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董傳莉主任醫(yī)師 上海市第一人民醫(yī)院蚌埠醫(yī)院 兒科 常用的抑制性發(fā)育的藥物有:亮丙瑞林、曲普瑞林等。治療劑量是個(gè)難點(diǎn),需要個(gè)體化,即每個(gè)人,不同時(shí)期用量可能都不一樣。治療后3個(gè)月~半年都要復(fù)查身高增長情況、性發(fā)育控制情況、B超(女孩子宮卵巢,男孩只需測睪丸大小)、性激素水平等檢查決定是否調(diào)整劑量。劑量過大,生長過于緩慢,對提高成年身高幫助不大,劑量過小,青春期難以控制,達(dá)不到治療目的。按照性早熟指南要求,間隔6個(gè)月復(fù)查骨齡。聯(lián)合應(yīng)用生長素者,還需要復(fù)查生長激素治療后相關(guān)項(xiàng)目。GnRHa的劑量調(diào)整主要在前半年,半年后,如果沒有特殊情況變化,一般是半年一次骨齡,復(fù)查項(xiàng)目同半年時(shí)復(fù)查。目前在GnRHa治療3-6月,醫(yī)師依據(jù)患兒具體情況決定復(fù)查時(shí)機(jī),時(shí)常采用檢查注射GnRHa后1小時(shí)左右的性激素的方法,這樣相當(dāng)于一次簡易激發(fā)試驗(yàn),快捷,便利。GnRHa停藥指標(biāo):應(yīng)用一般不少于兩年,在骨齡與年齡相當(dāng),且達(dá)到或接近正常性發(fā)育年齡,預(yù)測身高稍高于目標(biāo)身高時(shí)(一般要高出2-3cm)時(shí)可考慮停藥。對于女孩,一般在骨齡不過大的情況下,年齡要大于10歲,身高在150CM左右才考慮停藥。因?yàn)橥K幒?,還有2一3個(gè)月的骨齡生長較緩慢時(shí)間,但部分人在之后的2一4個(gè)月有可能有骨齡較快生長期,后期骨齡快速生長可能會(huì)降低預(yù)測身高。或者在女孩骨齡大13.5歲,男孩骨齡大于15歲時(shí)停藥,此時(shí)即使聯(lián)合使用生長素,也不能起到提高終身高作用了,但生長素還可考慮繼續(xù)用。達(dá)到GnRHa停藥指標(biāo)時(shí),可以直接停藥,一般不需要做特殊檢查。2020年09月03日
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楊利主任醫(yī)師 江西省兒童醫(yī)院 內(nèi)分泌遺傳代謝科 什么是性早熟?性早熟( sexual precocity)是指男孩在9歲以前出現(xiàn)第二性征、女孩在8歲前出現(xiàn)第二性征或10歲前月經(jīng)來潮。很多家長會(huì)疑惑:我不是專業(yè)的醫(yī)學(xué)人士,怎么判別第二性征發(fā)育呢?首先我們要先了解男孩女孩正常青春期的發(fā)育規(guī)律:在人的生長發(fā)育過程中,人體生殖系統(tǒng)的發(fā)育是最遲的,進(jìn)入青春期后,才開始發(fā)育,包括第一性征的發(fā)育,第二性征的出現(xiàn)和性機(jī)能的具備。 第一性征是指與生俱來的兩性生殖器官的特征,又叫主性征,通俗區(qū)分就是男女性不同的外生殖器。 第二性征是青春期性發(fā)育的外部表現(xiàn),如男女在身材、體態(tài)、相貌和聲音等性別上的差異,又稱副性征。男孩第二性征的發(fā)育順序?yàn)椋孩俨G丸增大、②陰莖增粗,可有陰莖勃起、③陰囊皮膚皺褶增加著色、④出現(xiàn)陰毛、腋毛、痤瘡以及胡須、喉結(jié),變聲、⑤夜間遺精,開始遺精是男孩發(fā)育成熟的重要特征之一。健康的男性進(jìn)入青春期均會(huì)發(fā)生。研究顯示我國男孩首次遺精的平均年齡是14歲左右。女孩第二性征的發(fā)育順序?yàn)椋孩偃榉堪l(fā)育、②陰唇發(fā)育、色素沉著③陰道分泌物增多、④出現(xiàn)陰毛、腋毛、⑤月經(jīng)初潮。月經(jīng)初潮是女性發(fā)育成熟的主要標(biāo)志。初潮的出現(xiàn),多半在身高增長速度下降后的半年到一年期間。研究顯示我國女孩月經(jīng)初潮的平均年齡是12.5-13.5歲。一旦女孩在8 歲之前,男孩在9 歲之前出現(xiàn)第二性征發(fā)育,家長要非常重視,尤其是男孩性征發(fā)育比較隱蔽,家長不容易發(fā)現(xiàn),等到出現(xiàn)變聲才就診,往往已經(jīng)錯(cuò)過最佳治療時(shí)間。為什么現(xiàn)在的孩子對比10年前20年前,性早熟的發(fā)生率增加許多呢?在疑問之前,我們先來看下性早熟的分類及病因,按發(fā)病機(jī)理和臨床表現(xiàn)一般分為以下三種:(一)中樞性性早熟(CPP)亦稱真性性早熟,由于下丘腦—垂體—性腺軸功能過早啟動(dòng),促性腺激素釋放激素脈沖分泌,患兒除有第二性征的發(fā)育外,還有卵巢或睪丸的發(fā)育。性發(fā)育的過程和正常青春期發(fā)育的順序一致。只是年齡提前。主要醫(yī)學(xué)發(fā)病原因有:1、特發(fā)性性早熟又稱體質(zhì)性性早熟,是由于下丘腦對性激素的負(fù)反饋的敏感性下降,使促性腺素釋放激素過早分泌所致,女孩子多見,約占女孩CPP的80%以上,而男孩則僅為40%左右。 2、繼發(fā)性性早熟主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常,包括:①腫瘤或占位性病變:下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤、囊腫、肉芽腫,②中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染,③獲得性損傷:外傷、術(shù)后放療或化療,④發(fā)育異常:腦積水、視中隔發(fā)育不全等。3、其他疾病原發(fā)性甲狀腺功能減低癥、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥也可能導(dǎo)致性早熟。(二)外周性性早熟亦稱假性性早熟。是非受控于下丘腦—垂體、性腺功能所引起的性早熟,有第二性征發(fā)育,有性激素水平升高,但下丘腦—垂體—性腺軸不成熟、無性腺的發(fā)育。主要病因有:1、性腺腫瘤 卵巢顆?!菽ぜ?xì)胞瘤、黃體瘤、睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤、畸胎瘤等可能導(dǎo)致外周性性早熟。2、腎上腺疾病腎上腺腫瘤、先天性腎上腺皮質(zhì)增生等。 3、外源性 如含雌激素的藥物、食物、化妝品等。(三)部分性性早熟主要表現(xiàn)為單純?nèi)榉吭绨l(fā)育、單純性陰毛早發(fā)育、單純性早初潮。但是值得關(guān)注的是,家長們關(guān)心的是何種原因的問題其實(shí)不好精確回答,因?yàn)槟壳暗尼t(yī)療條件下,80%的中樞性性早熟是找不到病因的。結(jié)合臨床數(shù)據(jù)及國內(nèi)外的專家共識,家長們可以從以下幾個(gè)方面做工作:1、肥胖:過度的營養(yǎng)攝入,導(dǎo)致孩子超重和肥胖的發(fā)生,進(jìn)而促進(jìn)性發(fā)育的提前啟動(dòng)。所以目前對于體重超重或肥胖的性早熟,務(wù)必督促孩子減重。2、家庭環(huán)境影響:長期的家庭壓力刺激導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)對下丘腦的抑制提前解除,下丘腦對性激素等的負(fù)反饋敏感性減弱,從而發(fā)生下丘腦-垂體-性腺軸提前啟動(dòng),所以要營造良好的家庭氛圍。3、不要吃反季節(jié)的水果蔬菜:市場上大部分反季節(jié)的水果蔬菜往往使用了催熟劑,例如冬天的西瓜,吃起來固然甜,但是沒有夏季的西瓜清新自然,且為了反季節(jié)更好生長,往往會(huì)使用化學(xué)農(nóng)藥、催熟劑,并不利于身體健康。4、過度發(fā)達(dá)的電子信息:和10年前對比,小朋友們接觸到的外界信息堪稱豐富,小朋友們熬夜玩電子設(shè)備、過度瀏覽抖音、快手等視頻軟件;高度發(fā)達(dá)的信息下,很有可能過早的接觸與性相關(guān)圖片、視頻等,極可能導(dǎo)致早熟。5、不適當(dāng)?shù)难a(bǔ)充補(bǔ)品:許多家長經(jīng)濟(jì)條件上去了,盲目的想給孩子最好的,過早讓孩子接觸保健品,有些保健品含有胚胎、花粉、蜂王漿、蜂蜜等成分,孩子吃了容易引起早熟。6、另外生活環(huán)境當(dāng)中不可避免的接觸類似雌激素的化學(xué)物質(zhì),比如增塑劑中的雙酚A,農(nóng)藥及洗滌劑當(dāng)中的環(huán)境內(nèi)分泌干擾物,均有類似雌激素作用,都可能會(huì)促進(jìn)性早熟的發(fā)生。發(fā)生了性早熟,對孩子有哪些危害呢?性早熟會(huì)對孩子的心理行為和體格發(fā)育造成危害。有研究表明:性早熟的孩子可能因自己在體型上與周圍小伙伴不同,而產(chǎn)生自卑、恐懼和不安;過早來月經(jīng)的女孩子往往精神十分緊張,影響其正常生活和學(xué)習(xí);部分性早熟患兒在性征提早出現(xiàn)的同時(shí),往往伴有骨骼生長的加速,身材雖暫時(shí)較同齡兒童高,但由于骨骺提前閉合,成年后身材比正常人矮小。性早熟要不要治療?對于性早熟的孩子,需及早就醫(yī),由內(nèi)分泌專科醫(yī)生來進(jìn)行評估是否需要干預(yù)治療。單純性乳房早發(fā)育有轉(zhuǎn)化為中樞性性早熟的可能,需定期隨訪;對于中樞性性早熟治療目標(biāo)為抑制過早或過快的性發(fā)育,防止或緩釋患兒或家長因性早熟所致的相關(guān)的社會(huì)或心理問題(如早初潮);改善因骨齡提前而減損的成年身高也是重要的目標(biāo);但非所有的中樞性性早熟都用促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)治療,需要專業(yè)的兒科內(nèi)分泌專科醫(yī)師評估判斷。 與此同時(shí),心理治療和疏導(dǎo)也要同步進(jìn)行,性早熟的孩子因身體變化,心智也會(huì)發(fā)生變化,表現(xiàn)為可能出現(xiàn)缺乏自信、性格孤僻,發(fā)生早戀、早孕、性犯罪風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增大。家長和老師應(yīng)留意孩子情緒的變化和不安,做他們的心理輔導(dǎo)員,給孩子建立性發(fā)育的正確認(rèn)識,避免自卑、焦慮等情緒出現(xiàn)。以上科普,希望能幫助到家長,做好第二性征的監(jiān)測,營造良好家庭氛圍,從每個(gè)誘發(fā)的可能性盡量做到最好,楊醫(yī)生也會(huì)用自己的專業(yè)知識,為各位家長更好的答疑解惑。2020年08月17日
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吳薇副主任醫(yī)師 武漢同濟(jì)醫(yī)院 兒科 診斷需要治療以外呢,還有一種特殊情況,就是比如說我們那個(gè)孩子,她已經(jīng)過了八歲,一個(gè)女孩過了八歲,但是呢,她突然在,本來我們應(yīng)該是四四點(diǎn)左右完成的一個(gè)青春期的發(fā)育,但這個(gè)孩子即使開始是進(jìn)入了青春期,但是他的速度非常的快,以至于骨齡比實(shí)際年齡大,這個(gè)時(shí)候呢,不是我們傳統(tǒng)意義上的性早熟,而是性過熟,那么只要你熟的太快,熟的太過,這種情況呢,也是需要我們給予藥物干預(yù)治療,因?yàn)橐坏┧绊懙侥愕某赡晟砀?,我們都需要盡量的使它變快,變的加速的,這個(gè)性早熟的過程慢慢的減緩下來,才能夠保證孩子能夠達(dá)到自己的層面中身高。2020年08月10日
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劉兆祥主治醫(yī)師 北京清華長庚醫(yī)院 內(nèi)分泌與代謝科 有一些性早熟或者大骨齡的孩子由于身高或者發(fā)育問題就診的時(shí)候,大夫往往會(huì)建議“雙打”,有一些孩子骨齡相對小一些,暫時(shí)給予“單打”。那么什么是“雙打”,什么是“單打”呢?對于性早熟或者大骨齡的孩子,骨骺面臨快速閉合,生長空間受限,終身高受損。GnRHa是促性腺激素釋放激素類似物,可以抑制下丘腦垂體性腺軸功能,簡而言之可以抑制青春發(fā)育,推遲骨骺關(guān)閉,盡量爭取更多的生長時(shí)間。由于GnRHa延緩骨骺閉合,并不能完全阻斷骨骺進(jìn)展,如果孩子的預(yù)測身高比較矮,一般建議同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用生長激素,促進(jìn)人體保持較高的生長速度。也就是在有限的身高生長時(shí)間里最大限度的增加身高生長的速度,最終對身高的改善獲益會(huì)更加的顯著。這種方案就是我們通常說的“雙打”。單打可以指單用生長激素,也可以指單用GnRHa。單用生長激素往往是在青春啟動(dòng)前,不涉及骨骺快速進(jìn)展期,不需要抑制青春發(fā)育。單用GnRHa和聯(lián)合GnRHa和生長激素都是用于治療性早熟或者大骨齡孩子的方案,都有改善患者終身高的作用。有研究表明,兩組治療方案比較,后者對終身高改善更為明顯。所以,您了解“雙打”、“單打”的含義了嗎?2020年08月03日
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劉兆祥主治醫(yī)師 北京清華長庚醫(yī)院 內(nèi)分泌與代謝科 “媽媽,我的胸部有點(diǎn)變大了,是為什么啊?”進(jìn)入青春期的女孩最早的表現(xiàn)就是乳房發(fā)育,對于很多媽媽來說面對突如其來的女兒的青春期會(huì)有些驚慌失措:這是正常的嗎?會(huì)不會(huì)是早熟?孩子乳房發(fā)育是不是就快來月經(jīng)了?是不是快不長個(gè)子了?孩子還這么小,怎么處理青春期帶來的種種問題?一般來說,女孩和男孩分別在9歲和11歲進(jìn)入青春期,大概2-3年的時(shí)間,孩子的身高、體型、心理都會(huì)出現(xiàn)明顯的變化。青春期最明顯的變化是長高以及第二性征發(fā)育。女孩乳房發(fā)育平均2年后會(huì)來月經(jīng),月經(jīng)初潮標(biāo)志著青春期即將結(jié)束,初潮后平均增長約5cm就不再長高了。男孩子進(jìn)入青春期最早的表現(xiàn)是睪丸體積的變大,如果超過4毫升(專業(yè)測量)提示進(jìn)入青春期,出現(xiàn)遺精往往是男孩青春期后期的表現(xiàn)。男孩女孩進(jìn)入青春期還有一個(gè)共通的臨床表現(xiàn)就是躥個(gè)子,這個(gè)時(shí)期孩子的身高生長速度可以達(dá)到9-11cm/年。如果青春期過分提前稱為性早熟,傳統(tǒng)定義為女孩在8歲前出現(xiàn)乳房發(fā)育,男孩在9歲前出現(xiàn)睪丸增大。一方面,提前出現(xiàn)的第二性征可能給孩子帶來心理壓力。另一方面,性早熟的孩子會(huì)伴有骨齡提前,現(xiàn)實(shí)中不少孩子在小學(xué)時(shí)身高比同齡孩子高,但到了初中或高中孩子生長速率逐漸下降,最終不能獲得滿意的終身高。因此,過早的“躥個(gè)子”可能是骨齡提前的征象,提示我們需要密切關(guān)注孩子的生長發(fā)育情況。對于女孩子的乳房發(fā)育,首先我們要判斷出現(xiàn)的年齡,如果是8歲以后出現(xiàn)的,都可以認(rèn)為是正常的生理現(xiàn)象;如果8歲以前出現(xiàn),需要鑒別以下幾種情況。孩子7歲左右出現(xiàn)了乳房發(fā)育,但沒有伴隨明顯的身高生長(躥個(gè)子),骨齡也沒有提前,有可能是單純性乳房發(fā)育,乳房不會(huì)進(jìn)行性增大或可能會(huì)自行消退,往往不需要干預(yù)。如果孩子乳房發(fā)育伴隨著明顯的身高加速,骨齡提前,需要考慮性早熟。男孩子的性早熟往往難以早期識別(對一般家長來說,睪丸的長大比較難以判斷),但如果在9歲以前出現(xiàn)了明顯的躥個(gè)子,甚至出現(xiàn)了長胡須、變聲等表現(xiàn),需要及時(shí)就診明確病因。性早熟可以分為中樞性性早熟和外周性性早熟。中樞性性早熟一部分是由于下丘腦或垂體長了小腫瘤,需要及時(shí)手術(shù)或者放化療治療;但超過80%的中樞性性早熟是特發(fā)性性早熟,也就是目前的醫(yī)療手段沒有找到明確的病因,大多數(shù)可能是遺傳因素導(dǎo)致的整個(gè)青春期的提前,這種情況需要通過藥物治療抑制青春發(fā)育(GnRHa,促性腺激素釋放激素類似物)。外周性性早熟大多數(shù)是腎上腺或者性腺(卵巢或睪丸)分泌性激素過多引起的,不同的病因?qū)?yīng)著相應(yīng)的治療(手術(shù)或者藥物)??傊?,作為家長,需要密切關(guān)注孩子的身高生長速度以及第二性征的發(fā)育情況,及時(shí)發(fā)現(xiàn)青春發(fā)育異常。如果孩子過早的進(jìn)入了青春期,請到專業(yè)醫(yī)院就診明確性早熟的病因,并及時(shí)給予相應(yīng)的治療。2020年07月28日
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肖延風(fēng)主任醫(yī)師 西安交大二附院 小兒內(nèi)科 很多家長都認(rèn)為,由于現(xiàn)在的孩子營養(yǎng)好,所以發(fā)育就早,個(gè)子也高,是屬于正?,F(xiàn)象。殊不知這些現(xiàn)象未必是件好事。如果是因?yàn)樾栽缡煲鸬奶崆吧L,是會(huì)影響身高發(fā)育,最終造成成人后身材的矮小。正常的性發(fā)育在正常情況下,女孩通常在十歲多時(shí)才會(huì)出現(xiàn)第二性征發(fā)育,如乳房發(fā)育、陰毛生長、來月經(jīng)等。男孩則在十二三歲時(shí)開始出現(xiàn)睪丸發(fā)育、胡須生長等第二性征。如果女孩在8歲前出現(xiàn)乳房發(fā)育,而男孩在9歲以前出現(xiàn)睪丸發(fā)育的特征,就屬于性早熟。性早熟的危害性早熟可使兒童產(chǎn)生心理和身體兩方面的危害。孩子可能因自己在體型、外表上與周圍小伙伴不同,而產(chǎn)生自卑、恐懼和不安。女孩過早來月經(jīng)往往影響其正常生活和學(xué)習(xí)。男孩會(huì)出現(xiàn)早戀傾向及過早的性行為。由于性早熟兒童往往伴有骨骼生長的加速,雖然暫時(shí)看起來比別人長得快,卻提早把以后要長的部分用掉了,超前的越多,身高生長停止得越快,長大后反而會(huì)矮人一截。性早熟的治療假性性早熟在確診后一般不需要特殊處理,停止接觸一段時(shí)間后,癥狀會(huì)逐漸消退。真性性早熟目前在臨床上均推薦促性腺激素釋放激素類似物治療,它可以阻止第二性征的發(fā)展,還可以延緩骨齡的進(jìn)展,改善終身高。但在應(yīng)用此藥物治療期間可能會(huì)出現(xiàn)生長減速問題,一般在治療半年后生長速率會(huì)回落至5厘米/年左右,近年國際上多采用促性腺激素釋放激素類似物和基因重組人生長激素聯(lián)合用藥以克服生長減速的問題。絕大多數(shù)性早熟是可以治好的,但早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)治療非常重要。只要提早發(fā)現(xiàn)和及時(shí)治療,性早熟的患者就可以獲得正常的心理狀態(tài)及期望達(dá)到的成人期身高,且越早治療效果越好。2020年07月05日
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李欣主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 兒科 李欣 武漢協(xié)和醫(yī)院兒科 副教授、副主任醫(yī)師、碩士生導(dǎo)師、醫(yī)學(xué)博士、留美博士后長期從事兒童內(nèi)分泌及遺傳代謝性疾病的臨床及科研工作,擅長兒童矮小癥、性早熟、甲狀腺疾病、性腺疾病等多種內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的診治,并有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。 門診時(shí)間:周一全天、周六上午(協(xié)和醫(yī)院本部)周三上午、周四上午(協(xié)和醫(yī)院西區(qū)) 兒童性早熟 來自健康快車道 00:0027:33 是正常發(fā)育,還是性早熟,怎么去判斷判斷性早熟,記住一個(gè)口訣:女8男9。是指女寶在8歲前,男寶在9歲前出現(xiàn)第二性征并伴有體格加速的癥狀。 性早熟的發(fā)病情況如何?近年來我國兒童性發(fā)育比過去有所提前,性早熟發(fā)病率明顯上升。在臨床上,兒童性早熟的發(fā)病確實(shí)更傾向于女孩,女孩的發(fā)病率高達(dá)男孩的三倍以上。這主要是由于女孩的生理特征導(dǎo)致的,女孩的腦垂體對于外部刺激更敏感,并且開始得早。其次,是因?yàn)榕⑿栽缡旄菀着袛啵卣鬏^為明顯,所以一般都會(huì)及時(shí)被發(fā)現(xiàn)。 性早熟的癥狀體現(xiàn)在哪些方面?●身高增長加速。 ●骨齡提前,骨骺提前融合,終身高降低。 ●第二性征在正常青春發(fā)育年齡前出現(xiàn),伴性腺增大并發(fā)育直至最后性成熟,具備生育能力。 女孩乳房發(fā)育(出現(xiàn)硬結(jié),乳頭、乳暈增大)為首個(gè)體征,男孩睪丸增大(≥4ml)是首發(fā)表現(xiàn)。 女孩出現(xiàn)乳房早發(fā)育就是性早熟嗎?單純的乳房早發(fā)育有以下特點(diǎn): ●只有單側(cè)或雙側(cè)的乳房發(fā)育。通常不會(huì)超過Tanner分期3期 ●缺乏其他第二性征。(沒有陰毛、腋毛的發(fā)育) ●正常的年齡別身高生長速度。(沒有加速生長。) ●骨齡正?;蛘呓咏?。 生長速率、骨齡可作為特發(fā)性GnRH依賴型性早熟和單純性乳房早發(fā)育的簡易鑒別指標(biāo)。 男孩家長如何能做到早發(fā)現(xiàn)?家長可以每月定時(shí)給孩子測量身高,(注意每次測量身高的量器應(yīng)該相同),如果發(fā)現(xiàn)你家孩子身高突然加速,則家長需要警惕孩子性早熟的可能。 爸爸應(yīng)該每月定時(shí)檢查孩子的陰莖大小,睪丸大小,陰囊大小的變化,小男生沒有發(fā)育之前睪丸就像小手指尖那么大比如花生米那么大,然后小花生米變成稍微大一點(diǎn)的花生米,這些都代表著孩子沒有發(fā)育。但是一旦睪丸變成成人大拇指尖像山核桃那么大,也就是睪丸超過4ml就表示發(fā)育了。 家長還要注意孩子體毛的發(fā)育情況,比如腋下,陰部、口唇周圍等處的體毛,如果發(fā)現(xiàn)孩子的體毛有增多或是有顏色加深,應(yīng)警惕孩子性早熟的可能。 性早熟對孩子的身心有什么影響?身高:性早熟對孩子最直接的危害就是影響身高,出現(xiàn)性早熟后容易骨齡提前,骨骺提早閉合,終身高就會(huì)比較矮,最終可能導(dǎo)致女孩身高不超1.5米,男孩不到1.6米。 腫瘤:性早熟以后由于性激素過早的暴露,未來生殖系統(tǒng)相關(guān)的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增大。 心理:性早熟以后生理年齡和心理年齡無法匹配,孩子往往還沒有心理和思想準(zhǔn)備去面對過早的性發(fā)育,甚至女孩子月經(jīng)來潮的時(shí)候會(huì)導(dǎo)致孩子精神緊張,還會(huì)使小孩因?yàn)樽约涸隗w型,外表上,與周圍小伙伴不同而產(chǎn)生自卑,恐懼和不安情緒,影響其正常的生活與學(xué)習(xí)。 什么情況下需要治療?治療原則分為兩個(gè)方面:一是對性早熟的對癥治療,另一方面為針對性早熟原因的病因治療。對青春發(fā)育異常的處理,重在得到及時(shí)的診斷和制定合理的治療方案。不同類型的性早熟,因其發(fā)病病因不同,故應(yīng)采取針對不同病因的治療方法。性早熟也不是人人都需要治。如果發(fā)現(xiàn)孩子早熟,檢查排除了其他疾病,后期的影響只存于兩點(diǎn):身高達(dá)不到預(yù)期和女孩月經(jīng)提前。對于那些骨齡雖然超前,但身高增長很好的孩子,如果經(jīng)過專業(yè)的身高預(yù)測,最終終身高在家長的期望值之內(nèi),可無需治療。絕大多數(shù)性早熟是可以治好的,但早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)治療非常重要。只要提早發(fā)現(xiàn)和及時(shí)治療,就可以獲得正常的心理狀態(tài)及期望達(dá)到的成人期身高,且越早治療效果越好。 治療方法有哪些?性早熟的治療比較復(fù)雜。對于有原發(fā)病的性早熟,首要是治療原發(fā)病。一旦確診中樞性性早熟,則需要規(guī)律使用促性腺激素類似物治療,通常每個(gè)月肌肉注射一針,持續(xù)2~3年以上的治療,“控制中樞,延緩、推遲發(fā)育,同時(shí)可以控制骨齡的老化,推遲月經(jīng)來潮,讓身高有所獲益。爭取兩三年的時(shí)間給孩子長高、長大、心智較為成熟再面臨身體的變化,這是目前國內(nèi)外兒童內(nèi)分泌領(lǐng)域公認(rèn)的較為安全且療效確切的治療方法?!?疫情期間,不少孩子體重有所增加,如何幫助孩子控制體重?“吃動(dòng)平衡、健康體重”對孩子們健康非常重要,我們可以從四個(gè)方面來努力: 盡可能的堅(jiān)持充足的身體活動(dòng)。如果條件有限,不能到室外、公園、操場等空曠的地方去健身,除了讓孩子幫助家長做些力所能及的家務(wù)外,要?jiǎng)?chuàng)造性的在家多活動(dòng),比如原地走路、原地跑步、原地跳繩,做健身操、仰臥起坐等;在活動(dòng)強(qiáng)度上,要達(dá)到能夠使心跳呼吸加快、能夠出汗等中高強(qiáng)度水平;在活動(dòng)時(shí)間上,每天累計(jì)要超過1個(gè)小時(shí)。 在保證充足睡眠前提下,要控制靜態(tài)行為。不要整天坐著、躺著、靠著,可以按照上學(xué)安排作息時(shí)間,每坐1個(gè)小時(shí)要站起來活動(dòng)一會(huì)兒。 對于超重肥胖的兒童,可以適當(dāng)增加活動(dòng)量和減少食量,如適當(dāng)減少主食、或控制油炸和甜食等能量密度高的食物,適當(dāng)增加高強(qiáng)度活動(dòng)時(shí)間,但目前不要讓孩子刻意減重。 經(jīng)常給孩子測量身高、體重,以及腰圍,掌握判斷標(biāo)準(zhǔn),做到健康體重、心中有數(shù)。2020年06月02日
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張立鳳副主任醫(yī)師 濟(jì)南市人民醫(yī)院 婦科 性早熟指任何一個(gè)性征出現(xiàn)的年齡早于正常人群平均年齡的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。女性性早熟定義為女孩在8歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育或10歲前月經(jīng)來潮。根據(jù)下丘腦-垂體-性腺軸(HPGA)功能是否提前啟動(dòng)通常將女性性早熟分為中樞性性早熟(CPP)、外周性性早熟(PPP)和不完全性性早熟。為了使國內(nèi)各級醫(yī)師更新知識、提高技能,更好地診治此類患者,同時(shí)使女性性早熟患者能得到充分的重視和必要的干預(yù),特制定本共識,以期為臨床醫(yī)生正確應(yīng)用提供理論依據(jù)。 女性性早熟的診斷一.臨床表現(xiàn)根據(jù)性早熟的不同類型,其臨床特征有各自特點(diǎn)。1.關(guān)于中樞性性早熟① 第二性征發(fā)育8歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育,順序與正常青春期發(fā)育順序相似??捎腥榉堪l(fā)育,出現(xiàn)結(jié)節(jié)或有疼痛,乳頭乳暈變大著色,陰毛、腋毛出現(xiàn)。② 生殖系統(tǒng)發(fā)育外生殖器的大陰唇豐滿、隆起,小陰唇漸變厚,陰道出現(xiàn)白色分泌物,卵巢容積增大伴有卵泡發(fā)育。10歲前有月經(jīng)初潮。一般性發(fā)育過程可持續(xù)3~4年。③ 生長速度與骨齡生長突增,同時(shí)體重增長加快,部分女孩出現(xiàn)體重超重或肥胖。骨齡超前實(shí)際年齡1歲或1歲以上,骨骺提前閉合,如果發(fā)育時(shí)原身高較低,則可導(dǎo)致成年身高低于遺傳靶身高。2.關(guān)于外周性性早熟①發(fā)生年齡一般早于中樞性性早熟,與內(nèi)源性或外源性性激素水平有關(guān),見于如卵巢腫瘤、McCune-Albright綜合征、原發(fā)性甲狀腺功能減退癥等基礎(chǔ)疾病,或大量、長期服用含性激素藥品或食品等;②沒有明顯及規(guī)律的性發(fā)育順序,多無卵巢容積增加及卵泡發(fā)育;③嚴(yán)重而長期的PPP未治療者可誘發(fā)CPP。3.關(guān)于不完全性性早熟臨床表現(xiàn)為單純?nèi)榉吭绨l(fā)育、單純陰毛、腋毛提前出現(xiàn)、月經(jīng)初潮提前,但無其它性征的發(fā)育。具體病因不明,可能與卵巢、腎上腺皮質(zhì)一過性少量激素分泌、早期腦部損傷或有隱匿腫瘤有關(guān)。二.診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)女孩出現(xiàn)第二性征的年齡、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室的生殖激素檢測及影像學(xué)檢查,判斷是否為CPP,并進(jìn)行相關(guān)的病因診斷,見圖1。1.生殖激素的檢測① 基礎(chǔ)血清促性腺激素水平黃體生成素(LH)升高達(dá)到青春期水平,3.1~5.0IU/L可作為初篩的標(biāo)準(zhǔn),如LH>5.0IU/L,可確定其性腺軸啟動(dòng),無需進(jìn)行促性腺激素釋放激素(GnRH)激發(fā)試驗(yàn)而確診。目前卵泡刺激素(FSH)水平尚不能用于女性性早熟的診斷。② 促性腺激素釋放激素刺激試驗(yàn)當(dāng)基礎(chǔ)LH值不穩(wěn)定時(shí),可考慮行GnRH刺激試驗(yàn)以確診。方法:使用GnRH(如戈舍瑞林)2.5μgkg-1次-1,最大劑量100μg/次,皮下或靜脈注射,分別在0、30、60、90分鐘時(shí)采血樣,檢測LH、FSH數(shù)值。一般應(yīng)用免疫化學(xué)發(fā)光法測定時(shí)的LH峰值>5.0IU/L或LH峰/FSH峰>0.6,可診斷CPP。2盆腔B超檢查卵巢容積>1mL,并可見多個(gè)直徑>4mm的卵泡。3.磁共振檢查可作為CPP病因診斷的輔助檢查,尤其是6歲以下的CPP患者。當(dāng)存在進(jìn)展性CPP時(shí),考慮與顱內(nèi)病變相關(guān)為頭顱磁共振檢查(MRI)的指征,以評估是否存在下丘腦的病變。4其他檢查對CPP患者可進(jìn)行一些遺傳學(xué)檢查,如特定基因的突變等以發(fā)現(xiàn)遺傳代謝性疾病。 女性性早熟的處理治療目的是使性早熟患者的第二性征漸消退,性激素恢復(fù)至青春期前水平,延緩骨骼過快成熟和改善最終成人身高,避免心理行為問題。1病因治療應(yīng)針對病因進(jìn)行治療,如切除腫瘤、切斷外源性雌激素接觸,使提前出現(xiàn)的性征消退。有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的CPP患者可考慮手術(shù)或放療,對非進(jìn)行性損害的顱內(nèi)腫瘤或先天異常,如下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤等,則宜謹(jǐn)慎處理,但伴有難治性癲癇或顱內(nèi)高壓等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的大錯(cuò)構(gòu)瘤或如出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的腫瘤多需手術(shù)。McCune-Albright綜合征一般不推薦手術(shù)治療,因?yàn)槿菀讖?fù)發(fā)且有可能影響生育能力。確診為性腺、腎上腺腫瘤所致的PPP患兒建議盡早手術(shù)。2.藥物治療1促性腺激素釋放激素類似物的應(yīng)用治療目的為抑制或延緩性發(fā)育(阻止女性月經(jīng)來潮),抑制骨骼成熟,改善成人期最終身高,恢復(fù)相應(yīng)年齡應(yīng)有的心理行為。此為治療CPP的一線藥物。① 治療指征骨齡大于年齡2歲或以上,但骨齡≤11.5歲;預(yù)測成年身高:女孩<150cm,或以骨齡判斷的身高SD<-2SD(按正常人群參照值或遺傳靶身高判斷);發(fā)育進(jìn)程迅速,骨齡增長/年齡增長>1。② 治療劑量首劑80~100μg/kg,最大量3.75mg;其后每4周注射1次;體重≥30kg者,曲普瑞林每4周肌注3.75mg;已有初潮者,首劑后2周宜強(qiáng)化1次;維持劑量個(gè)體化;對以上處理性腺軸功能的抑制作用仍不佳者可酌情縮短注射時(shí)間或增量。③ 治療有效性的評估生長速率正?;蛳陆?;乳腺組織回縮或未繼續(xù)增大;骨齡進(jìn)展延緩;HPGA處于抑制狀態(tài)。GnRH激動(dòng)劑治療對青春期提前女性的成年最終身高有明顯的改善作用,并且與生長激素聯(lián)合使用效果更顯著。有學(xué)者分析發(fā)現(xiàn),與GnRH單獨(dú)治療相比,聯(lián)合治療可以顯著改善患者身高增長值,預(yù)期成人身高及骨齡身高標(biāo)準(zhǔn)差。有研究指出,曲普瑞林肌注24小時(shí)后雌二醇水平<14pg/mL可作為CPP治療中一種可靠的及簡便的監(jiān)測卵巢功能抑制狀況的指標(biāo)。④ 治療中的監(jiān)測在促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)治療過程中,應(yīng)每3個(gè)月監(jiān)測性發(fā)育情況、生長速度及身高,每半年監(jiān)測1次骨齡,監(jiān)測任意或激發(fā)后的激素水平以評估性腺軸抑制情況。劑量過大時(shí)會(huì)抑制生長,如生長速度每年<4cm,應(yīng)在不影響性腺抑制療效的前提下適當(dāng)減量,年齡<6歲劑量可減半。由于骨骼發(fā)育至青春期完成,所以治療至少應(yīng)堅(jiān)持到12~13歲。⑤ GnRHa對女性將來生育的影響應(yīng)用GnRHa治療的CPP患兒的月經(jīng)周期、懷孕率、活產(chǎn)率等長期生殖結(jié)局均較正常人無明顯差異。2.大劑量性激素的治療甲羥孕酮(安宮黃體酮)用于女孩性早熟,每日口服劑量為10~30mg,出現(xiàn)療效后減量維持;環(huán)丙孕酮為17-羥孕酮衍生物,劑量每日70~150mg/m2。上述兩藥并不能改善成人期身高。3.鈣劑和維生素D的補(bǔ)充對于骨礦含量和骨密度低于同齡兒的性早熟患者應(yīng)及時(shí)給予足夠的鈣劑和維生素D治療。青春期每天需元素鈣1200mg,維生素D 400~500IU,因此對此種患兒每天應(yīng)補(bǔ)充鈣劑500~600mg,維生素D 200IU,其余部分可從日常飲食中攝入。三.不需治療的情況①性早熟進(jìn)程緩慢(骨齡進(jìn)展不超過年齡進(jìn)展)而對成年身高影響不顯著者;②如骨齡雖然提前,但身高生長速度亦快,預(yù)測成年身高不受到影響者。青春發(fā)育是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程,故對個(gè)體的指標(biāo)需動(dòng)態(tài)觀察,對于暫不需治療者應(yīng)進(jìn)行定期復(fù)查和評估。四.其他治療對性早熟患者及其父母進(jìn)行營養(yǎng)知識教育和咨詢指導(dǎo),強(qiáng)調(diào)患者保持適當(dāng)體重、增加體育活動(dòng)以控制肥胖GnRHa在治療開始時(shí)脂肪會(huì)增加,因而影響女性的心理,值得重視??傊?,需重視女性性早熟患者病因診斷,并進(jìn)行針對性治療,掌握GnRHa治療指征,注重個(gè)體化治療,給予心理咨詢及營養(yǎng)膳食指導(dǎo),密切關(guān)注療效及不良反應(yīng)。此外,需進(jìn)一步探索CPP對患者健康狀況長期影響及GnRHa治療對生育力及后代健康的影響。女性性早熟的預(yù)防一.培養(yǎng)良好的生活方式1減少環(huán)境因素的影響一些具有雌激素活性的內(nèi)分泌干擾化學(xué)物質(zhì)如雙酚A(BPA)可能導(dǎo)致青春期早期發(fā)病和/或快速發(fā)展,尤其是對于女孩。此外,廣泛分布于食物、牛奶和飲用水中的玉米赤霉烯酮(ZEA)是一種非甾體真菌霉素,其雌激素效應(yīng)的生物特性對生物體的生長發(fā)育產(chǎn)生的干擾作用也應(yīng)引起人們的重視。故而減少和避免兒童長期接觸塑料制品、一次性餐盒及進(jìn)食各種存在嚴(yán)重農(nóng)藥殘留等食物,可減少環(huán)境因素對內(nèi)分泌系統(tǒng)造成的影響。2改善膳食習(xí)慣推薦改善膳食習(xí)慣,按時(shí)吃早餐,減少晚餐的食物攝入量,減慢進(jìn)餐的速度,減少高熱量、油炸、膨化食品的攝入,增加食物種類等,來幫助控制體重并預(yù)防性早熟的發(fā)生。3增加體育鍛煉建議逐步延長兒童的運(yùn)動(dòng)時(shí)間,而不是一次增加小時(shí)數(shù);當(dāng)不能保證固定的鍛煉時(shí)間,可建議利用其它機(jī)會(huì)鍛煉,如爬樓梯、在上學(xué)路上快步行走、步行或在看電視時(shí)做伸展運(yùn)動(dòng)。4減少電子產(chǎn)品的使用控制和減少兒童使用電子產(chǎn)品。經(jīng)常使用電視、電腦、手機(jī)等電子產(chǎn)品可能引發(fā)兒童性早熟,這主要是由于電視或電腦的強(qiáng)光照可導(dǎo)致褪黑激素水平降低,誘發(fā)性早熟。5.改善家庭養(yǎng)育環(huán)境,形成良好的教育氛圍有研究表明,以貧困、家庭沖突,父親缺位和消極養(yǎng)育等部分或全部為特征的早期不利環(huán)境與女孩月經(jīng)初潮時(shí)間有關(guān)。二.加強(qiáng)兒童期的保健,普及健康教育加強(qiáng)女性性早熟的公眾健康教育,改變傳統(tǒng)錯(cuò)誤的育兒觀念。倡導(dǎo)多學(xué)科聯(lián)合,為家長提供營養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)、教育、心理等方面的健康資訊,從而預(yù)防和降低女性性早熟。來源:中國婦幼健康研究2018年2月第29卷第2期2020年05月30日
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茅江峰主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 內(nèi)分泌科 一位8歲1個(gè)月的女孩,在一周前出現(xiàn)首次月經(jīng)。因擔(dān)心性早熟,患者的母親匆匆踏進(jìn)醫(yī)生的診室。進(jìn)一步詢問病情發(fā)現(xiàn),女孩父親身高172cm,母親身高155cm。目前女孩的身高138cm,體重34 kg。最近1年女孩身高急速增加10cm。 患者雖然在同齡兒童中身材偏高,但由于受到女性激素的影響,骨齡已達(dá)11歲。這提示,再過1-2年,骨骺就會(huì)關(guān)閉?;颊哳A(yù)計(jì)終身高約 148-150 cm。聽了這話,患者父母都倒吸一口涼氣?!?50cm,對一個(gè)女性而言,似乎有點(diǎn)矮了?!? (骨齡11歲,有圖有真相) 醫(yī)生介紹了GnRHa聯(lián)合生長激素的治療方案(簡稱為“雙打方案”)。第一個(gè)藥物是亮丙瑞林,每個(gè)月注射一次,以抑制青春發(fā)育,推遲骨骺關(guān)閉,搶奪更多的身高增長時(shí)間。第二個(gè)藥物是注射生長激素,促進(jìn)人體保持較高的生長速度。 經(jīng)過慎重考慮,家長提出了以下十個(gè)重要問題。問題1:根據(jù)目前情況,患者需要治療多長時(shí)間?“Rome was not built in a day.”我順口說出一句,顯擺一下英語水平。身高的增長也非一日之功,需要至少1年的時(shí)間。治療時(shí)間超過2年的孩子也很常見。在治療期間,患者間隔4個(gè)月進(jìn)行一次隨訪,評價(jià)治療效果和副作用。如果效果良好,骨骺沒關(guān)閉,就繼續(xù)進(jìn)行治療。如果效果不好,或骨骺接近關(guān)閉,就隨時(shí)停止治療。其實(shí),治療時(shí)間越長,往往說明骨骺沒有關(guān)閉,孩子能夠獲得更佳的終身高。很多家長會(huì)感到更加高興。我們的研究表明,經(jīng)過約2年的“雙打治療”,女孩的身高可額外增加5-10cm,男孩可增加5-7cm。問題2:治療后,最好和最壞的結(jié)果如何?最好的結(jié)果,規(guī)律治療1-2年,身高額外增加約10cm。最壞的結(jié)果,治療4個(gè)月后,發(fā)現(xiàn)療效不理想,復(fù)查骨齡提示骨骺接近關(guān)閉,我們就選擇停止治療。然后患者繼續(xù)規(guī)律月經(jīng)來潮,身高快速增長1年,然后骨骺關(guān)閉,終身高在150cm左右。問題3:治療過程中效果不理想,有補(bǔ)救措施嗎?一般沒有其他補(bǔ)救措施。有時(shí)候,增加生長激素劑量,可能有助于提高生長速度。但在多數(shù)情況下,生長激素的劑量有上限,再增加劑量,并無更多獲益。就像一匹疲憊的老馬,再多抽N鞭子,也不能讓他多跑一步了。隨訪過程中,如骨骺快速閉合,就沒有進(jìn)一步治療的必要了。問題4:治療后生長空間會(huì)增加多長時(shí)間?亮丙瑞林治療,通過降低性激素水平,會(huì)推遲骨骺關(guān)閉,但不能讓骨骺“永不關(guān)閉”。(敲黑板,注意,藥物治療,希望能夠推遲骨骺關(guān)閉,而不能讓骨骺長期不關(guān)閉)。一般情況下,注射亮丙瑞林后,骨骺閉合會(huì)推遲1-2年。例如本例患者,如果不治療,1年左右骨骺關(guān)閉,然后game over。而經(jīng)過治療,可能讓骨骺在2-3年后關(guān)閉。這樣為身高的增長爭取了時(shí)間。亮丙瑞林推遲骨骺關(guān)閉的時(shí)間,因人而異。骨骺的關(guān)閉,受到很多因素的影響,包括肥胖、性激素水平、治療前骨齡大小以及患者遺傳基因。肥胖患者,骨骺容易提前關(guān)閉。有些患者,小小年紀(jì),骨骺就稀里糊涂的關(guān)閉了,失去了身高繼續(xù)增長的機(jī)會(huì)。問題5:用生長激素的風(fēng)險(xiǎn)都有哪些?可逆不可逆?任何事情都是有風(fēng)險(xiǎn)的,就像開車出門,都有發(fā)生剮蹭的風(fēng)險(xiǎn),更何況藥物治療。生長激素可促進(jìn)已經(jīng)存在的腫瘤生長,不會(huì)促進(jìn)新的腫瘤發(fā)生。其他副作用包括注射局部的紅腫,眼瞼水腫,或血糖升高。這些反應(yīng)一般是可逆的,停藥或藥物減量后會(huì)恢復(fù)正常。問題6:一個(gè)月注射一次的亮丙瑞林,有什么副作用?所有藥物都存在發(fā)生過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。其實(shí)所有食物也是一樣的。此藥物主要作用是降低性激素水平。目前沒有發(fā)現(xiàn),推遲青春發(fā)育1-2年會(huì)產(chǎn)生哪些副作用。一些女孩在第一次用藥后1-2周會(huì)出現(xiàn)一次陰道出血,是性激素水平下降引起的正常反應(yīng)。以后注射藥物,就不會(huì)出現(xiàn)陰道出血了。停藥后,性激素水平逐漸恢復(fù),約6-8個(gè)月后出現(xiàn)月經(jīng)。問題7:怎樣才算治療有效?這個(gè)問題比較難以回答。治療的目的在于改善終身高。所以,患者最后的終身高,如果能夠超過預(yù)計(jì)的身高,提示治療有效。超過越多,說明治療效果越好。在治療期間,生長速度雖然很重要,但并非主要的治療目標(biāo)。如前所述,治療成功的關(guān)鍵,在于推遲骨骺閉合,獲得更多的身高增長的時(shí)間。當(dāng)別人已經(jīng)骨骺關(guān)閉停止生長時(shí),你還在孜孜不倦地以每年5-6cm的速度生長,那就是真正的療效。問題8:治療的有效概率多大? 這個(gè)問題有點(diǎn)難。如前所述,如果能夠堅(jiān)持治療1-2年,身高可以額外增加約5cm。如果療效不好,治療4-8個(gè)月就會(huì)停止治療。因此,如果非要說有效率,那么80%有效,他們用藥的時(shí)間會(huì)超過1年。另外20%患者,因?yàn)楣驱g太大,療效不好,在治療4個(gè)月后就停藥了,可以判定為無效。這4個(gè)月的花費(fèi),就相當(dāng)于打水漂了。骨齡越大,療效越差,打水漂的幾率越大。如果骨骼已經(jīng)關(guān)閉,就沒有必要治療了,完全是浪費(fèi)錢了。問題9:治療過程中需要定期做哪些項(xiàng)目?每次就診,都要精確測量身高和體重變化。監(jiān)測IGF-1、性激素和骨齡。根據(jù)需要,選擇測定甲狀腺激素、血糖、胰島素等指標(biāo)。問題10:治療過程中,患者會(huì)長得比同齡人更快嗎? 不會(huì)!治療期間,身高增長速度一般不會(huì)很快?!半p打治療”的目的是爭取更多的身高增長時(shí)間,并非速度。 患者在治療期間,同齡人正處于青春期,他們的生長速度很快。另一方面,由于患者性激素水平被壓低,導(dǎo)致生長速度減慢。因此,雖然“雙打”患者同時(shí)接受了生長激素治療,但他們的生長速度仍難以超越同齡人。 藥物治療后的生長度和骨齡相關(guān)。骨齡小的患者,對生長激素更加敏感,治療效果更佳。而接受“雙打治療”的患者,往往骨齡較大,因此生長速度增加不明顯,每年增加6-10cm不等。2020年05月25日
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