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陳善聞副主任醫(yī)師 復旦大學附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 生命起源于細胞的融合，由生殖前期向生殖期的過渡, 青春期的發(fā)生使得蟄伏已久的生長發(fā)育再次爆發(fā)，從個體的發(fā)展過程來看，青春期的開始是由一系列復雜的神經(jīng)內(nèi)分泌變化導致激素水平的迅速上升，其中最主要的啟動來自于下丘腦-垂體-性腺軸（(hypothalamuspituitary-gonadal, HPG）。下丘腦的神經(jīng)內(nèi)分泌神經(jīng)元所分泌的促性腺激素釋放激素 (gonadotropin-releasing hormone, GnRH), 通過垂體門脈系統(tǒng)作用于垂體前葉(腺垂體)的GnRH受體, 促使腺垂體合成并釋放卵泡刺激素(follicle stimulating hormone, FSH)和黃體生成素(luteinizing hormone, LH), 而這兩種激素都可以刺激性腺釋放性激素.同時, 所釋放的激素量對腺垂體和下丘腦還存在負反饋的調節(jié)作用，調控HPG軸的活動[1]。在不同的生長時期, 機體內(nèi)的性激素水平不同, 系統(tǒng)對外周激素的敏感性也不同, HPG軸便會呈現(xiàn)不同的活動狀態(tài).在青春期啟動之前, 下丘腦對性激素極為敏感.早在胎兒期, 下丘腦-垂體-性腺系統(tǒng)就已經(jīng)發(fā)生分化并發(fā)揮作用. 但到了兒童期, 由于外周血中少量的性激素對下丘腦存在負反饋抑制, 使得HPG軸始終處于抑制或靜止狀態(tài)[2]。 直到青春期, HPG軸才再次“蘇醒”: 由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和成熟的下丘腦之間產(chǎn)生相互作用, 加之腎上腺皮質分泌激素的影響, 下丘腦對性激素的敏感性開始降低, HPG軸從抑制轉入興奮, 逐漸活躍起來, 各級活動依次加強, 導致性腺的發(fā)育和生殖機能的成熟[3]。在青春期啟動的過程中, GnRH和促性腺激素脈沖式分泌的再激活是一個非常重要的因素 [4]。 下丘腦弓狀核神經(jīng)元所分泌一種肽——kisspeptin, 會刺激GnRH的分泌, 而GnRH促進垂體前葉釋放FSH和LH. 隨著GnRH脈沖式分泌的增加, 腺垂體在夜間的LH和FSH脈沖式分泌頻率和幅度也不斷增加，即青春期被“激活”。促性腺激素刺激男性睪丸的生精上皮發(fā)育，并促進間質細胞分泌睪酮。性激素進入血液循環(huán)后，作用于相應的靶器官, 引發(fā)生長突增, 促進性器官、第二性征的相繼發(fā)育, 青春期發(fā)育就此迅速推進。若此時GnRH脈沖式分泌不足，則會出現(xiàn)青春期發(fā)育延遲，在男性則表現(xiàn)為年齡達到14周歲或超過同齡男孩人群青春期發(fā)育平均年齡2個標準差時，仍無睪丸體積明顯增大跡象和/或無第二性征發(fā)育的征兆。青春期發(fā)育延遲分類臨床上,常根據(jù)男性青春期發(fā)育延遲的發(fā)病機制,主要將其分為如下類型:(1)體質性青春期發(fā)育延遲(constitutionaldelayofpuberty,CDP)，此類為暫時性青春期發(fā)育延遲,與遺傳因素有關,常有家族史,患者的父親或/和母親也常常有青春期發(fā)育延遲的經(jīng)歷;(2)功能性低促性腺激素性性腺功能減退癥(functionalhypogonadotropichypogonadism) 常因慢性系統(tǒng)性疾病如糖尿病哮喘等或營養(yǎng)不良所導致的下丘腦-垂體功能障礙所致去除全身性慢性疾病的影響之后,可恢復正常的青春期發(fā)育因此,該類也為暫時性青春期發(fā)育延遲;(3)男性性腺功能減退癥主要包括下丘腦-垂體功能先天發(fā)育異?；蚝筇旒不妓碌牡痛傩韵偌に匦孕韵俟δ軠p退癥,以及睪丸組織自身病變所致的高促性腺激素性性腺功能減退癥兩種類型前者又被稱為繼發(fā)性性腺功能減退癥,后者則亦被稱為原發(fā)性性功能減退癥兩者均為永久性男性青春期發(fā)育延遲該類疾病患者,不經(jīng)治療終生都不會有第二性征的發(fā)育因此永久性的男性性腺功能減退癥患者,需要進行終生的生理劑量的性激素替代治療。青春期發(fā)育延遲治療對青春期發(fā)育延遲的患者應根據(jù)每一個體的具體情況,決定是否需要進行藥物治療干預或僅僅只是隨訪觀察正確的診斷,是制定合理的治療方案的前提低促性腺激素性性腺功能減退癥患者,既可用雄激素制劑治療以促進男性第二性征的發(fā)育,也可用促性腺激素或脈沖式促性腺激素釋放激素(GnRH或LHRH)來進行治療,促進其睪丸的發(fā)育,自身合成并分泌雄激素,以及生成精子。1. 體質性青春期發(fā)育延遲的治療如果體質性青春期發(fā)育延遲的診斷已經(jīng)明確,可以對患者進行隨訪觀察,一般無需藥物治療若患者骨齡已達到12歲(相當于男性青春期發(fā)育啟動時的骨骼年齡)左右時,可每3～6個月隨訪一次,觀察第二性征發(fā)育的演進過程；2. 慢性疾患或營養(yǎng)不良導致青春期發(fā)育延遲的治療治療重點在于明確和去除原發(fā)病因,改善患者的營養(yǎng)狀態(tài),增加患者的體重；3. 低促性腺激素性性腺功能減退癥的治療特發(fā)性低促性腺性性腺功能減退癥患者,可先予小劑量雄激素治療：十一酸睪酮膠丸40mg/qd-bid,以促進男性第二性征發(fā)育,3～4年內(nèi)過渡到充足的成年劑量：80mg/bid-tid，以維持男性的性功能或者采用GnRH脈沖治療，持續(xù)小劑量注射戈那瑞林，90min/次，10ug/次，在長期隨診中需要觀察睪丸體積的變化,一旦發(fā)現(xiàn)睪丸體積明顯增大,重新評價患者的下丘腦-垂體-睪丸軸的功能。GnRH脈沖治療1、Reiter E O, Grumbach M M. Neuroendocrine control mechanisms and the onset of puberty. Annu Rev Physiol, 1982, 44: 595–613 2、 Styne D M, Grumbach M M. Control of puberty in humans. In: Pescovitz O H, Walvoord E C, eds. When Puberty Is Precocious. New York: Humana Press, 2007. 51–81 3、Terasawa E, Fernandez D. Neurobiological mechanisms of the onset of puberty in primates. Endocr Rev, 2001, 22: 111–151 4、Plant T M. Neuroendocrine control of the onset of puberty. Front Neuroend, 2015, 38: 73–882020年11月07日
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陳武山主任醫(yī)師 望京醫(yī)院 男科 問：我是一位患兒的家長，我的兒子今年十八歲，按道理在他那樣的年紀應該有胡子長出，喉結也該很明顯，可現(xiàn)在的他不但長得很胖，乳房也有點大，陰莖和睪丸還像7、8歲時的樣子，沒有發(fā)育。在學校里，同學們笑他和別人不一樣，他也漸漸覺得自己和別人的不同，不愿意出入公共場所，連上廁所也是乘沒人的時候再去。我?guī)チ藥准裔t(yī)院，有的醫(yī)生說是遺傳的原因，有的說是性發(fā)育遲緩，有的說是染色體異常沒法治。我很擔心他能否正常發(fā)育，能否生育后代？ 答：從你提供的化驗結果分析，你兒子可能是由于染色體異常導致的第二性征發(fā)育不正常。隨著醫(yī)學知識的普及和科學的發(fā)展，許多以前所未知的疾病也漸漸被發(fā)現(xiàn)，有時會常聽見有人這么說，你的病是不是遺傳的呀！人們常說的遺傳，其實是世代間的延續(xù)，它是通過遺傳物質如染色體等將人所攜帶的遺傳信息，從上代傳到下代，生生不息。 染色體異常也是一種先天性的遺傳病，它是由于在遺傳的過程中染色體發(fā)生變化所致。正常的人體內(nèi)有22對常染色體，在男女體內(nèi)這22對都是相同的，而人的性別則依靠另一對重要的染色體——性染色體來辨別。性染色體在男性和女性中有所不同，在男性表現(xiàn)為一個X、一個Y加上前面的22對，正常男性的染色體表示為46、XY。在女性則表現(xiàn)為兩個X，加上前面的22對，正常女性染色體表示為46、XX。如果染色體異常，可表現(xiàn)為染色體數(shù)量的增多或減少，或者是染色體結構發(fā)生改變。這時人們常常會有一定的臨床表現(xiàn)，或自己不表現(xiàn)出來但是在生殖的過程中，表現(xiàn)出不育、流產(chǎn)或是遺傳給后代。 這位患兒現(xiàn)年18歲了，但是睪丸和陰莖還與7、8歲的兒童一樣，這樣的狀況在15、16歲之前并不表現(xiàn)出來，而到了青春期時，甚至結婚后多年不育求醫(yī)時才被發(fā)現(xiàn)。在筆者所診治的病人中，也常常會遇到和患兒有同樣癥狀的病人，他們沒有胡子長出，喉結不明顯，長得很胖，乳房也有點大，陰莖和睪丸也像7、8歲時一樣沒有發(fā)育，經(jīng)過檢查表現(xiàn)為染色體異常的男性。他們在兒童期沒有任何異常的臨床表現(xiàn)，但從15、16歲青春期開始后，癥狀逐漸嚴重，開始出現(xiàn)異常表現(xiàn)，這類患者從外表看，總讓人覺得缺少男子漢特有的陽剛之氣，說話像女孩一樣尖聲尖氣，也就是人們常說的“娘娘腔”。他們通常沒有胡須，陰莖部位沒有毛或很稀疏，喉結也不突出，而皮膚卻像女孩子一般細膩，有的患者還有乳房發(fā)育，最為重要的是男性的重要器官——睪丸和陰莖停留在7、8歲兒童期的水平，與同齡人相比，表現(xiàn)為陰莖短小，睪丸很小或是隱睪癥。一部分患者有智力低下，或有精神異常，或精神分裂傾向。上面提到的這一類染色體異常患者的一系列特征，是由美國一位叫Klinefelter的人首先發(fā)現(xiàn)的，所以又稱克氏綜合癥或先天性睪丸發(fā)育不全綜合癥。在這類患者的體內(nèi)比正常的男子多了一條染色體，即表現(xiàn)為47、XXY。從這個符號我們知道，女性是由兩條X染色體組成，男性則有一條X，一條Y。而克氏綜合癥比正常男性多一條表現(xiàn)女性特征的X染色體，所以，沒有胡須，陰毛稀少，乳房發(fā)育等女性特征也就顯現(xiàn)出來。在對這類患者的精液進行分析時，發(fā)現(xiàn)這類男性的精液中沒有精子產(chǎn)生，再對睪丸進行病理檢查切片后發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生精子的基地——睪丸內(nèi)的曲細精管呈玻璃樣變性，有的出現(xiàn)青春期曲細精管衰退現(xiàn)象。道理很簡單，產(chǎn)生精子的基地不正常了，當然就會導致不育了。（插圖：不-5） 當發(fā)覺孩子在15~18歲青春期，出現(xiàn)發(fā)育遲緩或不發(fā)育時，要及時求醫(yī)，及早診斷。在前面所提到的一系列檢查方法中，還可根據(jù)性激素的檢查——LH和FSH增高來鑒別是否屬于克氏綜合癥。由于本癥的發(fā)病率相當高，男性新生兒中的發(fā)病率為0.13%，即850人中就有一名患者，占男性不育患者的1/20。通過對X染色體的家系分析得知，克氏綜合癥患者60%是由于母親，40%是由于父親染色體不分離所致。 由于染色體異常是細胞遺傳學方面的問題，所以這類患者通常沒有生育能力，在臨床上不像其他一些不育癥可以通過藥物或手術的方法來治愈。但這類患者預后尚好、壽命正常。當患有先天性睪丸發(fā)育不全綜合癥時，要在醫(yī)生指導下進行治療為好。對于青春期男性患者可用雄激素促進男性第二性征的發(fā)育，使陰莖增大，增強性功能。治療方法一般采用丙酸睪丸酮25~50mg肌肉注射，每周3次，或甲基睪丸酮片含在舌下，每日25~50mg 。也可考慮給毛絨膜促腺激素肌肉注射2000單位，每周2次。比較方便的是給予長效睪丸酮制劑——庚酸睪丸酮或環(huán)戊丙酸睪丸酮，每2~3周注射1次，劑量為100mg~200mg。對于性格異常的患者激素無改善者，可給予精神治療。但應注意的是，長期應用激素有可能造成睪丸實質性萎縮和促性腺激素的分泌失調。 此外，中成藥——六味地黃丸 、五子衍宗丸、育精續(xù)子丸也可進行試驗性治療，或許能取得一定療效。2011年08月23日13963
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