炎是指在醫(yī)院外罹患的感染性肺實質(含肺泡壁，即廣義上的肺間質)炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體感染而在入院后潛伏期內發(fā)病的肺炎。1.2 病原學1.2.1 常見病原體根據(jù)患者的年齡、基礎疾病狀況及病情輕重可分層考慮其病原學：Ⅰ組青年無基礎疾病患者：肺炎鏈球菌、肺炎支原體、流血嗜血桿菌、肺炎衣原體等。Ⅱ組 老年人或有基礎疾?。悍窝祖溓蚓?、流血嗜血桿菌、需氧革蘭陰性桿菌、金黃色葡萄球菌、卡他莫拉菌等。Ⅲ組需住院治療但不必收住ICU的患者：肺炎鏈球菌、流血嗜血桿菌、混合感染（包括厭氧菌）、需氧革蘭陰性桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、呼吸道病毒等。Ⅳ組需入住ICU的重癥患者A組，無銅綠假單胞菌感染危險因素：肺炎鏈球菌、需氧革蘭陰性桿菌、嗜肺軍團菌、肺炎支原體、流血嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌等。B組，有銅綠假單菌感染因素：A組常見病原體+銅綠假單胞菌[1]。另外，特定狀態(tài)下CAP患者易感染某些細菌，如酗酒易感染肺炎鏈球菌（包括耐藥的肺炎鏈球菌）、厭氧菌、腸道革蘭陰性桿菌、軍團菌屬；COPD/吸煙者易感染肺炎鏈球菌、流血嗜血桿菌、卡他莫拉菌；居住在養(yǎng)老院易感染肺炎鏈球菌、腸道革蘭陰性桿菌、流血嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、厭氧菌；患流感者易感染金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、流血嗜血桿菌；接觸鳥類易感染新型隱球菌；疑有吸入因素易感染厭氧菌；結構性肺病易感染銅綠假單胞菌、洋蔥伯克霍爾德菌、金黃色葡萄球菌；近期應用抗菌藥物易感染耐藥肺炎鏈球菌、腸道革蘭陰性桿菌、銅綠假單胞菌。1.2.2 病原學診斷方法的選擇（1）門診治療的輕、中度患者不必普遍進行病原學檢查，只有當初始經(jīng)驗性治療無效時才需進行病原學檢查。（2）住院患者應同時進行常規(guī)血培養(yǎng)和呼吸道標本的病原學檢查。凡合并胸腔積液并能夠進行穿刺者，均應進行診斷性胸腔穿刺，抽取胸腔積液行胸液常規(guī)、生化及病原學檢查。（3）侵襲性診斷技術僅選擇性地適用于以下CAP患者：①經(jīng)驗性治療無效或病情仍然進展者，特別是已經(jīng)更換抗菌藥物1次以上仍無效時；②懷疑特殊病原體感染，而采用常規(guī)方法獲得的呼吸道標本無法明確致病原時；③免疫抑制宿主罹患CAP經(jīng)抗菌藥物治療無效時；④需要與非感染性肺部浸潤性病變鑒別診斷者[1]。1.2.3 病原學檢測結果的診斷意義有確定意義的結果：①血或胸液培養(yǎng)到病原菌；② 經(jīng)纖維支氣管鏡或人工氣道吸引的標本培養(yǎng)的病原菌濃度≥105CFU/mL(半定量培養(yǎng)+ +)，BALF標本≥104CFU/ml (+～++)，防污染毛刷或防污染BALF標本≥103CFU/ml(+)；③ 呼吸道標本培養(yǎng)到嗜肺軍團菌；④血清嗜肺軍團菌抗體滴度呈4倍或4倍以上變化(增高或降低)，同時嗜肺軍團菌抗體滴度(間接熒光抗體法)≥1:128[2]；⑤ 嗜肺軍團菌I型尿抗原檢測(酶聯(lián)免疫測定法)陽性[3]；⑥肺炎鏈球菌尿抗原檢測(免疫層析法)陽性(兒童除外)[4]。有意義的結果：①合格痰標本培養(yǎng)優(yōu)勢菌中度以上生長(≥ +++)；②合格痰標本細菌少量生長，但與涂片鏡檢結果一致(肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌)；③3d內多次培養(yǎng)到相同細菌；④血清嗜肺軍團菌試管凝集試驗抗體滴度升高達1：320或間接熒光試驗IgG抗體≥1:1024。1.3 經(jīng)驗性抗細菌治療對青壯年、無基礎疾病患者：青霉素類（青霉素、阿莫西林等）、多西環(huán)素（強力霉素）；大環(huán)內酯類；第一代或第二代頭孢菌素；呼吸喹諾酮類（如左氧氟沙星、莫西沙星等）。老年人或有基礎疾病患者：第二代頭孢菌素（頭孢呋辛、頭孢丙烯、頭孢克洛等）單用或聯(lián)合大環(huán)內酯類；β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑（如阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦）單用或聯(lián)合大環(huán)內酯類；呼吸喹諾酮類。需入院治療、但不必收住ICU的患者：靜脈注射第二代頭孢菌素單用或聯(lián)合大環(huán)內酯類；靜脈注射呼吸喹諾酮類；靜脈注射β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑（如阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦）單用或聯(lián)合大環(huán)內酯類；頭孢噻肟、頭孢曲松單用或聯(lián)合大環(huán)內酯類。需入住ICU但無銅綠假單胞菌感染危險因素的重癥患者：頭孢曲松或頭孢噻肟聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內酯類；靜脈注射β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑（如阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦）聯(lián)合大環(huán)內酯類；厄他培南聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內酯類。需入住ICU且有銅綠假單胞菌感染危險因素的重癥患者：抗銅綠假單胞菌活性的β-內酰胺類抗菌藥物（如頭孢他啶、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、亞胺培南、美羅培南等）聯(lián)合注射大環(huán)內酯類，必要時也可聯(lián)合氨基糖苷類；有抗銅綠假單胞菌活性的β-內酰胺類抗菌藥物聯(lián)合靜脈注射氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星等）；靜脈注射環(huán)丙沙星或左氧氟沙星聯(lián)合氨基糖苷類[1]。我國幅員遼闊，各地自然環(huán)境及社會經(jīng)濟發(fā)展存在很大差異，CAP病原體流行病學分布和抗菌藥物耐藥率并不一致，需要進一步研究和積累資料，上述治療建議僅是原則性的，須結合具體情況進行選擇。1.4 幾點說明和注意事項（1）對于既往健康的輕癥且胃腸道功能正常的患者應盡量推薦用生物利用度良好的口服抗感染藥物治療。（2）我國肺炎鏈球菌對青霉素的耐藥率約為22.7%[5]。對青霉素中度敏感的肺炎鏈球菌(PISP)，青霉素類增加劑量仍是可供選擇的藥物。可采用的治療方案為高劑量阿莫西林、阿莫西林/ 克拉維酸、頭孢噻肟、頭孢曲松或新喹諾酮類抗菌藥物；對青霉素耐藥的肺炎鏈球菌(PRSP)，應選擇頭孢噻肟、頭孢曲松、新喹諾酮類藥物或萬古霉素，必要時可聯(lián)合用藥[4]。（3）我國肺炎鏈球菌對大環(huán)內酯類耐藥率普遍在60%以上，且多呈高水平耐藥[5、6]，因此，在懷疑為肺炎鏈球菌所致CAP時不宜單獨應用大環(huán)內酯類。（4）支氣管擴張癥并發(fā)肺炎，銅綠假單胞菌是常見病原體，經(jīng)驗性治療藥物選擇應兼顧及此。除上述推薦藥物外，亦有人提倡聯(lián)合喹諾酮類或大環(huán)內酯類，據(jù)認為此類藥物易穿透或破壞細菌的生物被膜。（5）疑有吸人因素時應優(yōu)先選擇氨芐西林/舒巴坦鈉、阿莫西林/克拉維酸鉀等有抗厭氧菌作用的藥物，或聯(lián)合應用甲硝唑、克林霉素等，也可選用莫西沙星等對厭氧菌有效的呼吸喹諾酮類藥物[7,8]。（6）我國2006年CAP指南建議首劑抗菌藥物治療爭取在診斷CAP后4 h內使用，以提高療效，降低病死率，縮短住院時間，但近來有研究顯示并非所有 CAP患者都需要在4h內應用抗菌藥物，嚴格按照這一原則可能造成CAP診斷的不準確及抗菌藥物應用的不合理[9,10]。（7）抗感染治療一般可于熱退和主要呼吸道癥狀明顯改善后3-5d停藥，但療程視不同病原體、病情嚴重程度而異。對于普通細菌性感染，如肺炎鏈球菌，用藥至患者熱退后72 h即可；對于金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、克雷伯菌屬或厭氧菌等容易導致肺組織壞死的致病菌所致的感染，建議抗菌藥物療程≥2周。軍團菌屬感染的療程建議為10-21d。（8）初始治療后48-72h應對病情和診斷進行評價。凡癥狀明顯改善，不一定考慮痰病原學檢查結果如何，仍可維持原有治療。病情穩(wěn)定后轉換成口服抗菌藥物序貫治療。傳統(tǒng)觀念認為對重癥CAP患者應持續(xù)靜脈使用抗菌藥物直到患者臨床治愈，但國外多中心隨機試驗顯示早期由靜脈轉換成口服抗菌藥物與常規(guī)靜脈使用7天抗菌藥物治療重癥非ICU的CAP比較，可獲得更好的治療效果，即81%在第3天轉換成口服抗菌藥物的患者平均住院時間可減少至少1.9天[11]，當然這一理論是否適合我國國情，尚需循證醫(yī)學證據(jù)支持。2.醫(yī)院獲得性肺炎2.1. 定義及診斷流程醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)指在入院時未處于潛伏期而入院≥48 h后發(fā)生的肺炎。呼吸機相關性肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)是患者經(jīng)氣管插管或切開48～72h后發(fā)生的肺炎。2005年美國胸科協(xié)會（ATS）制定的HAP指南提出了醫(yī)療保健相關性肺炎(healthcare-associated pneumonia，HCAP)的新概念，包括以下肺炎患者：最近90 d內曾因急性病人住醫(yī)院2d以上者；在護理院或長期護理機構中生活者；最近30 d內接受過靜脈抗菌藥物治療、化學治療或傷口處理者；在醫(yī)院或門診接受血液透析治療者。其診斷流程見下圖[12]：診斷流程圖懷疑HAP、VAP或HCAP獲取下呼吸道（LRT）標本進行培養(yǎng)（定量或半定量）和顯微鏡檢查除非臨床上懷疑肺炎的程度低并且LRT標本的顯微鏡檢查陰性，否則要按照相應原則和當?shù)氐奈⑸飳W資料開始經(jīng)驗性抗微生物治療第2和第3天：檢查培養(yǎng)結果并評價臨床治療反應：（體溫、WBC、胸片、氧飽和度、膿痰、血液動力學改變和器官功能）48-72小時根據(jù)患者臨床情況是否有改善而進行調整沒有有培養(yǎng)陰性培養(yǎng)陽性培養(yǎng)陰性培養(yǎng)陽性查找其他病原菌、并發(fā)癥；考慮其他診斷或其他感染部位調整抗菌藥物治療，尋找其他病原菌、并發(fā)癥，考慮其他診斷或其他感染部位考慮停用抗菌藥物可能的情況下進行抗菌藥物降階梯治療，對部分患者治療7-8天，再進行評價2.2 HAP、VAP和HCAP的病原體HAP、VAP和HCAP的常見病原菌，革蘭氏陰性菌：銅綠假單胞菌、大腸埃希桿菌 、肺炎克雷伯菌和不動桿菌屬；革蘭氏陽性菌：金黃色葡萄球菌（尤其是 MRSA迅速增加）。厭氧菌在VAP中罕見。HAP患者的起病時間與肺炎的病原譜和耐藥性有密切關系：早發(fā)型HAP（指入院時間小于5天），大多是敏感菌感染，致病菌主要為社區(qū)獲得性病原體如肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、MSSA和非耐藥的革蘭陰性腸桿菌（大腸桿菌、腸桿菌屬、肺炎克雷白桿菌、沙雷氏菌和變形桿菌等）；遲發(fā)型HAP（指入院時間大于或等于5天）可能是由于多重耐藥（multidrug-resistant，MDR）細菌所致，包括銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、耐藥腸桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌，以及革蘭染色陽性球菌，部分為MRSA。大多數(shù)HAP，特別是VAP，常由多種致病菌引起，無論早發(fā)或遲發(fā)型VAP，如合并有危險誘發(fā)因素則其病原菌分布應同遲發(fā)HAP，同時尚要兼顧軍團菌感染[12]。2.3 抗細菌藥治療對于HAP、VAP和HCAP的抗細菌治療的原則是早期、適當、足量、短程。2.3.1 初始抗菌藥物應用的種類和劑量早期恰當有效的抗菌藥物治療是治愈HAP，降低HAP死亡率的主要方法。初始迅速予足量廣譜經(jīng)驗性抗菌藥物治療，覆蓋所有可能致病菌（包括MDR菌），以提高首次用藥的成功率。然后可根據(jù)培養(yǎng)結果和病人臨床反應進行降階梯治療。對于早發(fā)型、無MDR感染危險因素或/和無嚴重基礎疾病HAP的初始經(jīng)驗治療推薦：頭孢曲松或左氧氟沙星、莫西沙星、環(huán)丙沙星或氨芐西林/舒巴坦或厄他培南。遲發(fā)型或有MDR感染危險因素或/和有嚴重基礎疾病的HAP的初始經(jīng)驗治療，推薦抗菌藥物聯(lián)合應用：抗銅綠假單胞菌的頭孢菌素（頭孢吡肟、頭孢他啶）或抗銅綠假單胞菌的碳青霉烯類（亞胺培南、美羅培南）或b-內酰胺/b-內酰胺抑制劑（哌拉西林/他唑巴坦）聯(lián)合抗銅綠假單胞菌的氟喹諾酮（左氧氟沙星、環(huán)丙沙星）或氨基糖苷類（阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素），如有MRSA感染的危險因素則需聯(lián)合利奈唑烷或萬古霉素，如為嗜肺軍團菌感染則應加用新大環(huán)內酯或新喹諾酮類。對于治療不動桿菌感染敏感的藥物有碳青霉烯類、舒巴坦、克利斯汀(Colistin)和多粘菌素E。 對產(chǎn)ESBLs和Ampc酶的腸桿菌科細菌的治療：碳青霉烯類最敏感，四代頭孢菌素仍有爭論[12]。嚴重和/或有MDR感染的HAP或VAP患者必須使用足夠劑量的抗菌藥物以保證最佳的療效。ATS推薦腎功能正常的成年患者，常用頭孢吡肟和頭孢他啶的充分治療劑量是2g，q8h；而美羅培南的治療劑量（1g，q8h）通常要略大于亞胺培南（0.5g,q6h或1g,q8h）；哌拉西林/他唑巴坦的劑量不僅每次用藥至少要4.5g，而且每日用藥次數(shù)為4次；在氨基糖苷類藥物中，阿米卡星的每日劑量為20mg/kg，慶大霉素、妥布霉素7mg/kg；萬古霉素15mg/kg q12h，利奈唑烷600 mg q12h；而喹諾酮類中環(huán)丙沙星為400mg,q8h，左氧氟沙星為750mg,qd[12]。在我國臨床實踐中可能存在治療劑量不足的情況，這應引起臨床醫(yī)師的重視，當然ATS推薦的劑量是否適合我國的具體國情，尚需要循證醫(yī)學證據(jù)支持。2009年02月27日16122
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