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吳琳主治醫(yī)師 三二〇一醫(yī)院 兒科 近年來孩子的青春期發(fā)育提前成為了困擾家長(zhǎng)及影響孩子身高發(fā)育的重要原因，第二性征發(fā)育提前一年的孩子成年終身高損失至少7cm。有報(bào)道顯示近年來孩子性早熟發(fā)病例明顯提升，我國(guó)性早熟的發(fā)病率已達(dá)到1%，大中城市發(fā)病例高于農(nóng)村，并有逐年增加的趨勢(shì)，而且出現(xiàn)青春期特征孩子的年齡也越來越小。導(dǎo)致性早熟增多的原因很多，主要有以下幾個(gè)方面： 1、生長(zhǎng)發(fā)育的加速趨勢(shì)。隨著生活水平的提高，家庭生活條件及飲食營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的改善，疾病減少等因素，孩子的生長(zhǎng)發(fā)育加速，兒童及青少年普遍比上一代人身材高大，性發(fā)育及形成熟有提前趨勢(shì)。 2、攝入含有性激素的食物或誤服避孕藥物。 3、環(huán)境污染。由于洗滌劑、農(nóng)藥及塑料業(yè)制造廠向環(huán)境排放有害物質(zhì)及其分解物質(zhì)，自然界產(chǎn)生了一系列的環(huán)境類激素污染物。 4、社會(huì)心理因素。 5、肥胖和腫瘤。 什么是兒童性早熟，正常兒童的青春發(fā)育是怎么樣的呢？ 中樞性性早熟：指女童8歲前、男童9歲前出現(xiàn)第二性征，并具有與正常青春發(fā)育類同的下丘腦-垂體-性腺軸發(fā)動(dòng)和性成熟的程序性過程的一種兒科內(nèi)分泌疾病。此類患者由于性發(fā)育過早，骨骼成熟較快，骨骺提早閉合，青春期持續(xù)時(shí)間短，多導(dǎo)致成年終身高低于普通人群。 中樞性性早熟病因： ????1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變：先天性（蛛網(wǎng)膜囊腫、腦積水、下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤、鞍上囊腫等）；后天性獲得病變（中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染后，下丘腦、垂體腫瘤，顱腦外傷、手術(shù)、化療、或放療后；暫時(shí)可逆性病變?nèi)缯嘉恍圆∽兓蚱渌蛞痫B內(nèi)壓升高性病損，或腦水腫緩解后發(fā)生性早熟）； ??????2、外周性性早熟轉(zhuǎn)變而來（先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、卵巢囊腫等）； ??????3、基因突變； ? 如何早期識(shí)別性早熟，避免孩子身高損失呢，首先我們來看看正常兒童第二性征發(fā)育的順序。 ????女孩：首先是乳房發(fā)育（可以先一側(cè)乳房發(fā)育，數(shù)月后另一側(cè)才開始發(fā)育），6個(gè)月后出現(xiàn)身高增長(zhǎng)加速，其后才出現(xiàn)陰毛發(fā)育，腋毛逐漸出現(xiàn)，最后是月經(jīng)來潮。如果從乳房發(fā)育到孩子月經(jīng)來潮少于兩年，就要考慮快速進(jìn)展型的發(fā)育進(jìn)程，部分孩子需藥物干預(yù)。 ??????男孩：先是睪丸增大，繼而陰莖增大，身高增長(zhǎng)加速，陰毛發(fā)育，出現(xiàn)腋毛，聲音低沉、出現(xiàn)胡須，當(dāng)出現(xiàn)遺精則說明第二性征發(fā)育完成。一般在睪丸發(fā)育兩年才變聲和遺精，如果少于兩年，就要考慮快速進(jìn)展型的發(fā)育進(jìn)程，部分孩子需藥物干預(yù)。男孩第二性征發(fā)育相對(duì)隱匿，不容易被發(fā)現(xiàn)，這是許多家庭錯(cuò)過治療時(shí)機(jī)的常見原因，很多家長(zhǎng)發(fā)現(xiàn)孩子出現(xiàn)變聲和喉結(jié)才意識(shí)到孩子開始青春發(fā)育了，其實(shí)此時(shí)發(fā)育已接近尾聲，建議孩子父親可以定期給男孩子洗澡觀察孩子睪丸是否有變大、顏色變深等變化。或進(jìn)行骨齡檢查，更清楚、準(zhǔn)確的了解孩子的發(fā)育年齡，杜絕性早熟的發(fā)生。 什么是骨齡檢查？ ????通過左手拍片檢查，參照TW計(jì)分法，為14塊掌指骨發(fā)育等級(jí)賦分，從而較準(zhǔn)確的反映兒童的成年身高；及早了解兒童的生長(zhǎng)發(fā)育潛力，以及性成熟的趨勢(shì)；協(xié)助診斷部分內(nèi)分泌疾病。骨齡是預(yù)測(cè)成年身高的重要依據(jù)。 ? 排除疾病因素，且不需要特殊治療的兒童如何通過科學(xué)方法預(yù)防性早熟及促進(jìn)身高發(fā)育呢？ 1.?營(yíng)養(yǎng)均衡：保持肉蛋奶的合理攝入；在兒科醫(yī)生指導(dǎo)下服用營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑（如維生素D、鈣劑、鋅、鐵等）。 2.?合理飲食：避免過量攝如肉類食物，不吃生長(zhǎng)周期短的動(dòng)物肉質(zhì)；避免食用禽類脖子及內(nèi)臟。避免食用油炸食品；不吃反季蔬菜水果；避免服用促進(jìn)性早熟的補(bǔ)品（牛初乳、蜂王漿、蛋白粉、花粉制劑、蠶蛹、雞胚、胎盤等）；不盲目補(bǔ)充鋅制劑。 3.?合理運(yùn)動(dòng)：多做摸高及跳躍類運(yùn)動(dòng)。 4.?科學(xué)睡眠，心情愉悅等。 5.?其他：避免孩子接觸避孕藥，不使用成人化妝品；避免視覺刺激：不要當(dāng)孩子面談婚論嫁，禁止孩子觀看與性有關(guān)的書籍或影視資料；避免長(zhǎng)時(shí)間的光線照射：夜燈、臺(tái)燈；避免使用劣質(zhì)塑料杯、奶瓶，不飲用暴曬后的瓶裝飲料等。2022年01月14日
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劉平定主任醫(yī)師 渭南市婦幼保健院 兒科 中樞性性早熟診斷與治療共識(shí)(2015) 中樞性性早熟(central precocious puberty, CPP)是指由于下丘腦-垂體-性腺軸(hypothalamic-pituitary-gonadal axis, HPGA)功能提前啟動(dòng)而導(dǎo)致女孩8歲前，男孩9歲前出現(xiàn)內(nèi)外生殖器官快速發(fā)育及第二性征呈現(xiàn)的一種常見兒科內(nèi)分泌疾病。發(fā)病率約為1/5 000～1/10 000，女孩約為男孩的5～10倍[1]。其對(duì)機(jī)體的影響主要表現(xiàn)為：由于性發(fā)育過早，引起女孩早初潮；由于骨骼成熟較快，骨齡超過實(shí)際年齡而骨骺提前愈合，影響患兒的終身高；由于第二性征過早發(fā)育及性成熟，可能帶來相應(yīng)的心理問題或社會(huì)行為異常。目前國(guó)內(nèi)外普遍應(yīng)用促性腺激素釋放激素類似物(gonadotropin-releasing hormone analogs, GnRHa)治療CPP。數(shù)十年來，世界范圍內(nèi)青春期發(fā)育開始的年齡有逐漸提前趨勢(shì)，CPP的診斷與治療日益引起人們重視。為規(guī)范兒童CPP的診療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組早在2007年即制定了《中樞性(真性)性早熟診治指南》[2]。2010年衛(wèi)生部也組織制定了《性早熟診療指南(試行)》[3]。但關(guān)于CPP的診斷及GnRHa的臨床應(yīng)用仍存在較多頗具爭(zhēng)議的問題，亟待解決。為此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組再次組織專家進(jìn)行討論并達(dá)成以下共識(shí)，以指導(dǎo)兒科內(nèi)分泌醫(yī)師對(duì)CPP的診療。 【CPP的診斷】 一、臨床診斷 根據(jù)患兒出現(xiàn)第二性征的時(shí)間、癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查，首先確定患兒是否為CPP。 性早熟按HPGA功能是否提前啟動(dòng)分為中樞性性早熟(GnRH依賴性、真性、完全性性早熟)、外周性性早熟(非GnRH依賴性、假性性早熟)和不完全性性早熟(部分性性早熟)。 CPP的診斷需符合以下標(biāo)準(zhǔn)[2,3]：(1)第二性征提前出現(xiàn)：女孩8歲前，男孩9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育。以女孩出現(xiàn)乳房結(jié)節(jié)，男孩睪丸容積增大為首發(fā)表現(xiàn)。(2)線性生長(zhǎng)加速：年生長(zhǎng)速率高于正常兒童。(3)骨齡超前：骨齡超過實(shí)際年齡1歲或1歲以上。(4)性腺增大：盆腔B超顯示女孩子宮、卵巢容積增大，且卵巢內(nèi)可見多個(gè)直徑＞4 mm的卵泡；男孩睪丸容積≥4 ml。(5)HPGA功能啟動(dòng)，血清促性腺激素及性激素達(dá)青春期水平。 在臨床診斷過程中還應(yīng)注意以下問題： 1．性早熟的年齡界定： 性早熟是指女孩在8歲前，男孩在9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育。近年來世界各地的調(diào)查顯示，乳腺發(fā)育的年齡呈現(xiàn)明顯提前趨勢(shì)，但初潮年齡僅略為提前，且具有種族和地域差異[4]。美國(guó)Lawson Wilkins兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)建議將性早熟的年齡界定為白種女孩＜7歲，非裔女孩＜6歲，但存在爭(zhēng)議[5]。性發(fā)育開始的時(shí)間與遺傳、環(huán)境、肥胖等因素有關(guān)。因此，有學(xué)者提出性早熟的年齡界定應(yīng)根據(jù)不同國(guó)家、不同種族的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行[6]。目前國(guó)內(nèi)外仍廣泛沿用既往年齡標(biāo)準(zhǔn)。 2．性發(fā)育的順序及進(jìn)程： 性發(fā)育是一個(gè)連續(xù)的過程，且具有一定規(guī)律。CPP是由于HPGA功能提前啟動(dòng)所致，性發(fā)育的順序與正常兒童基本一致。女孩青春期發(fā)育順序?yàn)椋喝榉堪l(fā)育，陰毛、外生殖器的改變，腋毛生長(zhǎng)，月經(jīng)來潮。男孩性發(fā)育則首先表現(xiàn)為睪丸容積增大(≥4 ml時(shí)即標(biāo)志青春期開始)，繼而陰莖增長(zhǎng)增粗，陰毛、腋毛生長(zhǎng)及聲音低沉、胡須，出現(xiàn)遺精。性發(fā)育的速度存在明顯個(gè)體差異。一般性發(fā)育過程可持續(xù)3～4年，女孩每個(gè)Tanner分期的進(jìn)展歷時(shí)約1年。男孩Tanner分期進(jìn)展與女孩類似，但從睪丸開始增大至遺精歷時(shí)比女孩稍長(zhǎng)。 在性早熟的診斷過程中，對(duì)于典型的界定年齡(女孩8歲，男孩9歲)前出現(xiàn)性發(fā)育征象的患兒較易診斷，但在重視性發(fā)育開始年齡的同時(shí)，還應(yīng)考慮性發(fā)育的順序及進(jìn)程，性發(fā)育順序或進(jìn)程異常，可為性早熟的不同表現(xiàn)。對(duì)進(jìn)一步診斷和處理有重要提示意義。 性發(fā)育順序異常時(shí)需注意排除外周性性早熟、不完全性性早熟等。其中不完全性性早熟又稱變異型青春期(pubertal variants)，包括單純性乳房早發(fā)育(premature thelarche)、腎上腺功能早現(xiàn)(premature adrenarche)、單純性陰毛早現(xiàn)(premature pubarche)和單純性早初潮(premature menarche)。 性發(fā)育進(jìn)程異常時(shí)，應(yīng)警惕以下情況[7,8]：(1)慢進(jìn)展型性早熟(slowly progressive precocious puberty)：部分兒童在界定年齡前(7～8歲)出現(xiàn)性發(fā)育征象，但性發(fā)育過程及骨齡進(jìn)展緩慢，線性生長(zhǎng)亦保持在相應(yīng)百分位數(shù)。(2)快進(jìn)展型青春期(rapidly progressive puberty)：部分兒童雖然在界定年齡后才開始出現(xiàn)性發(fā)育，但性發(fā)育進(jìn)程迅速，從一個(gè)發(fā)育分期進(jìn)展到下一分期的時(shí)間較短(＜6個(gè)月)。生長(zhǎng)速率增加、骨骼成熟迅速，短期內(nèi)出現(xiàn)骨齡明顯超過實(shí)際年齡，由于骨骺早期愈合而影響最終成人身高。對(duì)慢進(jìn)展型性早熟應(yīng)堅(jiān)持隨訪，必要時(shí)每半年復(fù)查骨齡，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)給予干預(yù)。對(duì)于快進(jìn)展型青春期則可能需按性早熟方案處理。 3．生長(zhǎng)加速： 在性發(fā)育的過程中可出現(xiàn)生長(zhǎng)加速，一般女孩9～10歲，男孩11～12歲出現(xiàn)生長(zhǎng)加速，但具有個(gè)體及種族差異，且與性發(fā)育分期相關(guān)。在Tanner Ⅱ～Ⅳ期，女孩出現(xiàn)生長(zhǎng)加速的比例分別為40%、30%、20%，而男孩出現(xiàn)生長(zhǎng)加速的比例則分別為8%、60%、28%。甚至有10%的女孩在乳腺開始發(fā)育前出現(xiàn)生長(zhǎng)加速，4%的男孩在TannerⅤ期始出現(xiàn)生長(zhǎng)加速[9]。若缺乏患兒生長(zhǎng)速率的資料，則需監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)情況3～6個(gè)月，以進(jìn)一步評(píng)估是否出現(xiàn)生長(zhǎng)加速，以及評(píng)估是否為快進(jìn)展型性發(fā)育[7]。 4．性腺發(fā)育評(píng)估： 女孩盆腔B超：子宮長(zhǎng)度3.4～4.0 cm，卵巢容積1～3 ml(卵巢容積=長(zhǎng)×寬×厚×0.5233)，并可見多個(gè)直徑≥4 mm的卵泡，提示青春期發(fā)育。子宮內(nèi)膜回聲具有較好的特異性，但敏感性稍低(42%～87%)，可作為CPP與正常女孩及單純?nèi)橄僭绨l(fā)育女孩的鑒別診斷的輔助檢查之一，但不能作為與其他外周性性早熟的鑒別手段[7,10]。 男孩睪丸：睪丸容積≥4 ml(睪丸容積=長(zhǎng)×寬×厚×0.71)或睪丸長(zhǎng)徑＞2.5 cm，提示青春期發(fā)育[7]。 5．正確評(píng)估HPGA功能是否啟動(dòng)： (1)黃體生成素(luteinising hormone, LH)基礎(chǔ)水平。在CPP的診斷過程中，LH較卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)更具有臨床意義。但基礎(chǔ)LH水平意義有限，因LH為脈沖式分泌；其水平受檢測(cè)方法的影響而差異較大；缺乏相應(yīng)的正常值資料；且約50%左右TannerⅡ期的女孩LH基礎(chǔ)值可在青春期前的水平[10]。 (2)GnRH激發(fā)試驗(yàn)：GnRH激發(fā)試驗(yàn)是診斷CPP的金標(biāo)準(zhǔn)，也是鑒別CPP和外周性性早熟的重要依據(jù)。但臨床上由于各種因素影響，不能單純依據(jù)GnRH激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行診斷，在結(jié)果評(píng)估的過程中應(yīng)注意以下問題：①激發(fā)藥物：激發(fā)試驗(yàn)應(yīng)用的藥物為GnRH，所用劑量為2.5 μg/(kg·次)，最大劑量100 μg。GnRHa的激發(fā)作用比天然GnRH強(qiáng)數(shù)十倍，峰值在60～120 min出現(xiàn)，一般不推薦其在常規(guī)診斷中使用。如用GnRHa替代，則應(yīng)有各實(shí)驗(yàn)室自己的藥物劑量及試驗(yàn)數(shù)據(jù)[11]。②檢測(cè)方法：應(yīng)用不同的方法檢測(cè)時(shí)，診斷臨界值不同。免疫熒光法(IFMA)，LH峰值＞ 9.6 U/L(男孩)或＞ 6.9 U/L(女孩)；免疫化學(xué)發(fā)光法(ICMA)，LH峰值≥5.0 U/L均提示性腺軸啟動(dòng)。因此，不同的檢測(cè)方法，不宜采用同一臨界值進(jìn)行結(jié)果評(píng)判[12,13]。有條件的中心和實(shí)驗(yàn)室宜建立自己的診斷界值。③正確評(píng)估LH峰值/FSH峰值：LH峰值/FSH峰值≥0.6，考慮青春期啟動(dòng)，但應(yīng)注意同時(shí)要滿足LH峰值≥5.0 U/L。單純以LH峰值/FSH峰值＞0.6作為診斷指標(biāo)，易造成誤診。LH峰值/FSH峰值還有助于快進(jìn)展型與非進(jìn)展型CPP的鑒別(快進(jìn)展型CPP患兒的LH峰值/FSH峰值比值較高)[10,14]。④在GnRH激發(fā)試驗(yàn)中，F(xiàn)SH的基礎(chǔ)值和峰值對(duì)性早熟診斷無明顯臨床意義[10]。⑤另外，在判斷結(jié)果時(shí)，尚需結(jié)合患兒性發(fā)育狀態(tài)、性征進(jìn)展情況、身高和骨齡的變化等進(jìn)行綜合分析。對(duì)于部分病程較短的患兒，在乳房開始發(fā)育的早期、未出現(xiàn)明顯的生長(zhǎng)加速、骨齡未出現(xiàn)明顯超前時(shí)，GnRH激發(fā)試驗(yàn)可為假陰性。對(duì)此類患兒應(yīng)密切隨訪性征發(fā)育情況、生長(zhǎng)速率、骨齡等，必要時(shí)應(yīng)重復(fù)進(jìn)行GnRH激發(fā)試驗(yàn)。 (3)性激素水平：性激素水平不宜作為CPP的診斷指標(biāo)。雌二醇的水平變異較大，低水平的雌二醇也不能排除CPP。但當(dāng)雌二醇水平＞367 pmol/L(100 pg/ml)時(shí)，應(yīng)高度警惕卵巢囊腫或腫瘤[7]。 二、病因診斷 根據(jù)病因CPP又分為：特發(fā)性CPP和繼發(fā)性CPP(繼發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、繼發(fā)于外周性性早熟)(表1)。臨床診斷明確后，即應(yīng)進(jìn)行CPP的病因診斷，根據(jù)病情進(jìn)行頭顱MRI檢查、腎上腺功能、甲狀腺功能等檢測(cè)，以了解是否中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變或其他疾病所致。 CPP的分類及病因 1．頭顱影像學(xué)檢查排除神經(jīng)系統(tǒng)異常： CPP以女孩多見，其中80%～90%為特發(fā)性CPP。但6歲前出現(xiàn)性發(fā)育的CPP女孩中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常比例約為20%，且年齡越小，影像學(xué)異常的可能性越大。男性性早熟雖然發(fā)病率相對(duì)較低，但25%～90%的患兒具有器質(zhì)性原因，約2/3的患兒有神經(jīng)系統(tǒng)異常，50%左右的患兒存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。因此，對(duì)年齡小于6歲的CPP女孩以及所有男性性早熟患兒均應(yīng)常規(guī)行頭顱MRI檢查[15,16]。6～8歲的CPP女孩是否均需行頭顱MRI檢查尚有爭(zhēng)議，但對(duì)有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)或快速進(jìn)展型的患兒則應(yīng)行頭顱MRI檢查[7,10]。 2．排除其他繼發(fā)性疾病： 在CPP的診斷過程中，還應(yīng)注意明確性早熟是否繼發(fā)于下列疾病。(1)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥 本病大多為21羥化酶缺乏，是導(dǎo)致男孩外周性性早熟的最常見原因。表現(xiàn)為陰莖增大、增粗，陰囊色素沉著，睪丸容積不大或睪丸容積與陰莖發(fā)育水平不一致。早期身高增長(zhǎng)加速，骨齡提前顯著。血17羥孕酮、硫酸脫氫表雄酮、雄烯二酮、睪酮水平升高。長(zhǎng)期未經(jīng)診斷治療者可轉(zhuǎn)變?yōu)镃PP。 (2)McCune-Albright綜合征 又稱多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良，多見于女性，是由于Gs基因缺陷所致[17]。本綜合征以性早熟、皮膚咖啡斑、多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良三聯(lián)征為特點(diǎn)。多數(shù)患兒可僅表現(xiàn)有一種或兩種體征，可伴有垂體、甲狀腺和腎上腺等內(nèi)分泌異常，還可出現(xiàn)卵巢單側(cè)囊腫。但其性發(fā)育過程與CPP不同，常先有陰道出血發(fā)生；乳頭、乳暈著色深；血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下；GnRH激發(fā)試驗(yàn)呈外周性性早熟。隨病程進(jìn)展，部分可轉(zhuǎn)化為CPP。 (3)家族性男性限性性早熟(familial male-limited precocious puberty) 本病是由于LH受體激活突變所致，呈家族性[18]。患兒2～3歲時(shí)出現(xiàn)睪丸增大，睪酮水平明顯增高，骨齡明顯增速，但LH對(duì)GnRH刺激無反應(yīng)。隨病程進(jìn)展可轉(zhuǎn)變?yōu)镃PP。 (4)原發(fā)性甲狀腺功能減低癥 本病繼發(fā)CPP可能和HPGA調(diào)節(jié)紊亂有關(guān)。甲低時(shí)，下丘腦分泌TRH增加，由于分泌TSH的細(xì)胞與分泌泌乳素(PRL)、LH、FSH的細(xì)胞具有同源性，TRH不僅促進(jìn)垂體分泌TSH增多，同時(shí)也促進(jìn)PRL和LH、FSH分泌。也有學(xué)者認(rèn)為FSH和TSH的糖蛋白受體結(jié)構(gòu)相似，甲低時(shí)升高的TSH可產(chǎn)生類FSH樣作用[19,20]?；純号R床出現(xiàn)性早熟的表現(xiàn)，如女孩出現(xiàn)乳房增大、泌乳和陰道出血等，但不伴有線性生長(zhǎng)加速及骨齡增長(zhǎng)加快。嚴(yán)重而長(zhǎng)期未經(jīng)治療者可轉(zhuǎn)變?yōu)镃PP。 三、鑒別診斷 CPP應(yīng)注意與外周性性早熟及不完全性性早熟相鑒別。女孩CPP特別應(yīng)注意與單純?nèi)榉吭绨l(fā)育相鑒別。 單純?nèi)榉吭绨l(fā)育為女孩不完全性性早熟，好發(fā)于2歲前的女童。除乳房發(fā)育外，不伴有其他性發(fā)育的征象，無生長(zhǎng)加速和骨骼發(fā)育提前，不伴有陰道出血。血清雌二醇和FSH基礎(chǔ)值常輕度增高。一般認(rèn)為乳房早發(fā)育是一種良性、自限性過程，但有約15%左右的患兒會(huì)發(fā)展成CPP[21,22]。故對(duì)單純?nèi)榉吭绨l(fā)育的患兒應(yīng)注意追蹤檢查，常規(guī)隨訪性激素水平、生長(zhǎng)速率、骨齡進(jìn)展等。 【CPP的治療】 一、病因治療 對(duì)繼發(fā)性CPP，應(yīng)強(qiáng)調(diào)同時(shí)進(jìn)行病因治療。有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的CPP可考慮手術(shù)或放療，如鞍區(qū)腫瘤特別是出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的腫瘤多需手術(shù)；但對(duì)非進(jìn)行性損害的顱內(nèi)腫瘤或先天異常，如下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤或蛛網(wǎng)膜囊腫等，則宜謹(jǐn)慎處理。對(duì)繼發(fā)于其他疾病的CPP應(yīng)同時(shí)針對(duì)原發(fā)病治療。 二、GnRHa治療 特發(fā)性CPP的治療目的是抑制性發(fā)育進(jìn)程，延緩骨骼過快成熟和改善最終成人身高，避免心理行為問題。目前國(guó)內(nèi)外普遍采用GnRHa治療CPP，并取得較好臨床效果。 1．治療范圍： CPP的治療首先應(yīng)明確治療范圍，并非所有CPP患兒均需要GnRHa治療。 GnRHa治療指征[10,23]：(1)CPP(快進(jìn)展型)：性早熟患兒骨骼成熟和第二性征發(fā)育加速顯著(超過線性生長(zhǎng)加快程度)；(2)預(yù)測(cè)成人身高受損者：預(yù)測(cè)成人身高＜3百分位數(shù)或＜遺傳靶身高，骨齡身高＜身高的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(–2s)；(3)快進(jìn)展型青春期：在性早熟界定年齡后開始出現(xiàn)性發(fā)育，但性發(fā)育進(jìn)程及骨骼成熟迅速，可影響最終成人身高者；(4)出現(xiàn)與性早熟直接相關(guān)的心理行為問題。 慢進(jìn)展型性早熟以及骨齡雖然提前，但生長(zhǎng)速率亦高于正常，預(yù)測(cè)成人身高無明顯受損的CPP患兒，則不需立即治療，應(yīng)定期復(fù)查身高和骨齡變化，隨時(shí)評(píng)估治療的必要性。 在預(yù)期成年身高評(píng)估時(shí)應(yīng)注意，目前國(guó)內(nèi)外普遍采用Bayley-Pinneau法進(jìn)行身高預(yù)測(cè)，但資料顯示該方法可能高估了性早熟患兒的預(yù)測(cè)身高[10]。 2．GnRHa的藥物種類： GnRHa是將天然GnRH分子中第6個(gè)氨基酸，即甘氨酸置換成D-色氨酸、D-絲氨酸、D-組氨酸或D-亮氨酸而成的長(zhǎng)效合成激素。目前有曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、戈舍瑞林(Goserelin)和組氨瑞林(Histrelin)等幾種藥物，其藥效是天然GnRH的15～200倍[23]。制劑有3.75 mg的緩釋劑(每4周肌肉注射或皮下注射)、11.25 mg的長(zhǎng)效緩釋劑(每3個(gè)月注射1次)等。國(guó)內(nèi)以3.75 mg的曲普瑞林和亮丙瑞林制劑最為常用。 GnRHa的作用機(jī)制是與垂體前葉促性腺細(xì)胞的GnRH受體結(jié)合，開始可短暫促進(jìn)LH、FSH一過性釋放增多("點(diǎn)火效應(yīng)")，繼而使垂體靶細(xì)胞相應(yīng)受體發(fā)生下降調(diào)節(jié)，抑制垂體-性腺軸，使LH、FSH和性腺激素分泌減少，從而控制性發(fā)育進(jìn)程，延遲骨骼成熟。 3．GnRHa治療方案： 關(guān)于GnRHa的用藥劑量及用藥方案，目前國(guó)內(nèi)外缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。 國(guó)內(nèi)推薦緩釋劑首劑3.75 mg，此后劑量為80～100 μg/(kg·4周)，或采用通常劑量3.75 mg，每4周注射1次?？筛鶕?jù)性腺軸功能抑制情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。不同藥物制劑選擇劑量有所不同[2,3]。文獻(xiàn)報(bào)道曲普瑞林的給藥劑量為60～160 μg/(kg·4周)；亮丙瑞林的治療劑量為30～180 μg/(kg·4周)，甚至可達(dá)350 μg/(kg·4周)[7,10,23]。 應(yīng)用GnRHa治療CPP患兒強(qiáng)調(diào)個(gè)體化原則。應(yīng)采用國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的CPP適應(yīng)證藥物，并根據(jù)藥物的種類、劑型和注射方式等采用個(gè)體化治療方案?？砂凑债?dāng)?shù)厮幬锕?yīng)情況和醫(yī)生的用藥經(jīng)驗(yàn)選用制劑。 GnRHa每4周注射1次可充分抑制大部分CPP患兒的HPGA功能。個(gè)別控制不良的患兒可能需要縮短用藥間期或超過標(biāo)準(zhǔn)劑量[7,10,23]，但宜謹(jǐn)慎，并注意進(jìn)一步評(píng)估診斷及病情。 4．治療監(jiān)測(cè)： GnRHa治療過程中，應(yīng)每3個(gè)月監(jiān)測(cè)性發(fā)育情況、生長(zhǎng)速率、身高標(biāo)準(zhǔn)差積分(HtSDS)、激素水平等；每半年監(jiān)測(cè)1次骨齡。治療過程中可監(jiān)測(cè)任意或激發(fā)后的促性腺激素和性激素水平，以評(píng)估性腺軸抑制情況，但監(jiān)測(cè)方法目前尚未形成共識(shí)[10,11,12]。 診斷明確而暫不需特殊治療的CPP患兒仍應(yīng)定期監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)速率、骨齡等變化并進(jìn)行評(píng)估，必要時(shí)可考慮GnRHa治療。 治療有效的指標(biāo)：生長(zhǎng)速率正?；蛳陆?；乳腺組織回縮或未繼續(xù)增大；男孩睪丸容積減小或未繼續(xù)增大；骨齡進(jìn)展延緩；HPGA處于受抑制狀態(tài)[10,12,23]。 治療過程中若出現(xiàn)以下幾種情況，則應(yīng)注意認(rèn)真評(píng)估診斷，排除其他疾病[10]。(1)在GnRHa治療過程中出現(xiàn)陰道出血。部分CPP患兒第一次GnRHa注射后可出現(xiàn)陰道出血，與GnRHa的"點(diǎn)火效應(yīng)"有關(guān)。治療后期的陰道出血可能與HPGA功能抑制不良有關(guān)，但同時(shí)應(yīng)重新評(píng)估診斷是否正確，注意排除腫瘤等疾病[6]；(2)生長(zhǎng)速率顯著下降(≤2SDS)；(3)骨齡進(jìn)展迅速。另外，陰毛出現(xiàn)或進(jìn)展通常代表腎上腺功能初現(xiàn)，并不一定意味治療失敗。 GnRHa治療對(duì)HPGA的抑制作用已獲得公認(rèn)，但關(guān)于GnRHa治療改善CPP終身高及身高獲益的報(bào)道不一[24,25,26,27]。國(guó)外研究顯示6歲以前開始以GnRHa治療的性早熟女孩身高獲益較多[25]。但也有長(zhǎng)期隨訪至終身高的研究發(fā)現(xiàn)，終身高或治療后身高的獲益與年齡無明顯相關(guān)性[26]。 在GnRHa治療過程中，治療半年后特別是治療1年后患兒出現(xiàn)生長(zhǎng)速率下降，部分患兒甚至出現(xiàn)明顯生長(zhǎng)減速。生長(zhǎng)減速的具體機(jī)制不明，可能是GnRHa干擾和抑制了相關(guān)的生長(zhǎng)調(diào)控層面，包括生長(zhǎng)激素-胰島素樣生長(zhǎng)因子1(GH/IGF1)軸的改變；過早暴露于雌激素而致生長(zhǎng)板局部的改變；GnRHa對(duì)生長(zhǎng)因子受體(growth factor receptor)通路的影響等[28,29,30]。因尚缺乏大樣本長(zhǎng)期對(duì)照臨床研究資料，目前不建議常規(guī)聯(lián)用基因重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)治療。對(duì)預(yù)測(cè)成人身高嚴(yán)重受損者可考慮應(yīng)用rhGH，但需密切監(jiān)測(cè)。 5．GnRHa停藥時(shí)機(jī)[10,23]： 取決于治療目的。以改善成年身高為目的者治療一般宜持續(xù)2年以上；骨齡12～13歲(女孩12歲，男孩13歲)。 停藥可酌情考慮患兒及其家長(zhǎng)的愿望，醫(yī)生需進(jìn)行謹(jǐn)慎評(píng)估。但缺乏相應(yīng)固定的停藥指標(biāo)，如骨齡、年齡、生長(zhǎng)速率、治療療程、身高、遺傳靶身高等。骨齡并非合適的單一停藥指標(biāo)，骨齡12歲可出現(xiàn)在不同年齡的CPP患兒中，以骨齡評(píng)價(jià)治療后身高的獲益也并不可靠。 GnRHa的治療方案宜個(gè)體化，停藥應(yīng)考慮到身高的滿意度、依從性、生活質(zhì)量以及性發(fā)育與同齡人同期發(fā)育的需求。 6．安全性監(jiān)測(cè)： GnRHa治療過程中偶爾出現(xiàn)皮疹、潮紅、頭痛，但通常短暫輕微，不影響治療。10%～15%的患兒可出現(xiàn)局部反應(yīng)，過敏反應(yīng)非常罕見[23]。部分患兒首次應(yīng)用GnRHa治療3～7 d后可出現(xiàn)少量陰道出血，與GnRHa的"點(diǎn)火效應(yīng)"導(dǎo)致短暫雌激素水平增高、濾泡生長(zhǎng)、囊泡形成有關(guān)[6]。長(zhǎng)期治療安全性良好。 (1)生殖系統(tǒng)功能 文獻(xiàn)報(bào)道GnRHa治療不影響卵巢功能及生殖功能。停藥后HPGA功能迅速恢復(fù)，促性腺激素以及雌激素水平升高，子宮、卵巢恢復(fù)發(fā)育。停藥后2～61個(gè)月(平均12～16個(gè)月)可出現(xiàn)月經(jīng)初潮，且60%～90%的患者出現(xiàn)規(guī)律的月經(jīng)周期，與正常女孩無顯著差異，未見有不育的報(bào)道[10,31,32,33]。最新大樣本橫向研究顯示，GnRHa治療的CPP患者成年后生育情況與正常對(duì)照組相似，自然受孕情況與正常相近。而未經(jīng)治療的CPP患者成年期更易發(fā)生生育問題，需要促排卵或應(yīng)用輔助生殖技術(shù)的比例明顯高于正常對(duì)照組以及經(jīng)GnRHa治療的CPP患者[32]。 (2)體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI) 已有資料顯示，女孩早發(fā)育或性早熟與超重、肥胖相關(guān)。部分CPP女孩在診斷及治療之初，BMI即高于正常平均值，長(zhǎng)期GnRHa治療不會(huì)加重肥胖趨勢(shì)，BMI的SDS或百分位數(shù)無明顯變化。 與正常女孩相比，明顯超重的CPP女孩，發(fā)生2型糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，但并非GnRHa治療所致。早發(fā)育特別是12歲前出現(xiàn)初潮增加了成人期肥胖、2型糖尿病、心血管疾病及某些癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6]。 (3)多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS) 關(guān)于CPP女孩GnRHa治療后高雄激素及PCOS的發(fā)生，文獻(xiàn)報(bào)道不一[32,33,34,35]。 有研究顯示GnRHa治療可能增加CPP患者高雄激素和PCOS的發(fā)生率[34]。但也有研究認(rèn)為CPP治療后高雄激素的表現(xiàn)雖高于對(duì)照組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。嬰兒期體重快速增加與初潮年齡早及卵巢高雄激素有關(guān)[6]。而最新大樣本橫向研究顯示CPP患者的高雄激素狀態(tài)與是否經(jīng)過GnRHa治療無關(guān)，未經(jīng)治療的CPP患者成年后更易出現(xiàn)高雄激素引起的癥狀，如痤瘡、多毛，伴有不規(guī)則月經(jīng)等[32]。對(duì)性早熟女孩的盆腔B超研究發(fā)現(xiàn)，CPP女孩在診斷時(shí)，其子宮、卵巢通常增大；在開始治療3個(gè)月后，子宮、卵巢的容積可降至正常范圍；停止治療后，子宮卵巢的容積仍在正常范圍，且未發(fā)現(xiàn)多囊卵巢的特征。在停止GnRHa治療后隨訪平均12年的研究發(fā)現(xiàn)，與健康女性相比，CPP治療后女孩PCOS的發(fā)生率未見增加[35]。 在一般人群中，PCOS的發(fā)生率為5%～10%，而CPP女孩中PCOS的發(fā)生率為0～12%[34,36]。研究認(rèn)為腎上腺功能早現(xiàn)和兒童期胰島素抵抗是PCOS潛在的風(fēng)險(xiǎn)因子，當(dāng)這些風(fēng)險(xiǎn)因子與CPP同時(shí)存在時(shí)，是否最終會(huì)增加PCOS的風(fēng)險(xiǎn)并不確定。也有認(rèn)為性早熟是部分PCOS患者的首發(fā)表現(xiàn)[6,10,23]。 (4)骨密度(bone mineral density, BMD) CPP患兒在診斷時(shí)其BMD的值常有增加。在GnRHa治療期間，由于卵巢功能受抑制導(dǎo)致骨礦物質(zhì)的獲得受限，但BMD值沒有變化或輕微降低，且治療停止后，骨礦物質(zhì)含量很快恢復(fù)[7,10,23]。 (5)脂代謝 有文獻(xiàn)顯示CPP女孩診斷時(shí)即存在空腹胰島素、甘油三酯、低密度脂蛋白及膽固醇水平升高，而胰島素敏感性、高密度脂蛋白/總膽固醇水平下降。而且性發(fā)育開始的年齡越早，上述脂代謝的異常越明顯[37]。治療過程中，部分患兒脂代謝的異?？赡芨用黠@，但也有文獻(xiàn)顯示上述改變可能與肥胖本身相關(guān)。 (6)社會(huì)心理影響 流行病學(xué)研究表明早發(fā)育更易引起功能性表現(xiàn)(如胃痛、頭痛、關(guān)節(jié)痛等)、抑郁癥狀、性接觸等心理行為問題。女孩易出現(xiàn)酗酒、超重、性行為等。男孩則更易出現(xiàn)吸毒等冒險(xiǎn)或犯罪行為。但性早熟患兒應(yīng)用GnRHa治療對(duì)社會(huì)心理行為的影響并不確定[10,23]。 7．非CPP領(lǐng)域的GnRHa應(yīng)用 以下情況不推薦常規(guī)應(yīng)用GnRHa[7,10]。 (1)惡性腫瘤化療的遠(yuǎn)期影響可致不育。但不建議兒童化療過程中應(yīng)用GnRHa保護(hù)性腺功能。 (2)單獨(dú)應(yīng)用GnRHa對(duì)正常年齡開始性發(fā)育的特發(fā)性矮身材和小于胎齡兒改善最終成人身高的作用有限，不建議應(yīng)用。 (3)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥預(yù)測(cè)身高嚴(yán)重受損時(shí)，單獨(dú)應(yīng)用GnRHa或聯(lián)合rhGH治療的療效，尚需進(jìn)一步大樣本研究。 三、GnRH拮抗劑(GnRH antagonists) GnRH拮抗劑直接作用于垂體的GnRH受體，因不具有"點(diǎn)火效應(yīng)"，且停藥后對(duì)性腺軸的抑制作用可很快恢復(fù)，應(yīng)具有較好的前景。目前仍在開發(fā)研究中[7]。 總之，CPP的診斷宜根據(jù)患兒的起病年齡、癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查等按照臨床診斷、病因診斷、鑒別診斷的步驟進(jìn)行，其中病因診斷尤為重要。CPP的治療首先為病因治療，同時(shí)應(yīng)明確并非所有CPP患兒均需要GnRHa治療。GnRHa治療應(yīng)嚴(yán)格掌握指征，采用個(gè)體化治療方案，并在治療過程中密切關(guān)注性發(fā)育進(jìn)程、生長(zhǎng)情況及安全性監(jiān)測(cè)，確保用藥的有效性與安全性。 (梁雁 杜敏聯(lián) 羅小平 執(zhí)筆) 參加本共識(shí)制定的專家 參加本共識(shí)制定的專家(按姓氏拼音排序)：陳臨琪(蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院)；陳瑞敏(福州兒童醫(yī)院)；陳少科(廣西婦幼保健院)；成勝權(quán)(第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院)；程昕然(成都市婦女兒童中心醫(yī)院)；董國(guó)慶(南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳婦幼保健院)；董治亞(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)；杜紅偉(吉林大學(xué)第一醫(yī)院)；杜敏聯(lián)(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；傅君芬(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院)；鞏純秀(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院)；顧學(xué)范(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院)；何璽玉(軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院307醫(yī)院)；黃永蘭(廣州市婦女兒童醫(yī)療中心)；李桂梅(山東省立醫(yī)院)；李輝(首都兒科研究所)；李嬪(上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院)；李堂(青島大學(xué)附屬醫(yī)院)；梁黎(浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；梁立陽(yáng)(中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院)；梁雁(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院)；劉戈力(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)；羅飛宏(復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院)；羅小平(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院)；馬華梅(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；邱正慶(北京協(xié)和醫(yī)院)；王偉(鄭州大學(xué)附屬第三醫(yī)院)；衛(wèi)海燕(鄭州市兒童醫(yī)院)；辛穎(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院)；熊暉(北京大學(xué)第一醫(yī)院)；楊凡(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院)；楊艷玲(北京大學(xué)第一醫(yī)院)；楊玉(江西省兒童醫(yī)院)；葉軍(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院)；于寶生(南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院)；張璧濤(香港大學(xué)瑪麗醫(yī)院)；張星星(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院)；張知新(北京中日友好醫(yī)院)；朱岷(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院)2022年01月13日441
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王旭艷主任醫(yī)師 咸陽(yáng)彩虹醫(yī)院 小兒內(nèi)分泌遺傳代謝科 性早熟是兒科內(nèi)分泌系統(tǒng)常見疾病之一，2015年統(tǒng)計(jì)發(fā)病率約為 1/5000-1/10000，且呈上升趨勢(shì)。另外有數(shù)據(jù)顯示，隨著生活條件的好轉(zhuǎn)，男孩女孩的發(fā)育年齡每10年提前3～4個(gè)月。此外人們對(duì)于性早熟的關(guān)注度越來越高，這也從某些方面解釋了為什么性早熟接診量逐年升高。 什么是性早熟？臨床是指女童8歲前、男童9歲前出現(xiàn)第二性征即為性早熟。主要表現(xiàn)為女孩出現(xiàn)乳房增大或者初潮在10歲前發(fā)生，男孩出現(xiàn)睪丸容積增大等。青春發(fā)育是一個(gè)連續(xù)變化的復(fù)雜過程，整體評(píng)估需要從時(shí)間性、方向性和節(jié)律性幾個(gè)方面展開，最終確定是否治療以及選擇何種治療方案。所以性早熟的評(píng)估需要考慮年齡，但不僅限于年齡。 當(dāng)我們面對(duì)性早熟患兒時(shí)，首先我們需要明確性早熟的危害以及我們的治療目的，然后再根據(jù)患兒的起病年齡、性早熟的類型、進(jìn)展速度以及造成的不良影響進(jìn)行綜合評(píng)估，制定個(gè)體化的治療方案。 性早熟有哪些危害呢？第一，孩子往往身體成熟了但心理還沒有成熟，面對(duì)過早的性發(fā)育，甚至月經(jīng)來潮時(shí)，會(huì)產(chǎn)生恐懼的心理，會(huì)有自卑感，不愿與他人交往，導(dǎo)致終生的性心理或行為異常等。第二，由于性激素水平提前或異常增高，導(dǎo)致孩子骨齡加速增長(zhǎng)，骨骺線提前閉合，從而導(dǎo)致這些孩子的成年身高往往偏矮。與此同時(shí),這些孩子剛開始由于早發(fā)育，身高反而比同齡的孩子高，家長(zhǎng)往往并不會(huì)意識(shí)到最終身高會(huì)有問題，甚至盲目樂觀。等意識(shí)到生長(zhǎng)明顯減速甚至停止生長(zhǎng)時(shí)，悔之晚矣。第三，一些性早熟孩子需要注意是否有器質(zhì)性疾病，如顱內(nèi)腫瘤、性腺腫瘤等所致。出現(xiàn)性早熟征象的男孩子要特別注意，病理性原因的可能性更高。對(duì)于這些孩子們來講，如果不及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療腫瘤，貽誤診治的良機(jī)，后果將非常嚴(yán)重。另外有研究發(fā)現(xiàn)，早熟的孩子假如不進(jìn)行治療，等到成年以后，生殖系統(tǒng)相關(guān)腫瘤的發(fā)生率可能就會(huì)增長(zhǎng)，比如卵巢癌、宮頸癌、乳腺癌等，還有諸如不孕不育等生殖領(lǐng)域的問題也會(huì)越來越多。 那么性早熟包含哪些類型，不同類型的性早熟應(yīng)該怎樣治療呢？性早熟分為三大類，包括中樞性性早熟、外周性性早熟和部分性性早熟。中樞性性早熟是通常所說的真性早熟，下丘腦-垂體-性腺軸已經(jīng)啟動(dòng)，發(fā)育過程序貫性進(jìn)行，直至生殖系統(tǒng)成熟。首先需明確是否存在器質(zhì)性病變（比如下丘腦、垂體腫瘤、繼發(fā)性腦積水等），尤其是針對(duì)男孩以及起病年齡較小的女孩，一旦發(fā)現(xiàn)對(duì)癥治療。排除器質(zhì)性病變后，除了慢進(jìn)展型以外的中樞性性早熟，基本都是需要抑制治療。外周性性早熟一般又稱為非促性腺激素依賴性性早熟，下丘腦-垂體-性腺軸沒有啟動(dòng)，但是性激素水平有升高，有內(nèi)外生殖器官非序貫性發(fā)育。外周性性早熟除了極少部分因外源性性激素導(dǎo)致以外，基本上都存在器質(zhì)性病變（比如腫瘤、CAH、家族性男性性早熟、MAS綜合征等），所以需要針對(duì)不同的病因?qū)ΠY治療。同時(shí)需要?jiǎng)討B(tài)監(jiān)測(cè)有無繼發(fā)引起中樞性性早熟。部分性性早熟又稱變異型性早熟， 部分會(huì)有一過性或間歇性下丘腦-垂體-性腺軸啟動(dòng)，但僅表現(xiàn)某一性征的間歇性發(fā)育而無進(jìn)行性進(jìn)展，亦被認(rèn)為是性早熟的一種良性類型。臨床可出現(xiàn)不同表型，如單純?nèi)榉吭绨l(fā)育、單純陰毛早發(fā)育和單純?cè)绯醭?。不一定需要治療，但一定要定期?fù)查，監(jiān)測(cè)有無進(jìn)行性病理改變。 當(dāng)然，器質(zhì)性病變所導(dǎo)致的性早熟畢竟占少數(shù)，所以如果我們遇到性早熟的問題，不要過度焦慮緊張，先找正規(guī)醫(yī)院專科醫(yī)生正確評(píng)估后再結(jié)合個(gè)體制定適合的治療方案。2022年01月12日1191
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肖延風(fēng)主任醫(yī)師 西安交大二附院 小兒內(nèi)科 女兒8歲就來了月經(jīng)， 會(huì)不會(huì)是性早熟呢？ 我和孩子爸爸都不高， 孩子才9歲比同齡人高一頭？ 孩子最近一年突然長(zhǎng)了接近10厘米， 正常嗎？ ...... 孩子這些情況是不是發(fā)育提前的性早熟呢？ 怎樣發(fā)現(xiàn)孩子是否性早熟？ 女童在8歲前乳房發(fā)育或10歲前月經(jīng)來潮，男童在9歲前出現(xiàn)睪丸體積增大、胡須喉結(jié)等，屬于性早熟。比較常見的是孩子6-8歲期間出現(xiàn)，在此期間容易受到外界及自身因素影響，導(dǎo)致性早熟。 性早熟的危害 1、成年終身高受損：性早熟的孩子往往骨齡進(jìn)展快，從而骨骺提前閉合，孩子生長(zhǎng)時(shí)間縮短，導(dǎo)致成年后個(gè)子不高。 2、與年齡不相應(yīng)的心理行為問題，如早初潮對(duì)心理的影響。 3、社會(huì)問題：性行為、性侵犯等。 4、性激素過早作用的遠(yuǎn)期影響：如成年后子宮、乳腺、睪丸等腫瘤發(fā)生率較正常人群偏高。 5、其他：代謝風(fēng)險(xiǎn)，如肥胖、高血糖、高血脂。 生活中應(yīng)注意什么？ 1、不要讓孩子接觸有性激素的藥物。 2、不要給孩子亂吃補(bǔ)品。很多大家認(rèn)為高蛋白的食物，比如什么蠶蛹啊、蜂王漿啊、牛初乳啊，其實(shí)和普通的蛋白從營(yíng)養(yǎng)上沒什么本質(zhì)區(qū)別，對(duì)于孩子來說要謹(jǐn)慎使用。 3、適當(dāng)?shù)目刂骑嬍?。肥胖是?dǎo)致孩子性早熟的重要因素。少吃甜食、少喝含糖飲料、少吃油脂高的食物、多運(yùn)動(dòng)、保持健康體型。 4、保持良好的睡眠。不要使用小夜燈，避免引起孩子生長(zhǎng)激素紊亂。光照還會(huì)抑制褪黑素的分泌，影響睡眠質(zhì)量。 5、避免不適齡的信息刺激。這里特意提醒愛追劇的媽媽，一些言情劇還是別和孩子分享了，孩子長(zhǎng)期接觸，下丘腦垂體神經(jīng)反射就被反復(fù)刺激，也會(huì)容易性早熟。2021年12月07日1031
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陳瑤主治醫(yī)師 上海兒童醫(yī)學(xué)中心 內(nèi)分泌遺傳代謝科 隨著物質(zhì)水平的提高，大家可以明顯感覺到孩子們的發(fā)育一代更比一代早，那早到什么程度算性早熟呢？女孩八歲前開始出現(xiàn)發(fā)育，或男孩九歲前開始出現(xiàn)發(fā)育就稱為性早熟。那么提到性早熟，大家生活中可能也有這樣的感覺，很明顯是女孩多于男孩，那為什么陳醫(yī)生還說性早熟他重男輕女呢？事實(shí)上是這樣的，女孩的性早熟他雖然多，但是啊，90%左右，經(jīng)過一系列的檢查都沒有查到任何的病因，也排除了腫瘤，這種我們稱之為特發(fā)性的性早熟。 但是南海就沒有那么幸運(yùn)了，50%左右的南海性早熟，經(jīng)過一系列的檢查呀，發(fā)現(xiàn)可能是由于各種腫瘤所引起的，所以為什么女孩性早熟多，但是他的病情反而在男孩更重？陳醫(yī)生稱他為重男輕女。關(guān)注陳媽媽，了解更多兒童內(nèi)分泌科普知識(shí)。2021年12月03日619
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張欣副主任醫(yī)師 北京大學(xué)首鋼醫(yī)院 兒科 受今年疫情的影響，孩子們?cè)诩疑暇W(wǎng)課，活動(dòng)量少，很多孩子一假期長(zhǎng)了10多斤，不僅肚子腆起來了，小乳房也鼓起來了，結(jié)果在下半年生長(zhǎng)發(fā)育門診呈現(xiàn)了井噴事態(tài)。每天都會(huì)接診看早熟的病人。這不，今天又接到我們醫(yī)院一個(gè)主任發(fā)來的微信，說她女兒的同學(xué)想找我看一下骨齡。 當(dāng)天下午，那位打過招呼的媽媽帶著她的女兒走進(jìn)了我的診室，我問那位媽媽“您家孩子多大了？現(xiàn)在多高??？來月經(jīng)了嗎？”，媽媽從容地說“我閨女馬上12歲了，身高153cm了，這個(gè)月剛來月經(jīng)，所以我想拍個(gè)骨齡看看她能不能長(zhǎng)到170啊？”我又詢問了媽媽和爸爸的身高，我笑著和那位媽媽說“孩子的遺傳靶身高在165cm左右，長(zhǎng)到160cm應(yīng)該不是問題，您就讓孩子順其自然唄。”可那位媽媽看來并不滿意，這的確是大部分家長(zhǎng)的想法，都想讓孩子的身高超過自己。 當(dāng)我看到那個(gè)孩子的骨齡時(shí)，我馬上收回了笑容，“您家孩子可能155cm都長(zhǎng)不到，她的骨骺已經(jīng)閉上了”，“什么？怎么可能？”媽媽顯然無法接受這個(gè)事實(shí)，就連我這個(gè)醫(yī)生也覺得不可思議，那個(gè)孩子青春期發(fā)育的時(shí)間很正常，而且父母的身高都很高，家族里面也沒有矮身材的直系親屬，我也想弄明白這是為什么？難道這個(gè)孩子之前一點(diǎn)預(yù)警信號(hào)都沒有嗎？ 隨后和媽媽交談的過程中，我明顯感覺到這位母親很強(qiáng)勢(shì)，對(duì)孩子的要求比較高，而且這個(gè)孩子去年一整年都和媽媽在國(guó)外生活，壓力比較大，而且那一天幾乎都沒長(zhǎng)個(gè)，再一詢問，孩子8個(gè)月前曾經(jīng)有過一次陰道出血，媽媽并沒有在意。我也只能安慰那個(gè)媽媽“人本來就是有高有矮，女孩長(zhǎng)到150以上就不是矮小了，合理飲食多運(yùn)動(dòng)，早睡覺，孩子可能還會(huì)再高一些”。目送那對(duì)母女離開診室，我也深深的嘆了口氣！這個(gè)女孩指骨的骨骺已經(jīng)融合，再想長(zhǎng)高機(jī)會(huì)渺茫。如果不死心可以拍一個(gè)膝關(guān)節(jié)X線，看還有沒有機(jī)會(huì)。 到底什么是骨齡呢？骨齡是反映孩子實(shí)際年齡的一項(xiàng)指標(biāo)，我們?cè)谂R床中經(jīng)常用它來評(píng)定孩子還有多少長(zhǎng)個(gè)的空間，也經(jīng)常會(huì)有家長(zhǎng)來找我們測(cè)骨齡，預(yù)測(cè)成年身高。人的年齡分生活年齡和生物年齡，生活年齡即日歷年齡，生物年齡指的是骨齡，骨齡是反映個(gè)體發(fā)育水平和成熟程度比較精確的指標(biāo)。骨齡相對(duì)于實(shí)際年齡的提前或落后能決定兒童的生長(zhǎng)類型，對(duì)成年身高、女孩月經(jīng)初潮、體型等有重要影響。臨床中采用左手正位X線片來判定骨齡。骨齡與實(shí)際年齡差在±1為正常。 性早熟是指女孩8歲以前乳房發(fā)育或10歲之前月經(jīng)初潮，男孩9歲以前出現(xiàn)睪丸增大我們考慮是性早熟。但還有一些孩子雖然不是性早熟，但預(yù)計(jì)她的成年身高低于她的遺傳靶身高的2SD（標(biāo)準(zhǔn)差），也是需要早期處理的。文中的女孩如果在1年前能來醫(yī)院拍個(gè)骨齡片，早期發(fā)現(xiàn)骨齡比實(shí)際年齡提前1年以上，我們用GnRHa（促性腺激素釋放激素類似物）治療，還能抑制她性發(fā)育的進(jìn)程，改善她的成年終身高。 之所以寫這篇文章，是想給各位家長(zhǎng)敲一個(gè)警鐘，兒童的生長(zhǎng)發(fā)育是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，當(dāng)家長(zhǎng)發(fā)現(xiàn)孩子長(zhǎng)得慢了，一年長(zhǎng)不到5cm，或者8歲以前乳房發(fā)育了、10歲以前來月經(jīng)了，都建議帶孩子找專科醫(yī)生來評(píng)估是否為正常的發(fā)育。上面這個(gè)孩子她為什么骨齡進(jìn)展的如此之迅速，原因還有待進(jìn)一步挖掘，但有一點(diǎn)可以肯定，孩子的學(xué)習(xí)壓力大，不良的親子關(guān)系一定會(huì)起到推波助瀾的作用。所以在此我也給各位家長(zhǎng)一個(gè)忠告：良好的親子關(guān)系，健康的飲食習(xí)慣，充足的夜間睡眠以及合理運(yùn)動(dòng)一定會(huì)為孩子長(zhǎng)高助一臂之力！ 北京大學(xué)首鋼醫(yī)院兒科-張欣2021年11月15日533
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葛秀英主任醫(yī)師 臨沂市婦幼保健院 兒科 醫(yī)生，從五年級(jí)的時(shí)候就一米五五，結(jié)果到現(xiàn)在也還是一米五五，現(xiàn)在女兒剛不過八周歲，前兩天發(fā)現(xiàn)我發(fā)現(xiàn)一塊了，我就看女兒像我一樣，其實(shí)你的擔(dān)心是對(duì)的，性早熟的最大的特點(diǎn)就是先高后矮，因?yàn)樾栽缡焓切约に靥崆搬尫牛瑢?dǎo)致這個(gè)骨后提前閉合，然后別人的身高還在長(zhǎng)的時(shí)候呢，你的骨后已經(jīng)閉合了，那生長(zhǎng)期就縮短了，導(dǎo)致孩子呢，最終的一個(gè)身材矮小，所以呢，一定要提高警惕。2021年10月30日1152
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劉玉清副主任醫(yī)師 東直門醫(yī)院 兒科 什么是女童性早熟？ 女童性早熟是一種性發(fā)育提前，女孩8歲之前出現(xiàn)第二性征發(fā)育（如乳房發(fā)育、陰毛生長(zhǎng)），或10歲前月經(jīng)初潮。同時(shí)身高提前突增，骨骺加速閉合，最終導(dǎo)致身材矮小的一種內(nèi)分泌疾病。也就是“先長(zhǎng)后不長(zhǎng)”。來了例假就一點(diǎn)不長(zhǎng)了嗎？ 很多家長(zhǎng)把月經(jīng)初潮看成了性發(fā)育的開始，其實(shí)是性發(fā)育即將結(jié)束的標(biāo)志。 性發(fā)育是性激素起作用。剛剛發(fā)育的時(shí)候，性激素濃度低，促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育，但發(fā)育越成熟，性激素濃度越高，反而會(huì)抑制骨骼生長(zhǎng)，身高就會(huì)逐漸停止。據(jù)調(diào)查，女孩初潮后大多數(shù)身高再長(zhǎng)5cm左右就永遠(yuǎn)結(jié)束了。具體能長(zhǎng)多久，長(zhǎng)多少，還是需要根據(jù)骨齡來判斷。 所以，一旦月經(jīng)初潮，建議及時(shí)到醫(yī)院就診，不要錯(cuò)過了最后一個(gè)可以干預(yù)身高的時(shí)期。2021年09月04日1548
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董倩副主任醫(yī)師 首都醫(yī)科大學(xué)附屬首都兒童醫(yī)學(xué)中心 內(nèi)分泌科 1.確診中樞性性早熟，不治療有何危害？ 由于性發(fā)育過早，引起女孩早初潮；由于骨骼成熟較快，骨齡超過實(shí)際年齡而骨骺提前愈合，影響患兒的終身高；由于第二性征過早發(fā)育及性成熟，可能帶來相應(yīng)的心理問題或社會(huì)行為異常。 2.應(yīng)用GnRHa是會(huì)抑制身高增長(zhǎng)嗎？ 治療半年后特別是治療1年后患兒出現(xiàn)生長(zhǎng)速率下降，部分患兒甚至出現(xiàn)明顯生長(zhǎng)減速。生長(zhǎng)減速的具體機(jī)制不明，可能是GnRHa干擾和抑制了相關(guān)的生長(zhǎng)調(diào)控層面，包括生長(zhǎng)激素-胰島素樣生長(zhǎng)因子1軸的改變；過早暴露于雌激素而致生長(zhǎng)板局部的改變：GnRHa對(duì)生長(zhǎng)因子受體通路的影響等。 3.應(yīng)用GnRHa會(huì)影響生育嗎？ 文獻(xiàn)報(bào)道GnRHa治療不影響卵巢功能及生殖功能。停藥后HPGA功能迅速恢復(fù)，促性腺激素以及雌激素水平升高，子宮、卵巢恢復(fù)發(fā)育。停藥后2-61個(gè)月(平均12-16個(gè)月)可出現(xiàn)月經(jīng)初潮，且60％-90％的患者出現(xiàn)規(guī)律的月經(jīng)周期，與正常女孩無顯著差異，未見有不育的報(bào)道。 4.應(yīng)用GnRHa會(huì)讓孩子長(zhǎng)胖嗎？ 長(zhǎng)期GnRHa治療不會(huì)加重肥胖趨勢(shì)，BMI的SDS或百分位數(shù)無明顯變化。2021年08月28日980
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性早熟相關(guān)科普號(hào)
兒童發(fā)育行為科普號(hào)
寸麗蘋 副主任醫(yī)師
昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院
兒科
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王凌醫(yī)生的科普號(hào)
王凌 主任醫(yī)師
上海市東方醫(yī)院
婦產(chǎn)科
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管國(guó)濤醫(yī)生的科普號(hào)
管國(guó)濤 副主任醫(yī)師
山東省立醫(yī)院
小兒血液內(nèi)分泌科
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