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申振宇主任醫(yī)師 上海市第十人民醫(yī)院 消化內(nèi)科 治療上停用可疑藥物最為重要。急性肝衰竭可短程靜脈注射乙酰半胱氨酸（兒童不宜）。糖皮質(zhì)激素對特定的患者可能有益如嚴(yán)重超敏反應(yīng)、藥物反應(yīng)伴嗜酸性粒細(xì)胞增多癥和系統(tǒng)癥狀（DRESS）、及肝活檢顯示自身免疫特征?？梢伤幬锏脑偌ぐl(fā)是確診最有利的證據(jù)，除非預(yù)期獲益高于該藥物導(dǎo)致的嚴(yán)重或危及生命的情況，通常應(yīng)避免使用。一旦停用相關(guān)藥物，大多患者（80%）完全康復(fù)沒有后遺癥。高達(dá)10%伴有黃疸的重癥肝細(xì)胞損傷型存在死亡風(fēng)險。高總膽紅素、INR延長及低白蛋白血癥是預(yù)后不良的最高風(fēng)險指標(biāo)。膽汁淤積型的慢性風(fēng)險較高，極少（＜1%）肝內(nèi)膽管消失將發(fā)生進(jìn)行性和致命的膽管缺失綜合征。4幾種特殊常用藥的肝損傷4.1對乙酰氨基酚（撲熱息痛）對乙酰氨基酚是劑量依賴性肝毒素，24小時內(nèi)服用超過4克或數(shù)天內(nèi)過量服用，引起圍中央靜脈肝壞死，12-24小時內(nèi)可出現(xiàn)惡心嘔吐，72小時達(dá)高峰，而后迅速緩解，少數(shù)爆發(fā)超急性肝衰竭，合并腦病、凝血功能障礙、酸中毒則預(yù)后不良，或需要肝移植。顯著的血清轉(zhuǎn)氨酶升高和低膽紅素是肝生化特點。大多患者將在7天內(nèi)完全康復(fù)。早期活性炭服用和洗胃。N-乙酰半胱胺酸是有效的解毒劑，口服或靜脈注射負(fù)荷劑量后給于數(shù)天的維持劑量，若能12小時內(nèi)給藥，可使肝臟損傷最輕，超過12小時仍可應(yīng)用。4.2異煙肼近40年來，異煙肼治療常進(jìn)行肝功能基線評估。“美國藥物性肝病實踐指導(dǎo)”認(rèn)為，這種方法對肝毒性監(jiān)測不能證明比臨床癥狀評估更好，每月一次的實驗室監(jiān)測可能導(dǎo)致不少患者過早地終止治療[1]。異煙肼可使血清肝酶一過性升高，繼續(xù)用藥，也可自限性下降，可能與代謝和免疫適應(yīng)性有關(guān)?；颊弋悷熾赂螕p傷宣教很重要，做好肝功能監(jiān)測，尤其對高危人群如肝功能基線評估異常、病毒性肝炎、酗酒、使用其他肝毒性藥物、潛在肝病或艾滋病毒感染，以及孕婦，應(yīng)進(jìn)行每月肝功能監(jiān)測。肝損傷后再用異煙肼雖然僅有10%產(chǎn)生肝損傷，但是，僅在少數(shù)情況下如活動性耐藥性結(jié)核病方可試用。4.3甲氨蝶呤長期使用甲氨蝶呤可能導(dǎo)致肝脂肪變性和肝纖維化，嗜酒、慢性肝病、糖尿病、高脂血癥和肥胖等疊加更易誘發(fā)，需要系列肝酶監(jiān)測和了解肝纖維化程度，累積劑量3.5-4.0克時須肝彈性檢查、肝活檢。4.4他汀類他汀類藥物，即七種3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑藥物，臨床廣泛應(yīng)用，肝毒性風(fēng)險較小，治療前應(yīng)肝臟生化指標(biāo)評估。用藥初期約20%患者可發(fā)生自限性轉(zhuǎn)氨酶升高，顯著異常少見，常為急性膽汁淤積型和肝細(xì)胞損傷型，自身免疫型較少。代償性慢性肝病或肝硬化也可使用，由于藥物的肝臟代謝，失代償肝硬化應(yīng)避免使用，但在評估分險與收益后也可個體化小劑量使用。4.5免疫治療免疫檢查點抑制劑是單克隆抗體，每2-4周單獨或聯(lián)合應(yīng)用。免疫性肝損傷大多發(fā)生在6-12周內(nèi)，表現(xiàn)為無癥狀肝損傷，治療開始和各治療周期均需監(jiān)測。晚期癌癥發(fā)生的肝損傷僅30%為免疫相關(guān)性肝損傷，需要與肝轉(zhuǎn)移、敗血癥等原因鑒別，增強(qiáng)CT、磁共振評估非常重要。皮質(zhì)類固醇治療后持續(xù)肝毒性3級或黃疸，可考慮肝活檢。肝活檢常表現(xiàn)為肝小葉性或門脈周圍炎癥。免疫性肝損傷分級及處理：肝損傷1級：谷丙轉(zhuǎn)氨酶介于1-3倍正常值上限(ULN)和/或總膽紅素介于1-1.5倍ULN?？衫^續(xù)治療，增加實驗室監(jiān)測。肝損傷2級：谷丙轉(zhuǎn)氨酶介于3～5倍ULN，總膽紅素介于1.5～3倍ULN。停用免疫檢查點抑制劑，強(qiáng)的松每天0.5–1.0mg/kg。肝損傷3級：谷丙轉(zhuǎn)氨酶介于5～20倍ULN，總膽紅素介于3～10倍ULN。永遠(yuǎn)停用免疫檢查點抑制劑，靜脈注射類固醇激素每天1-1.5mg/kg。肝損傷4級：谷丙轉(zhuǎn)氨酶>20倍ULN，總膽紅素>倍10ULN。肝損傷5級：致命性肝毒性。2024年01月16日
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程進(jìn)明副主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-四川 中醫(yī)科 在肝病的眾多類型中，藥物性肝炎和自身免疫性肝炎是兩種常見的疾病。盡管它們都可能導(dǎo)致肝臟損傷，但它們的發(fā)病機(jī)制、癥狀、診斷和治療方法卻大相徑庭。因此，正確地區(qū)分這兩種疾病對于病人的治療和預(yù)后至關(guān)重要。本文將詳細(xì)介紹藥物性肝炎和自身免疫性肝炎的區(qū)別。首先，我們來了解一下藥物性肝炎。藥物性肝炎是由藥物引起的肝臟炎癥反應(yīng)，這些藥物包括抗生素、抗病毒藥、抗癲癇藥、非甾體抗炎藥等。藥物性肝炎的發(fā)病機(jī)制主要是藥物對肝臟的直接毒性作用，或者是藥物代謝過程中產(chǎn)生的毒性代謝物對肝臟的損害。藥物性肝炎的癥狀包括乏力、食欲不振、惡心、黃疸等，嚴(yán)重的藥物性肝炎可能會導(dǎo)致肝硬化或肝癌。接下來，我們來看看自身免疫性肝炎。自身免疫性肝炎是一種免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊自身肝臟的疾病，導(dǎo)致肝臟炎癥和損傷。自身免疫性肝炎的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，可能與遺傳、環(huán)境因素和免疫系統(tǒng)失調(diào)有關(guān)。自身免疫性肝炎的癥狀包括疲勞、食欲不振、肝區(qū)疼痛、黃疸等，嚴(yán)重的自身免疫性肝炎可能會導(dǎo)致肝硬化或肝癌。那么，如何區(qū)分藥物性肝炎和自身免疫性肝炎呢？以下是一些關(guān)鍵的區(qū)分點：1.病史：藥物性肝炎通常有明確的用藥史，尤其是近期使用過可能引起肝損傷的藥物。而自身免疫性肝炎則沒有特定的用藥史。2.實驗室檢查：藥物性肝炎的血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT和AST）通常會升高，且常伴有膽紅素升高。而自身免疫性肝炎的血清轉(zhuǎn)氨酶可能會正?；蜉p度升高，但通常不會出現(xiàn)膽紅素升高。此外，自身免疫性肝炎患者的血清抗核抗體（ANA）和抗平滑肌抗體（SMA）通常會陽性。3.肝臟病理：藥物性肝炎的肝臟病理主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞壞死和炎癥，而自身免疫性肝炎的肝臟病理則主要表現(xiàn)為肝臟淋巴細(xì)胞浸潤和肝小葉結(jié)構(gòu)破壞。4.治療反應(yīng)：藥物性肝炎在停用致病藥物后，肝功能通常會逐漸恢復(fù)。而自身免疫性肝炎則需要長期使用免疫抑制劑進(jìn)行治療?？偟膩碚f，藥物性肝炎和自身免疫性肝炎雖然都是肝臟疾病，但它們的發(fā)病機(jī)制、癥狀、診斷和治療方法都有所不同。因此，病人在接受治療前，應(yīng)該接受詳細(xì)的病史詢問、全面的實驗室檢查和精確的病理診斷，以確保得到正確的診斷和有效的治療。2023年11月10日290
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 如何使用保肝藥物？如何處理藥物性肝損傷？常常有慢性病患者或者家屬問我：“醫(yī)生，這種降壓藥、降糖藥、降脂藥……服用過久會不會對肝臟產(chǎn)生損害？”“經(jīng)常服用中藥對肝臟毒害作用大不大？”“我經(jīng)常吃感冒藥，會不會肝臟出現(xiàn)問題?”“如果肝臟出現(xiàn)問題，我們該如何使用保肝藥物？”俗話說：“是藥三分毒”。任何具有毒副反應(yīng)的中藥或西藥長期使用，無論其毒性大小，都有可能造成藥物性肝損傷，從而引起肝臟細(xì)胞的損傷和壞死。眾所周知，肝臟是藥物或毒物代謝和解毒的重要器官，因此肝病合理用藥應(yīng)引起足夠重視。那么，保肝藥該如何使用呢？我們應(yīng)明確知道，保肝藥并非保健品，對于保肝藥的選擇，不是“頭痛醫(yī)頭，腳痛醫(yī)腳”這么簡單，這需要大量的醫(yī)學(xué)專業(yè)知識支撐。因個體差異，每名患者都應(yīng)根據(jù)自身病情謹(jǐn)遵醫(yī)囑進(jìn)行選擇，而非盲目跟隨身邊的人或者各種廣告自行選擇藥物；其次，通過正規(guī)渠道購買保肝藥也是十分重要的。?★首先我們應(yīng)明確什么是藥物性肝損傷？什么是保肝藥？（1）藥物性肝損傷（drug-inducedliverinjury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補(bǔ)充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。（2）保肝藥是能夠改善受損害的肝細(xì)胞代謝、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、增強(qiáng)肝臟解毒功能，達(dá)到改善肝臟病理、改善肝臟功能目的的藥物。即通常所說的保護(hù)受損肝細(xì)胞的藥物。引起肝細(xì)胞損傷的病因很多，在保肝治療中，首先應(yīng)去除病因，然后進(jìn)行保肝治療。?急性肝損傷常通過肝臟生化指標(biāo)來確診，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、膽紅素和白蛋白等。DILI診斷的生化閾值包括達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)之一：（１）ALT≥５×ULN；（２）ALP≥２×ULN（伴隨谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高且排除骨骼疾病引起ALP水平升高；（３）ALT≥３×ULN同時血清總膽紅素（TBL）≥２×ULN。對藥物治療前肝臟生化就異常的患者，ULN以DILI發(fā)病前獲得的平均基線值所替代?！锉８嗡幍姆诸悺陡闻K炎癥及其防治專家共識》中對臨床中常用的抗炎保肝藥物進(jìn)行了明確分類：（一）抗炎類藥物代表藥物：異甘草酸鎂注射液、甘草酸二銨腸溶膠囊。作用機(jī)制：可抑制炎癥反應(yīng)、兼具抗過敏、抑制鈣離子內(nèi)流等作用。?☆根據(jù)《甘草酸制劑肝病臨床應(yīng)用專家共識》（2016年版）推薦：（1）對于DILI患者，建議在及時停用導(dǎo)致肝損傷藥物的基礎(chǔ)上，可選用甘草酸制劑保肝抗炎治療。（2）安全性及特殊人群用藥：甘草酸制劑應(yīng)用過程中應(yīng)定期監(jiān)測電解質(zhì)、血糖和血壓等不良反應(yīng)。如果出現(xiàn)水鈉潴留導(dǎo)致的水腫、高血壓，可根據(jù)病情停藥或改用其他護(hù)肝藥物。無禁忌證的特殊患者包括幼兒、老年人等，在不適用或無其他治療方法的情況下，在確保嚴(yán)密監(jiān)測的前提下，可酌情使用甘草酸制劑以達(dá)到抗炎保肝目的。（3）用藥原則：①甘草酸制劑是在病因治療基礎(chǔ)上的輔助治療，只要存在肝臟炎癥表現(xiàn)【即ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）異常】即可應(yīng)用。②鑒于甘草酸制劑品種繁多、劑型各異，具體應(yīng)用的劑量和用法應(yīng)以各自藥物說明書標(biāo)注為準(zhǔn)。③根據(jù)不同肝病的特點，應(yīng)用療程可長可短，具體停藥標(biāo)準(zhǔn)建議以肝臟炎癥消失，即ALT、AST恢復(fù)正常，再鞏固應(yīng)用4～12周并逐漸減量為妥。④對于DILI，參照我國首部DILI診治指南和專家意見，原則上不主張預(yù)防用藥。?☆根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》（2015年版）推薦：異甘草酸鎂可用于治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型DILI。（二）肝細(xì)胞膜修復(fù)保護(hù)劑代表藥物：多烯磷脂酰膽堿（PPC）。作用機(jī)制：促進(jìn)肝細(xì)胞的再生、將中性脂肪和膽固醇轉(zhuǎn)化成容易代謝的形式、減少氧化應(yīng)激與脂質(zhì)過氧化、抑制肝細(xì)胞凋亡、降低炎癥反應(yīng)和抑制肝星狀細(xì)胞活化、防治肝纖維化等功能。?☆根據(jù)《多烯磷脂酰膽堿在肝病臨床應(yīng)用的專家共識》（2017版）推薦：（1）對于中重度DILI患者，肝功能受損持續(xù)進(jìn)展，在及時停用可疑藥物的基礎(chǔ)上，可選用PPC輔助治療。（2）安全性及特殊人群用藥：老年脂肪肝患者，可應(yīng)用PPC進(jìn)行保肝治療，改善肝臟生化指標(biāo)。在常規(guī)藥物治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥基礎(chǔ)上，可加用PPC，以進(jìn)一步改善患者生化指標(biāo)。PPC可用于治療妊娠期合并肝酶異常。PPC注射液因溶劑中含有苯甲醇，不建議用于妊娠婦女。（3）用藥原則：治療不同原因肝病時，PPC應(yīng)用療程不同，在滿足基本的停藥標(biāo)準(zhǔn)（肝臟炎癥消失，即ALT、AST、GGT恢復(fù)正常水平）基礎(chǔ)上可適當(dāng)延長療程，比如用于非酒精性脂肪肝時可長期應(yīng)用。?（三）解毒類藥物代表藥物：谷胱甘肽（GSH）、N-乙酰半胱氨酸（NAC）及硫普羅寧等。作用機(jī)制：可參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及糖代謝，激活多種酶，從而促進(jìn)糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝，并能影響細(xì)胞的代謝過程，可減輕組織損傷，促進(jìn)修復(fù)。?☆根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》（2015年版）推薦：對成人藥物性急性肝衰竭（ALF）和亞急性肝衰竭（SALF）早期，建議盡早選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。視病情可按50～150mg/(kg·d)給藥，療程至少3d。對于兒童藥物性ALF/SALF，暫不推薦應(yīng)用NAC。?（四）抗氧化類藥物代表藥物：水飛薊素類和雙環(huán)醇。作用機(jī)制：水飛薊素具有抗氧化、抗炎、抗纖維化及降脂作用。雙環(huán)醇具有抗脂質(zhì)過氧化、抗線粒體損傷、促進(jìn)肝細(xì)胞蛋白質(zhì)合成、抗肝細(xì)胞凋亡等多種作用機(jī)制。臨床可快速降低ALT?AST，尤其是ALT。?☆根據(jù)《水飛薊制劑肝病臨床應(yīng)用專家共識》（2016年版）推薦：（1）對藥物所致的藥物性肝損傷，尤其是毒蕈中毒所致肝損傷，應(yīng)用水飛薊制劑治療，可恢復(fù)異常的肝功能指標(biāo)，且服用方便，安全性好。預(yù)防性應(yīng)用水飛薊制劑，可減少抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損害的發(fā)生率，降低治療藥物的停藥率，有助于保障原發(fā)病治療的順利進(jìn)行。（2）研究展望：隨著對水飛薊賓的藥理活性研究的深入，水飛薊賓在降血脂、抗血小板聚集、抗腫瘤以及治療糖尿病并發(fā)癥方面顯示出較好的療效，但尚需進(jìn)行符合循證醫(yī)學(xué)原則的臨床試驗來證實其療效。（五）利膽類藥物代表藥物：S-腺苷蛋氨酸（SAMe）及熊脫氧膽酸（UDCA）。作用機(jī)制：SAMe有助于肝細(xì)胞恢復(fù)功能，促進(jìn)肝內(nèi)淤積膽汁的排泄，從而達(dá)到退黃、降酶及減輕癥狀的作用，多用于伴有肝內(nèi)膽汁淤積的各種肝病。對于膽汁代謝障礙及淤膽型肝損傷可選用SAMe?UDCA可改變膽鹽成分，從而減輕疏水性膽汁酸的毒性，起到保護(hù)肝細(xì)胞膜和利膽作用。?☆根據(jù)《肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家共識》（2015年版）推薦：(1)SAMe可用于各種原因（包括妊娠、藥物、酒精和病毒性肝炎等）引起的肝內(nèi)膽汁淤積癥（IHC），臨床推薦劑量為0.5～1.0g/d，肌肉或靜脈注射，病情穩(wěn)定及控制后可以改為片劑進(jìn)行維持鞏固治療。(2)UDCA對膽汁淤積性肝臟疾病，如原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)和原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)有療效。也可用于其他膽汁淤積性疾病，如妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積、囊性纖維化、肝移植后膽汁淤積、藥物性膽汁淤積、Byler病和Alagille綜合征等?！锱R床上治療DILI，該如何合理使用保肝藥？DILI的基本治療原則是：（1）及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物。懷疑DILI診斷后立即停藥，約95%患者可自行改善甚至痊愈；少數(shù)發(fā)展為慢性，極少數(shù)進(jìn)展為ALF/SALF。多數(shù)情況下血清ALT或AST升高≥3ULN而無癥狀者并非立即停藥的指征；但出現(xiàn)總膽紅素（TBil）和/或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）升高等肝臟明顯受損的情況時，若繼續(xù)用藥則有誘發(fā)ALF/SALF的危險。（2）應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險；FDA藥物臨床試驗中的停藥標(biāo)準(zhǔn)可供參考（出現(xiàn)下列情況之一）：①血清ALT或AST＞8ULN；②ALT或AST＞5ULN，持續(xù)2周；③ALT或AST＞3ULN，且TBil＞2ULN或INR＞1.5；④ALT或AST＞3ULN，伴疲勞及消化道癥狀等逐漸加重，和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多（＞5％）。（3）根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委?。《藥物性肝損傷診治指南》（2015年版）推薦：輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑（甘草酸二銨腸溶膠囊或復(fù)方甘草酸苷等）；炎癥較輕者，可試用水飛薊素；膽汁淤積型DILI可選用UDCA或SAMe，但均有待高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。（4）ALF/SALF等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植。另外，目前無證據(jù)顯示2種或以上抗炎保肝藥物對DILI有更好的療效，因此尚不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。在抗結(jié)核治療等DILI發(fā)生風(fēng)險相對高的治療中，目前也無確切證據(jù)表明預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物可減少DILI的發(fā)生。但應(yīng)在用藥期間，特別是用藥的前3個月加強(qiáng)生化檢測，及時發(fā)現(xiàn)肝損并給予合理的治療。藥物性肝損傷（DILI，藥物性肝?。┤绾芜x用抗炎保肝藥物？DILI是由化學(xué)藥物、生物制劑等誘發(fā)的肝損傷，是最常見和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)（ADR）之一，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡，其中對乙酰氨基酚（APAP）是引起ALF最主要的原因。DILI根據(jù)病程不同，可分為急性DILI（6個月內(nèi)，絕大多數(shù)）和慢性DILI；根據(jù)發(fā)病機(jī)制不同，可分為固有型DILI和特異質(zhì)型DILI；根據(jù)受損靶細(xì)胞不同，可分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型。輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI，炎癥較輕者可試用水飛薊素，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇及甘草酸制劑如甘草酸二銨、甘草酸單銨。異甘草酸鎂推薦用于ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞損傷型或混合型DILI。膽汁淤積型DILI可選用UDCA、奧貝膽酸（OCA）、SAMe、茴三硫、門冬氨酸鉀鎂、GSH等。NAC可用于對乙酰氨基酚（APAP）引起的固有型DILI的治療。此外，甘草酸類制劑如異甘草酸鎂聯(lián)合GSH能快速降低血液病者化療后肝損傷的轉(zhuǎn)氨酶如ALT、AST。2022年11月07日1029
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陸朝陽主任醫(yī)師 哈醫(yī)大一院 肝臟外科 藥物性肝損傷是非感染性的化學(xué)物質(zhì)損傷了肝臟細(xì)胞，包括中藥、西藥、保健品、化學(xué)添加劑等。這些化學(xué)物質(zhì)大部分通過肝臟代謝，藥物本身或代謝產(chǎn)物可以使肝臟受到損傷。不同的藥物有不同的作用靶點。第一種以肝細(xì)胞損傷為主，肝細(xì)胞的抗氧化能力被過量消耗，出現(xiàn)肝細(xì)胞過氧化損傷，最后導(dǎo)致肝細(xì)胞大面積壞死，出現(xiàn)急性肝功能衰竭。第二種是膽管細(xì)胞損傷，很多藥物可以導(dǎo)致膽管酶顯著升高，生化檢測結(jié)果以堿性磷酸酶和谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高為主，有些病情嚴(yán)重的患者會導(dǎo)致膽管的消失。第三種是血管內(nèi)皮損傷，在國內(nèi)最常見的損傷來源是土三七，它可以直接損傷肝臟的血竇內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血竇擴(kuò)張淤血，出現(xiàn)肝臟腫大、腹水。哪些藥物容易引起肝損傷抗生素是引起藥物性肝損傷的首位。還有一類抗生素就是抗結(jié)核藥物，很多患者吃了抗結(jié)核藥物之后，迅速出現(xiàn)肝功能異常。另外，就是中草藥和食品添加劑引起肝損傷的比例是非常高。中草藥里有明確肝損傷的藥物有很多，最著名的就是何首烏，很多人為了讓頭發(fā)變黑，自己購買首烏食用。中草藥在炮制過程中減輕了藥物的毒性，自行食用未經(jīng)適當(dāng)處理就可能出現(xiàn)藥物性肝損傷。但不是每個人食用了這些藥物都會出現(xiàn)肝損傷，與個人遺傳特征有很大關(guān)系。如何預(yù)防藥物肝損傷藥物性肝損傷是發(fā)病機(jī)制除了與藥物有關(guān)，更與患者自身的藥物代謝特征和免疫特征有關(guān)。因此，有些明確的藥物性肝損傷的藥物，知道肝損傷的幾率比較高，也只能給患者使用。首先，醫(yī)生非常清楚藥物會有什么風(fēng)險，用藥之后會密切監(jiān)測患者肝功能，甚至同時給患者使用保肝藥，預(yù)防藥物性肝損傷。從患者的角度講，要謹(jǐn)遵醫(yī)囑，及時隨訪。第二，不要亂吃藥，很多人相信民間的偏方和保健品，實際上存在一定的危險，這些藥物所帶來的風(fēng)險是潛在的，沒有安全保證，所以患者切勿自行用藥。第三，避免多種復(fù)雜用藥，有些患者擔(dān)心藥效不夠或者無法治愈，同時使用多種中成藥或西藥，雖然每種藥物可能都沒有明確的肝損傷成分，但是復(fù)雜用藥會產(chǎn)生藥物相互作用，增加藥物性肝損傷的風(fēng)險。第四，明確藥物的禁忌，認(rèn)真看每種藥物的說明書，確定有沒有明確的禁用。第五，服用藥物后出現(xiàn)不適癥狀，例如惡心嘔吐尿黃等，要立即停藥到醫(yī)院就診，早期發(fā)現(xiàn)藥物性肝損傷并減少發(fā)展為嚴(yán)重?fù)p失的風(fēng)險。2022年10月02日787
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王艷主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 感染疾病科 藥物性肝損傷北京大學(xué)第一醫(yī)院?感染疾病科暨肝病中心?王艷?轉(zhuǎn)氨酶升高的原因排查是感染疾病科醫(yī)師臨床日常中最常見的工作內(nèi)容之一。嗜肝病毒、非嗜肝病毒、自身免疫紊亂、酒精、脂質(zhì)代謝異常、遺傳代謝異常、血供異常、藥物等多種因素均可導(dǎo)致不同程度的急性或慢性性肝損傷。而藥物性肝損傷由于目前仍缺乏特異性診斷生物指標(biāo)，需要排他性診斷，臨床診斷相對困難，也越來越收到臨床醫(yī)師的重視。藥物化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后大多數(shù)需要在肝臟完成大部分的代謝過程。藥物及化學(xué)物通過I相代謝酶細(xì)胞色素P450酶完成第一步的氧化、還原、水解等反應(yīng)，增加藥物化學(xué)物的水溶性，進(jìn)而再由一系列II相代謝酶完成合成轉(zhuǎn)化，進(jìn)一步提高藥物或化學(xué)物的極性，增加水溶性，利于藥物化學(xué)物的排出；少數(shù)藥物還需要III相代謝酶完成至膽汁排泌；在任何一個藥物或化學(xué)物代謝的環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常，不管是藥物過量導(dǎo)致的中間產(chǎn)物蓄積、還是中間產(chǎn)物結(jié)合過程誘發(fā)的異常免疫反應(yīng)，均可導(dǎo)致肝臟損傷，可以累及肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等，臨床上表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶顯著升高；黃疸，瘙癢，腹水、甚至肝衰竭。因為藥物過量導(dǎo)致的藥物性肝損傷（比如非甾體解熱鎮(zhèn)痛類藥物），臨床可預(yù)見，與劑量相關(guān)，成為“肝臟固有損傷”，診斷相對容易；但大多數(shù)藥物化學(xué)物引起藥物性肝損傷與患者的基因背景、免疫系統(tǒng)狀態(tài)、代謝酶的活性等多種因素相關(guān)，與接觸劑量不一致，臨床不可預(yù)見，又稱為“肝臟異質(zhì)性損傷”，診斷困難；另外近年隨著PD-1單抗、PD-L1單抗、CTLA-4單抗這些免疫檢查點抑制劑在腫瘤患者的臨床應(yīng)用增多，因免疫活化導(dǎo)致的間接肝損傷作為藥物性肝損傷的一種新的類型逐步受到關(guān)注。那么多種藥物性肝損傷，如何診斷？分幾步診斷？第一步---加減法-RACUM積分的計算判斷可能性。（RACUM積分根據(jù)服藥時間、服藥到發(fā)病間隔時間、排除其他疾病的可能性（比如病毒感染啦、自身免疫性肝病、酒精性肝病、代謝性肝病、全身其他疾病累及肝臟、肝臟血管疾病等，進(jìn)行打分）超過8分，非?？赡茉\斷成立；6-8分，很可能；3-5分，可能性相對較低；3分以下，基本不考慮。第二步---乘除法-進(jìn)行疾病分類。計算ALT上升的倍數(shù)與ALP上升的倍數(shù)（著名的R值）。R值超過5--肝細(xì)胞損傷型（此型多僅表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，無黃疸，病程相對短）；R值小于2---淤膽型（此型多出現(xiàn)黃疸、病程長、恢復(fù)慢，有部分慢性化，甚至誘導(dǎo)發(fā)展為自身免疫性肝炎）；R值介于2～5之間，混合型，肝細(xì)胞及膽管上皮細(xì)胞可能均有損傷。第三步---病情評估-嚴(yán)重程度的標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重程度1級-總膽紅素不超過50umol/L，轉(zhuǎn)氨酶升高，凝血功能正常；2級-總膽紅素超過50umol/L，但不超過100umol/L，轉(zhuǎn)氨酶升高，凝血功能可能降低；3級-總膽紅素超過100umol/L，轉(zhuǎn)氨酶升高，凝血功能可能下降；4級-符合肝衰竭標(biāo)準(zhǔn)；（個人認(rèn)為不用看0級和5級的分類標(biāo)準(zhǔn)，因為0級沒肝損傷；5級致死性損傷。均與后續(xù)治療無關(guān)）。第四步---找出犯罪藥物-明確可疑藥物是什么至關(guān)重要，以防重蹈覆轍。因為藥物性肝損傷再發(fā)，會比第一次發(fā)病起病快、病情重、恢復(fù)慢。查查曾經(jīng)上報的引起肝損傷的藥品、保健品、化學(xué)成分、中草藥成分等…不要掉以輕心，就連食品添加劑都榜上有名！防不勝防。第五步---制定計劃-病程中規(guī)律監(jiān)測各項指標(biāo)，注意有無慢性化的趨勢，有沒有發(fā)展轉(zhuǎn)變?yōu)樽陨砻庖咝愿窝?。因為診斷還沒有結(jié)束，不同診斷的治療方案不盡相同。第六步---停藥-其實是接診后與上述五步同一時間做出的決定。但如果可疑藥物相當(dāng)重要（如腫瘤患者的不能替換的化療藥物、比如嚴(yán)重感染患者的敏感抗生素等），要重新評估肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及其他肝臟相關(guān)情況、功能以及臨床癥狀，權(quán)衡利弊，由主管大夫綜合分析后做出判斷。以下停藥標(biāo)準(zhǔn)僅供參考：1.ALT或AST＞8ULN；2.ALT或AST＞5ULN持續(xù)2周；3.ALT或AST＞3ULN并且（TBL＞2ULN或INR＞1.5）；4.ALT或AST＞3ULN并伴隨逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐右上腹痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多（＞5%）。第七步-保肝治療-1，抑制炎癥反應(yīng)、肝臟損傷，異甘草酸鎂可以選擇；2，促進(jìn)膽汁排泌，熊去氧膽酸、s腺苷蛋氨酸可以考慮使用；3，關(guān)于激素，使用的時機(jī)、劑量、療程、適應(yīng)癥，對于有自身免疫性肝炎傾向的患者效果較好，但一定要考慮禁忌癥并監(jiān)測不良反應(yīng)；4，當(dāng)然，如果出現(xiàn)肝衰竭，按肝衰竭治療原則處理，人工肝、甚至肝移植都要考慮并全力以赴準(zhǔn)備。最后，介紹幾個可以查找可疑藥物的網(wǎng)站：HepaTox，LiverTox，NCBI等等。目前非甾體類消炎止痛藥、各類抗菌藥物、生物制劑、精神神經(jīng)類藥物、中藥保健品等均可導(dǎo)致藥物性肝損傷。臨床發(fā)現(xiàn)可致肝損傷的常用中藥有：黃藥子、菊三七、蒼耳子、何首烏、雷公藤、艾葉、望江南、蒼術(shù)、天花粉、桑寄生、貫眾、蒲黃、麻黃、柴胡、番瀉葉、蜈蚣、合歡皮、丁香，川楝子、鴉膽子、毛冬青、蓖麻子、黎蘆、丹參、罌粟、桑寄生、姜半夏、澤瀉、大黃、虎杖、貫眾、艾葉、千里光、防己、土荊芥、肉豆蔻、商陸、常山、大楓子、朱砂、斑蝥、穿山甲、黃芩、纈草、烏頭、白果等。已知臨床上可引起肝損傷的中藥復(fù)方制劑有：壯骨關(guān)節(jié)丸、小柴胡湯、大柴胡湯、復(fù)方青黛膠囊(丸)、克銀丸、消銀片(丸)、消核片、白癜風(fēng)膠囊、白復(fù)康沖劑、白蝕丸、六神丸、疳積散、麻杏石甘湯、葛根湯、大黃牡丹皮湯、防風(fēng)通圣散、濕毒清、血毒丸、追風(fēng)透骨丸、消咳喘、壯骨伸筋膠囊、骨仙片、增生平、六神丸、牛黃解毒片、天麻丸、復(fù)方丹參注射液、地奧心血康、昆明山海棠片等。2022年08月11日979
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張建國主任醫(yī)師 航空總醫(yī)院 消化科 “老話兒說，是藥三分毒，其實是有一定道理的。藥物誘導(dǎo)性肝損傷（DILI）就是藥物最常見和最嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一，重者可導(dǎo)致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡。DILI是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補(bǔ)充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷?！?1、藥物性肝損傷的病因及危險因素已知全球有1100多種上市藥物具有潛在肝毒性，常見的包括非甾體類消炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物（含抗結(jié)核藥物）、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、某些生物制劑和TCM–NM-HP-DS（傳統(tǒng)中藥-天然藥-保健品-膳食補(bǔ)充劑）等。不同藥物可導(dǎo)致相同類型肝損傷，同一種藥物也可在不同人群中導(dǎo)致不同類型的肝損傷。在美國及西歐等國家，NSAIDs、抗感染藥物、草藥和膳食纖維補(bǔ)充劑是導(dǎo)致DILI的常見原因，其中，對乙酰氨基酚、異煙肼等抗結(jié)核藥物是引起急性肝衰竭最主要的原因。國內(nèi)有報道急性DILI約占急性肝損傷住院比例的20%，并呈逐年上升趨勢。報道較多的與肝損傷相關(guān)的TCM–NM-HP-DS有何首烏、土三七、以及治療骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)、銀屑病、濕疹、痤瘡等疾病的某些復(fù)方制劑等。DILI的危險因素包括宿主因素和藥物因素。其中宿主因素又包括遺傳學(xué)因素和非遺傳學(xué)因素。人類白細(xì)胞抗原（HLA）系統(tǒng)的基因多態(tài)性可能與某些患者對特定藥物的肝毒性較為易感相關(guān)；高齡、女性、妊娠、有慢性肝病基礎(chǔ)的患者、糖尿病、HIV感染、嚴(yán)重營養(yǎng)不良、腫瘤及心臟病患者是DILI非遺傳學(xué)方面的危險因素。藥物的化學(xué)性質(zhì)、劑量、療程以及藥物相互作用可影響DILI的潛伏期、臨床表現(xiàn)、病程和結(jié)局。DILI的靶點主要是肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞及肝竇等血管內(nèi)皮細(xì)胞，以前兩種靶細(xì)胞損傷多見。下圖闡述了DILI病理學(xué)分型及其與臨床分型的關(guān)系：SOS：肝竇阻塞綜合征；VOD：肝小靜脈閉塞?。籌PH：特發(fā)性門靜脈高壓癥；R=（ALT實測值/ALT正常值上限）/（ALP實測值/ALP正常值上限）02、藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)急性DILI的臨床表現(xiàn)通常無特異性。潛伏期差異很大，可短至1日至數(shù)日、長達(dá)數(shù)個月。多數(shù)患者可無明顯癥狀，僅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝臟生化指標(biāo)不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀。淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多甚至關(guān)節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損害的表現(xiàn)。病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)ALF或SALF。慢性DILI在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、AIH樣DILI、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和VBDS等。少數(shù)患者還可出現(xiàn)SOS/VOD等肝血管損傷及肝臟腫瘤。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)。03、藥物性肝損傷的診斷流程04、藥物性肝損傷的治療DILI的基本治療原則是：1）及時停用可疑肝損害藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；2）應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損害加重的風(fēng)險；3）根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟喝缗P床休息，補(bǔ)充液體和能量，給予合理的對癥支持治療，并應(yīng)用具有解毒和抗炎保肝作用的藥物；4）ALF/SALF等重者患者必要時可考慮緊急肝移植。糖皮質(zhì)激素宜用于自身免疫征象明顯、停用肝損傷藥物后生化指標(biāo)改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的免疫機(jī)制介導(dǎo)的DILI。對SOS/VOD等血管損傷型DILI，早期應(yīng)用低分子肝素等抗凝治療有一定效果。05、藥物性肝損傷的預(yù)后急性DILI患者大多預(yù)后良好。慢性DILI的預(yù)后總體上好于組織學(xué)類型相似的非藥物性慢性肝損傷。膽汁淤積型DILI一般在停藥3個月至3年恢復(fù)，少數(shù)患者病情遷延，最終可出現(xiàn)嚴(yán)重的膽管消失及膽汁淤積性肝硬化，預(yù)后不良。LiverTox和HepaTox等網(wǎng)絡(luò)互動平臺的建立和應(yīng)用是近年來DILI研究領(lǐng)域的重大進(jìn)展之一。其分別記錄了近700種和400余種常見藥物的肝損傷信息，其提供的藥物肝毒性信息、專業(yè)術(shù)語、診斷量表、最新資訊以及病例報告-管理-隨訪互動系統(tǒng)，方便醫(yī)務(wù)人員及公眾及時了解DILI的科學(xué)知識。古人云，藥貴合宜，法當(dāng)應(yīng)變。臨床上注意合理用藥，生活中留意傳統(tǒng)中藥-天然藥-保健品-膳食補(bǔ)充劑的應(yīng)用，方可減少不必要的肝損害。2022年07月19日196
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闞曉副主任醫(yī)師 山東省立第三醫(yī)院 肝病科 近期，我科收治多名嚴(yán)重藥物性肝損傷，仔細(xì)追問，患者多是未在醫(yī)師指導(dǎo)下自行購藥治療疾病或調(diào)理身體。 什么是藥物性肝損傷？ 它有哪些危害呢？ 藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、 傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補(bǔ)充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā) 的肝損傷。 DILI 是最常見和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)（ADR）之一，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡！ 哪些藥物可以導(dǎo)致藥物性肝損傷呢？ 已知全球有 1100 多種上市藥物具有潛在肝毒性，常見的包括非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物（含抗結(jié)核藥物）、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、 某些生物制劑和傳統(tǒng)中藥等。 目前國內(nèi)有報道相關(guān)藥物涉及 傳統(tǒng)中藥（23%）、抗感染藥（17.6%）、抗腫瘤藥（15%）、激素類藥（14%）、心血管藥物（10%）、非甾體抗炎藥（8.7%）、免疫抑制劑（4.7%）、鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物（2.6%）等。 其中國內(nèi)報道較多的與肝損傷相關(guān)的中藥有何首烏、土三七，以及治療骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)、銀屑病、濕疹、痤瘡等疾病的某些復(fù)方制劑等。 用了上述藥物一定會得藥物性肝損傷嗎？ 答案是否定的。 藥物性肝損傷的發(fā)生與很多因素有關(guān)，包括遺傳學(xué)因素和非遺傳學(xué)因素。 遺傳學(xué)因素主要是指藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運蛋白和人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)（HLA）等的基因多態(tài)性相關(guān)。不同種族可能存在差異。 非遺傳學(xué)風(fēng)險因素眾多，如下： （1）高齡； （2）女性； （3）妊娠：妊娠期藥物性肝損傷常見可疑藥物有甲基多巴、肼苯達(dá)嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶（PTU）及 抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（ART）等； （4）基礎(chǔ)疾?。河新愿尾』A(chǔ)如乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染、自身免疫性肝病更容易發(fā)生藥物性肝損傷；非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）糖尿病也是某些藥物引起肝損傷的易感因素；腫瘤及心臟病也是慢性藥物性肝損傷的可能危險因素。 （5）過量飲酒可能增加藥物性肝損傷發(fā)生的風(fēng)險。 （6）當(dāng)然，服用藥物的化學(xué)性質(zhì)、劑量、療程，以及藥物相互作用常也與藥物性肝損傷的發(fā)生有關(guān)系。 發(fā)生了藥物性肝損傷會有哪些不適呢？ 藥物性肝損傷分為急性和慢性2種。 急性發(fā)作時癥狀通常無特異性。潛伏期差異很大，可短至 1 至數(shù)日、長達(dá)數(shù)月。多數(shù)患者可無明顯癥狀，僅有血清 ALT、AST 及 ALP、GGT 等肝臟生化指標(biāo)不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀。淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多甚至關(guān)節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)。病情嚴(yán)重者可出現(xiàn) ALF 或亞急性肝衰竭（SALF）。 慢性的病程長，在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化等相關(guān)癥狀。 出現(xiàn)上述癥狀，一定及時到醫(yī)院就診，并如實向醫(yī)生提供近期的用藥史，包括藥品名稱、用藥時間、劑量等等。 發(fā)生了藥物性肝損傷如何治療？ 藥物性肝損傷按嚴(yán)重程度分為1-5級：輕、中、重、急性肝衰竭、致命！ 記?。杭皶r停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施！同時積極尋求醫(yī)師幫助。 3級以上以及1、2級經(jīng)治療效果不佳者需住院治療！治療包括保肝利膽等藥物，嚴(yán)重者需要人工肝、肝移植等手段。 藥物性肝損傷預(yù)后如何？ 急性藥物性肝損傷患者大多預(yù)后良好。 慢性 藥物性肝損傷的預(yù)后總體上好于組織學(xué)類型相似的非藥物性慢性肝損傷。 膽汁淤積型藥物性肝損傷一般在停藥3個月～3 年恢復(fù)；少數(shù)患者病情遷延，最終可出現(xiàn)嚴(yán)重的膽管消失及膽汁淤積性肝硬化，預(yù)后不良。 怎樣預(yù)防藥物性肝損傷發(fā)生？ 減少藥物性肝損傷需要醫(yī)務(wù)人員與大眾共同努力，重視老年人、兒童、孕婦用藥安全，重視多種慢性病患者用藥安全等。 要加強(qiáng)安全用藥的公眾健康教育，身體不適時需在醫(yī)師指導(dǎo)下用藥，特別是要消除傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補(bǔ)充劑（DS）“無肝毒性”的錯誤認(rèn)識！2021年12月07日595
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胡鳳山主任醫(yī)師 北京中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科 中醫(yī)生，我吃這么多藥，會不會對我肝什么的有什么影響？西醫(yī)經(jīng)常這么說，就是你吃中藥把肝吃壞了，但是您是什么呀？您是在密切觀測下的用藥，您要去化驗，您要去拍片子的，您在化驗的過程中就能監(jiān)測到肝功、腎中的變化，因為這個吃藥的過程中，確實有的人會出現(xiàn)肝功的損害或者腎功的損害，這個情況有不是沒有。 人家西醫(yī)說的不是不對，但是這個比例是一個低比例的，您這么想吃中藥的人很多，你要說這么多吃中藥都把肝腎都吃壞了，那你還吃的干嘛？吃中藥的人可不是一個兩個，是很大的一個人群，但是為什么這些人群不是都把肝吃壞了吧，也不是都把腎吃壞了。2021年09月08日1399
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王妍副主任醫(yī)師 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院 肝科 大家好，我是龍華的王醫(yī)生，今天我跟大家來聊一聊藥物性肝損害。 那么在臨床上。 藥物性肝損害的比例呢，也逐年在上升的。 那么發(fā)生這個導(dǎo)致這個疾病的原因有哪幾個呢？首先我要說是藥三分毒，這句話也是沒有錯的，嗯，最主要的我們可以見到那個抗生素一類的，還有解熱鎮(zhèn)痛類，嗯，抗結(jié)核類，嗯，還有抗精神病藥物，這這是排名在前幾位的，可能導(dǎo)致肝損害的藥物，我們在，嗯，服用的時候要注意監(jiān)測肝功能。另外呢，我們國民對自身那個健康健康水平呢，也有重視，那么也會服用一些膳食類的保健品，那么中草藥類，膳食保健品類這些東西，嗯，也會導(dǎo)致那個藥物性干損。 所以如果你出現(xiàn)，嗯，藥物性肝損害，那么必須首先要停止服用這些有干損的藥物，另外呢，第二點要到醫(yī)院里及時就醫(yī)進(jìn)行保肝抗炎治療，一般來說，藥物性干損停藥以后，經(jīng)過保肝降酶，嗯，是可以，呃，馬上恢復(fù)的，而且沒有后遺癥。 那么如果藥物性肝損進(jìn)展比較急劇的發(fā)展為急性的肝衰竭，那么就有生命危險了，所以我們說不建議患者。 我們所有進(jìn)入體內(nèi)的攝入的東西都需要一個明明白白的一個你。想知道更多肝病的知識，請點擊關(guān)注。2021年07月20日1029
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尹有寬主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 感染病科 藥物性肝損傷(DILI)是導(dǎo)致肝損傷的誘因或常見因素，臨床表現(xiàn)與急慢性肝病表現(xiàn)相似，目前由于缺乏具有診斷意義的輔助檢查手段及發(fā)病率低等原因，臨床中DILI往往確診困難。在亞太地區(qū)，結(jié)核病的高發(fā)病率以及傳統(tǒng)藥物和補(bǔ)充藥物的普遍使用導(dǎo)致DILI發(fā)病率較高。目前中國的DILI患病率約為24/100 000。亞太肝病學(xué)會(APASL)對DILI的共識指南主要關(guān)注特異質(zhì)性DILI，旨在向肝病學(xué)專家、胃腸病學(xué)專家、內(nèi)科醫(yī)生和其他臨床工作人員提供DILI的有關(guān)信息，提高對DILI的認(rèn)識、診斷，幫助管理DILI患者的藥物使用，同時為抗結(jié)核治療(ATT)引起的DILI的診斷和治療提供基于臨床實踐的建議。指南中的證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度采用GRADE系統(tǒng)評價方法(表 1)。 1危險因素 (1) 年齡可能是老年人膽汁淤積型DILI患病率較高的危險因素。(B) (2) 女性可能更易患DILI。(C) (3) 肝細(xì)胞型DILI的女性和年輕患者更易進(jìn)展為急性肝衰竭。(B) (4) 長期飲酒在對乙酰氨基酚、異煙肼、氟烷和甲氨蝶呤引起的DILI中是一個重要危險因素。(C) (5) 根據(jù)目前的證據(jù)水平，妊娠作為DILI的危險因素值得商榷。(C) (6) 使用如三苯氧胺、甲氨蝶呤等特殊藥物時，代謝綜合征和肥胖會增加DILI的風(fēng)險。(A) (7) 潛在的肝病增加了DILI的發(fā)生、不良后果和死亡率的風(fēng)險。(A) 2診斷 尚無明確的研究或?qū)嶒炇侄慰梢宰C實某種藥物是肝損傷的原因，根據(jù)病史、血液檢查、肝臟成像和/或肝活檢排除其他可能的肝損傷原因?qū)υ\斷DILI至關(guān)重要。準(zhǔn)確的用藥史、起病史、病程、肝功能化驗是診斷的重要線索。大量研究證明使用草藥和膳食補(bǔ)充劑(HDS)，其肝毒性會導(dǎo)致DILI。 診斷DILI應(yīng)至少滿足以下條件之一：(1)ALT≥5倍正常值上限(ULN); (2)ALP≥2×ULN(尤其在伴有GGT升高或在排除骨骼原發(fā)性病理改變時); (3)ALT≥3×ULN并且TBil＞2×ULN。 目前尚無診斷DILI的特異性生物標(biāo)志物。DILI的診斷依賴于血清生化學(xué)檢查和實驗室或影像學(xué)檢查，以排除其他的肝損傷原因。DILI患者應(yīng)該通過血清生化學(xué)檢查進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測，直到指標(biāo)完全正常，以保證診斷的可靠性。R值為血清ALT/ULN與血清ALP/ULN的比值，可以據(jù)R值將急性DILI分為以下3類：R≥5提示肝細(xì)胞型; R≤2提示膽汁淤積型; 2＜R＜5提示混合型。 所有疑似DILI的患者應(yīng)常規(guī)行腹部超聲檢查，以排除肝臟局灶性病變和腫瘤、膽道擴(kuò)張或梗阻以及胰腺病變。也可以根據(jù)患者情況考慮完善CT、MRI、MRCP或PET掃描等檢查。大量DILI病例報告中描述了肝臟的各種組織病理學(xué)特征表明肝組織學(xué)結(jié)果是非特異性的，不能作為DILI的診斷依據(jù)。但在罕見病因所致肝病難以明確診斷時，若肝組織學(xué)檢查利大于弊，可將其視為最終的診斷方法。 推薦意見： (1) 對疑似DILI的患者應(yīng)全面評估，包括了解藥物攝入史，根據(jù)血清生化學(xué)檢查評估肝損傷類型，排除其他肝病病因。了解藥物對肝臟的潛在不良影響以及對DILI的高度認(rèn)識可以提高病史記錄的準(zhǔn)確性。(A1) (2) 根據(jù)第1次可用的生化學(xué)檢查中的基線血清ALT和ALP比率，可以將DILI分為肝細(xì)胞型、膽汁淤積型或混合型。R值是反映DILI生化損傷與病理損傷模式的標(biāo)準(zhǔn)化的可靠指標(biāo)。(B1) (3) 藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎并不少見，需要全面的研究，包括自身免疫性肝炎的簡化評分系統(tǒng)、血清學(xué)檢測和肝活組織檢查。(A1) (4) 藥物相關(guān)性脂肪肝是一種罕見疾病，可能是由特定藥物尤其是激素引起的。這些藥物應(yīng)被視為脂肪肝的危險因素; 診斷本病前應(yīng)排除肝病的其他可能原因。(B1) (5) 在監(jiān)測DILI過程中，血清Alb、INR和膽紅素、ALT水平測定應(yīng)作為評估肝損傷嚴(yán)重程度的標(biāo)準(zhǔn)工具。(C1) (6) 所有疑似DILI的患者均應(yīng)行肝炎病毒學(xué)檢測、抗核抗體、抗平滑肌抗體和血清IgG水平檢測，尤其在肝細(xì)胞或混合型肝損傷時。(B1) (7) 所有疑似DILI的患者應(yīng)常規(guī)行腹部超聲檢查。如有臨床指征，可考慮完善CT、MRI、MRCP和PET掃描。(B1) (8) 只有在需要排除其他診斷或停用可疑藥物后無反應(yīng)時，可考慮肝組織學(xué)檢查。(C2) 3因果關(guān)系評估 因果關(guān)系評估量表在臨床中大量應(yīng)用，但在沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的情況下對藥物不良反應(yīng)的評估將導(dǎo)致評估人員之間的廣泛分歧。RUCAM量表對與DILI有關(guān)的7個方面，包括發(fā)病時間、病程、危險因素、伴隨使用的藥物、非藥物原因、既往使用的可能導(dǎo)致肝損傷的藥物以及再給藥的反應(yīng)進(jìn)行評估。根據(jù)總分，將患DILI的可能性分為排除(＜1分)、不太可能(1~2分)、可能(3~5分)、很可能(6~8分)或極有可能(＞8分)。最新的美國和歐洲指南建議使用RUCAM作為正式評估藥物和肝損傷之間因果關(guān)系的首選方法。 推薦意見： (1) RUCAM量表是指導(dǎo)系統(tǒng)客觀評價疑似DILI患者的首選因果關(guān)系評價方法。(C) (2) 亟待驗證新的生物標(biāo)志物，以早期檢測和評估特發(fā)性DILI。(C1) 4預(yù)后與慢性化 DILI的預(yù)后多變，當(dāng)出現(xiàn)以下危險因素時提示預(yù)后不良：(1)發(fā)病時膽紅素升高; (2)肝細(xì)胞損傷; (3)使用某些藥物如異煙肼、鹵烷和磺胺。肝細(xì)胞損傷、女性、高TBil水平和高AST/ALT是急性肝衰竭的獨立危險因素。慢性DILI的真實發(fā)病率受社區(qū)高發(fā)的脂肪肝和酒精性肝病的影響很難確診。 5治療 治療DILI的關(guān)鍵原則是：(1)高懷疑指數(shù)及時診斷; (2)識別致病因素; (3)在不可逆轉(zhuǎn)的肝損傷之前及時停藥。 消膽胺可通過干擾來氟米特及代謝產(chǎn)物的腸肝循環(huán)而加速其清除。左旋肉堿是可用于急性過量或治療性劑量丙戊酸鹽引起的肝毒性和肝性腦病解毒劑。N-乙酰半胱氨酸(NAC)是谷胱甘肽前體，是對乙酰氨基酚肝毒性的解毒劑。NAC聯(lián)合潑尼松龍治療由氟吡啶引起的嚴(yán)重特發(fā)性DILI，2周內(nèi)ALT、AST和INR明顯改善。NAC可降低與肝性腦病和不良預(yù)后有關(guān)的IL-17，并通過降低ALT和膽紅素水平改善肝損傷，但在兒童中未顯示出益處。熊去氧膽酸(UDCA)可改善藥物所致的淤膽性肝損傷，但尚無對照試驗表明UDCA對DILI有益。 約40%的特發(fā)性藥物性急性肝衰竭(DILI-ALF)需要肝移植。肝移植治療DILI-ALF可在1至5年內(nèi)獲得約70%~80%的生存收益。在ALF中，高容量血漿置換可以改善患者的無移植存活率。 推薦意見： (1) DILI的早期診斷, 及時停藥, 避免重復(fù)使用致病藥物十分重要。 (2) 來氟米特誘導(dǎo)的DILI推薦使用消膽胺以加速排泄。(B2) (3) 左旋肉堿是丙戊酸引起的肝毒性或高氨血癥的解毒劑。(B2) (4) NAC是對乙酰氨基酚引起的肝毒性的解毒劑(A1)。NAC與潑尼松龍合用可改善氟吡汀誘導(dǎo)的DILI的肝生化指標(biāo)和功能(B1)。 (5) UDCA可改善膽汁淤積型DILI患者的肝酶活性，但是否有助于肝損傷尚不確定。(C2) (6) 除上述情況外，尚無足夠的證據(jù)推薦膽堿胺、肉堿、NAC和UDCA用于DILI。(C2) (7) DILI-ALF急需考慮肝移植。(B2)建議成人DILI-ALF患者靜脈注射NAC。(A1) (8) 在肝移植不可行或肝源無法獲得的情況下，可行高容量血漿置換。(C2) 6預(yù)防 6.1 肝功能監(jiān)測的價值 DILI最佳治療是及早診斷，并在癥狀出現(xiàn)前停藥。肝酶升高是懷疑和診斷DILI的第1個跡象。連續(xù)肝功能檢查(LFT)的概念旨在較早階段識別易患DILI人群，以便及時停藥。既往存在病毒性肝炎，或慢性肝病，或飲酒，或有任何其他危險因素的患者均有必要增加監(jiān)測頻率。指南建議在異煙肼治療最初的8周內(nèi)每2周監(jiān)測1次LFT，之后每4周監(jiān)測1次，直到抗結(jié)核治療結(jié)束。ALT＞3×ULN并伴有乏力、黃疸、惡心伴或不伴腹痛癥狀，或在無癥狀時ALT＞5×ULN均應(yīng)停藥。 如果長時間服用潛在的肝毒性藥物(如異煙肼或聯(lián)合抗結(jié)核藥物)，建議行LFT; 如果轉(zhuǎn)氨酶顯著升高應(yīng)考慮停藥。(A) 6.2 類效應(yīng)和交叉反應(yīng) 某些藥物發(fā)生DILI的風(fēng)險很高。了解類效應(yīng)和交叉反應(yīng)的重要性在于當(dāng)患者出現(xiàn)DILI時換用肝毒性最小的次選藥物。 為DILI患者選擇替代治療時，了解類效應(yīng)和交叉反應(yīng)十分重要。(A) 7傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)和補(bǔ)充醫(yī)學(xué)-中藥性肝損傷 阿育吠陀及相關(guān)草藥(AHM)與DILI相關(guān)的發(fā)病率、分布和決定因素的研究很少。 由于大多數(shù)患者不主動報告?zhèn)鹘y(tǒng)中醫(yī)藥(TCM)/HDS用藥史，因此仔細(xì)詢問用藥史獲取TCM/HDS的用藥信息是診斷的關(guān)鍵。TCM/HDS相關(guān)DILI通常因診斷較晚而比常規(guī)藥物所致的肝損傷更嚴(yán)重。診斷策略與常規(guī)藥物所致肝損傷的診斷策略相同。綜合分析TCM/HDS的用藥史、臨床表現(xiàn)、體格檢查、實驗室檢查、影像學(xué)檢查，甚至肝組織學(xué)檢查，排除其他肝損傷病因，可最終明確診斷。AHM相關(guān)DILI的診斷是排除性的。在混合草藥制劑或可能含有摻假和污染物的情況下很難確定實際的草藥成分。為排除競爭原因或確定潛在的慢性肝病與預(yù)后不良相關(guān)的肝損傷組織學(xué)類型時推薦肝活檢。 RUCAM可能不是TCM/HDS肝毒性因果關(guān)系評估的最佳選擇。在臨床上，中國食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)起草的因果關(guān)系評估指南中提出了證據(jù)鏈方法，但還需進(jìn)一步驗證。DILI歸因于AHM重要的是按照專家共識確定所需關(guān)鍵元素的最小數(shù)量評估因果關(guān)系，應(yīng)盡可能檢索和分析牽涉到的藥物，以檢測潛在的毒素、摻雜物和肝毒性重金屬，這些都可能有助于預(yù)后評估。 TCM/HDS產(chǎn)品并不總是安全的，越來越多的證據(jù)表明，它們可以誘導(dǎo)所有類型的肝損傷，包括一些特殊的表型。臨床表現(xiàn)非特異性且多種多樣，從無癥狀的肝酶升高到ALF不等。AHM相關(guān)DILI患者可僅有肝功能檢查異常，也可出現(xiàn)乏力、食欲不振、腹痛、急性或慢性肝炎或包括藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎在內(nèi)的肝病癥狀。 及時停用可疑TCM/HDS是最重要的策略。通常是支持療法。這包括使用UDCA、消膽胺、皮質(zhì)類固醇、NAC、營養(yǎng)療法及血漿置換或其他體外肝臟支持。異甘草酸鎂(MgIG)是一種有效安全治療DILI的甘草酸制劑，已被CFDA批準(zhǔn)用于治療DILI引起的急性肝細(xì)胞損傷。用藥期間必須對肝損傷進(jìn)行監(jiān)測，直到痊愈。ALF或慢加急性肝衰竭(ACLF)或疾病晚期的患者需要進(jìn)行及早識別并尋求肝移植。 TCM/HDS DILI的預(yù)防管理包括提高公眾對TCM/HDS產(chǎn)品潛在肝損傷風(fēng)險的認(rèn)識，對使用潛在風(fēng)險產(chǎn)品的人群進(jìn)行定期肝生化檢查以便早期發(fā)現(xiàn)肝損傷信號，以及監(jiān)管部門制訂TCM/HDS產(chǎn)品潛在肝毒性的監(jiān)管策略。 推薦意見： (1) 在診斷TCM/HDS相關(guān)DILI時，詳細(xì)的病史記錄和獲取TCM/HDS的使用信息十分重要。(C1) (2) TCM/HDS相關(guān)DILI的診斷策略主要是排除其他病因，與常規(guī)藥物所致肝損傷的診斷策略相同。(C1) (3) TCM/HDS相關(guān)DILI患者應(yīng)立即停用可疑產(chǎn)品。必須進(jìn)行監(jiān)測，直到肝損傷恢復(fù)。(C1) (4) 在中國，MgIG是CFDA批準(zhǔn)治療包括DILI的急性肝細(xì)胞損傷的有效藥物。(A1) (5) 在缺乏公私部門及行業(yè)合作調(diào)查和藥物監(jiān)管的情況下，AHM的使用普及率和AHM相關(guān)DILI在一般人群和患者群體中的發(fā)病率仍然未知。(B) (6) RUCAM及系統(tǒng)客觀的臨床和研究評估，要求報告DILI的最少關(guān)鍵元素，并可用于評估疑似AHM相關(guān)肝損傷的患者之間的因果關(guān)系。(B2) (7) 與AHM相關(guān)的DILI可出現(xiàn)不同的癥狀和體征。無論是新發(fā)還是潛在的慢性肝病患者可能沒有癥狀，或表現(xiàn)為急性和慢性肝炎、自身免疫性肝炎、淤膽型肝炎、肉芽腫性肝炎或竇狀隙梗阻綜合征。(B) (8) AHM相關(guān)DILI的診斷是一種排除性診斷，時間相關(guān)性和因果關(guān)系評估可輔助診斷，在多種草藥組合或多草藥配方的情況下很難識別導(dǎo)致肝損傷的實際藥物或成分或其相互作用。但理想狀態(tài)下才能獲得中草藥的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，臨床中往往難以獲得。(B2) (9) AHM相關(guān)DILI的診斷不要求肝組織學(xué)檢查，有條件時建議與草藥的檢索和分析同時進(jìn)行，以排除相互競爭的原因，確定潛在的慢性化及預(yù)后。。(B2) (10) AHM相關(guān)DILI的治療首先是停用相關(guān)藥物，提供支持性和針對性的對癥治療，識別不良預(yù)后的臨床因素，重要的是及早識別需要肝移植的ALF或ACLF患者。(C1) 8抗結(jié)核藥物性肝損傷(AT-DILI) 一線ATT中異煙肼、利福平和吡嗪酰胺最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)是AT-DILI。患者可能沒有癥狀，也可能出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、嘔吐、食欲不振、嗜睡和腹痛等非特異性癥狀。盡管3/4有臨床意義的肝炎發(fā)生在治療的前2個月，但在ATT整個治療過程中肝損傷的風(fēng)險仍然存在。 在診斷AT-DILI之前，必須排除肝生化檢查異常的其他原因。所有患者都需要篩查病毒性肝炎(HAV、HEV和HBV的再激活)、自身免疫性肝炎，并詢問其他肝毒性藥物的使用情況。 對接受ATT患者行肝生化基線檢測和后續(xù)監(jiān)測有助于檢測肝毒性的早期發(fā)生。AST和ALT水平提示肝細(xì)胞損傷，血清膽紅素和ALP評估其損傷嚴(yán)重程度。在有黃疸、嚴(yán)重疾病和既往肝病的患者中通過定期檢查PT和INR來監(jiān)測合成功能。APASL制定的指南，與美國胸科學(xué)會、英國胸科學(xué)會和世界衛(wèi)生組織制定的指南比較見表 2。 推薦意見： 綜合上述指南意見，并基于亞太地區(qū)普遍存在乙型肝炎相關(guān)肝病(乙型肝炎的高發(fā)病率)的實際，建議按以下步驟監(jiān)測AT-DILI： (1) 所有患者在開始ATT前均應(yīng)行基線HBsAg、抗HCV、肝生化和腹部超聲檢查。(B1) 險因素的患者，除非出現(xiàn)癥狀，否則不建議在治療期間常規(guī)監(jiān)測肝生化。(A1) (3) 對于有危險因素的患者，在前8周內(nèi)每2周監(jiān)測1次肝生化。此后，每個月1次肝生化檢查直到治療結(jié)束，特別是有藥物性肝炎危險因素的個體。(B2) (4) ATT全程必須定期密切監(jiān)測，嚴(yán)格觀察臨床癥狀和評估肝生化檢查。大多數(shù)肝損傷發(fā)生在治療開始的前2個月。(A1) 9非酒精性脂肪肝病和慢性肝病中的DILI 推薦意見： (1) 某些藥物(如胺碘酮、甲氨蝶呤和他莫昔芬)有可能引起脂肪肝和慢性肝病。(B1) (2) 慢性肝病患者易感DILI的認(rèn)識日益增加。(B2) (3) 潛在肝病患者的死亡風(fēng)險增加。(B1) 引證本文 袁琳娜, 那恒彬, 李武. 《2021年亞太肝病學(xué)會共識指南：藥物性肝損傷》摘譯[J]. 臨床肝膽病雜志, 2021, 37(6): 1291-1294. 本文編輯：邢翔宇 公眾號編輯：邢翔宇2021年06月30日1971
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