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吳琳主治醫(yī)師 三二〇一醫(yī)院 兒科 近年來孩子的青春期發(fā)育提前成為了困擾家長及影響孩子身高發(fā)育的重要原因，第二性征發(fā)育提前一年的孩子成年終身高損失至少7cm。有報道顯示近年來孩子性早熟發(fā)病例明顯提升，我國性早熟的發(fā)病率已達到1%，大中城市發(fā)病例高于農(nóng)村，并有逐年增加的趨勢，而且出現(xiàn)青春期特征孩子的年齡也越來越小。導致性早熟增多的原因很多，主要有以下幾個方面： 1、生長發(fā)育的加速趨勢。隨著生活水平的提高，家庭生活條件及飲食營養(yǎng)物質(zhì)的改善，疾病減少等因素，孩子的生長發(fā)育加速，兒童及青少年普遍比上一代人身材高大，性發(fā)育及形成熟有提前趨勢。 2、攝入含有性激素的食物或誤服避孕藥物。 3、環(huán)境污染。由于洗滌劑、農(nóng)藥及塑料業(yè)制造廠向環(huán)境排放有害物質(zhì)及其分解物質(zhì)，自然界產(chǎn)生了一系列的環(huán)境類激素污染物。 4、社會心理因素。 5、肥胖和腫瘤。 什么是兒童性早熟，正常兒童的青春發(fā)育是怎么樣的呢？ 中樞性性早熟：指女童8歲前、男童9歲前出現(xiàn)第二性征，并具有與正常青春發(fā)育類同的下丘腦-垂體-性腺軸發(fā)動和性成熟的程序性過程的一種兒科內(nèi)分泌疾病。此類患者由于性發(fā)育過早，骨骼成熟較快，骨骺提早閉合，青春期持續(xù)時間短，多導致成年終身高低于普通人群。 中樞性性早熟病因： ????1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變：先天性（蛛網(wǎng)膜囊腫、腦積水、下丘腦錯構瘤、鞍上囊腫等）；后天性獲得病變（中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染后，下丘腦、垂體腫瘤，顱腦外傷、手術、化療、或放療后；暫時可逆性病變?nèi)缯嘉恍圆∽兓蚱渌蛞痫B內(nèi)壓升高性病損，或腦水腫緩解后發(fā)生性早熟）； ??????2、外周性性早熟轉(zhuǎn)變而來（先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、卵巢囊腫等）； ??????3、基因突變； ? 如何早期識別性早熟，避免孩子身高損失呢，首先我們來看看正常兒童第二性征發(fā)育的順序。 ????女孩：首先是乳房發(fā)育（可以先一側(cè)乳房發(fā)育，數(shù)月后另一側(cè)才開始發(fā)育），6個月后出現(xiàn)身高增長加速，其后才出現(xiàn)陰毛發(fā)育，腋毛逐漸出現(xiàn)，最后是月經(jīng)來潮。如果從乳房發(fā)育到孩子月經(jīng)來潮少于兩年，就要考慮快速進展型的發(fā)育進程，部分孩子需藥物干預。 ??????男孩：先是睪丸增大，繼而陰莖增大，身高增長加速，陰毛發(fā)育，出現(xiàn)腋毛，聲音低沉、出現(xiàn)胡須，當出現(xiàn)遺精則說明第二性征發(fā)育完成。一般在睪丸發(fā)育兩年才變聲和遺精，如果少于兩年，就要考慮快速進展型的發(fā)育進程，部分孩子需藥物干預。男孩第二性征發(fā)育相對隱匿，不容易被發(fā)現(xiàn)，這是許多家庭錯過治療時機的常見原因，很多家長發(fā)現(xiàn)孩子出現(xiàn)變聲和喉結才意識到孩子開始青春發(fā)育了，其實此時發(fā)育已接近尾聲，建議孩子父親可以定期給男孩子洗澡觀察孩子睪丸是否有變大、顏色變深等變化?；蜻M行骨齡檢查，更清楚、準確的了解孩子的發(fā)育年齡，杜絕性早熟的發(fā)生。 什么是骨齡檢查？ ????通過左手拍片檢查，參照TW計分法，為14塊掌指骨發(fā)育等級賦分，從而較準確的反映兒童的成年身高；及早了解兒童的生長發(fā)育潛力，以及性成熟的趨勢；協(xié)助診斷部分內(nèi)分泌疾病。骨齡是預測成年身高的重要依據(jù)。 ? 排除疾病因素，且不需要特殊治療的兒童如何通過科學方法預防性早熟及促進身高發(fā)育呢？ 1.?營養(yǎng)均衡：保持肉蛋奶的合理攝入；在兒科醫(yī)生指導下服用營養(yǎng)補充劑（如維生素D、鈣劑、鋅、鐵等）。 2.?合理飲食：避免過量攝如肉類食物，不吃生長周期短的動物肉質(zhì)；避免食用禽類脖子及內(nèi)臟。避免食用油炸食品；不吃反季蔬菜水果；避免服用促進性早熟的補品（牛初乳、蜂王漿、蛋白粉、花粉制劑、蠶蛹、雞胚、胎盤等）；不盲目補充鋅制劑。 3.?合理運動：多做摸高及跳躍類運動。 4.?科學睡眠，心情愉悅等。 5.?其他：避免孩子接觸避孕藥，不使用成人化妝品；避免視覺刺激：不要當孩子面談婚論嫁，禁止孩子觀看與性有關的書籍或影視資料；避免長時間的光線照射：夜燈、臺燈；避免使用劣質(zhì)塑料杯、奶瓶，不飲用暴曬后的瓶裝飲料等。2022年01月14日
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劉平定主任醫(yī)師 渭南市婦幼保健院 兒科 中樞性性早熟診斷與治療共識(2015) 中樞性性早熟(central precocious puberty, CPP)是指由于下丘腦-垂體-性腺軸(hypothalamic-pituitary-gonadal axis, HPGA)功能提前啟動而導致女孩8歲前，男孩9歲前出現(xiàn)內(nèi)外生殖器官快速發(fā)育及第二性征呈現(xiàn)的一種常見兒科內(nèi)分泌疾病。發(fā)病率約為1/5 000～1/10 000，女孩約為男孩的5～10倍[1]。其對機體的影響主要表現(xiàn)為：由于性發(fā)育過早，引起女孩早初潮；由于骨骼成熟較快，骨齡超過實際年齡而骨骺提前愈合，影響患兒的終身高；由于第二性征過早發(fā)育及性成熟，可能帶來相應的心理問題或社會行為異常。目前國內(nèi)外普遍應用促性腺激素釋放激素類似物(gonadotropin-releasing hormone analogs, GnRHa)治療CPP。數(shù)十年來，世界范圍內(nèi)青春期發(fā)育開始的年齡有逐漸提前趨勢，CPP的診斷與治療日益引起人們重視。為規(guī)范兒童CPP的診療，中華醫(yī)學會兒科學分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組早在2007年即制定了《中樞性(真性)性早熟診治指南》[2]。2010年衛(wèi)生部也組織制定了《性早熟診療指南(試行)》[3]。但關于CPP的診斷及GnRHa的臨床應用仍存在較多頗具爭議的問題，亟待解決。為此，中華醫(yī)學會兒科學分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組再次組織專家進行討論并達成以下共識，以指導兒科內(nèi)分泌醫(yī)師對CPP的診療。 【CPP的診斷】 一、臨床診斷 根據(jù)患兒出現(xiàn)第二性征的時間、癥狀、體征及實驗室檢查，首先確定患兒是否為CPP。 性早熟按HPGA功能是否提前啟動分為中樞性性早熟(GnRH依賴性、真性、完全性性早熟)、外周性性早熟(非GnRH依賴性、假性性早熟)和不完全性性早熟(部分性性早熟)。 CPP的診斷需符合以下標準[2,3]：(1)第二性征提前出現(xiàn)：女孩8歲前，男孩9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育。以女孩出現(xiàn)乳房結節(jié)，男孩睪丸容積增大為首發(fā)表現(xiàn)。(2)線性生長加速：年生長速率高于正常兒童。(3)骨齡超前：骨齡超過實際年齡1歲或1歲以上。(4)性腺增大：盆腔B超顯示女孩子宮、卵巢容積增大，且卵巢內(nèi)可見多個直徑＞4 mm的卵泡；男孩睪丸容積≥4 ml。(5)HPGA功能啟動，血清促性腺激素及性激素達青春期水平。 在臨床診斷過程中還應注意以下問題： 1．性早熟的年齡界定： 性早熟是指女孩在8歲前，男孩在9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育。近年來世界各地的調(diào)查顯示，乳腺發(fā)育的年齡呈現(xiàn)明顯提前趨勢，但初潮年齡僅略為提前，且具有種族和地域差異[4]。美國Lawson Wilkins兒科內(nèi)分泌學會建議將性早熟的年齡界定為白種女孩＜7歲，非裔女孩＜6歲，但存在爭議[5]。性發(fā)育開始的時間與遺傳、環(huán)境、肥胖等因素有關。因此，有學者提出性早熟的年齡界定應根據(jù)不同國家、不同種族的標準進行[6]。目前國內(nèi)外仍廣泛沿用既往年齡標準。 2．性發(fā)育的順序及進程： 性發(fā)育是一個連續(xù)的過程，且具有一定規(guī)律。CPP是由于HPGA功能提前啟動所致，性發(fā)育的順序與正常兒童基本一致。女孩青春期發(fā)育順序為：乳房發(fā)育，陰毛、外生殖器的改變，腋毛生長，月經(jīng)來潮。男孩性發(fā)育則首先表現(xiàn)為睪丸容積增大(≥4 ml時即標志青春期開始)，繼而陰莖增長增粗，陰毛、腋毛生長及聲音低沉、胡須，出現(xiàn)遺精。性發(fā)育的速度存在明顯個體差異。一般性發(fā)育過程可持續(xù)3～4年，女孩每個Tanner分期的進展歷時約1年。男孩Tanner分期進展與女孩類似，但從睪丸開始增大至遺精歷時比女孩稍長。 在性早熟的診斷過程中，對于典型的界定年齡(女孩8歲，男孩9歲)前出現(xiàn)性發(fā)育征象的患兒較易診斷，但在重視性發(fā)育開始年齡的同時，還應考慮性發(fā)育的順序及進程，性發(fā)育順序或進程異常，可為性早熟的不同表現(xiàn)。對進一步診斷和處理有重要提示意義。 性發(fā)育順序異常時需注意排除外周性性早熟、不完全性性早熟等。其中不完全性性早熟又稱變異型青春期(pubertal variants)，包括單純性乳房早發(fā)育(premature thelarche)、腎上腺功能早現(xiàn)(premature adrenarche)、單純性陰毛早現(xiàn)(premature pubarche)和單純性早初潮(premature menarche)。 性發(fā)育進程異常時，應警惕以下情況[7,8]：(1)慢進展型性早熟(slowly progressive precocious puberty)：部分兒童在界定年齡前(7～8歲)出現(xiàn)性發(fā)育征象，但性發(fā)育過程及骨齡進展緩慢，線性生長亦保持在相應百分位數(shù)。(2)快進展型青春期(rapidly progressive puberty)：部分兒童雖然在界定年齡后才開始出現(xiàn)性發(fā)育，但性發(fā)育進程迅速，從一個發(fā)育分期進展到下一分期的時間較短(＜6個月)。生長速率增加、骨骼成熟迅速，短期內(nèi)出現(xiàn)骨齡明顯超過實際年齡，由于骨骺早期愈合而影響最終成人身高。對慢進展型性早熟應堅持隨訪，必要時每半年復查骨齡，發(fā)現(xiàn)異常及時給予干預。對于快進展型青春期則可能需按性早熟方案處理。 3．生長加速： 在性發(fā)育的過程中可出現(xiàn)生長加速，一般女孩9～10歲，男孩11～12歲出現(xiàn)生長加速，但具有個體及種族差異，且與性發(fā)育分期相關。在Tanner Ⅱ～Ⅳ期，女孩出現(xiàn)生長加速的比例分別為40%、30%、20%，而男孩出現(xiàn)生長加速的比例則分別為8%、60%、28%。甚至有10%的女孩在乳腺開始發(fā)育前出現(xiàn)生長加速，4%的男孩在TannerⅤ期始出現(xiàn)生長加速[9]。若缺乏患兒生長速率的資料，則需監(jiān)測生長情況3～6個月，以進一步評估是否出現(xiàn)生長加速，以及評估是否為快進展型性發(fā)育[7]。 4．性腺發(fā)育評估： 女孩盆腔B超：子宮長度3.4～4.0 cm，卵巢容積1～3 ml(卵巢容積=長×寬×厚×0.5233)，并可見多個直徑≥4 mm的卵泡，提示青春期發(fā)育。子宮內(nèi)膜回聲具有較好的特異性，但敏感性稍低(42%～87%)，可作為CPP與正常女孩及單純?nèi)橄僭绨l(fā)育女孩的鑒別診斷的輔助檢查之一，但不能作為與其他外周性性早熟的鑒別手段[7,10]。 男孩睪丸：睪丸容積≥4 ml(睪丸容積=長×寬×厚×0.71)或睪丸長徑＞2.5 cm，提示青春期發(fā)育[7]。 5．正確評估HPGA功能是否啟動： (1)黃體生成素(luteinising hormone, LH)基礎水平。在CPP的診斷過程中，LH較卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)更具有臨床意義。但基礎LH水平意義有限，因LH為脈沖式分泌；其水平受檢測方法的影響而差異較大；缺乏相應的正常值資料；且約50%左右TannerⅡ期的女孩LH基礎值可在青春期前的水平[10]。 (2)GnRH激發(fā)試驗：GnRH激發(fā)試驗是診斷CPP的金標準，也是鑒別CPP和外周性性早熟的重要依據(jù)。但臨床上由于各種因素影響，不能單純依據(jù)GnRH激發(fā)試驗結果進行診斷，在結果評估的過程中應注意以下問題：①激發(fā)藥物：激發(fā)試驗應用的藥物為GnRH，所用劑量為2.5 μg/(kg·次)，最大劑量100 μg。GnRHa的激發(fā)作用比天然GnRH強數(shù)十倍，峰值在60～120 min出現(xiàn)，一般不推薦其在常規(guī)診斷中使用。如用GnRHa替代，則應有各實驗室自己的藥物劑量及試驗數(shù)據(jù)[11]。②檢測方法：應用不同的方法檢測時，診斷臨界值不同。免疫熒光法(IFMA)，LH峰值＞ 9.6 U/L(男孩)或＞ 6.9 U/L(女孩)；免疫化學發(fā)光法(ICMA)，LH峰值≥5.0 U/L均提示性腺軸啟動。因此，不同的檢測方法，不宜采用同一臨界值進行結果評判[12,13]。有條件的中心和實驗室宜建立自己的診斷界值。③正確評估LH峰值/FSH峰值：LH峰值/FSH峰值≥0.6，考慮青春期啟動，但應注意同時要滿足LH峰值≥5.0 U/L。單純以LH峰值/FSH峰值＞0.6作為診斷指標，易造成誤診。LH峰值/FSH峰值還有助于快進展型與非進展型CPP的鑒別(快進展型CPP患兒的LH峰值/FSH峰值比值較高)[10,14]。④在GnRH激發(fā)試驗中，F(xiàn)SH的基礎值和峰值對性早熟診斷無明顯臨床意義[10]。⑤另外，在判斷結果時，尚需結合患兒性發(fā)育狀態(tài)、性征進展情況、身高和骨齡的變化等進行綜合分析。對于部分病程較短的患兒，在乳房開始發(fā)育的早期、未出現(xiàn)明顯的生長加速、骨齡未出現(xiàn)明顯超前時，GnRH激發(fā)試驗可為假陰性。對此類患兒應密切隨訪性征發(fā)育情況、生長速率、骨齡等，必要時應重復進行GnRH激發(fā)試驗。 (3)性激素水平：性激素水平不宜作為CPP的診斷指標。雌二醇的水平變異較大，低水平的雌二醇也不能排除CPP。但當雌二醇水平＞367 pmol/L(100 pg/ml)時，應高度警惕卵巢囊腫或腫瘤[7]。 二、病因診斷 根據(jù)病因CPP又分為：特發(fā)性CPP和繼發(fā)性CPP(繼發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、繼發(fā)于外周性性早熟)(表1)。臨床診斷明確后，即應進行CPP的病因診斷，根據(jù)病情進行頭顱MRI檢查、腎上腺功能、甲狀腺功能等檢測，以了解是否中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變或其他疾病所致。 CPP的分類及病因 1．頭顱影像學檢查排除神經(jīng)系統(tǒng)異常： CPP以女孩多見，其中80%～90%為特發(fā)性CPP。但6歲前出現(xiàn)性發(fā)育的CPP女孩中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常比例約為20%，且年齡越小，影像學異常的可能性越大。男性性早熟雖然發(fā)病率相對較低，但25%～90%的患兒具有器質(zhì)性原因，約2/3的患兒有神經(jīng)系統(tǒng)異常，50%左右的患兒存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。因此，對年齡小于6歲的CPP女孩以及所有男性性早熟患兒均應常規(guī)行頭顱MRI檢查[15,16]。6～8歲的CPP女孩是否均需行頭顱MRI檢查尚有爭議，但對有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)或快速進展型的患兒則應行頭顱MRI檢查[7,10]。 2．排除其他繼發(fā)性疾?。?在CPP的診斷過程中，還應注意明確性早熟是否繼發(fā)于下列疾病。(1)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥 本病大多為21羥化酶缺乏，是導致男孩外周性性早熟的最常見原因。表現(xiàn)為陰莖增大、增粗，陰囊色素沉著，睪丸容積不大或睪丸容積與陰莖發(fā)育水平不一致。早期身高增長加速，骨齡提前顯著。血17羥孕酮、硫酸脫氫表雄酮、雄烯二酮、睪酮水平升高。長期未經(jīng)診斷治療者可轉(zhuǎn)變?yōu)镃PP。 (2)McCune-Albright綜合征 又稱多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良，多見于女性，是由于Gs基因缺陷所致[17]。本綜合征以性早熟、皮膚咖啡斑、多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良三聯(lián)征為特點。多數(shù)患兒可僅表現(xiàn)有一種或兩種體征，可伴有垂體、甲狀腺和腎上腺等內(nèi)分泌異常，還可出現(xiàn)卵巢單側(cè)囊腫。但其性發(fā)育過程與CPP不同，常先有陰道出血發(fā)生；乳頭、乳暈著色深；血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下；GnRH激發(fā)試驗呈外周性性早熟。隨病程進展，部分可轉(zhuǎn)化為CPP。 (3)家族性男性限性性早熟(familial male-limited precocious puberty) 本病是由于LH受體激活突變所致，呈家族性[18]?；純?～3歲時出現(xiàn)睪丸增大，睪酮水平明顯增高，骨齡明顯增速，但LH對GnRH刺激無反應。隨病程進展可轉(zhuǎn)變?yōu)镃PP。 (4)原發(fā)性甲狀腺功能減低癥 本病繼發(fā)CPP可能和HPGA調(diào)節(jié)紊亂有關。甲低時，下丘腦分泌TRH增加，由于分泌TSH的細胞與分泌泌乳素(PRL)、LH、FSH的細胞具有同源性，TRH不僅促進垂體分泌TSH增多，同時也促進PRL和LH、FSH分泌。也有學者認為FSH和TSH的糖蛋白受體結構相似，甲低時升高的TSH可產(chǎn)生類FSH樣作用[19,20]?；純号R床出現(xiàn)性早熟的表現(xiàn)，如女孩出現(xiàn)乳房增大、泌乳和陰道出血等，但不伴有線性生長加速及骨齡增長加快。嚴重而長期未經(jīng)治療者可轉(zhuǎn)變?yōu)镃PP。 三、鑒別診斷 CPP應注意與外周性性早熟及不完全性性早熟相鑒別。女孩CPP特別應注意與單純?nèi)榉吭绨l(fā)育相鑒別。 單純?nèi)榉吭绨l(fā)育為女孩不完全性性早熟，好發(fā)于2歲前的女童。除乳房發(fā)育外，不伴有其他性發(fā)育的征象，無生長加速和骨骼發(fā)育提前，不伴有陰道出血。血清雌二醇和FSH基礎值常輕度增高。一般認為乳房早發(fā)育是一種良性、自限性過程，但有約15%左右的患兒會發(fā)展成CPP[21,22]。故對單純?nèi)榉吭绨l(fā)育的患兒應注意追蹤檢查，常規(guī)隨訪性激素水平、生長速率、骨齡進展等。 【CPP的治療】 一、病因治療 對繼發(fā)性CPP，應強調(diào)同時進行病因治療。有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的CPP可考慮手術或放療，如鞍區(qū)腫瘤特別是出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的腫瘤多需手術；但對非進行性損害的顱內(nèi)腫瘤或先天異常，如下丘腦錯構瘤或蛛網(wǎng)膜囊腫等，則宜謹慎處理。對繼發(fā)于其他疾病的CPP應同時針對原發(fā)病治療。 二、GnRHa治療 特發(fā)性CPP的治療目的是抑制性發(fā)育進程，延緩骨骼過快成熟和改善最終成人身高，避免心理行為問題。目前國內(nèi)外普遍采用GnRHa治療CPP，并取得較好臨床效果。 1．治療范圍： CPP的治療首先應明確治療范圍，并非所有CPP患兒均需要GnRHa治療。 GnRHa治療指征[10,23]：(1)CPP(快進展型)：性早熟患兒骨骼成熟和第二性征發(fā)育加速顯著(超過線性生長加快程度)；(2)預測成人身高受損者：預測成人身高＜3百分位數(shù)或＜遺傳靶身高，骨齡身高＜身高的2個標準差(–2s)；(3)快進展型青春期：在性早熟界定年齡后開始出現(xiàn)性發(fā)育，但性發(fā)育進程及骨骼成熟迅速，可影響最終成人身高者；(4)出現(xiàn)與性早熟直接相關的心理行為問題。 慢進展型性早熟以及骨齡雖然提前，但生長速率亦高于正常，預測成人身高無明顯受損的CPP患兒，則不需立即治療，應定期復查身高和骨齡變化，隨時評估治療的必要性。 在預期成年身高評估時應注意，目前國內(nèi)外普遍采用Bayley-Pinneau法進行身高預測，但資料顯示該方法可能高估了性早熟患兒的預測身高[10]。 2．GnRHa的藥物種類： GnRHa是將天然GnRH分子中第6個氨基酸，即甘氨酸置換成D-色氨酸、D-絲氨酸、D-組氨酸或D-亮氨酸而成的長效合成激素。目前有曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、戈舍瑞林(Goserelin)和組氨瑞林(Histrelin)等幾種藥物，其藥效是天然GnRH的15～200倍[23]。制劑有3.75 mg的緩釋劑(每4周肌肉注射或皮下注射)、11.25 mg的長效緩釋劑(每3個月注射1次)等。國內(nèi)以3.75 mg的曲普瑞林和亮丙瑞林制劑最為常用。 GnRHa的作用機制是與垂體前葉促性腺細胞的GnRH受體結合，開始可短暫促進LH、FSH一過性釋放增多("點火效應")，繼而使垂體靶細胞相應受體發(fā)生下降調(diào)節(jié)，抑制垂體-性腺軸，使LH、FSH和性腺激素分泌減少，從而控制性發(fā)育進程，延遲骨骼成熟。 3．GnRHa治療方案： 關于GnRHa的用藥劑量及用藥方案，目前國內(nèi)外缺乏統(tǒng)一標準。 國內(nèi)推薦緩釋劑首劑3.75 mg，此后劑量為80～100 μg/(kg·4周)，或采用通常劑量3.75 mg，每4周注射1次?？筛鶕?jù)性腺軸功能抑制情況進行適當調(diào)整。不同藥物制劑選擇劑量有所不同[2,3]。文獻報道曲普瑞林的給藥劑量為60～160 μg/(kg·4周)；亮丙瑞林的治療劑量為30～180 μg/(kg·4周)，甚至可達350 μg/(kg·4周)[7,10,23]。 應用GnRHa治療CPP患兒強調(diào)個體化原則。應采用國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準的CPP適應證藥物，并根據(jù)藥物的種類、劑型和注射方式等采用個體化治療方案。可按照當?shù)厮幬锕闆r和醫(yī)生的用藥經(jīng)驗選用制劑。 GnRHa每4周注射1次可充分抑制大部分CPP患兒的HPGA功能。個別控制不良的患兒可能需要縮短用藥間期或超過標準劑量[7,10,23]，但宜謹慎，并注意進一步評估診斷及病情。 4．治療監(jiān)測： GnRHa治療過程中，應每3個月監(jiān)測性發(fā)育情況、生長速率、身高標準差積分(HtSDS)、激素水平等；每半年監(jiān)測1次骨齡。治療過程中可監(jiān)測任意或激發(fā)后的促性腺激素和性激素水平，以評估性腺軸抑制情況，但監(jiān)測方法目前尚未形成共識[10,11,12]。 診斷明確而暫不需特殊治療的CPP患兒仍應定期監(jiān)測生長速率、骨齡等變化并進行評估，必要時可考慮GnRHa治療。 治療有效的指標：生長速率正?；蛳陆担蝗橄俳M織回縮或未繼續(xù)增大；男孩睪丸容積減小或未繼續(xù)增大；骨齡進展延緩；HPGA處于受抑制狀態(tài)[10,12,23]。 治療過程中若出現(xiàn)以下幾種情況，則應注意認真評估診斷，排除其他疾病[10]。(1)在GnRHa治療過程中出現(xiàn)陰道出血。部分CPP患兒第一次GnRHa注射后可出現(xiàn)陰道出血，與GnRHa的"點火效應"有關。治療后期的陰道出血可能與HPGA功能抑制不良有關，但同時應重新評估診斷是否正確，注意排除腫瘤等疾病[6]；(2)生長速率顯著下降(≤2SDS)；(3)骨齡進展迅速。另外，陰毛出現(xiàn)或進展通常代表腎上腺功能初現(xiàn)，并不一定意味治療失敗。 GnRHa治療對HPGA的抑制作用已獲得公認，但關于GnRHa治療改善CPP終身高及身高獲益的報道不一[24,25,26,27]。國外研究顯示6歲以前開始以GnRHa治療的性早熟女孩身高獲益較多[25]。但也有長期隨訪至終身高的研究發(fā)現(xiàn)，終身高或治療后身高的獲益與年齡無明顯相關性[26]。 在GnRHa治療過程中，治療半年后特別是治療1年后患兒出現(xiàn)生長速率下降，部分患兒甚至出現(xiàn)明顯生長減速。生長減速的具體機制不明，可能是GnRHa干擾和抑制了相關的生長調(diào)控層面，包括生長激素-胰島素樣生長因子1(GH/IGF1)軸的改變；過早暴露于雌激素而致生長板局部的改變；GnRHa對生長因子受體(growth factor receptor)通路的影響等[28,29,30]。因尚缺乏大樣本長期對照臨床研究資料，目前不建議常規(guī)聯(lián)用基因重組人生長激素(rhGH)治療。對預測成人身高嚴重受損者可考慮應用rhGH，但需密切監(jiān)測。 5．GnRHa停藥時機[10,23]： 取決于治療目的。以改善成年身高為目的者治療一般宜持續(xù)2年以上；骨齡12～13歲(女孩12歲，男孩13歲)。 停藥可酌情考慮患兒及其家長的愿望，醫(yī)生需進行謹慎評估。但缺乏相應固定的停藥指標，如骨齡、年齡、生長速率、治療療程、身高、遺傳靶身高等。骨齡并非合適的單一停藥指標，骨齡12歲可出現(xiàn)在不同年齡的CPP患兒中，以骨齡評價治療后身高的獲益也并不可靠。 GnRHa的治療方案宜個體化，停藥應考慮到身高的滿意度、依從性、生活質(zhì)量以及性發(fā)育與同齡人同期發(fā)育的需求。 6．安全性監(jiān)測： GnRHa治療過程中偶爾出現(xiàn)皮疹、潮紅、頭痛，但通常短暫輕微，不影響治療。10%～15%的患兒可出現(xiàn)局部反應，過敏反應非常罕見[23]。部分患兒首次應用GnRHa治療3～7 d后可出現(xiàn)少量陰道出血，與GnRHa的"點火效應"導致短暫雌激素水平增高、濾泡生長、囊泡形成有關[6]。長期治療安全性良好。 (1)生殖系統(tǒng)功能 文獻報道GnRHa治療不影響卵巢功能及生殖功能。停藥后HPGA功能迅速恢復，促性腺激素以及雌激素水平升高，子宮、卵巢恢復發(fā)育。停藥后2～61個月(平均12～16個月)可出現(xiàn)月經(jīng)初潮，且60%～90%的患者出現(xiàn)規(guī)律的月經(jīng)周期，與正常女孩無顯著差異，未見有不育的報道[10,31,32,33]。最新大樣本橫向研究顯示，GnRHa治療的CPP患者成年后生育情況與正常對照組相似，自然受孕情況與正常相近。而未經(jīng)治療的CPP患者成年期更易發(fā)生生育問題，需要促排卵或應用輔助生殖技術的比例明顯高于正常對照組以及經(jīng)GnRHa治療的CPP患者[32]。 (2)體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI) 已有資料顯示，女孩早發(fā)育或性早熟與超重、肥胖相關。部分CPP女孩在診斷及治療之初，BMI即高于正常平均值，長期GnRHa治療不會加重肥胖趨勢，BMI的SDS或百分位數(shù)無明顯變化。 與正常女孩相比，明顯超重的CPP女孩，發(fā)生2型糖尿病和心血管疾病的風險增加，但并非GnRHa治療所致。早發(fā)育特別是12歲前出現(xiàn)初潮增加了成人期肥胖、2型糖尿病、心血管疾病及某些癌癥的發(fā)生風險[6]。 (3)多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS) 關于CPP女孩GnRHa治療后高雄激素及PCOS的發(fā)生，文獻報道不一[32,33,34,35]。 有研究顯示GnRHa治療可能增加CPP患者高雄激素和PCOS的發(fā)生率[34]。但也有研究認為CPP治療后高雄激素的表現(xiàn)雖高于對照組，但無統(tǒng)計學意義。嬰兒期體重快速增加與初潮年齡早及卵巢高雄激素有關[6]。而最新大樣本橫向研究顯示CPP患者的高雄激素狀態(tài)與是否經(jīng)過GnRHa治療無關，未經(jīng)治療的CPP患者成年后更易出現(xiàn)高雄激素引起的癥狀，如痤瘡、多毛，伴有不規(guī)則月經(jīng)等[32]。對性早熟女孩的盆腔B超研究發(fā)現(xiàn)，CPP女孩在診斷時，其子宮、卵巢通常增大；在開始治療3個月后，子宮、卵巢的容積可降至正常范圍；停止治療后，子宮卵巢的容積仍在正常范圍，且未發(fā)現(xiàn)多囊卵巢的特征。在停止GnRHa治療后隨訪平均12年的研究發(fā)現(xiàn)，與健康女性相比，CPP治療后女孩PCOS的發(fā)生率未見增加[35]。 在一般人群中，PCOS的發(fā)生率為5%～10%，而CPP女孩中PCOS的發(fā)生率為0～12%[34,36]。研究認為腎上腺功能早現(xiàn)和兒童期胰島素抵抗是PCOS潛在的風險因子，當這些風險因子與CPP同時存在時，是否最終會增加PCOS的風險并不確定。也有認為性早熟是部分PCOS患者的首發(fā)表現(xiàn)[6,10,23]。 (4)骨密度(bone mineral density, BMD) CPP患兒在診斷時其BMD的值常有增加。在GnRHa治療期間，由于卵巢功能受抑制導致骨礦物質(zhì)的獲得受限，但BMD值沒有變化或輕微降低，且治療停止后，骨礦物質(zhì)含量很快恢復[7,10,23]。 (5)脂代謝 有文獻顯示CPP女孩診斷時即存在空腹胰島素、甘油三酯、低密度脂蛋白及膽固醇水平升高，而胰島素敏感性、高密度脂蛋白/總膽固醇水平下降。而且性發(fā)育開始的年齡越早，上述脂代謝的異常越明顯[37]。治療過程中，部分患兒脂代謝的異常可能更加明顯，但也有文獻顯示上述改變可能與肥胖本身相關。 (6)社會心理影響 流行病學研究表明早發(fā)育更易引起功能性表現(xiàn)(如胃痛、頭痛、關節(jié)痛等)、抑郁癥狀、性接觸等心理行為問題。女孩易出現(xiàn)酗酒、超重、性行為等。男孩則更易出現(xiàn)吸毒等冒險或犯罪行為。但性早熟患兒應用GnRHa治療對社會心理行為的影響并不確定[10,23]。 7．非CPP領域的GnRHa應用 以下情況不推薦常規(guī)應用GnRHa[7,10]。 (1)惡性腫瘤化療的遠期影響可致不育。但不建議兒童化療過程中應用GnRHa保護性腺功能。 (2)單獨應用GnRHa對正常年齡開始性發(fā)育的特發(fā)性矮身材和小于胎齡兒改善最終成人身高的作用有限，不建議應用。 (3)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥預測身高嚴重受損時，單獨應用GnRHa或聯(lián)合rhGH治療的療效，尚需進一步大樣本研究。 三、GnRH拮抗劑(GnRH antagonists) GnRH拮抗劑直接作用于垂體的GnRH受體，因不具有"點火效應"，且停藥后對性腺軸的抑制作用可很快恢復，應具有較好的前景。目前仍在開發(fā)研究中[7]。 總之，CPP的診斷宜根據(jù)患兒的起病年齡、癥狀、體征、實驗室及影像學檢查等按照臨床診斷、病因診斷、鑒別診斷的步驟進行，其中病因診斷尤為重要。CPP的治療首先為病因治療，同時應明確并非所有CPP患兒均需要GnRHa治療。GnRHa治療應嚴格掌握指征，采用個體化治療方案，并在治療過程中密切關注性發(fā)育進程、生長情況及安全性監(jiān)測，確保用藥的有效性與安全性。 (梁雁 杜敏聯(lián) 羅小平 執(zhí)筆) 參加本共識制定的專家 參加本共識制定的專家(按姓氏拼音排序)：陳臨琪(蘇州大學附屬兒童醫(yī)院)；陳瑞敏(福州兒童醫(yī)院)；陳少科(廣西婦幼保健院)；成勝權(第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院)；程昕然(成都市婦女兒童中心醫(yī)院)；董國慶(南方醫(yī)科大學附屬深圳婦幼保健院)；董治亞(上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院)；杜紅偉(吉林大學第一醫(yī)院)；杜敏聯(lián)(中山大學附屬第一醫(yī)院)；傅君芬(浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院)；鞏純秀(首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院)；顧學范(上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院)；何璽玉(軍事醫(yī)學科學院附屬醫(yī)院307醫(yī)院)；黃永蘭(廣州市婦女兒童醫(yī)療中心)；李桂梅(山東省立醫(yī)院)；李輝(首都兒科研究所)；李嬪(上海交通大學附屬兒童醫(yī)院)；李堂(青島大學附屬醫(yī)院)；梁黎(浙江大學附屬第一醫(yī)院)；梁立陽(中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院)；梁雁(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院)；劉戈力(天津醫(yī)科大學總醫(yī)院)；羅飛宏(復旦大學附屬兒科醫(yī)院)；羅小平(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院)；馬華梅(中山大學附屬第一醫(yī)院)；邱正慶(北京協(xié)和醫(yī)院)；王偉(鄭州大學附屬第三醫(yī)院)；衛(wèi)海燕(鄭州市兒童醫(yī)院)；辛穎(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院)；熊暉(北京大學第一醫(yī)院)；楊凡(四川大學華西第二醫(yī)院)；楊艷玲(北京大學第一醫(yī)院)；楊玉(江西省兒童醫(yī)院)；葉軍(上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院)；于寶生(南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院)；張璧濤(香港大學瑪麗醫(yī)院)；張星星(中南大學湘雅二醫(yī)院)；張知新(北京中日友好醫(yī)院)；朱岷(重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院)2022年01月13日440
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陳瑤主治醫(yī)師 上海兒童醫(yī)學中心 內(nèi)分泌遺傳代謝科 孩子早發(fā)育了，家長們帶著孩子來到醫(yī)院進行就診，但是啊，有時候?qū)︶t(yī)生所開的檢查不是很了解其必要性，甚至可能產(chǎn)生誤會。那么，孩子早發(fā)育了，醫(yī)生通常會給孩子做哪些檢查呢？第150用來判斷孩子目前的發(fā)育狀態(tài)是否可能影響他成年中身高的生長。 第二，超聲用來判斷孩子目前的一個性腺的大小以及形態(tài)是否有異常。第三，血主要用來評估孩子目前的一個性激素水平的情況。經(jīng)過以上的基礎檢查，如果覺得孩子目前病情還比較平穩(wěn)，不是很嚴重的，可能會囑咐繼續(xù)隨訪觀察即可，但是如果覺得孩子的病情有必要進行治療或者進一步檢查的，可能會建議做到垂體磁共振、性激素激發(fā)試驗等相關的評估。以上就是最常規(guī)需要做到的一些檢查了，關注陳媽媽，了解更多兒童內(nèi)分泌科普知識。2021年11月29日679
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董傳莉主任醫(yī)師 上海市第一人民醫(yī)院蚌埠醫(yī)院 兒科 性早熟患兒需要檢查的項目： 1.骨齡片； 2.子宮、卵巢、腎上腺B超； 3.垂體磁共振（所有性早熟的男孩，6歲以下性早熟的女孩必需查，以排除顱內(nèi)腫瘤等；一般先平掃，如有異常需要加強） 4.甲狀腺功能；性激素六項、癌胚抗原、甲胎蛋白、人絨毛膜促性腺激素等； 5.部分孩子需要查皮質(zhì)醇、17-羥孕酮、脫氫表雄酮等 6.少部分孩子需要完善性早熟基因相關檢查 6.確定是否為真性的孩子需要做性激發(fā)試驗：了解體內(nèi)促性腺激素水平。 7.需要用藥的孩子，需要查一下肝腎功能、血脂、電解質(zhì)及血常規(guī)等。2021年11月08日1760
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董倩副主任醫(yī)師 首都醫(yī)科大學附屬首都兒童醫(yī)學中心 內(nèi)分泌科 1.什么是性早熟？ 由于各種原因引起的體內(nèi)性甾體激素升高至青春期水平，導致男孩在9歲前、女孩在8歲前呈現(xiàn)第二性征。 2.出現(xiàn)什么表現(xiàn)要考慮性早熟? 女孩青春期發(fā)育順序為：乳房發(fā)育，陰毛、外生殖器的改變，腋毛生長，月經(jīng)來潮。男孩性發(fā)育首先表現(xiàn)為睪丸容積增大(≥4 ml時即標志青春期開始)，繼而陰莖增長增粗，陰毛、腋毛生長及聲音低沉、胡須，出現(xiàn)遺精。孩子出現(xiàn)上述情況，結合患兒年齡，就要注意性早熟的可能。 3.出現(xiàn)性早熟，要做哪些檢查？ 性激素、骨齡、子宮卵巢超聲、睪丸超聲、GnRH激發(fā)試驗等。 4.中樞性性早熟有哪些病因？ 特發(fā)性CPP和繼發(fā)性CPP(繼發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、繼發(fā)于外周性性早熟)，比如：中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常腫瘤或占位性病變：下丘腦錯構瘤、囊腫、肉芽腫中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染；獲得性損傷：外傷、術后、放療或化療；先天發(fā)育異常：腦積水，視中隔發(fā)育不全等。 5.中樞性性早熟如何確診？ 需結合臨床表現(xiàn)、實驗室檢查綜合判斷。(1)第二性征提前出現(xiàn)：女孩8歲前，男孩9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育。以女孩出現(xiàn)乳房結節(jié)，男孩睪丸容積增大為首發(fā)表現(xiàn)。(2)線性生長加速：年生長速率高于正常兒童。(3)骨齡超前：骨齡超過實際年齡1歲或1歲以上。(4)性腺增大：盆腔B超顯示女孩子宮、卵巢容積增大，且卵巢內(nèi)可見多個直徑＞4 mm的卵泡；男孩睪丸容積≥4 ml。(5)HPGA功能啟動，血清促性腺激素及性激素達青春期水平。2021年08月28日1482
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陳瑤主治醫(yī)師 上海兒童醫(yī)學中心 內(nèi)分泌遺傳代謝科 性早熟不僅會讓孩子提前終止長個，使孩子成年身高偏低，還會引發(fā)一系列的不良心理問題。但是，不同病因、不同類型、不同時期的性早熟，相應的治療方案都是不同的，為了便于醫(yī)生有針對性地進行治療，同時將性早熟給孩子帶來的傷害“最小化”，家長一旦發(fā)現(xiàn)孩子有性發(fā)育提前的征象，一定要及早帶孩子到醫(yī)院明確診斷。但是，很多家長朋友對于性早熟的診斷流程、以及孩子需要做哪些相關檢查都不是很清楚。那么，性早熟的診斷流程是怎樣的呢？在診斷過程中，有哪些應該注重的問題？快來讀讀今天這篇科普文，相信一定能為你答疑解惑！一般情況下，性早熟的診斷流程分為以下3個步驟：第1步：病史采集不管是出于什么原因去找醫(yī)生看病，病史采集都是疾病診治過程的第一步，詳細完整的病史可以幫助醫(yī)生了解孩子的身體狀況，并為接下來明確診斷提供有效的依據(jù)。那么，對于懷疑性早熟的孩子，醫(yī)生在進行病史采集時，一般都會問哪些問題呢？1. 孩子性發(fā)育開始的年齡：女孩8歲前和男孩9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育是診斷性早熟的界定年齡，明確孩子性發(fā)育開始的年齡可以判別是性早熟還是青春發(fā)育過早；2. 性發(fā)育的順序和進程：不同類型的性早熟，其性發(fā)育的順序也不一樣。比如，中樞性性早熟是由于下丘腦－垂體－性腺軸提前啟動，故性發(fā)育的順序與正常青春發(fā)育順序基本一致，整個性發(fā)育的過程可以持續(xù)3～4年；而外周性性早熟，青春發(fā)動不受下丘腦－垂體－性腺軸的控制，故孩子的性征發(fā)育不按照正常發(fā)育程序進展。此外，詢問性發(fā)育的進程也非常重要，因為患兒性發(fā)育的進程不同，及時判斷進展趨勢既可避免延誤治療，又可阻止過度干預；3. 出現(xiàn)第二性征后有無身高增長加速的現(xiàn)象：性早熟兒童常常伴隨有骨齡的提前，從而帶來提前出現(xiàn)身高增長加速的現(xiàn)象；4. 病因詢問：比如孩子平時的飲食結構和習慣、是否有過頭部外傷史或中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（如腦膜炎等）病史、是否接觸過外源性激素藥物（如避孕藥）等；5. 家族史：家族中其他成員（如父母親、兄弟姐妹等）性發(fā)育開始的年齡。第2步：體格檢查針對性早熟疑似患兒，完整的體格檢查應包括測定身高和體重、檢查甲狀腺大小、有無甲狀腺功能減退的體征，以及性腺發(fā)育情況（男孩主要看睪丸容積、女孩主要看乳房大小）。其中，性腺增大是性早熟診斷的核心要素，此外，其他第二性征發(fā)育在性早熟的臨床表現(xiàn)中也并不少見，主要包括乳暈色素加深、陰毛早現(xiàn)、陰道流血等。目前，臨床一般選擇Tanner分期來評價孩子的青春期發(fā)育水平，該方法將男生外生殖器和陰毛、女生乳房和陰毛各分為5期。第3步：輔助檢查在必要的情況下，為了明確性早熟的病因、進程，更好地“對癥下藥”，醫(yī)生還會讓孩子進行一些輔助檢查，比如骨齡檢查、性激素水平檢測、促性腺激素釋放激素（GnRH）激發(fā)試驗、性腺彩超檢查、頭顱影像學檢查等。1. 骨齡檢查：通常以手和腕部的X線片來評定骨齡，這是檢查孩子骨骼成熟度的最簡易方法，也是預測成年身高的重要依據(jù)。如果骨齡超過實際年齡1歲以上則視為骨齡提前，意味著性早熟。2. 性激素水平檢測：通過查血，來評估孩子體內(nèi)一些重要的性激素水平，包括卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）和睪酮（T）等。相較于正常同齡兒，性早熟患兒體內(nèi)的性激素水平會顯著升高，而合并有性腺腫瘤的患兒，性激素水平的上升幅度往往更甚。3. GnRH激發(fā)試驗：如果孩子被高度懷疑是中樞性性早熟，但基礎的性激素水平檢查結果卻沒有達到中樞性性早熟的診斷標準，這個時候往往就需要做GnRH激發(fā)試驗，這是目前能夠診斷和鑒別真假性性早熟的“金標準”。4. 性腺彩超檢查：用于了解孩子性腺（子宮及卵巢或睪丸）的大小、形態(tài)等，明確性腺的發(fā)育情況，同時還可以幫助確定有無占位性病變，為性早熟的病因診斷提供一定的依據(jù)。5. 頭顱影像學檢查：由于一部分性早熟是由器質(zhì)性疾病引起，尤其是6歲前發(fā)病的中樞性性早熟女孩，其中約20%存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常，而約有2/3的性早熟男孩有神經(jīng)系統(tǒng)異常或腫瘤等器質(zhì)性原因。所以，對發(fā)病年齡小于6歲的女性患兒和所有的男性患兒均應常規(guī)進行頭顱影像學檢查。寫在最后總之，性早熟的診斷包含多個方面的步驟，宜按部就班，需要綜合孩子的病史、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學檢查等多方面的內(nèi)容，絕不能單純依據(jù)某項單一的檢查結果就進行診斷。下一期，我們將為大家進一步介紹“性早熟”的治療及隨訪注意事項，以確保用藥的有效性與安全性，使孩子更好地成長與發(fā)展。（本文圖片來源：360圖庫）2021年07月07日4145
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沈伊娜主任醫(yī)師 皖南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 兒科 近些年來，性早熟的發(fā)病率呈上升趨勢，我們常?？梢钥吹揭恍┫嚓P報道，家長們也為此憂心忡忡。那么，到底什么是性早熟？如果懷疑自家孩子性早熟，父母怎么做才是正確的呢？ 乳房發(fā)育≠性早熟 在網(wǎng)上，常常會看到一些家長焦急地提問：我家孩子還小，可最近我發(fā)現(xiàn)她兩側(cè)胸部都有小硬塊，是不是胸部發(fā)育，難道孩子早發(fā)育了？其實不用那么焦慮，一般而言，如果就診或咨詢的女孩情況僅僅為乳房發(fā)育（雙側(cè)或單側(cè)乳房肥大），并未合并其他性征，且孩子生長發(fā)育正常、骨齡正常，則臨床情況多系假性乳腺增生。 實際上，孩子乳房早發(fā)育，不等于性早熟。年齡太小，更不能輕易被認為是“性早熟”，有些孩子從出生到一歲多期間，可能會有一個特有的“小青春期”生理現(xiàn)象，即胎兒接近成熟時，下丘腦—垂體—性腺軸（HPGA）的功能也趨向成熟，出生后的新生兒促性腺激素驟然升高（女孩更明顯），當然雌激素水平也會增高，并可能持續(xù)數(shù)月，這階段女孩有可能出現(xiàn)乳腺發(fā)育、陰道分泌物及皮脂腺分泌旺盛等表現(xiàn)，到2～3歲后會下降到正常低促性腺激素狀態(tài)，不需任何處理（包括不必取血檢查激素含量），也不用服用什么藥物。如果家長一定要進一步檢查，只要測定性腺激素正常，即使考慮“單純?nèi)榉吭绨l(fā)育”的可能，也不需要治療，但應長期追蹤觀察，建議每3至6個月復診一次。 性早熟，有真也有假 目前臨床上一般認為，兒童性早熟是指兒童性成熟的開始年齡出現(xiàn)提前，女孩在8歲前出現(xiàn)性腺（卵巢、子宮）增大和第二性征如乳房發(fā)育、陰毛生長，或在10歲之前出現(xiàn)月經(jīng)；男孩在9歲以前出現(xiàn)睪丸增大、陰莖變粗、溢精和第二性征如陰毛生長等，則可稱為性早熟。 性早熟可分為真性性早熟、假性性早熟和部分性性早熟。 真性性早熟，指促性腺激素釋放激素依賴性性早熟，又稱中樞性性早熟或完全性性早熟。 假性性早熟，是指非促性腺激素釋放激素依賴性性早熟，又稱外周性性早熟。 不完全性性早熟，屬于青春發(fā)育變異型，如單純性乳房早發(fā)育、單純性陰毛早現(xiàn)等。 懷疑孩子性早熟，該怎么辦？ 當家長懷疑自家孩子性早熟時，一定要帶他去正規(guī)醫(yī)院的兒科或內(nèi)分泌科做檢查，不可自行判斷。性早熟的診斷，必須通過一系列的檢查和化驗才能下結論。在就醫(yī)前，父母可以回顧或詢問一下孩子過往的日常飲食、生活等方面細節(jié)，查找是否有導致性早熟的誘因，以及孩子目前的發(fā)育情況。 就診后，醫(yī)生會先判斷是否存在一些顯而易見的導致性早熟的原因，如有無誤服內(nèi)分泌藥物等，這需要病史采集，包括性征發(fā)育、陰道出血情況等。導致孩子出現(xiàn)性早熟的病因很復雜，而且不同時代、種族、個體、地域間還存有差異。因此在檢查中，醫(yī)生會注意排除外源性雌激素對孩子的影響，如花粉、雞胚、蠶蛹、蜂王漿、動物初乳等，一些洗滌劑和塑料制品中的化學物質(zhì)在降解過程中，也有雌激素樣活性，會擾亂正常孩子體內(nèi)的內(nèi)分泌平衡。此外，還包括一些極個別疾病因素，如顱內(nèi)腫瘤、卵巢囊腫。此外，醫(yī)生還會安排孩子進行全面體格檢查，如身高、體重、超聲、骨骼檢查等，以及相應的一些激素水平檢查。 當孩子被確診為中樞性性早熟后，父母一定要聽從醫(yī)囑進行科學規(guī)范的治療，根據(jù)不同病因采取不同的治療方法。性早熟給孩子帶來的負面影響有很多，比如影響孩子終末身高、導致心理自卑和不安、易誘發(fā)不良行為、增加腫瘤或內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病發(fā)生的概率等等。一般來說，臨床干預的目的主要是避免影響孩子成人后的最終身高。由于性早熟患兒性激素分泌增加，會出現(xiàn)身體發(fā)育增長過度加快、骨骼過早成熟和骨骺提前閉合的情況，導致孩子身材較同齡人偏高大，成人后較同齡人身材稍矮小。 骨齡可以準確地反映人體發(fā)育的生理成熟程度，通過骨齡鑒定，醫(yī)生可以確定患兒的發(fā)育進度及剩余的發(fā)育時間多少。臨床上，有時候兒科醫(yī)生會根據(jù)孩子的情況定期注射一次人工合成的促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）來抵制骨齡，如每年增速不足4厘米，還可考慮是否加用生長激素，但通常醫(yī)生并不會積極推薦使用。并非所有治療都需要GnRH類藥物治療，其它治療藥物還包括睪酮、睪內(nèi)酯、達那唑、生長激素、達菲林、孕激素衍生物、環(huán)丙氯地孕酮、安體舒通、酮康唑、芳香化酶抑制劑（AI）、中醫(yī)中藥治療等，由于療程偏長，一定要遵醫(yī)囑進行，動態(tài)監(jiān)測。 總之，在面對孩子疑似性早熟困惑時，家長一定要冷靜處理，不可自行用藥，也不能無所作為，應盡早帶著孩子就醫(yī)，診斷是否屬實，若確診就嚴格按照醫(yī)生的治療方案進行相應的治療和動態(tài)監(jiān)測各項指標2021年06月03日2506
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黃書越主治醫(yī)師 首都醫(yī)科大學附屬首都兒童醫(yī)學中心 內(nèi)分泌科 臨床中碰到矮小或者性早熟孩子家長很多都是因為身高問題來看病的，看來大家對孩子未來身高的焦慮是一致的，上一篇跟大家介紹了預測身高的一種方法，今天來給大家介紹預測身高的第二種方法。 第二種主要是利用骨齡和生長潛力關系來預測的，方法也很簡單，相信非醫(yī)學專業(yè)的也一學就會，這也是很多臨床醫(yī)生常用的一種方法。 前面我們講了骨齡到身高的預測的意義，所以不管是哪種方法預測身高都離不開骨齡，所以先得照個左腕正位X線片，得到比較準確的骨齡。 以下圖片是男孩女孩各骨齡所具備的生長潛力。 咱們舉例說明 例如，男孩10歲，骨齡10歲，身高140cm 預測身高（140÷0.802）±2.7cm=174±2.7cm 例如，女孩10歲，骨齡10歲，身高140cm 預測身高（140÷0.871）±2.7cm=160±2.7cm 這種預測方法也是以某個時間點的身高和骨齡為基礎的一個預測，并非百分之百準確，需要動態(tài)監(jiān)測孩子身高和骨齡變化的情況。 從上圖我們看到骨齡越大生長潛力越低，所以也提示對于性早熟骨齡提前，需要警惕身高受損；對于性早熟骨齡進展快的孩子，需要注意可能實際值低于預測值。 希望對大家有所幫助和解惑。2021年03月04日8655
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2021年02月23日1412
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黃書越主治醫(yī)師 首都醫(yī)科大學附屬首都兒童醫(yī)學中心 內(nèi)分泌科 生長發(fā)育一定是一個全身各個器官整體一起參與的過程，前面我們在上一篇中提到了家長需要提供的一些信息，包括第二性征的發(fā)育，身高增長的加速等都是肉眼可見表現(xiàn)。下面我們介紹一下不可見需要化驗檢查來評估的內(nèi)容。 首先就是性腺發(fā)育的評估，包括乳腺超聲，子宮卵巢超聲通過乳腺腺體厚度，子宮卵巢大小，卵泡的大小和數(shù)量，陰囊睪丸超聲通過睪丸的大小容積來判斷是否青春期啟動。 其次是性激素，包括雌激素、黃體生成素（LH）、卵泡刺激素(FSH)等，垂體核磁（男早熟還需要頭部核磁），骨齡，染色體核型分析，類胰島素樣生長因子，甲功，皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素，血常規(guī)，尿常規(guī)、生化等都是上一篇介紹過的，一些復雜病因的早熟可能還需要完善17羥孕酮，24小時尿游離皮質(zhì)醇，腎上腺增強CT等，根據(jù)具體的表現(xiàn)，由專業(yè)的大夫去判斷即可。 最后我們來介紹一下性早熟的特殊檢查，CPP的金標準-GnRH激發(fā)試驗，LH是中樞性腺軸啟動后起主要作用的促性腺激素，雖然我們做了基礎性激素的檢查，但是LH和生長激素一樣，為脈沖式分泌，很難抓到峰值，所以需要用GnRH刺激后檢測LH的峰值及LH/FSH的比值來判斷中樞性腺軸是否啟動，中樞性性早熟LH峰值會升高，且以LH分泌為主，這個試驗是早期判斷是否為中樞性性早熟的重要指標。 GnRH激發(fā)試驗一般很少看到有嚴重的不良反應，在規(guī)范的流程和專業(yè)的團隊監(jiān)護下安全可控。 中樞性性早熟或外周性性早熟的診斷是綜合所有結果最后得出的結論，因此全面檢查評估和病因診斷很重要，下一步才是需不需要治療，怎么治療的事情。2021年02月12日10964
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