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馬靜瑤主治醫(yī)師 北京兒童醫(yī)院 血液腫瘤中心 原發(fā)性免疫性血小板減少癥(primary immune thrombocytopenia,ITP)既往被稱為 “特發(fā)性血小板減少性紫癜” ，是兒童最為常見的出血性疾病，從發(fā)病機制上來看，它是一種獲得性自身免疫性出血性疾病。主要表現(xiàn)為皮膚、粘膜的出血，嚴重者可發(fā)生內臟的出血，如消化道出血、泌尿系出血和顱內出血等，診斷時需要排除其他任何一種可能引起血小板減少的原因，因此本病是一個排除性診斷，缺乏特異性的實驗室檢查指標。成人的年發(fā)病率為（5~10）/10萬，兒童的年發(fā)病率為（4~5）/10萬。國際兒童ITP工作組 (Intercontinental Childhood ITP Study Group,ICIS)的統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)：在3月齡~1歲的嬰兒中，男女比例為1.7:1，而在年齡較大的兒童中，男女比例降至1.2:1。今天簡單和大家介紹一下兒童ITP的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷和分期。 發(fā)病機制目前認為主要由于患兒對于自身抗原的免疫失耐受，導致免疫介導的血小板破壞增多和巨核細胞生成血小板不足。那么血小板是什么呢？血小板是血液中無核細胞的一種，具有粘附、聚集、活化/分泌和與凝血因子交互作用等多種功能，是血管內皮細胞損傷后啟動初級止血過程的始動者。血小板主要來源于骨髓巨核細胞，多種造血生長因子，如促血小板生成素(thrombopoietin,TPO)參與巨核細胞的增殖、分化和生成血小板的過程。血小板的壽命約為8-9天，最終將會被人體的單核-巨噬細胞系統(tǒng)識別和吞噬，主要的場所在脾臟，最新的研究認為，肝臟也參與了血小板的破壞過程。血小板表面具有多種膜糖蛋白，如GPIIb/IIIa、GPIb/IX等，作為一種抗原物質，當人體產生針對上述任何一種或多種血小板膜糖蛋白的抗體，后者作用于血小板，經(jīng)由單核-巨噬細胞系統(tǒng)加快其清除，此外，這種自身抗體還可以進入骨髓，與巨核細胞結合，抑制血小板的生成。除了抗體的作用，目前還認為T細胞介導的細胞毒作用也能夠引起血小板的數(shù)量減少，同樣是通過加快血小板清除和減少血小板生成這兩條途徑。 臨床表現(xiàn)與成人ITP相比，兒童ITP起病更急驟，出血表現(xiàn)較重，具有一定的自愈性，多數(shù)可在3個月內好轉，預后相對較好，但仍有20%左右會發(fā)展為慢性ITP（病程>12個月）。有研究稱兒童ITP具有一定的季節(jié)性，發(fā)病主要集中于春季和初夏，這與病毒感染的時相相吻合。兒童ITP的出血嚴重程度不一，輕者僅偶然發(fā)現(xiàn)血常規(guī)中血小板減少但無出血癥狀，或僅有少許的瘀點、瘀斑，重者可以顱內出血或消化道出血為首要表現(xiàn)，查體可見口腔黏膜、鼻粘膜等部位的出血。一般來說，患兒出血嚴重程度與其血小板計數(shù)呈負相關，但臨床上經(jīng)常會發(fā)現(xiàn)部分患兒血小板重度減少，但并沒有嚴重的出血表現(xiàn)，因此單純通過血小板計數(shù)評判出血程度和制定治療方案是不全面的，我們需要更全面的出血評價工具。2013年，ICIS制訂了本病特異性出血評價工具，即ITP-BAT，但由于其復雜性且耗時，臨床操作困難，目前國內尚無統(tǒng)一的適用于兒童ITP的出血評估方法。除了出血的表現(xiàn)，ITP患兒一般情況較好，但部分患兒可能合并有感染（常為輕度的上呼吸道感染）和因出血造成的貧血，這種往往經(jīng)過有效的治療可以得到緩解，此外通常不存在其他異常表現(xiàn)，肝脾無顯著增大，常無骨痛、關節(jié)痛、皮疹等表現(xiàn)。 診斷標準由于ITP為排除性診斷，除了符合ITP診療指南的診斷標準外，還需要在治療過程中觀察治療效果，如療效不佳則需進行重新評估。 1. 至少兩次血常規(guī)檢測僅血小板計數(shù)< 100 ×10^9/ L，血細胞形態(tài)無異常。 2. 皮膚出血點、瘀斑和(或) 粘膜、臟器出血等臨床表現(xiàn)。 3. 一般無脾臟腫大。 4. 需排除其他繼發(fā)性血小板減少癥，如：低增生性白血病，以血小板減少為首發(fā)血液學異常的再生障礙性、遺傳性血小板減少癥，繼發(fā)于其他免疫性疾病、感染、藥物因素的血小板減少。 臨床分期新診斷ITP：確診后3個月內的ITP。 持續(xù)性ITP：確診后3-12個月內血小板持續(xù)減少的ITP（包括沒有自發(fā)緩解和停止治療后不能維持完全緩解的患者）。 慢性ITP：血小板持續(xù)減少超過12個月的ITP。 重癥ITP：血小板計數(shù)＜10×10^9/L且就診時存在需要治療的出血癥狀或常規(guī)治療中發(fā)生新的出血而需要加用其他升血小板藥物治療或增加現(xiàn)有治療藥物劑量。 難治性ITP：進行診斷再評估仍確診為ITP，且脾切除無效或術后復發(fā)。 治療一.觀察等待?由于大多數(shù)兒童ITP在3個月可痊愈（不論治療與否），而對于兒童慢性ITP而言也有大約50%以上可以自發(fā)緩解，并且大部分ITP患兒無嚴重出血，文獻報道僅有0.5%的患兒可能發(fā)生嚴重的顱內出血事件?；谏鲜鰞和疘TP的兩大臨床特點，ASH關于ITP的指南建議：對于無出血或僅有輕度出血的ITP患兒，無論血小板數(shù)目多少均不給予藥物治療。對于這些可以觀察等待的兒童ITP需要定期體檢以評估病情以及有無繼發(fā)性血小板減少的原因（如某些病毒感染、結締組織病、免疫缺陷病、血液腫瘤性疾病以及藥物相關性血小板減少等），同時在生活上還應注意避免出血，如：對于血小板在30×10^9/L以下的兒童ITP，建議避免“接觸類運動”，如橄欖球、足球、拳擊等；對于青春期女童需要監(jiān)測月經(jīng)出血量。 二.藥物治療 1.一線治療：對于有嚴重出血的兒童ITP，美國血液病學會（ASH）建議應及時給予藥物治療。其中，所謂的嚴重出血是指：嚴重的長時間鼻衄、消化道出血或顱內出血，以及存在可能引起嚴重出血風險，這類患者需要進行藥物干預，比如合并頭部外傷，需要進行手術或侵入性操作，患兒生活方式可能導致頻繁創(chuàng)傷者等。對兒童新診斷ITP的治療目的是將血小板迅速提升到安全水平以控制出血或消除出血風險，而不要求反應的持續(xù)時間。此為ITP的一線治療，主要包括糖皮質激素和IVIG治療。其中，糖皮質激素可以減少單核-巨噬系統(tǒng)對于抗體包被血小板的吞噬、改善血管通透性、減少自身抗體的產生；IVIG可上調吞噬細胞表面的抑制性FcRIIb的表達，抑制巨噬細胞對血小板的吞噬，還可以競爭性抑制抗體包被的血小板被單核-巨噬系統(tǒng)吞噬。上述治療有效的ITP患兒中約1/3可能在病情緩解后2-6周出現(xiàn)血小板的再次下降，對于這類患兒可選擇周期性IVIG輸注和周期性大劑量地塞米松治療，直至病情緩解，這種方法可以避免長期應用糖皮質激素所引起的向心性肥胖、高血壓、生長遲緩、骨質疏松等不良反應。 2.二線治療、搶救治療及聯(lián)合治療：對于一線治療無效，進展為持續(xù)性/慢性ITP的患兒而言，需要重新對病情進行評估，以除外繼發(fā)性因素（同前所述），然后針對患兒的一般情況、生活方式、家庭經(jīng)濟條件和并發(fā)癥等情況為其制定個體化治療方案，此為ITP的二線治療，目的是獲得持續(xù)的血小板反應，以及患兒對藥物的耐受性，主要包括美羅華和促血小板生成類藥物。前者是一種嵌合的抗CD20單克隆抗體，針對B淋巴細胞產生抑制，最終阻斷抗體的生成。后者包括rhTPO和TRA，均為促進骨髓巨核細胞生成血小板的藥物。而促血小板生成類藥物也常用于對 兒童重癥ITP的搶救性治療，特別是對懷疑有顱內出血的患兒，促血小板生成類藥物可以聯(lián)合糖皮質激素和IVIG緊急提升血小板，對于嚴重出血的ITP患兒也可使用VII因子和6-氨基己酸/氨甲環(huán)酸等藥物止血。一部分患兒最終會發(fā)展為難治性ITP，對于一線、二線治療反應不佳，脾切除無效/復發(fā)，這部分患兒更需要積極尋找繼發(fā)性原因，并密切監(jiān)測其出血情況，及時處理，可以選擇上述治療的聯(lián)合應用，如美羅華、大劑量地塞米松聯(lián)合促血小板生成類藥物等方式，針對不同靶點對疾病進行控制。目前國際上也已有一些靶向治療藥物應用于此類患者，但是療效和安全性尚不確切。 三.脾切除 ASH推薦的脾切除年齡為5歲以上，病程超過1年，脾切除適合于持續(xù)重度血小板減少伴出血并需要反復進行藥物干預的兒童慢性/難治性ITP。脾切除的有效率約為60-80%，可提升血小板計數(shù)并減低出血風險。但因其存在潛在的感染風險，并且約有1%-2%的患兒有致命性感染的風險，故需要在術前完善感染、免疫缺陷、結締組織病等方面的篩查，并完善免疫接種，術后合理應用抗生素預防感染。 本文系馬靜瑤醫(yī)生授權好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權請勿轉載。2018年03月29日
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2018年03月05日6907
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趙明峰主任醫(yī)師 天津市第一中心醫(yī)院 血液科 患者：病情描述（發(fā)病時間、主要癥狀、就診醫(yī)院等）： 如何才能把血小板升上去天津市第一中心醫(yī)院血液科趙明峰：1. 原發(fā)性血小板減少性紫癜是常見的出血性疾病。其機理為自身免疫異常損傷了自己的血小板或產生血小板的巨核細胞，從而導致血小板減少，容易出現(xiàn)威脅生命的大出血。因此，原發(fā)性血小板減少性紫癜又稱為免疫性血小板減少性紫癜。2. 原發(fā)性血小板減少性紫癜病因不明，少數(shù)患者由于病毒感染引起，發(fā)病前常有“感冒”病史。3. 原發(fā)性血小板減少性紫癜診斷很容易，血小板減少，典型的骨髓表現(xiàn)為不產血小板的巨核細胞明顯增多。但是，診斷原發(fā)性血小板減少性紫癜一定要與繼發(fā)性血小板減少性紫癜鑒別，繼發(fā)性血小板減少性紫癜往往有明確的原因，比如嚴重感染，而感染控制后血小板往往很快（2周左右）自動升至正常，這是很重要的鑒別點。4. 原發(fā)性血小板減少性紫癜最難的是治療，而其中最難得是容易復發(fā)。往往初期反應都不錯，但是很多患者反復發(fā)作，最終遷延不愈，終身痛苦。我們知道治療原發(fā)性血小板減少性紫癜無外乎那么幾種藥/方法：激素，丙球、CTX、VCR、新藥美羅華、切脾治療。其中，激素是主藥，幾乎每種療法都有激素。而幾乎所有的患者在初治的時候都對上述一種或幾種治療方法有良好的反應。但是，為什么會復發(fā)呢？根據(jù)我的經(jīng)驗及觀察，但凡出現(xiàn)復發(fā)的患者，都有一個共同點：療程不足！往往患者治療有效后，由于樂觀的認為疾病已好，同時顧忌激素等藥物的副作用，很快減量停藥，最后導致復發(fā)，很可惜！??！那么，應該多長時間停藥呢？個人的經(jīng)驗，至少1年以上，而且，維持時間越長越好！當然，有患者會提到大家都關心的一個問題：激素用1年以上，副作用能耐受嗎？回答是肯定的，能！沒有問題！激素產生令人生畏的副作用，往往是由于大量、長期應用，僅僅大量而非長期，或僅僅長期而非大量，激素產生的副作用均可以耐受！因此調整激素用量時，個人有以下體會：（1）當大量激素起效后，先快減激素，后慢減激素。前者，可以快速減少副作用，后者可以最大可能的保持激素的正作用。（2）對少數(shù)仍不能耐受激素者，再減少激素用量，同時加用其他免疫抑制劑，二者正作用可以相加，而副作用可以相減。當然，以上用藥情況只是原則，具體用藥還需要根據(jù)患者的情況進行個體化選擇，同時要強調綜合治療，才能得到事半功倍的效果。2011年08月14日12190
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劉洪軍主任醫(yī)師 安徽省立醫(yī)院 兒科 ITP命名問題：工作組建議使用免疫性，以強調本病由免疫介導而發(fā)病，避免使用“特發(fā)性?！白像啊币辉~工作組認為不合適，因為許多患者僅有血小板減少。并無出血體征?！癐TP”的縮寫仍然保留，但它代表的是“免疫性血小板減少癥”。取消了過去幾十年的“血小板減少性紫癜”的提法，改為血小板減少癥,旨在說明本病患者不一定有出血；同時將ITP分為原發(fā)性和繼發(fā)性ITP兩類。 定義：血小板減少：過去歐美一般將血小板減少定義為血小板計數(shù)小于150×109／L，但此次標準定為血小板計數(shù)小于100 ×109／L。 是一種以血小板減少為特點的獲得性自身免疫性疾病。 原發(fā)性ITP：是一種自身免疫性疾病，以沒有原因的單純性血小板減少為特征。是排除性診斷，其主要臨床問題是出血的危險增加。 繼發(fā)性ITP：指除了原發(fā)性ITP以外的所有形式的免疫介導的血小板減少癥。在診斷為繼發(fā)性ITP時，應在括號內說明原因，如：繼發(fā)性ITP(藥物誘導性)、繼發(fā)性ITP(狼瘡相關性)、繼發(fā)性ITP(HIV相關性)。 ITP的分期 1．初診ITP：指診斷后3個月以內血小板減少的所有患者。 2．持續(xù)性ITP：指診斷后3～12個月血小板持續(xù)減少的所有患者。包括沒有自發(fā)緩解的患者或停止治療后不能維持完全緩解的患者。 3．慢性ITP：指血小板減少持續(xù)超過12個月的所有患者。 4．重癥ITP：指有以下幾種情況的111P患者：在就診時存在需要治療的出血癥狀或者發(fā)生了新的出血癥狀且需要用其他提高血小板的藥物治療或者需要增加現(xiàn)有治療的藥物劑量。 5．難治性111P：指滿足以下所有三個條件的患者：①脾切除后無效或者復發(fā)；②需要治療(包括，但不限于小劑量腎上腺皮質激素)以降低出血的危險；③除外其他引起血小板減少癥的原因，確診為原發(fā)性ITP。 發(fā)病機制方面： 傳統(tǒng)觀點認為是自身抗體引起血小板破壞增加。而目前認為存在血小板生成減少、T細胞介導作用等多種機制。 治療的目的 是使患者血小板計數(shù)提高到安全水平，防止嚴重出血，降低病死率；而不是使患者的血小板計數(shù)達到正常。血小板大于30 × 109／L的ITP，無出血表現(xiàn)，且不從事增加患者出血危險的工作或活動，可不予治療。歐洲慢性 ITP協(xié)會診療指南認為， 初診慢性 ITP患者的 30 × 109／L不需治療，觀察隨訪。對于血小板計數(shù)>50×109／L的患者，多數(shù)不需治療。 急診治療： 1.以IVIg或取代腎上腺皮質激素對急診處理可能有效，但聯(lián)合一線治療是合適的：對于不能控制出血的患者，推薦以潑尼松聯(lián)合IVIg作為急診治療，HDMP亦可能有效。 2.其他起效較快的治療包括血小板輸注(可聯(lián)用IVIg)、急診脾切除術，以及長春堿類藥物(長春堿類：單藥可使少數(shù)慢性ITP患者的血小板計數(shù)升高。如與其他藥物聯(lián)用，則可能對需要急診治療的患者有效)。 3.一般處理：包括停用降低血小板功能的藥物、控制血壓、抑制月經(jīng)，并盡量減少創(chuàng)傷。對于腎功能低下的患者，同時應用去氨加壓素并使血紅蛋白維持于10 g／dl以上，可改善止血功能。 4.抗纖維蛋白溶解藥物：如口服或靜脈用氨甲環(huán)酸和6一氨基己酸等，可能對預防嚴重血小板減少癥患者的頻發(fā)出血有用.2011年08月06日11671
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