疾病簡介 先天性巨細胞病毒感染（congenital cytomegalovirus,cCMV）是人類最常見的先天性病毒感染，指由CMV感染的母親所生的子女于出生2周內(nèi)證實有CMV感染,是宮內(nèi)感染所致,發(fā)病率占活產(chǎn)嬰兒的0.18～6.2%。在不發(fā)達國家先天性CMV感染的發(fā)生率為1.2%（0.9～1.3%）,在中等度發(fā)達國家發(fā)病率為0.39%（0.3～0.5%）。巨細胞病毒是一種DNA病毒，屬皰疹病毒屬。先天性CMV感染只有10%是有癥狀性感染，如小頭畸形、腦水腫、顱內(nèi)或腹腔內(nèi)鈣化等，死亡率30～40%。其余90%出生時雖無臨床癥狀,但10%～15%將會產(chǎn)生后遺癥,包括聽力障礙、智力發(fā)育遲緩等。病原學 人巨細胞病毒屬于皰疹病毒，為DNA病毒，有兩層衣殼，病毒直徑150~200nm，是皰疹病毒中最大的病毒。此病毒在-40C可保存數(shù)日，對乙醚、氯仿等脂溶劑敏感，20%乙醚處理2小時,560C半小時、紫外線下5分鐘可殺滅病毒。分類 CMV感染根據(jù)發(fā)生的時間不同分為以下幾種： 先天性感染：指由CMV感染的母親所生的子女在出生14天內(nèi)（含14天）證實有CMV感染，是宮內(nèi)感染所致。 圍生期感染：指由CMV感染的母親所生的子女在出生14天內(nèi)沒有CMV感染，而于生后3～12周內(nèi)證實有CMV感染，是嬰兒在出生過程中或通過吮吸母乳、密切接觸引起的感染。 生后感染或獲得性感染：指嬰兒在生后12周后發(fā)現(xiàn)CMV感染。孕母感染情況 育齡婦女CMV血清學陽性率與社會經(jīng)濟地位有關(guān),在發(fā)達國家育齡婦女CMV的群體陽性率為55%,而不發(fā)達國家為85%。有研究統(tǒng)計我國育齡婦女感染率為90%以上，孕婦CMV感染率達79%～97%,活動性感染率為11.23%。孕母感染后大多數(shù)沒有任何癥狀，所以常常對此不知情，但這些感染的孕婦作為傳染源可以長期排毒，在其血液、淚液、唾液、尿液、羊水、生殖道分泌物中都可檢測到CMV。孕母感染可為原發(fā)、繼發(fā)或不同CMV病毒株的再次感染。妊娠本身可能增加婦女對CMV的易感性或?qū)е聺摲腥镜募せ?。孕期母體活動性感染(包括原發(fā)感染、外源性再次感染或內(nèi)源性潛伏感染的重新激活)均可導致胎兒、新生兒先天性感染。母親感染艾滋病、早產(chǎn)兒、在新生兒重癥監(jiān)護病房（NICU）住院都是先天性CMV感染的高危因素。傳播途徑 在子宮內(nèi)母親感染后首先感染胎盤,大量的白血球積聚在絨毛間腔,繼而病毒通過胎盤屏障到胎兒體內(nèi)。另一種途徑是感染的白血球通過臍血管進入胎兒循環(huán)造成血源性病毒傳播。病毒主要位于子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞、血管內(nèi)皮細胞及白細胞等細胞質(zhì)內(nèi),中性粒細胞可將病毒攜帶到子宮毛細血管內(nèi)皮細胞, 進一步感染固定絨毛的血管內(nèi)皮細胞滋養(yǎng)層, 導致胎盤感染和絨毛退行性變, 這可能是導致子代生長發(fā)育異常的原因之一。隱性感染孕婦在妊娠后期,可從泌尿道或?qū)m頸排出CMV，分娩時嬰兒接觸產(chǎn)道分泌物或者血液可被感染; 由于產(chǎn)婦唾液、乳汁等分泌物中存在CMV，所以生后感染主要是通過與母親密切接觸和通過母乳傳播病毒給新生兒。影響母嬰傳播的因素1.孕婦原發(fā)感染(primary infection)或再發(fā)感染(recurrent infection):原發(fā)感染指初次感染；再發(fā)感染,指內(nèi)源性潛伏病毒激活(reactivation),或再次感染(reinfection)外源性不同病毒株,或更大量的同種病毒株。原發(fā)感染比再發(fā)感染更容易傳播CMV給胎兒。孕婦原發(fā)感染母嬰傳播率是30-40%,而復發(fā)感染的傳播率是1.4-6%。妊娠時1～4%發(fā)生原發(fā)感染，母嬰傳播的危險性30～40%；再發(fā)感染率10-30%，病毒傳播的危險性是1-3%。原發(fā)感染尿中排毒率比再發(fā)感染大10倍，嬰兒出現(xiàn)癥狀和遠期后遺癥的比例高于再發(fā)感染，原發(fā)感染還增加流產(chǎn)、死胎的危險。復發(fā)感染孕婦所生新生兒0.2%～1.5%發(fā)生后遺癥,但嚴重后遺癥較少。 先天性CMV感染中30-50%由孕婦再發(fā)感染引起。再發(fā)感染的母親對CMV有一定免疫力,胎兒感染時毒力降低，但不能完全避免感染。2.孕婦病毒負荷量：孕婦血中CMV DNA含量標志著其病毒傳染性的強弱。國內(nèi)一項研究中孕婦HCMV DNA拷貝數(shù)<105copies/mL，沒有宮內(nèi)感染發(fā)生，DNA拷貝數(shù)在105、106、107、108copies/mL時宮內(nèi)感染率分別為18.75%、28.57%、33.33%和60%。當血中CMV DNA量達到2.62×105copies/mL以上時,應考慮有宮內(nèi)感染的可能。3.孕期感染時間:孕婦感染可以發(fā)生在懷孕的任何時期，如果孕婦在懷孕早期感染，可使胎兒組織器官發(fā)育障礙而引起先天畸形、流產(chǎn)、死胎；如果孕中期以后感染,胎兒組織器官分化已完成，受感染的胎兒細胞可以變性壞死、組織器官發(fā)育受阻，從而引起宮內(nèi)發(fā)育遲緩、中樞系統(tǒng)損害、死胎、死產(chǎn)；如果母親在孕晚期感染由于胎兒組織器官已經(jīng)基本發(fā)育成形，因此感染主要造成胎兒肝、肺、腎臟損害。組織器官可有中性粒細胞、淋巴細胞、漿細胞、單核細胞的浸潤等；感染細胞受CMV大量復制的影響，形成巨細胞樣改變，同時形成細胞內(nèi)包涵體。4．社會經(jīng)濟狀況和母乳喂養(yǎng)：家庭經(jīng)濟條件對孕婦CMV感染也會產(chǎn)生影響，國外研究發(fā)現(xiàn)，在高收入組孕婦中64.5%血清CMV抗體陰性（為易感人群），其中1.6%孕期發(fā)生原發(fā)感染；在低收入組孕婦中23.4%血清CMV抗體陰性，3.7%發(fā)生原發(fā)感染。兩組宮內(nèi)傳播率接近（分別為39%和31%）。在先天性CMV感染中，低收入組25%由原發(fā)感染引起，高收入組63%由原發(fā)感染引起。高收入組易感人群比例高，原發(fā)感染的發(fā)生率也更高，對胎兒的影響更大。是原發(fā)CMV感染的高危人群。巨細胞病毒可隨乳汁排出, 可通過母乳喂養(yǎng)將病毒傳染給嬰兒。受乳汁傳播CMV的足月兒大多無癥狀，神經(jīng)后遺癥和耳聾的幾率也比較低，因此母親有CMV感染時所生出的足月兒可不停母乳，因為此時母乳喂養(yǎng)也不一定就會導致新生兒感染，母乳喂養(yǎng)的益處大于感染帶來的風險。但是對于早產(chǎn)兒、低出生體重兒和極低出生體重兒來說由于其免疫功能發(fā)育不全，喂養(yǎng)CMV血清陽性母親的母乳可導致CMV感染。巴氏滅菌法（65度，30分鐘）可有效地根除母乳中的巨細胞病毒的傳染性；冷凍（-200C）解凍法可降低體外母乳樣品中CMV的傳染性, 但并不能完全根除風險。CMV感染的診斷(一)孕婦CMV感染的診斷 孕婦感染CMV后大多無明顯臨床癥狀，有癥狀不到5%，極少數(shù)表現(xiàn)為單核細胞增多綜合征。常見癥狀為持續(xù)發(fā)熱、肌痛、淋巴結(jié)腫大等,妊娠婦女很難意識到己被感染且已傳給胎兒。孕婦最好在妊娠前進行CMV血清學檢查，以確定是否曾經(jīng)感染過CMV，特異性抗體陰性者為易感人群。妊娠后特性抗體由陰性轉(zhuǎn)為陽性可診為原發(fā)感染。但是很多孕婦產(chǎn)前未做過CMV抗體檢測，所以當血中有特異性抗體時，應該證實是否為原發(fā)感染,以判斷對胎兒的風險。CMV-IgM抗體是急性或近期感染的指標，可出現(xiàn)在原發(fā)感染、外源性再次感染或內(nèi)源性潛伏感染的重新激活,可持續(xù)陽性18個月,原發(fā)感染急性期過后6-9個月仍可檢測到，在其他感染例如微小病毒B19、EB病毒感染時可以有假陽性。 大多數(shù)孕婦原發(fā)感染CMV-IgM陽性而IgG陰性，或者IgM陽性和/或IgG由陰轉(zhuǎn)陽或相隔3周效價明顯升高也提示原發(fā)感染。大多數(shù)婦女妊娠前已感染了CMV,血清CMV-IgG 陽性,如果孕期潛伏于體內(nèi)的CMV被激活或再感染外源性CMV時,仍可使胎兒經(jīng)胎盤感染,此時IgM陽性，因此孕婦應同時測CMV-IgM和IgG抗體，以判斷原發(fā)感染和再發(fā)感染。 CMV-IgG親和力(IgG avidity)是目前確定原發(fā)感染的最可靠的檢驗指標，抗體親和力代表多價抗體與多價抗原結(jié)合的能力。原發(fā)感染時產(chǎn)生的抗體對抗原的親和力比再發(fā)感染低很多，隨著免疫反應的成熟，親和力緩慢增加，因此低親和力代表急性或近期CMV感染。在孕16-18周測抗體親和力可識別出所有可能感染胎兒和新生兒的孕婦，其敏感性100%。但是孕20周后敏感性明顯降低，僅為62.5%。新生兒診斷1．臨床癥狀：CMV感染后出生時多數(shù)沒有癥狀，只有10%是有癥狀的感染，可表現(xiàn)為全身性感染，有小頭畸形，頭顱B超或者CT可發(fā)現(xiàn)腦室周圍鈣化。有的嬰兒肺炎可由CMV感染導致。但是肺炎常發(fā)生在生后前幾個月，因此不易與其他原因引起的肺炎鑒別。新生兒期還可發(fā)生眼睛的病變，有脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎，白內(nèi)障和失明占10-20％。其他臟器也可以受損，可有耳聾，肝、脾腫大，黃疸，血小板減少性紫癜。也可為單一臟器受損表現(xiàn)，如單純血小板減少，CMV肝炎（肝內(nèi)和肝外膽道梗阻，黃疸）；90%為隱性感染，出生時無癥狀，以后出現(xiàn)遲發(fā)癥狀，如肝炎，出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶逐漸增高，食欲不振，惡心，嘔吐等肝炎癥狀。還可以出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如智力低下，聽力障礙等。2.血清學檢測 在先天性CMV感染的診斷中,血清學檢查敏感性和特異性都較病毒檢測差。新生兒CMV-IgG可經(jīng)胎盤來自母親，IgM抗體不能通過胎盤，因此新生兒生后2～3周內(nèi)CMV-IgM抗體陽性則表示有先天性CMV感染，但也會有假陽性和假陰性。約27%的感染兒不能產(chǎn)生IgM，IgM抗體陰性不能排除HCMV感染的可能。3.快速培養(yǎng)技術(shù)：這種方法可以在24～48小時檢測出CMV。在單層細胞中加入診斷樣品后，加入用免疫熒光或者免疫過氧化酶標記的抗體，以檢測CMV感染細胞產(chǎn)生的早期抗原。4. 病毒分離和PCR技術(shù): 取血液、尿液、唾液等標本接種于成纖維細胞,培養(yǎng)后分離病毒,是診斷的金標準。但操作繁瑣,未得到廣泛應用。聚合酶鏈反應方法（PCR）廣泛用于CMV基因組的檢測，其敏感性和特異性取決于所用探針的CMV基因范圍和所用方法。巢式PCR雖然更加敏感，但是也增加了假陽性的危險。此法雖敏感性高,但不能區(qū)分原發(fā)與繼發(fā)感染。有人認為血漿CMV-DNA陽性代表活動性感染。5.CMV抗原血癥的檢測:對白細胞中的CMVpp65抗原進行免疫染色并將其檢測出來。CMV抗原血癥的診斷有助于CMV感染的早期診斷或可用于發(fā)病預測。目前廣泛用于器官移植病人以及HIV感染患者所發(fā)生的CMV視網(wǎng)膜炎、間質(zhì)性肺炎等嚴重CMV感染,做發(fā)病預測及療效判定?？乖Y陽性時可確診宮內(nèi)CMV感染，但其敏感性僅有45.5%。6.超聲：超聲檢查可以對CMV感染預后做出判斷。超聲異常主要包括腦室周圍和腦室鈣化、腦室擴大、囊形成、小腦損傷。有CMV實驗室和臨床征象的患兒更易出現(xiàn)腦超聲異常。頭顱CT與B超相比優(yōu)越性不大；而頭顱核磁（MRI）檢查可能漏掉鈣化但可比B超發(fā)現(xiàn)更多的異常，如神經(jīng)遷移障礙、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、髓鞘化延遲、可發(fā)現(xiàn)B超漏掉的囊腫等。所以對有癥狀的先天性CMV感染，超聲檢查可以做為一個過篩手段以估計預后，與其他影像學方法比更經(jīng)濟和方便，可以在床邊完成。7.聽力檢查：由于CMV感染后可以出現(xiàn)聽力受損，因此對于有CMV感染的嬰兒要定期進行聽力檢查，包括聽覺誘發(fā)電位，以早期發(fā)現(xiàn)聽力受損，及時治療。先天性CMV感染與遠期后遺癥1．神經(jīng)性耳聾（SNHL)：在先天性CMV引起的所有后遺癥中SNHL是最常見和最重要的，可以是先天性CMV感染的唯一表現(xiàn)，聽力喪失可以在整個兒童期進展加重。在有癥狀的新生兒先天性CMV感染中SNHL的發(fā)生率35-65%，無癥狀者7-15%,在先天性雙側(cè)耳聾中12%由先天性CMV引起。 由CMV感染導致的耳聾在新生兒期不明顯，而是在兒童期逐漸進展的。 在一項對無癥狀性先天性CMV感染的新生兒的研究中發(fā)現(xiàn)，有7.2%發(fā)生SNHL，其中一半聽力障礙加重。其中位年齡是18個月。有18.2%發(fā)生晚發(fā)的SNHL，其中位年齡為27個月。對有先天性CMV感染的新生兒，在整個兒童期都應該監(jiān)測聽力以便早期發(fā)現(xiàn)SNHL。新生兒聽力篩查可以查出大約不到一半的因為先天性CMV感染引起的SNHL。由于大多數(shù)先天性CMV感染是無癥狀的，所以不容易認識到他們是SNHL的高危兒。因為SNHL是進展性的，因此應該把聽力篩查和CMV篩查結(jié)合起來。當新生兒有CMV感染的證據(jù)而聽力篩查正常時，應對這些患兒在整個兒童期進行SNHL的監(jiān)測以尋找證據(jù)。新生兒耳聾10-60%由CMV引起，其發(fā)生可能與CMV導致內(nèi)耳迷路炎有關(guān)，病毒血癥時病毒包涵體可以侵入迷路內(nèi)淋巴液和外淋巴液，引起內(nèi)外毛細胞變性和丟失但其機制不明，可能CMV直接感染毛細胞并導致其丟失，還可通過內(nèi)耳炎癥反應在當時和其后引起毛細胞損傷和內(nèi)耳損傷。此外SHNL的發(fā)生還與宿主基因?qū)MV易感性有關(guān)。大多數(shù)先天性CMV感染的新生兒出生時無癥狀，但是有15%在生后72個月時有感覺性聽力喪失。 此外病毒負荷與SNHL有關(guān)，發(fā)生SNHL者其病毒負荷量較高。當病毒負荷在每105多形核白細胞中< 1000拷貝，則發(fā)生SNHL的可能性較小。2．CMV與癲癇：在新天性CMV感染嬰兒中，90%有癥狀者和10-15%無癥狀者會發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。主要有智力低下、腦癱、視力損傷和驚厥，但是CMV感染與癲癇的關(guān)系研究很少，因為一般都描述為驚厥。日本對先天性CMV感染與癲癇進行了研究，發(fā)現(xiàn)在19例先天性CMV感染的患兒中，共有7例發(fā)生癲癇，其中6/16（38%）是有癥狀的CMV感染，1/3（33%）是無癥狀的患兒。兩組在癲癇發(fā)生上沒有差別。3例1歲內(nèi)發(fā)病，4例1-4歲發(fā)病，平均發(fā)病年齡20個月。發(fā)作類型：嬰兒痙攣癥3例，部分發(fā)作3例，2例部分發(fā)作伴全身強直陣攣發(fā)作。家長的誤區(qū) 一旦嬰兒被診斷為CMV感染或者CMV肝炎家長都覺得不可思議。很多母親認為自己在懷孕期一切正常怎么會感染CMV呢？還有的母親認為自己在孕期做過CMV抗體檢測，已經(jīng)證實沒有任何病毒感染，孩子怎么會感染CMV呢？這是因為成人感染CMV后絕大多數(shù)沒有癥狀，即使有也很輕微，不容易和感冒鑒別。此外產(chǎn)科給孕婦所做的病毒學檢查通常是在孕早期，多在懷孕前3個月。但是孕婦在懷孕前3個月證實沒被感染不代表整個孕期都沒有被感染。孕早期感染胎兒容易流產(chǎn)和導致畸形，而在孕后期感染不僅孕婦自己沒有癥狀，所生的新生兒也可以沒有異常表現(xiàn)，或僅表現(xiàn)為不明原因的高膽紅素血癥。治療 CMV感染的嬰兒可以排毒幾個月甚至幾年,因此要與孕婦隔離，以免孕婦被感染。本病 治療困難，目前國內(nèi)用于治療CMV感染的藥物主要是更昔洛韋。 更昔洛韋（Ganciclovir GCV）屬廣譜抗皰疹類病毒藥物，是有效對抗CMV的藥物，第一個被美國FDA批準治療CMV視網(wǎng)膜炎和預防器官移植后CMV感染的合成藥物。靜脈GCV 5mg/kg.次足以抑制視網(wǎng)膜下液體、腦脊液、腦組織中的CMV。GCV大多數(shù)通過尿排出，清除半衰期2～3小時，腎功能受損者需減少劑量。新生兒的藥代動力學和成人相似，新生兒靜脈每次6mg/kg,每天兩次，連續(xù)6周，對新生兒聽力受損的保護可以持續(xù)一年以上?？诜袈屙f的生物利用度很低，吸收不到10%。 GCV的副作用主要是骨髓抑制，與劑量相關(guān)的的粒細胞減少，發(fā)生率40%，停藥可以逆轉(zhuǎn)。20%發(fā)生血小板減少（≤50000），2%有貧血。少數(shù)病人病人出現(xiàn)頭疼、意識混亂、幻覺、噩夢、焦慮、共濟失調(diào)、驚厥、發(fā)熱、皮疹、血肝酶異常，腎損害。在臨床前動物試驗中，GCV還有致突變、致癌、致畸作用。但是在人身上還沒有證實。更昔洛韋通過腎臟清除，因此有腎功能不全時應減少劑量。在治療中可能出現(xiàn)耐藥，但是沒有新生兒先天性CMV感染GCV治療導致耐藥的報道。 由于GCV只有靜脈制劑，并且每天兩次用藥，因此孩子的家長很難堅持長期治療。目前國外已經(jīng)有了口服制劑，叫纈更昔洛韋，是GCV的單纈氨酰酯前體藥物，口服吸收后很快轉(zhuǎn)化為GCV。在2000年獲美國FDA批治療艾滋病病人合并CMV視網(wǎng)膜炎，后來批準用于固體器官移植受體預防CMV。口服纈更昔洛韋糖漿的藥代學研究已經(jīng)在新生兒中完成。但是目前我國還沒有此制藥，希望在不久的將來我國能引進此藥。此外抗CMV病毒的藥物還有膦甲酸和西多福韋，但是由于其副作用較大在新生兒很少應用。治療經(jīng)驗：對有癥狀的先天性CMV感染用6周靜脈GCV治療可改善六個月時聽覺誘發(fā)電位，對那些入組時聽力正常者，6個月時保持正常，84%的用GCV者在六個月聽力改善或者保持正常，對照組僅有59%改善或穩(wěn)定。GCV治療組聽力損傷沒有加重，而對照組有41%聽力損傷加重。43個患兒在治療前和12個月做了腦干聽覺誘發(fā)電位，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GCV治療組聽力損傷加重占21%，對照組占68%。 關(guān)于GCV治療的療程目前國內(nèi)外都沒有統(tǒng)一的治療方案，但是國外很多對新生兒CMV感染治療的研究都是采用每天每公斤體重6mg，連續(xù)6周的方案進行臨床療效和預后的觀察。治療對象多數(shù)是有癥狀的CMV感染者。我國治療現(xiàn)狀及治療建議 我國在治療先天性CMV感染的適應癥和治療方法上還是比較混亂的，有的適應癥過寬，例如有的醫(yī)生只要CMV IgM抗體陽性或者尿中查到CMV DNA陽性就開始治療，而且多采用兩周療程，但是復發(fā)率很高。因此建議對于無癥狀的確診CMV感染的嬰兒可以監(jiān)測肝功能、神經(jīng)發(fā)育情況和定期聽力檢查而不用馬上用GCV治療，只有出現(xiàn)CMV感染的癥狀和體征時才考慮治療。例如出現(xiàn)嬰兒肝炎、聽力受損、神經(jīng)發(fā)育異常時才可以考慮治療，并且要把藥物的副作用和可能的危害告訴家長，慎重的做出決定。一旦決定抗病毒治療就要盡量堅持治療4～6周，否則停藥后可能復發(fā)。

1發(fā)病原因巨細胞病毒（CMV）歸屬于人皰疹病毒科β亞科，具有明顯的宿主種屬特異性，是人皰疹病毒科中最大、結(jié)構(gòu)也最復雜的病毒；CMV呈球形，直徑約為300nm，由雙層含脂糖蛋白外膜所包被；其基因組為230kb的線性雙鏈DNA分子，含有約200種蛋白質(zhì)的編碼基因。CMV對外界抵抗力差，65℃加熱30min、紫外線照射5min、乙醚等均可使之滅活，亦不耐酸。2發(fā)病機制巨細胞病毒可廣泛存在于受染患者全身各器官組織內(nèi)，感染可直接導致受染宿主細胞損傷；此外，還可能通過免疫病理機制產(chǎn)生致病效應。巨細胞病毒主要侵犯上皮細胞。全身各主要臟器(肺、肝、腦、腎、脾、心、腸)、腺體(涎腺、性腺)及神經(jīng)系統(tǒng)等均可受累。受染細胞變性，體積增大呈巨細胞化，然后崩解，導致局部壞死和炎癥。腦組織壞死后可以發(fā)生肉芽腫和鈣化。受染細胞發(fā)生巨細胞樣變后具有以下特點：細胞體積顯著腫大，達10～40μm；胞核也變大，胞質(zhì)則顯得相對較少，胞質(zhì)及胞核內(nèi)均可出現(xiàn)包涵體。胞核內(nèi)可見嗜酸性包涵體，呈紅色，周圍繞以透亮暈環(huán)，與核膜分開，使其整個外觀狀似貓頭鷹眼。1.后天感染 多呈隱性感染或癥狀輕微，但少數(shù)患者臨床表現(xiàn)較為嚴重。圍生期感染的新生兒患者(其中部分可能系在宮內(nèi)受染)可呈遷延性肺炎；兒童及成人患者可發(fā)生巨細胞病毒性肝炎(癥狀體征類似于一般病毒性肝炎)。有的患者可表現(xiàn)為畏寒、發(fā)熱、咽痛、頭痛、身痛、血中出現(xiàn)變異淋巴細胞，可高達10%～20%，其臨床表現(xiàn)頗似于EB病毒感染所致的傳染性單核細胞增多癥，但嗜異性凝集試驗呈陰性，可資鑒別。據(jù)統(tǒng)計，在傳染性單核細胞增多癥患者中，大約8%系因CMV感染所致。對機體處于免疫抑制狀態(tài)的患者，CMV感染可導致嚴重的臨床表現(xiàn)。由于器官移植術(shù)受者常須接受免疫抑制處理，故CMV感染是器官移植術(shù)后嚴重并發(fā)癥的主要病因之一，如肝炎、潰瘍性胃腸道炎、肺炎等；有的可導致術(shù)后死亡，或被迫摘除已移植的器官。此類患者的CMV感染主要來源于供者(供體器官及移植手術(shù)所需的大量輸血中均可能潛伏有CMV感染)，但亦可能系因患者原有CMV隱伏感染的激活，不過后者的病情可能較前者為輕。人巨細胞病毒病也常見于HIV(人類免疫缺陷病毒)感染者。HIV感染發(fā)病成為艾滋病患者后，則易形成全身播散性CMV感染，系艾滋病患者的一個重要死因。2.宮內(nèi)感染 系孕婦體內(nèi)的CMV通過胎盤使胎兒在宮內(nèi)受染，是人巨細胞病毒病感染的重要途徑之一。受染胎兒90%為隱性感染，僅10%表現(xiàn)為臨床感染，但有時后果較為嚴重，尤其當感染發(fā)生在妊娠頭4個月內(nèi)時，更易造成胎兒損害。例如，部分受染胎兒呈現(xiàn)發(fā)育遲緩，出生時體重不足，或呈各種形式的先天畸形，如小頭畸形、肢體畸形、先天性心臟病、斜眼、失明等，或在出生后短期內(nèi)出現(xiàn)黃疸、肝脾腫大、肺炎、心肌炎、出血傾向、嗜睡、昏迷、抽搐等多系統(tǒng)器官損害，可于數(shù)星期內(nèi)死亡。CMV宮內(nèi)感染也可造成死胎、流產(chǎn)、早產(chǎn)。在一組3810的新生兒流行病學調(diào)查中，臍血標本的抗CMV-IgM的陽性檢出率為1.5%；而在該組40例死產(chǎn)、死胎的臍血標本中，抗CMV-IgM的陽性檢出率則高達32.5%。凡新生兒、嬰幼兒患間質(zhì)性肺炎，或患肝炎伴單核細胞增多，出現(xiàn)變異淋巴細胞，尤其伴有先天畸形的新生兒，應考慮本病。成人接受輸血、器官移植，或免疫抑制治療后出現(xiàn)單核細胞增多，出現(xiàn)變異淋巴細胞，發(fā)熱、皮疹、肝脾腫大者，亦應考慮本病。外周血抗CMV-IgM陽性，表明新近存在CMV感染，對于嬰幼兒患者可診斷本病。由于孕婦外周血IgM型抗體不能通過胎盤屏障，所以若新生兒臍血抗CMV-IgM檢測陽性，則可診斷CMV宮內(nèi)感染(采集臍血標本時應注意避免母血污染)。嬰幼兒外周血僅單一抗CMV-IgG檢測陽性者，應連續(xù)隨訪6～12個月，觀察其滴度是否有顯著意義的升高。由于成人人群中CMV抗體檢出率很高，故檢測CMV抗體用于成人患者診斷本病的意義有限。用PCR技術(shù)檢測患者標本中的巨細胞病毒基因有助于確診本病；可早在出生后頭3周，就能從新生兒的尿液或唾液標本中檢測出CMV的存在，為CMV的宮內(nèi)感染提供依據(jù)。近年有報道，對于腎移植手術(shù)的陽性供者和受者，利用高靈敏度的試劑盒定量檢測其血清CMV抗原滴度，可有助于決定是否進行抗病毒治療。對CMV抗體陽性的孕婦須加強圍生期醫(yī)學保健，必要時，抽取羊水進行CMV抗體的檢測，陽性者(尤其抗CMV-IgM陽性)則提示已發(fā)生CMV宮內(nèi)感染。據(jù)調(diào)查表明，此類婦女再度妊娠后發(fā)生胎兒CMV宮內(nèi)感染的概率則減少，故可與患者夫婦討論本次妊娠是否考慮人工流產(chǎn)。尤其對本次宮內(nèi)感染發(fā)生的時間可能系在妊娠頭4個月內(nèi)，且本次妊娠又屬該例婦女首次受孕者，具有CMV宮內(nèi)感染的較高風險。人工流產(chǎn)可能有利于優(yōu)生優(yōu)育。但若患者夫婦因某種緣故不易受孕，本次妊娠屬珍貴兒，則不能貿(mào)然做出決斷，可輔以B超檢查胎兒協(xié)助決策。加強對器官移植(包括骨髓移植)供者的巨細胞病毒病篩選措施，包括對用于器官移植手術(shù)過程中所需血源的巨細胞病毒病篩選，均有助于預防巨細胞病毒病或潛伏性感染的發(fā)作，提高器官移植術(shù)的成功率。3治療本病迄今尚無滿意的抗病毒治療藥物。阿昔洛韋對本病無效。更昔洛韋和膦甲酸鈉是兩種治療CMV感染的抗病毒藥物，已用于艾滋病患者、器官移植術(shù)后合并CMV感染患者的治療，或器官移植術(shù)后的預防性用藥，不過臨床使用后的效果尚未臻理想。更昔洛韋是阿昔洛韋的衍生物，實驗室觀察可抑制巨細胞病毒DNA的合成。臨床試用于巨細胞病毒病患者的劑量為：緩慢靜脈滴注更昔洛韋2.5mg/kg體重，1次/8h，或5mg/kg體重，1次/12h，共2～4周。經(jīng)初步觀察，此藥有一定近期療效，但停藥后病毒又可重新復制活躍，故需用藥維持數(shù)月，甚至數(shù)年；由于此藥有一定毒性，例如使白細胞、血小板數(shù)減少等，故而往往難以堅持長期使用。對阿昔洛韋過敏者亦禁用此藥。此外，臨床上已發(fā)現(xiàn)一些CMV毒株對更昔洛韋表現(xiàn)出不同程度的耐藥性；而且，此藥對巨細胞病毒性肺炎無效。膦甲酸鈉對巨細胞病毒DNA聚合酶和HIV病毒反轉(zhuǎn)錄酶均有抑制作用，故臨床試用于治療巨細胞病毒和HIV病毒合并感染的患者。4預后一般成人或兒童患者發(fā)生CMV臨床感染后大多預后良好。對機體處于免疫抑制狀態(tài)的患者，例如器官移植術(shù)受者、艾滋病患者、接受化療或放療的晚期癌癥患者，CMV感染可導致嚴重的臨床表現(xiàn)，或加速其死亡。CMV宮內(nèi)感染可導致流產(chǎn)或死產(chǎn)。

(一)發(fā)病原因巨細胞病毒（CMV）歸屬于人皰疹病毒科β亞科，具有明顯的宿主種屬特異性，是人皰疹病毒科中最大、結(jié)構(gòu)也最復雜的病毒；CMV呈球形，直徑約為300nm，由雙層含脂糖蛋白外膜所包被；其基因組為230kb的線性雙鏈DNA分子，含有約200種蛋白質(zhì)的編碼基因。CMV對外界抵抗力差，65℃加熱30min、紫外線照射5min、乙醚等均可使之滅活，亦不耐酸。(二)發(fā)病機制巨細胞病毒可廣泛存在于受染患者全身各器官組織內(nèi)，感染可直接導致受染宿主細胞損傷；此外，還可能通過免疫病理機制產(chǎn)生致病效應。巨細胞病毒主要侵犯上皮細胞。全身各主要臟器(肺、肝、腦、腎、脾、心、腸)、腺體(涎腺、性腺)及神經(jīng)系統(tǒng)等均可受累。受染細胞變性，體積增大呈巨細胞化，然后崩解，導致局部壞死和炎癥。腦組織壞死后可以發(fā)生肉芽腫和鈣化。受染細胞發(fā)生巨細胞樣變后具有以下特點：細胞體積顯著腫大，達10～40μm；胞核也變大，胞質(zhì)則顯得相對較少，胞質(zhì)及胞核內(nèi)均可出現(xiàn)包涵體。胞核內(nèi)可見嗜酸性包涵體，呈紅色，周圍繞以透亮暈環(huán)，與核膜分開，使其整個外觀狀似貓頭鷹眼。1.后天感染 多呈隱性感染或癥狀輕微，但少數(shù)患者臨床表現(xiàn)較為嚴重。圍生期感染的新生兒患者(其中部分可能系在宮內(nèi)受染)可呈遷延性肺炎；兒童及成人患者可發(fā)生巨細胞病毒性肝炎(癥狀體征類似于一般病毒性肝炎)。有的患者可表現(xiàn)為畏寒、發(fā)熱、咽痛、頭痛、身痛、血中出現(xiàn)變異淋巴細胞，可高達10%～20%，其臨床表現(xiàn)頗似于EB病毒感染所致的傳染性單核細胞增多癥，但嗜異性凝集試驗呈陰性，可資鑒別。據(jù)統(tǒng)計，在傳染性單核細胞增多癥患者中，大約8%系因CMV感染所致。對機體處于免疫抑制狀態(tài)的患者，CMV感染可導致嚴重的臨床表現(xiàn)。由于器官移植術(shù)受者常須接受免疫抑制處理，故CMV感染是器官移植術(shù)后嚴重并發(fā)癥的主要病因之一，如肝炎、潰瘍性胃腸道炎、肺炎等；有的可導致術(shù)后死亡，或被迫摘除已移植的器官。此類患者的CMV感染主要來源于供者(供體器官及移植手術(shù)所需的大量輸血中均可能潛伏有CMV感染)，但亦可能系因患者原有CMV隱伏感染的激活，不過后者的病情可能較前者為輕。人巨細胞病毒病也常見于HIV(人類免疫缺陷病毒)感染者。HIV感染發(fā)病成為艾滋病患者后，則易形成全身播散性CMV感染，系艾滋病患者的一個重要死因。2.宮內(nèi)感染 系孕婦體內(nèi)的CMV通過胎盤使胎兒在宮內(nèi)受染，是人巨細胞病毒病感染的重要途徑之一。受染胎兒90%為隱性感染，僅10%表現(xiàn)為臨床感染，但有時后果較為嚴重，尤其當感染發(fā)生在妊娠頭4個月內(nèi)時，更易造成胎兒損害。例如，部分受染胎兒呈現(xiàn)發(fā)育遲緩，出生時體重不足，或呈各種形式的先天畸形，如小頭畸形、肢體畸形、先天性心臟病、斜眼、失明等，或在出生后短期內(nèi)出現(xiàn)黃疸、肝脾腫大、肺炎、心肌炎、出血傾向、嗜睡、昏迷、抽搐等多系統(tǒng)器官損害，可于數(shù)星期內(nèi)死亡。CMV宮內(nèi)感染也可造成死胎、流產(chǎn)、早產(chǎn)。在一組3810的新生兒流行病學調(diào)查中，臍血標本的抗CMV-IgM的陽性檢出率為1.5%；而在該組40例死產(chǎn)、死胎的臍血標本中，抗CMV-IgM的陽性檢出率則高達32.5%。凡新生兒、嬰幼兒患間質(zhì)性肺炎，或患肝炎伴單核細胞增多，出現(xiàn)變異淋巴細胞，尤其伴有先天畸形的新生兒，應考慮本病。成人接受輸血、器官移植，或免疫抑制治療后出現(xiàn)單核細胞增多，出現(xiàn)變異淋巴細胞，發(fā)熱、皮疹、肝脾腫大者，亦應考慮本病。外周血抗CMV-IgM陽性，表明新近存在CMV感染，對于嬰幼兒患者可診斷本病。由于孕婦外周血IgM型抗體不能通過胎盤屏障，所以若新生兒臍血抗CMV-IgM檢測陽性，則可診斷CMV宮內(nèi)感染(采集臍血標本時應注意避免母血污染)。嬰幼兒外周血僅單一抗CMV-IgG檢測陽性者，應連續(xù)隨訪6～12個月，觀察其滴度是否有顯著意義的升高。由于成人人群中CMV抗體檢出率很高，故檢測CMV抗體用于成人患者診斷本病的意義有限。用PCR技術(shù)檢測患者標本中的巨細胞病毒基因有助于確診本??；可早在出生后頭3周，就能從新生兒的尿液或唾液標本中檢測出CMV的存在，為CMV的宮內(nèi)感染提供依據(jù)。近年有報道，對于腎移植手術(shù)的陽性供者和受者，利用高靈敏度的試劑盒定量檢測其血清CMV抗原滴度，可有助于決定是否進行抗病毒治療。對CMV抗體陽性的孕婦須加強圍生期醫(yī)學保健，必要時，抽取羊水進行CMV抗體的檢測，陽性者(尤其抗CMV-IgM陽性)則提示已發(fā)生CMV宮內(nèi)感染。據(jù)調(diào)查表明，此類婦女再度妊娠后發(fā)生胎兒CMV宮內(nèi)感染的概率則減少，故可與患者夫婦討論本次妊娠是否考慮人工流產(chǎn)。尤其對本次宮內(nèi)感染發(fā)生的時間可能系在妊娠頭4個月內(nèi)，且本次妊娠又屬該例婦女首次受孕者，具有CMV宮內(nèi)感染的較高風險。人工流產(chǎn)可能有利于優(yōu)生優(yōu)育。但若患者夫婦因某種緣故不易受孕，本次妊娠屬珍貴兒，則不能貿(mào)然做出決斷，可輔以B超檢查胎兒協(xié)助決策。加強對器官移植(包括骨髓移植)供者的巨細胞病毒病篩選措施，包括對用于器官移植手術(shù)過程中所需血源的巨細胞病毒病篩選，均有助于預防巨細胞病毒病或潛伏性感染的發(fā)作，提高器官移植術(shù)的成功率。預防巨細胞病毒病的疫苗業(yè)已研制出來，尚在觀察試用中。(三)治療本病迄今尚無滿意的抗病毒治療藥物。阿昔洛韋對本病無效。更昔洛韋和膦甲酸鈉是兩種治療CMV感染的抗病毒藥物，已用于艾滋病患者、器官移植術(shù)后合并CMV感染患者的治療，或器官移植術(shù)后的預防性用藥，不過臨床使用后的效果尚未臻理想。更昔洛韋是阿昔洛韋的衍生物，實驗室觀察可抑制巨細胞病毒DNA的合成。臨床試用于巨細胞病毒病患者的劑量為：緩慢靜脈滴注更昔洛韋2.5mg/kg體重，1次/8h，或5mg/kg體重，1次/12h，共2～4周。經(jīng)初步觀察，此藥有一定近期療效，但停藥后病毒又可重新復制活躍，故需用藥維持數(shù)月，甚至數(shù)年；由于此藥有一定毒性，例如使白細胞、血小板數(shù)減少等，故而往往難以堅持長期使用。對阿昔洛韋過敏者亦禁用此藥。此外，臨床上已發(fā)現(xiàn)一些CMV毒株對更昔洛韋表現(xiàn)出不同程度的耐藥性；而且，此藥對巨細胞病毒性肺炎無效。膦甲酸鈉對巨細胞病毒DNA聚合酶和HIV病毒反轉(zhuǎn)錄酶均有抑制作用，故臨床試用于治療巨細胞病毒和HIV病毒合并感染的患者。(四)預后一般成人或兒童患者發(fā)生CMV臨床感染后大多預后良好。對機體處于免疫抑制狀態(tài)的患者，例如器官移植術(shù)受者、艾滋病患者、接受化療或放療的晚期癌癥患者，CMV感染可導致嚴重的臨床表現(xiàn)，或加速其死亡。CMV宮內(nèi)感染可導致流產(chǎn)或死產(chǎn)。

1：母子CMV-IgG滴度對比僅適用小嬰兒，>6月大嬰兒存在胎傳抗體可能性小，可不考慮。2：CMV激活感染的評判標準：血CMV-PP65抗原（+）、血CMV-DNA熒光定量≥E+04拷貝/ml或者短期內(nèi)血熒光定量上升≥E+02拷貝/ml，其中CMV-PP65抗原特異性達90%以上。 為什么不把CMV-IgM算在內(nèi)呢，因為①對小嬰兒，特別是小于6月的，CMV-IgM常常表現(xiàn)為（-）；②同屬的皰疹病毒感染，因交叉反應也可出現(xiàn)假（+）；③CMV在由激活感染轉(zhuǎn)為潛伏感染后的幾個月內(nèi)，CMV-IgM可以持續(xù)（+）。 CMV-IgG(-)/CMV-IgM(+),為近期原發(fā)感染，可認為是激活感染。尿CMV-DNA熒光定量可作為CMV感染診斷依據(jù)，不適合評判是否激活感染。3：CMV激活感染下，需要查器官功能檢查、免疫功能檢查及建議完善康復科的腦損傷評價；器官功能檢查包括BAEP、眼底檢查、頭顱CT、血常規(guī)（是否ITP等），肝功能，此為CMV感染最常見累及的器官系統(tǒng)。如果能夠予活檢發(fā)現(xiàn)CMV活動證據(jù)（肝活檢、骨髓檢查、腸道組織活檢等）最好，但是目前的醫(yī)療環(huán)境下這基本不可能。另外經(jīng)正規(guī)治療效果差的肺炎及出血性腸炎、癲癇等，也要考慮是否CMV感染引起，需行相關(guān)檢查及考慮是否抗CMV治療。免疫功能檢查包括免疫全套（體液免疫）、淋巴細胞免疫分型（細胞免疫）。4：治療原則：①CMV必須是激活期；②有器官功能損傷（排除其他原因下）或免疫功能明顯低下。2項同時存在可抗CMV治療。因為更昔洛韋治療CMV感染，也只是抑制病毒，不會清除病毒；換種說法就是把CMV從激活感染降至潛伏感染。如果CMV感染是潛伏感染，即使有器官功能損傷，使用更昔洛韋也是毫無意義，很少有文獻認為更昔洛韋能改善器官功能損傷；另外就算CMV為激活感染，在沒有造成器官功能損傷下，相對于更昔洛韋的較大副作用（特別是小兒），只要免疫功能基本正常，我們也不建議使用更昔洛韋，只需短期內(nèi)復查，定期復診。在CMV激活感染下，如果免疫功能明顯低下，比如在原發(fā)和繼發(fā)性免疫缺陷病、長期使用免疫抑制劑、器官移植或者自身免疫性疾病下，因CMV極易對人體造成損傷，我們也建議“搶先治療”。總之，并不是有CMV感染就需要治療，美國CDC統(tǒng)計中，至少90%以上的情況是不需要治療的。4：治療方案：①誘導治療：更昔洛韋5mg/kg.次，Q12H，靜脈滴注*2周②維持治療：更昔洛韋5mg/kg.次，QD，靜脈滴注*2周-4周。注意同時復肝治療；每周查血常規(guī)、肝功能，一般療程第二周、第四周末復查血CMV-PP65抗原、血CMV-DNA熒光定量。5：療效評估：血CMV-PP65抗原轉(zhuǎn)（-）或血CMV-DNA熒光定量拷貝數(shù)下降認為有效；否則認為耐藥或無效，可能需延長療程。6：停藥指征：療程中連續(xù)2次血CMV-PP65抗原（-）和血CMV-DNA熒光定量基本正常，可參考器官功能損傷好轉(zhuǎn)情況，器官功能損傷如聽力損傷等建議?？茣\治療。7：隨訪事項：我們認為3歲內(nèi)需定期復診，BAEP、眼底檢查等即使初次正常也需定期復查（初次、6月、1歲、2-3歲）。7：上述只是絕大多數(shù)情況，還存在其他可能的情況，需把握原則，具體問題具體分析。

母親在孕早期TORCH檢查中巨細胞三項指標均為陰性，但孩子出生后28天黃疸未退完，總膽紅素76.95umol/L，后在我的母乳和他的尿中查出PCR-CMV-DNA為陽性2.6*10的4次方，小孩吃中成藥六天左右就將黃疸退至正常范圍37.6295umol/L，孩子沒有其他癥狀，但新生兒科醫(yī)生要求住院治療，兒科專家卻說沒有關(guān)系，可以不治療。對于母乳喂養(yǎng)也是截然不同的看法，請問該聽誰的，到底要給孩子進行抗病毒治療么？巨細胞病毒是一種機會感染，即抵抗力比較差的人群如兒童或老人容易感染，成人即使感染大多為隱性感染，就象我們許多人檢查時發(fā)現(xiàn)有肝炎病毒攜帶而無癥狀是一樣。由于攜帶現(xiàn)象較為普遍，又不產(chǎn)生臟器損壞的前提下，是不需要治療的，治療僅針對有臨床表現(xiàn)的患者。由于巨細胞病毒的感染和繁殖主要在細胞內(nèi)，作用機理也是針對其繁殖期阻斷核酸復制，在沒有臨床表現(xiàn)或病毒處于相對靜止期，即使用藥治療也多無效而且也沒有必要。 至于為什么會出現(xiàn)兩種不同的看法，主要在學術(shù)界缺乏權(quán)威性統(tǒng)一的診療指南，有的醫(yī)生對本病的了解可能還不夠透徹有關(guān)。有時甚至在同一家醫(yī)院也會出現(xiàn)類似現(xiàn)象。