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楚瑞閣主任醫(yī)師 江西省中醫(yī)院 腫瘤科 腫瘤免疫療法是當(dāng)今治療腫瘤的一種創(chuàng)新療法。近年來(lái)，各種新型免疫療法相繼問(wèn)世，包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑、細(xì)胞因子療法、癌癥疫苗、過(guò)繼免疫細(xì)胞療法和溶瘤病毒療法等?？鼓[瘤藥物的不良反應(yīng)眾多，其中藥物性肝損傷最為常見(jiàn)，幾乎所有化療藥都可引起肝損傷。藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)有暫時(shí)性的氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高，也有導(dǎo)致死亡的暴發(fā)性肝衰竭。在我國(guó)，抗腫瘤藥物引起的肝損傷占住院肝病患者的1%~5%，占急性肝炎患者的10%，占急性重型肝炎患者的12.2%。01藥物性肝損傷是如何發(fā)生的？藥物性肝損傷發(fā)生的機(jī)制尚不十分清楚，往往是多種機(jī)制先后或共同作用的結(jié)果，迄今尚未充分闡明。通?？筛爬樗幬锏闹苯痈味拘院吞禺愘|(zhì)肝毒性作用，其過(guò)程包括藥物及其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致的「上游」事件以及肝臟靶細(xì)胞損傷通路和保護(hù)通路失衡構(gòu)成的「下游」事件。臨床使用以下藥物時(shí)需注意其肝毒性的發(fā)生。02關(guān)注免疫相關(guān)性肝損傷的臨床管理以ICIs為代表的腫瘤免疫療法再臨床中應(yīng)用不斷增多，其在體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用的同時(shí)，也介導(dǎo)了機(jī)體的免疫失調(diào)從而導(dǎo)致多種免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。免疫相關(guān)性肝損傷是其中重要臨床事件之一。2024年08月12日
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 需要預(yù)防性應(yīng)用保肝藥物來(lái)減少藥物性肝炎的發(fā)生嗎？常見(jiàn)肝病分類1、病毒性肝炎由多種肝炎病毒（甲型、乙型、丙型、丁型、戊型等）引起的以肝臟病變?yōu)橹鞯囊环N傳染病。2、脂肪性肝病指脂肪（主要是甘油三酯）在肝臟過(guò)度沉積的臨床病理綜合征，分為酒精性和非酒精性脂肪性肝病。酒精性肝病：是由于長(zhǎng)期大量飲酒所致的肝臟疾病。非酒精性肝?。撼凭推渌鞔_的肝損害因素外所致的脂肪性肝病。3、自身免疫性肝病以肝臟為相對(duì)特異性免疫病理?yè)p傷器官的一類自身免疫性疾病。4、藥物性肝炎還有一種常見(jiàn)且不能忽視的肝病——藥物性肝炎，又名藥物性肝損傷(drug-inducedliverinjury，DILI)，是肝臟受藥物毒性損傷或發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)所引起的疾病，通常在用藥后5～90天內(nèi)發(fā)生(特異質(zhì)反應(yīng)在5天內(nèi))，嚴(yán)重的藥物性肝損傷可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)繼發(fā)性腎、腦功能損傷、急性肝衰竭，甚至死亡。在美國(guó)，超過(guò)50%的急性肝功能衰竭是由藥物引起的。在我國(guó)，藥物性肝損傷仍是一種常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)，占所有藥物不良反應(yīng)的10%～15%。西藥、中成藥、中草藥、膳食補(bǔ)充劑均可以導(dǎo)致藥物性肝損傷。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)引起肝損傷的藥物主要為各類保健品和傳統(tǒng)中藥（26.81%）、抗結(jié)核藥（21.99%）、抗腫瘤藥或免疫抑制劑（8.34%）。近年來(lái)，隨著自服保健品和中草藥的現(xiàn)象越來(lái)越多，由此導(dǎo)致的藥物性肝損傷也越來(lái)越常見(jiàn)。研究顯示，23.38%的患者在發(fā)生藥物性肝損傷時(shí)合并有病毒性肝炎、脂肪性肝病等基礎(chǔ)肝病，此類患者的肝損傷表現(xiàn)更為嚴(yán)重，發(fā)生肝衰竭和導(dǎo)致死亡的風(fēng)險(xiǎn)也更大。當(dāng)遇到一位肝功能異常的患者時(shí)，我們?cè)撊绾闻袛嗥涫撬幬飳?dǎo)致的肝功能異常，而不是其他原因?qū)е碌母喂δ墚惓?？其具體診斷流程可見(jiàn)下圖：藥物性肝損傷（DILI）診斷流程圖（BCS：巴德-基亞里綜合癥；IPH：特發(fā)性門靜脈高壓癥；NRH：結(jié)節(jié)性再生性增生；PH：紫癜性肝??；SOS/VOD：肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病。R=（ALT實(shí)測(cè)值/ULN)/(ALP?實(shí)測(cè)值/ULN)?）停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施。懷疑DILI診斷后立即停藥,約95%患者可自行改善甚至痊愈;少數(shù)發(fā)展為慢性,極少數(shù)進(jìn)展為ALF/SALF。有報(bào)道,肝細(xì)胞損傷型恢復(fù)時(shí)間約(3.3±3.1)周,膽汁淤積型約(6.6±4.2)周。同時(shí)，美國(guó)FDA于2013年制定了藥物臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)DILI的停藥原則，出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用肝損傷藥物:(1)血清ALT或AST>8ULN;(2)ALT或AST>5ULN,持續(xù)2周;(3)ALT或AST>3ULN,且TBil>2ULN或INR>1.5;(4)ALT或AST>3ULN,伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多(>5%)上述原則適用對(duì)象為藥物臨床試驗(yàn)受試者,且有待前瞻性系統(tǒng)評(píng)估,因此在臨床實(shí)踐中僅供參考。需要預(yù)防性應(yīng)用保肝藥物來(lái)減少藥物性肝炎的發(fā)生嗎？有人說(shuō)，保肝藥是一類“讓人聽(tīng)了名字就忍不住想買的藥物”。病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病等均會(huì)表現(xiàn)出肝損害，讓保肝藥物越來(lái)越受歡迎。上述這些肝病患者在肝功能正常時(shí)一般不推薦常規(guī)服用保肝藥，但仍有很多肝病患者經(jīng)常提出：“我要不要吃點(diǎn)養(yǎng)肝護(hù)肝的藥？”據(jù)《中國(guó)新聞周刊》報(bào)道，中國(guó)患者一年吃掉百億元保肝藥！在多個(gè)肺結(jié)核患者社群發(fā)現(xiàn)，從水飛薊賓、雙環(huán)醇、谷胱甘肽等化學(xué)藥，到益肝靈、保肝丸、葵花護(hù)肝片等中成藥，一大類被統(tǒng)稱為“保肝藥”的藥物，成為結(jié)核病治療的“標(biāo)配”，貫穿整個(gè)療程，部分患者服用的保肝藥數(shù)量甚至比抗結(jié)核藥還要多。很多患者“久病成醫(yī)”認(rèn)為“吃的抗結(jié)核藥會(huì)造成藥物性肝損害，所以要吃保肝藥?。 逼鋵?shí)，服用保肝藥，一是預(yù)防肝損害，二是在肝損傷真正發(fā)生時(shí)，用保肝藥來(lái)治療。在動(dòng)物模型中，一些藥物被認(rèn)為可以保護(hù)肝細(xì)胞，進(jìn)而改善肝臟生化指標(biāo)，在國(guó)內(nèi)許多肝病治療中被廣泛使用。一些保肝藥物的確具有降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）的作用，然而指標(biāo)的降低并不能完全真實(shí)地反映肝功能的改善。目前尚缺乏預(yù)防性應(yīng)用保肝藥物來(lái)降低藥物性肝炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照研究，指南對(duì)預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物的推薦意見(jiàn)級(jí)別為“弱推薦、中等質(zhì)量”。專家意見(jiàn)1．有高危因素（有肝臟基礎(chǔ)疾病、老年人群、營(yíng)養(yǎng)不良）的患者需謹(jǐn)慎選用抗結(jié)核藥物，盡量少用或慎用肝損傷發(fā)生率較高的抗結(jié)核藥物。2.盡可能避免聯(lián)合使用其他損害肝臟的藥物，如唑類抗真菌藥、對(duì)乙酰氨基酚等。3.藥物性肝損傷的首要治療措施是及時(shí)停用導(dǎo)致肝損傷的可疑藥物，對(duì)固有型藥物性肝損傷可酌情減少用藥劑量。比如對(duì)于抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損傷（DILI）。4．建議對(duì)有高危因素的患者給予預(yù)防性保肝治療，但對(duì)無(wú)高危因素的患者常規(guī)給予預(yù)防性保肝治療是否能減少藥物性肝損傷的發(fā)生尚缺乏證據(jù)。專家推薦：（1)僅ALT<3倍正常值上限而無(wú)明顯癥狀，酌情停用肝損傷發(fā)生頻率高的抗結(jié)核藥物(2)ALT≥3倍正常值上限，或總膽紅素≥2倍正常值上限，停用有關(guān)抗結(jié)核藥物，密切觀察下保肝治療(3)ALT＞5倍正常值上限，或ALT≥3倍正常值上限且伴有黃疸、惡心、嘔吐、乏力等癥狀，或總膽紅素≥3倍正常值上限，立即停用所有抗結(jié)核藥物，積極保肝治療?保肝藥物分類保肝機(jī)制代表藥物促肝細(xì)胞再生類促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素、多烯磷脂酰膽堿；保肝解毒類葡醛內(nèi)酯、還原型谷胱甘肽、硫普羅寧；緩解膽汁淤積類熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸；保肝降酶類甘草酸類、雙環(huán)醇；抗氧化類水飛薊素。目前暫無(wú)證據(jù)顯示2種或以上抗炎保肝藥物對(duì)藥物性肝損傷有更好的療效,?因此尚不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。保肝藥常見(jiàn)用藥誤區(qū)01、盲目選擇保肝藥??保肝藥物的選擇要有的放矢，不能盲目用藥。?應(yīng)在明確肝病類型后有針對(duì)性地保肝治療。02、單一使用保肝藥??保肝藥只能輔助性地治療肝病。??病毒性肝炎患者應(yīng)先進(jìn)行抗病毒治療；酒精性肝病患者應(yīng)先戒酒；藥物性肝病患者應(yīng)立即停用肝毒性藥物并盡快清除體內(nèi)殘留藥物。在此基礎(chǔ)上使用保肝藥才能起到保護(hù)肝臟的作用。單一使用保肝藥物，治療效果往往不佳。特別是病毒性肝病患者若長(zhǎng)時(shí)間、單一地進(jìn)行保肝治療，可能失去抗病毒治療的時(shí)機(jī)。03、過(guò)量使用保肝藥有些肝病患者治病心切，可能過(guò)量使用某種保肝藥或聯(lián)合使用多種保肝藥。殊不知，保肝藥物進(jìn)入體內(nèi)，也需要在肝臟進(jìn)行代謝，反而加重肝臟負(fù)擔(dān)；而藥物作用機(jī)制可能雷同，聯(lián)合使用不僅會(huì)造成不必要的浪費(fèi)還會(huì)增加不良反應(yīng)，得不償失。藥師建議01、簡(jiǎn)化用藥可選擇1種具有多重作用機(jī)制的藥物（如腺苷蛋氨酸），既能從多條途徑保護(hù)肝細(xì)胞，又具備抗膽汁淤積作用，是較理想的選擇。02、療效確切避免使用療效不明確的保肝藥物03、安全監(jiān)測(cè)肝病患者應(yīng)該定期監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)。但過(guò)分依賴降酶藥物使轉(zhuǎn)氨酶達(dá)到正常范圍，造成一種“治好”的假象，也是不可取的。04、優(yōu)化方案保肝藥物不是用得越多越好，要根據(jù)不同的病因、病期、病情，針對(duì)性地選擇1-3種。溫馨提示：由于肝病患者的體質(zhì)和病情不一，具體施治時(shí)應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行，避免自行用藥和不合理用藥。?生活小貼士少飲酒勿每日大魚(yú)大肉，暴飲暴食，要均衡飲食避免熬夜勞累謹(jǐn)慎用藥：特別是成分不明、療效不確切的保健品；中草藥（主要是何首烏、補(bǔ)骨脂、延胡索、大黃、決明子、附子、三七等）定期檢查隨訪，以免延誤最佳治療時(shí)機(jī)常用保肝藥物的臨床應(yīng)用1、維生素及促進(jìn)代謝類藥物?代表藥物：水溶性維生素（如維生素C、復(fù)合維生素B）、輔酶A、輔酶Q10、肌苷、門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸?、門冬氨酸鉀鎂等。?臨床應(yīng)用：各種肝病所致的維生素缺乏、物質(zhì)代謝低下、能量代謝低下、凝血功能障礙、肝性腦病。2、促肝細(xì)胞再生類藥物?代表藥物：促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素、多烯磷脂酰膽堿。?臨床應(yīng)用：急慢性肝炎、藥物性肝炎、酒精性肝病、中毒性肝炎等。3、解毒保肝類藥物??代表藥物：還原型谷胱甘肽、硫普羅寧、葡醛內(nèi)酯、N-乙酰半胱氨酸、青霉胺等。?臨床應(yīng)用：（1）治療急慢性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝炎、脂肪肝和重金屬中毒性肝損傷；（2）用于食物或藥物中毒。4、降酶類保肝藥?代表藥物：聯(lián)苯雙酯、雙環(huán)醇片。?臨床應(yīng)用：慢性肝炎、藥物性肝損傷、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病。?用法用量：聯(lián)苯雙酯，口服，每次25-50mg（1-2片），每日3次（肌酐可減少本藥的降酶反跳作用）5、利膽保肝藥物?代表藥物：腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等。??臨床應(yīng)用：自身免疫性肝炎以及膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎等各種膽汁瘀積癥。6、其他?甘草酸甜素制劑（如復(fù)方甘草酸胺、甘草酸二胺、復(fù)方甘草酸苷、異甘草酸鎂注射液）、水飛薊素、苦參素。?臨床應(yīng)用：各型肝炎如病毒性肝炎、藥物性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎的治療。2022年11月07日589
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 如何使用保肝藥物？如何處理藥物性肝損傷？常常有慢性病患者或者家屬問(wèn)我：“醫(yī)生，這種降壓藥、降糖藥、降脂藥……服用過(guò)久會(huì)不會(huì)對(duì)肝臟產(chǎn)生損害？”“經(jīng)常服用中藥對(duì)肝臟毒害作用大不大？”“我經(jīng)常吃感冒藥，會(huì)不會(huì)肝臟出現(xiàn)問(wèn)題?”“如果肝臟出現(xiàn)問(wèn)題，我們?cè)撊绾问褂帽８嗡幬?？”俗話說(shuō)：“是藥三分毒”。任何具有毒副反應(yīng)的中藥或西藥長(zhǎng)期使用，無(wú)論其毒性大小，都有可能造成藥物性肝損傷，從而引起肝臟細(xì)胞的損傷和壞死。眾所周知，肝臟是藥物或毒物代謝和解毒的重要器官，因此肝病合理用藥應(yīng)引起足夠重視。那么，保肝藥該如何使用呢？我們應(yīng)明確知道，保肝藥并非保健品，對(duì)于保肝藥的選擇，不是“頭痛醫(yī)頭，腳痛醫(yī)腳”這么簡(jiǎn)單，這需要大量的醫(yī)學(xué)專業(yè)知識(shí)支撐。因個(gè)體差異，每名患者都應(yīng)根據(jù)自身病情謹(jǐn)遵醫(yī)囑進(jìn)行選擇，而非盲目跟隨身邊的人或者各種廣告自行選擇藥物；其次，通過(guò)正規(guī)渠道購(gòu)買保肝藥也是十分重要的。?★首先我們應(yīng)明確什么是藥物性肝損傷？什么是保肝藥？（1）藥物性肝損傷（drug-inducedliverinjury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補(bǔ)充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。（2）保肝藥是能夠改善受損害的肝細(xì)胞代謝、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、增強(qiáng)肝臟解毒功能，達(dá)到改善肝臟病理、改善肝臟功能目的的藥物。即通常所說(shuō)的保護(hù)受損肝細(xì)胞的藥物。引起肝細(xì)胞損傷的病因很多，在保肝治療中，首先應(yīng)去除病因，然后進(jìn)行保肝治療。?急性肝損傷常通過(guò)肝臟生化指標(biāo)來(lái)確診，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、膽紅素和白蛋白等。DILI診斷的生化閾值包括達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)之一：（１）ALT≥５×ULN；（２）ALP≥２×ULN（伴隨谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高且排除骨骼疾病引起ALP水平升高；（３）ALT≥３×ULN同時(shí)血清總膽紅素（TBL）≥２×ULN。對(duì)藥物治療前肝臟生化就異常的患者，ULN以DILI發(fā)病前獲得的平均基線值所替代?！锉８嗡幍姆诸悺陡闻K炎癥及其防治專家共識(shí)》中對(duì)臨床中常用的抗炎保肝藥物進(jìn)行了明確分類：（一）抗炎類藥物代表藥物：異甘草酸鎂注射液、甘草酸二銨腸溶膠囊。作用機(jī)制：可抑制炎癥反應(yīng)、兼具抗過(guò)敏、抑制鈣離子內(nèi)流等作用。?☆根據(jù)《甘草酸制劑肝病臨床應(yīng)用專家共識(shí)》（2016年版）推薦：（1）對(duì)于DILI患者，建議在及時(shí)停用導(dǎo)致肝損傷藥物的基礎(chǔ)上，可選用甘草酸制劑保肝抗炎治療。（2）安全性及特殊人群用藥：甘草酸制劑應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)電解質(zhì)、血糖和血壓等不良反應(yīng)。如果出現(xiàn)水鈉潴留導(dǎo)致的水腫、高血壓，可根據(jù)病情停藥或改用其他護(hù)肝藥物。無(wú)禁忌證的特殊患者包括幼兒、老年人等，在不適用或無(wú)其他治療方法的情況下，在確保嚴(yán)密監(jiān)測(cè)的前提下，可酌情使用甘草酸制劑以達(dá)到抗炎保肝目的。（3）用藥原則：①甘草酸制劑是在病因治療基礎(chǔ)上的輔助治療，只要存在肝臟炎癥表現(xiàn)【即ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）異?！考纯蓱?yīng)用。②鑒于甘草酸制劑品種繁多、劑型各異，具體應(yīng)用的劑量和用法應(yīng)以各自藥物說(shuō)明書(shū)標(biāo)注為準(zhǔn)。③根據(jù)不同肝病的特點(diǎn)，應(yīng)用療程可長(zhǎng)可短，具體停藥標(biāo)準(zhǔn)建議以肝臟炎癥消失，即ALT、AST恢復(fù)正常，再鞏固應(yīng)用4～12周并逐漸減量為妥。④對(duì)于DILI，參照我國(guó)首部DILI診治指南和專家意見(jiàn)，原則上不主張預(yù)防用藥。?☆根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》（2015年版）推薦：異甘草酸鎂可用于治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型DILI。（二）肝細(xì)胞膜修復(fù)保護(hù)劑代表藥物：多烯磷脂酰膽堿（PPC）。作用機(jī)制：促進(jìn)肝細(xì)胞的再生、將中性脂肪和膽固醇轉(zhuǎn)化成容易代謝的形式、減少氧化應(yīng)激與脂質(zhì)過(guò)氧化、抑制肝細(xì)胞凋亡、降低炎癥反應(yīng)和抑制肝星狀細(xì)胞活化、防治肝纖維化等功能。?☆根據(jù)《多烯磷脂酰膽堿在肝病臨床應(yīng)用的專家共識(shí)》（2017版）推薦：（1）對(duì)于中重度DILI患者，肝功能受損持續(xù)進(jìn)展，在及時(shí)停用可疑藥物的基礎(chǔ)上，可選用PPC輔助治療。（2）安全性及特殊人群用藥：老年脂肪肝患者，可應(yīng)用PPC進(jìn)行保肝治療，改善肝臟生化指標(biāo)。在常規(guī)藥物治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥基礎(chǔ)上，可加用PPC，以進(jìn)一步改善患者生化指標(biāo)。PPC可用于治療妊娠期合并肝酶異常。PPC注射液因溶劑中含有苯甲醇，不建議用于妊娠婦女。（3）用藥原則：治療不同原因肝病時(shí)，PPC應(yīng)用療程不同，在滿足基本的停藥標(biāo)準(zhǔn)（肝臟炎癥消失，即ALT、AST、GGT恢復(fù)正常水平）基礎(chǔ)上可適當(dāng)延長(zhǎng)療程，比如用于非酒精性脂肪肝時(shí)可長(zhǎng)期應(yīng)用。?（三）解毒類藥物代表藥物：谷胱甘肽（GSH）、N-乙酰半胱氨酸（NAC）及硫普羅寧等。作用機(jī)制：可參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及糖代謝，激活多種酶，從而促進(jìn)糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝，并能影響細(xì)胞的代謝過(guò)程，可減輕組織損傷，促進(jìn)修復(fù)。?☆根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》（2015年版）推薦：對(duì)成人藥物性急性肝衰竭（ALF）和亞急性肝衰竭（SALF）早期，建議盡早選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。視病情可按50～150mg/(kg·d)給藥，療程至少3d。對(duì)于兒童藥物性ALF/SALF，暫不推薦應(yīng)用NAC。?（四）抗氧化類藥物代表藥物：水飛薊素類和雙環(huán)醇。作用機(jī)制：水飛薊素具有抗氧化、抗炎、抗纖維化及降脂作用。雙環(huán)醇具有抗脂質(zhì)過(guò)氧化、抗線粒體損傷、促進(jìn)肝細(xì)胞蛋白質(zhì)合成、抗肝細(xì)胞凋亡等多種作用機(jī)制。臨床可快速降低ALT?AST，尤其是ALT。?☆根據(jù)《水飛薊制劑肝病臨床應(yīng)用專家共識(shí)》（2016年版）推薦：（1）對(duì)藥物所致的藥物性肝損傷，尤其是毒蕈中毒所致肝損傷，應(yīng)用水飛薊制劑治療，可恢復(fù)異常的肝功能指標(biāo)，且服用方便，安全性好。預(yù)防性應(yīng)用水飛薊制劑，可減少抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損害的發(fā)生率，降低治療藥物的停藥率，有助于保障原發(fā)病治療的順利進(jìn)行。（2）研究展望：隨著對(duì)水飛薊賓的藥理活性研究的深入，水飛薊賓在降血脂、抗血小板聚集、抗腫瘤以及治療糖尿病并發(fā)癥方面顯示出較好的療效，但尚需進(jìn)行符合循證醫(yī)學(xué)原則的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)其療效。（五）利膽類藥物代表藥物：S-腺苷蛋氨酸（SAMe）及熊脫氧膽酸（UDCA）。作用機(jī)制：SAMe有助于肝細(xì)胞恢復(fù)功能，促進(jìn)肝內(nèi)淤積膽汁的排泄，從而達(dá)到退黃、降酶及減輕癥狀的作用，多用于伴有肝內(nèi)膽汁淤積的各種肝病。對(duì)于膽汁代謝障礙及淤膽型肝損傷可選用SAMe?UDCA可改變膽鹽成分，從而減輕疏水性膽汁酸的毒性，起到保護(hù)肝細(xì)胞膜和利膽作用。?☆根據(jù)《肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家共識(shí)》（2015年版）推薦：(1)SAMe可用于各種原因（包括妊娠、藥物、酒精和病毒性肝炎等）引起的肝內(nèi)膽汁淤積癥（IHC），臨床推薦劑量為0.5～1.0g/d，肌肉或靜脈注射，病情穩(wěn)定及控制后可以改為片劑進(jìn)行維持鞏固治療。(2)UDCA對(duì)膽汁淤積性肝臟疾病，如原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)和原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)有療效。也可用于其他膽汁淤積性疾病，如妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積、囊性纖維化、肝移植后膽汁淤積、藥物性膽汁淤積、Byler病和Alagille綜合征等。★臨床上治療DILI，該如何合理使用保肝藥？DILI的基本治療原則是：（1）及時(shí)停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物。懷疑DILI診斷后立即停藥，約95%患者可自行改善甚至痊愈；少數(shù)發(fā)展為慢性，極少數(shù)進(jìn)展為ALF/SALF。多數(shù)情況下血清ALT或AST升高≥3ULN而無(wú)癥狀者并非立即停藥的指征；但出現(xiàn)總膽紅素（TBil）和/或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）升高等肝臟明顯受損的情況時(shí)，若繼續(xù)用藥則有誘發(fā)ALF/SALF的危險(xiǎn)。（2）應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn)；FDA藥物臨床試驗(yàn)中的停藥標(biāo)準(zhǔn)可供參考（出現(xiàn)下列情況之一）：①血清ALT或AST＞8ULN；②ALT或AST＞5ULN，持續(xù)2周；③ALT或AST＞3ULN，且TBil＞2ULN或INR＞1.5；④ALT或AST＞3ULN，伴疲勞及消化道癥狀等逐漸加重，和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多（＞5％）。（3）根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委??！端幬镄愿螕p傷診治指南》（2015年版）推薦：輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑（甘草酸二銨腸溶膠囊或復(fù)方甘草酸苷等）；炎癥較輕者，可試用水飛薊素；膽汁淤積型DILI可選用UDCA或SAMe，但均有待高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。（4）ALF/SALF等重癥患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植。另外，目前無(wú)證據(jù)顯示2種或以上抗炎保肝藥物對(duì)DILI有更好的療效，因此尚不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。在抗結(jié)核治療等DILI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)高的治療中，目前也無(wú)確切證據(jù)表明預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物可減少DILI的發(fā)生。但應(yīng)在用藥期間，特別是用藥的前3個(gè)月加強(qiáng)生化檢測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝損并給予合理的治療。藥物性肝損傷（DILI，藥物性肝病）如何選用抗炎保肝藥物？DILI是由化學(xué)藥物、生物制劑等誘發(fā)的肝損傷，是最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)（ADR）之一，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡，其中對(duì)乙酰氨基酚（APAP）是引起ALF最主要的原因。DILI根據(jù)病程不同，可分為急性DILI（6個(gè)月內(nèi)，絕大多數(shù)）和慢性DILI；根據(jù)發(fā)病機(jī)制不同，可分為固有型DILI和特異質(zhì)型DILI；根據(jù)受損靶細(xì)胞不同，可分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型。輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI，炎癥較輕者可試用水飛薊素，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇及甘草酸制劑如甘草酸二銨、甘草酸單銨。異甘草酸鎂推薦用于ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞損傷型或混合型DILI。膽汁淤積型DILI可選用UDCA、奧貝膽酸（OCA）、SAMe、茴三硫、門冬氨酸鉀鎂、GSH等。NAC可用于對(duì)乙酰氨基酚（APAP）引起的固有型DILI的治療。此外，甘草酸類制劑如異甘草酸鎂聯(lián)合GSH能快速降低血液病者化療后肝損傷的轉(zhuǎn)氨酶如ALT、AST。2022年11月07日1029
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王艷主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 感染疾病科 藥物性肝損傷北京大學(xué)第一醫(yī)院?感染疾病科暨肝病中心?王艷?轉(zhuǎn)氨酶升高的原因排查是感染疾病科醫(yī)師臨床日常中最常見(jiàn)的工作內(nèi)容之一。嗜肝病毒、非嗜肝病毒、自身免疫紊亂、酒精、脂質(zhì)代謝異常、遺傳代謝異常、血供異常、藥物等多種因素均可導(dǎo)致不同程度的急性或慢性性肝損傷。而藥物性肝損傷由于目前仍缺乏特異性診斷生物指標(biāo)，需要排他性診斷，臨床診斷相對(duì)困難，也越來(lái)越收到臨床醫(yī)師的重視。藥物化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后大多數(shù)需要在肝臟完成大部分的代謝過(guò)程。藥物及化學(xué)物通過(guò)I相代謝酶細(xì)胞色素P450酶完成第一步的氧化、還原、水解等反應(yīng)，增加藥物化學(xué)物的水溶性，進(jìn)而再由一系列II相代謝酶完成合成轉(zhuǎn)化，進(jìn)一步提高藥物或化學(xué)物的極性，增加水溶性，利于藥物化學(xué)物的排出；少數(shù)藥物還需要III相代謝酶完成至膽汁排泌；在任何一個(gè)藥物或化學(xué)物代謝的環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常，不管是藥物過(guò)量導(dǎo)致的中間產(chǎn)物蓄積、還是中間產(chǎn)物結(jié)合過(guò)程誘發(fā)的異常免疫反應(yīng)，均可導(dǎo)致肝臟損傷，可以累及肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等，臨床上表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶顯著升高；黃疸，瘙癢，腹水、甚至肝衰竭。因?yàn)樗幬镞^(guò)量導(dǎo)致的藥物性肝損傷（比如非甾體解熱鎮(zhèn)痛類藥物），臨床可預(yù)見(jiàn)，與劑量相關(guān)，成為“肝臟固有損傷”，診斷相對(duì)容易；但大多數(shù)藥物化學(xué)物引起藥物性肝損傷與患者的基因背景、免疫系統(tǒng)狀態(tài)、代謝酶的活性等多種因素相關(guān)，與接觸劑量不一致，臨床不可預(yù)見(jiàn)，又稱為“肝臟異質(zhì)性損傷”，診斷困難；另外近年隨著PD-1單抗、PD-L1單抗、CTLA-4單抗這些免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤患者的臨床應(yīng)用增多，因免疫活化導(dǎo)致的間接肝損傷作為藥物性肝損傷的一種新的類型逐步受到關(guān)注。那么多種藥物性肝損傷，如何診斷？分幾步診斷？第一步---加減法-RACUM積分的計(jì)算判斷可能性。（RACUM積分根據(jù)服藥時(shí)間、服藥到發(fā)病間隔時(shí)間、排除其他疾病的可能性（比如病毒感染啦、自身免疫性肝病、酒精性肝病、代謝性肝病、全身其他疾病累及肝臟、肝臟血管疾病等，進(jìn)行打分）超過(guò)8分，非?？赡茉\斷成立；6-8分，很可能；3-5分，可能性相對(duì)較低；3分以下，基本不考慮。第二步---乘除法-進(jìn)行疾病分類。計(jì)算ALT上升的倍數(shù)與ALP上升的倍數(shù)（著名的R值）。R值超過(guò)5--肝細(xì)胞損傷型（此型多僅表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，無(wú)黃疸，病程相對(duì)短）；R值小于2---淤膽型（此型多出現(xiàn)黃疸、病程長(zhǎng)、恢復(fù)慢，有部分慢性化，甚至誘導(dǎo)發(fā)展為自身免疫性肝炎）；R值介于2～5之間，混合型，肝細(xì)胞及膽管上皮細(xì)胞可能均有損傷。第三步---病情評(píng)估-嚴(yán)重程度的標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重程度1級(jí)-總膽紅素不超過(guò)50umol/L，轉(zhuǎn)氨酶升高，凝血功能正常；2級(jí)-總膽紅素超過(guò)50umol/L，但不超過(guò)100umol/L，轉(zhuǎn)氨酶升高，凝血功能可能降低；3級(jí)-總膽紅素超過(guò)100umol/L，轉(zhuǎn)氨酶升高，凝血功能可能下降；4級(jí)-符合肝衰竭標(biāo)準(zhǔn)；（個(gè)人認(rèn)為不用看0級(jí)和5級(jí)的分類標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)?級(jí)沒(méi)肝損傷；5級(jí)致死性損傷。均與后續(xù)治療無(wú)關(guān)）。第四步---找出犯罪藥物-明確可疑藥物是什么至關(guān)重要，以防重蹈覆轍。因?yàn)樗幬镄愿螕p傷再發(fā)，會(huì)比第一次發(fā)病起病快、病情重、恢復(fù)慢。查查曾經(jīng)上報(bào)的引起肝損傷的藥品、保健品、化學(xué)成分、中草藥成分等…不要掉以輕心，就連食品添加劑都榜上有名！防不勝防。第五步---制定計(jì)劃-病程中規(guī)律監(jiān)測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)，注意有無(wú)慢性化的趨勢(shì)，有沒(méi)有發(fā)展轉(zhuǎn)變?yōu)樽陨砻庖咝愿窝住Ｒ驗(yàn)樵\斷還沒(méi)有結(jié)束，不同診斷的治療方案不盡相同。第六步---停藥-其實(shí)是接診后與上述五步同一時(shí)間做出的決定。但如果可疑藥物相當(dāng)重要（如腫瘤患者的不能替換的化療藥物、比如嚴(yán)重感染患者的敏感抗生素等），要重新評(píng)估肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及其他肝臟相關(guān)情況、功能以及臨床癥狀，權(quán)衡利弊，由主管大夫綜合分析后做出判斷。以下停藥標(biāo)準(zhǔn)僅供參考：1.ALT或AST＞8ULN；2.ALT或AST＞5ULN持續(xù)2周；3.ALT或AST＞3ULN并且（TBL＞2ULN或INR＞1.5）；4.ALT或AST＞3ULN并伴隨逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐右上腹痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多（＞5%）。第七步-保肝治療-1，抑制炎癥反應(yīng)、肝臟損傷，異甘草酸鎂可以選擇；2，促進(jìn)膽汁排泌，熊去氧膽酸、s腺苷蛋氨酸可以考慮使用；3，關(guān)于激素，使用的時(shí)機(jī)、劑量、療程、適應(yīng)癥，對(duì)于有自身免疫性肝炎傾向的患者效果較好，但一定要考慮禁忌癥并監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)；4，當(dāng)然，如果出現(xiàn)肝衰竭，按肝衰竭治療原則處理，人工肝、甚至肝移植都要考慮并全力以赴準(zhǔn)備。最后，介紹幾個(gè)可以查找可疑藥物的網(wǎng)站：HepaTox，LiverTox，NCBI等等。目前非甾體類消炎止痛藥、各類抗菌藥物、生物制劑、精神神經(jīng)類藥物、中藥保健品等均可導(dǎo)致藥物性肝損傷。臨床發(fā)現(xiàn)可致肝損傷的常用中藥有：黃藥子、菊三七、蒼耳子、何首烏、雷公藤、艾葉、望江南、蒼術(shù)、天花粉、桑寄生、貫眾、蒲黃、麻黃、柴胡、番瀉葉、蜈蚣、合歡皮、丁香，川楝子、鴉膽子、毛冬青、蓖麻子、黎蘆、丹參、罌粟、桑寄生、姜半夏、澤瀉、大黃、虎杖、貫眾、艾葉、千里光、防己、土荊芥、肉豆蔻、商陸、常山、大楓子、朱砂、斑蝥、穿山甲、黃芩、纈草、烏頭、白果等。已知臨床上可引起肝損傷的中藥復(fù)方制劑有：壯骨關(guān)節(jié)丸、小柴胡湯、大柴胡湯、復(fù)方青黛膠囊(丸)、克銀丸、消銀片(丸)、消核片、白癜風(fēng)膠囊、白復(fù)康沖劑、白蝕丸、六神丸、疳積散、麻杏石甘湯、葛根湯、大黃牡丹皮湯、防風(fēng)通圣散、濕毒清、血毒丸、追風(fēng)透骨丸、消咳喘、壯骨伸筋膠囊、骨仙片、增生平、六神丸、牛黃解毒片、天麻丸、復(fù)方丹參注射液、地奧心血康、昆明山海棠片等。2022年08月11日979
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張建國(guó)主任醫(yī)師 航空總醫(yī)院 消化科 “老話兒說(shuō)，是藥三分毒，其實(shí)是有一定道理的。藥物誘導(dǎo)性肝損傷（DILI）就是藥物最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一，重者可導(dǎo)致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡。DILI是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補(bǔ)充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。”01、藥物性肝損傷的病因及危險(xiǎn)因素已知全球有1100多種上市藥物具有潛在肝毒性，常見(jiàn)的包括非甾體類消炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物（含抗結(jié)核藥物）、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、某些生物制劑和TCM–NM-HP-DS（傳統(tǒng)中藥-天然藥-保健品-膳食補(bǔ)充劑）等。不同藥物可導(dǎo)致相同類型肝損傷，同一種藥物也可在不同人群中導(dǎo)致不同類型的肝損傷。在美國(guó)及西歐等國(guó)家，NSAIDs、抗感染藥物、草藥和膳食纖維補(bǔ)充劑是導(dǎo)致DILI的常見(jiàn)原因，其中，對(duì)乙酰氨基酚、異煙肼等抗結(jié)核藥物是引起急性肝衰竭最主要的原因。國(guó)內(nèi)有報(bào)道急性DILI約占急性肝損傷住院比例的20%，并呈逐年上升趨勢(shì)。報(bào)道較多的與肝損傷相關(guān)的TCM–NM-HP-DS有何首烏、土三七、以及治療骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)、銀屑病、濕疹、痤瘡等疾病的某些復(fù)方制劑等。DILI的危險(xiǎn)因素包括宿主因素和藥物因素。其中宿主因素又包括遺傳學(xué)因素和非遺傳學(xué)因素。人類白細(xì)胞抗原（HLA）系統(tǒng)的基因多態(tài)性可能與某些患者對(duì)特定藥物的肝毒性較為易感相關(guān)；高齡、女性、妊娠、有慢性肝病基礎(chǔ)的患者、糖尿病、HIV感染、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、腫瘤及心臟病患者是DILI非遺傳學(xué)方面的危險(xiǎn)因素。藥物的化學(xué)性質(zhì)、劑量、療程以及藥物相互作用可影響DILI的潛伏期、臨床表現(xiàn)、病程和結(jié)局。DILI的靶點(diǎn)主要是肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞及肝竇等血管內(nèi)皮細(xì)胞，以前兩種靶細(xì)胞損傷多見(jiàn)。下圖闡述了DILI病理學(xué)分型及其與臨床分型的關(guān)系：SOS：肝竇阻塞綜合征；VOD：肝小靜脈閉塞?。籌PH：特發(fā)性門靜脈高壓癥；R=（ALT實(shí)測(cè)值/ALT正常值上限）/（ALP實(shí)測(cè)值/ALP正常值上限）02、藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)急性DILI的臨床表現(xiàn)通常無(wú)特異性。潛伏期差異很大，可短至1日至數(shù)日、長(zhǎng)達(dá)數(shù)個(gè)月。多數(shù)患者可無(wú)明顯癥狀，僅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝臟生化指標(biāo)不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀。淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多甚至關(guān)節(jié)酸痛等過(guò)敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損害的表現(xiàn)。病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)ALF或SALF。慢性DILI在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、AIH樣DILI、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和VBDS等。少數(shù)患者還可出現(xiàn)SOS/VOD等肝血管損傷及肝臟腫瘤。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)。03、藥物性肝損傷的診斷流程04、藥物性肝損傷的治療DILI的基本治療原則是：1）及時(shí)停用可疑肝損害藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；2）應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損害加重的風(fēng)險(xiǎn)；3）根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟喝缗P床休息，補(bǔ)充液體和能量，給予合理的對(duì)癥支持治療，并應(yīng)用具有解毒和抗炎保肝作用的藥物；4）ALF/SALF等重者患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植。糖皮質(zhì)激素宜用于自身免疫征象明顯、停用肝損傷藥物后生化指標(biāo)改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的免疫機(jī)制介導(dǎo)的DILI。對(duì)SOS/VOD等血管損傷型DILI，早期應(yīng)用低分子肝素等抗凝治療有一定效果。05、藥物性肝損傷的預(yù)后急性DILI患者大多預(yù)后良好。慢性DILI的預(yù)后總體上好于組織學(xué)類型相似的非藥物性慢性肝損傷。膽汁淤積型DILI一般在停藥3個(gè)月至3年恢復(fù)，少數(shù)患者病情遷延，最終可出現(xiàn)嚴(yán)重的膽管消失及膽汁淤積性肝硬化，預(yù)后不良。LiverTox和HepaTox等網(wǎng)絡(luò)互動(dòng)平臺(tái)的建立和應(yīng)用是近年來(lái)DILI研究領(lǐng)域的重大進(jìn)展之一。其分別記錄了近700種和400余種常見(jiàn)藥物的肝損傷信息，其提供的藥物肝毒性信息、專業(yè)術(shù)語(yǔ)、診斷量表、最新資訊以及病例報(bào)告-管理-隨訪互動(dòng)系統(tǒng)，方便醫(yī)務(wù)人員及公眾及時(shí)了解DILI的科學(xué)知識(shí)。古人云，藥貴合宜，法當(dāng)應(yīng)變。臨床上注意合理用藥，生活中留意傳統(tǒng)中藥-天然藥-保健品-膳食補(bǔ)充劑的應(yīng)用，方可減少不必要的肝損害。2022年07月19日196
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賈鈺華主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科 一、藥物性肝損傷有何表現(xiàn)？ 藥物性肝損傷表現(xiàn)和大部分肝病一樣： 時(shí)常疲憊，食欲不振；? 惡心，厭食； 持續(xù)性微熱，或并發(fā)惡寒； 出現(xiàn)黃疸（皮膚呈黃疸色）； 臉色黯淡，失去光澤； 尿液變?yōu)槠【粕?便秘，大便呈灰白色； 右上腹部持續(xù)疼痛。 當(dāng)身體出現(xiàn)以上癥狀的時(shí)候，應(yīng)及時(shí)就診。 二、如果出現(xiàn)了肝損傷如何治療？ （1）首先馬上停藥。及時(shí)停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物。多數(shù)病例在停藥后就能恢復(fù)。 （2）補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)。補(bǔ)充足量熱量、足量的蛋白質(zhì)、多種維生素如維生素C、E、B等，幫助肝細(xì)胞修復(fù)和再生。 （3）如果肝損傷情況較嚴(yán)重，可以考慮服用保肝藥，如甘草酸制劑類、水飛薊素類等。注意精簡(jiǎn)用藥。 （4）如果是高危病癥，如急性肝衰竭，只能考慮肝臟移植了。2021年11月15日1844
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尹有寬主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 感染病科 藥物性肝損傷(DILI)是導(dǎo)致肝損傷的誘因或常見(jiàn)因素，臨床表現(xiàn)與急慢性肝病表現(xiàn)相似，目前由于缺乏具有診斷意義的輔助檢查手段及發(fā)病率低等原因，臨床中DILI往往確診困難。在亞太地區(qū)，結(jié)核病的高發(fā)病率以及傳統(tǒng)藥物和補(bǔ)充藥物的普遍使用導(dǎo)致DILI發(fā)病率較高。目前中國(guó)的DILI患病率約為24/100 000。亞太肝病學(xué)會(huì)(APASL)對(duì)DILI的共識(shí)指南主要關(guān)注特異質(zhì)性DILI，旨在向肝病學(xué)專家、胃腸病學(xué)專家、內(nèi)科醫(yī)生和其他臨床工作人員提供DILI的有關(guān)信息，提高對(duì)DILI的認(rèn)識(shí)、診斷，幫助管理DILI患者的藥物使用，同時(shí)為抗結(jié)核治療(ATT)引起的DILI的診斷和治療提供基于臨床實(shí)踐的建議。指南中的證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度采用GRADE系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法(表 1)。 1危險(xiǎn)因素 (1) 年齡可能是老年人膽汁淤積型DILI患病率較高的危險(xiǎn)因素。(B) (2) 女性可能更易患DILI。(C) (3) 肝細(xì)胞型DILI的女性和年輕患者更易進(jìn)展為急性肝衰竭。(B) (4) 長(zhǎng)期飲酒在對(duì)乙酰氨基酚、異煙肼、氟烷和甲氨蝶呤引起的DILI中是一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。(C) (5) 根據(jù)目前的證據(jù)水平，妊娠作為DILI的危險(xiǎn)因素值得商榷。(C) (6) 使用如三苯氧胺、甲氨蝶呤等特殊藥物時(shí)，代謝綜合征和肥胖會(huì)增加DILI的風(fēng)險(xiǎn)。(A) (7) 潛在的肝病增加了DILI的發(fā)生、不良后果和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)。(A) 2診斷 尚無(wú)明確的研究或?qū)嶒?yàn)手段可以證實(shí)某種藥物是肝損傷的原因，根據(jù)病史、血液檢查、肝臟成像和/或肝活檢排除其他可能的肝損傷原因?qū)υ\斷DILI至關(guān)重要。準(zhǔn)確的用藥史、起病史、病程、肝功能化驗(yàn)是診斷的重要線索。大量研究證明使用草藥和膳食補(bǔ)充劑(HDS)，其肝毒性會(huì)導(dǎo)致DILI。 診斷DILI應(yīng)至少滿足以下條件之一：(1)ALT≥5倍正常值上限(ULN); (2)ALP≥2×ULN(尤其在伴有GGT升高或在排除骨骼原發(fā)性病理改變時(shí)); (3)ALT≥3×ULN并且TBil＞2×ULN。 目前尚無(wú)診斷DILI的特異性生物標(biāo)志物。DILI的診斷依賴于血清生化學(xué)檢查和實(shí)驗(yàn)室或影像學(xué)檢查，以排除其他的肝損傷原因。DILI患者應(yīng)該通過(guò)血清生化學(xué)檢查進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)，直到指標(biāo)完全正常，以保證診斷的可靠性。R值為血清ALT/ULN與血清ALP/ULN的比值，可以據(jù)R值將急性DILI分為以下3類：R≥5提示肝細(xì)胞型; R≤2提示膽汁淤積型; 2＜R＜5提示混合型。 所有疑似DILI的患者應(yīng)常規(guī)行腹部超聲檢查，以排除肝臟局灶性病變和腫瘤、膽道擴(kuò)張或梗阻以及胰腺病變。也可以根據(jù)患者情況考慮完善CT、MRI、MRCP或PET掃描等檢查。大量DILI病例報(bào)告中描述了肝臟的各種組織病理學(xué)特征表明肝組織學(xué)結(jié)果是非特異性的，不能作為DILI的診斷依據(jù)。但在罕見(jiàn)病因所致肝病難以明確診斷時(shí)，若肝組織學(xué)檢查利大于弊，可將其視為最終的診斷方法。 推薦意見(jiàn)： (1) 對(duì)疑似DILI的患者應(yīng)全面評(píng)估，包括了解藥物攝入史，根據(jù)血清生化學(xué)檢查評(píng)估肝損傷類型，排除其他肝病病因。了解藥物對(duì)肝臟的潛在不良影響以及對(duì)DILI的高度認(rèn)識(shí)可以提高病史記錄的準(zhǔn)確性。(A1) (2) 根據(jù)第1次可用的生化學(xué)檢查中的基線血清ALT和ALP比率，可以將DILI分為肝細(xì)胞型、膽汁淤積型或混合型。R值是反映DILI生化損傷與病理?yè)p傷模式的標(biāo)準(zhǔn)化的可靠指標(biāo)。(B1) (3) 藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎并不少見(jiàn)，需要全面的研究，包括自身免疫性肝炎的簡(jiǎn)化評(píng)分系統(tǒng)、血清學(xué)檢測(cè)和肝活組織檢查。(A1) (4) 藥物相關(guān)性脂肪肝是一種罕見(jiàn)疾病，可能是由特定藥物尤其是激素引起的。這些藥物應(yīng)被視為脂肪肝的危險(xiǎn)因素; 診斷本病前應(yīng)排除肝病的其他可能原因。(B1) (5) 在監(jiān)測(cè)DILI過(guò)程中，血清Alb、INR和膽紅素、ALT水平測(cè)定應(yīng)作為評(píng)估肝損傷嚴(yán)重程度的標(biāo)準(zhǔn)工具。(C1) (6) 所有疑似DILI的患者均應(yīng)行肝炎病毒學(xué)檢測(cè)、抗核抗體、抗平滑肌抗體和血清IgG水平檢測(cè)，尤其在肝細(xì)胞或混合型肝損傷時(shí)。(B1) (7) 所有疑似DILI的患者應(yīng)常規(guī)行腹部超聲檢查。如有臨床指征，可考慮完善CT、MRI、MRCP和PET掃描。(B1) (8) 只有在需要排除其他診斷或停用可疑藥物后無(wú)反應(yīng)時(shí)，可考慮肝組織學(xué)檢查。(C2) 3因果關(guān)系評(píng)估 因果關(guān)系評(píng)估量表在臨床中大量應(yīng)用，但在沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的情況下對(duì)藥物不良反應(yīng)的評(píng)估將導(dǎo)致評(píng)估人員之間的廣泛分歧。RUCAM量表對(duì)與DILI有關(guān)的7個(gè)方面，包括發(fā)病時(shí)間、病程、危險(xiǎn)因素、伴隨使用的藥物、非藥物原因、既往使用的可能導(dǎo)致肝損傷的藥物以及再給藥的反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。根據(jù)總分，將患DILI的可能性分為排除(＜1分)、不太可能(1~2分)、可能(3~5分)、很可能(6~8分)或極有可能(＞8分)。最新的美國(guó)和歐洲指南建議使用RUCAM作為正式評(píng)估藥物和肝損傷之間因果關(guān)系的首選方法。 推薦意見(jiàn)： (1) RUCAM量表是指導(dǎo)系統(tǒng)客觀評(píng)價(jià)疑似DILI患者的首選因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法。(C) (2) 亟待驗(yàn)證新的生物標(biāo)志物，以早期檢測(cè)和評(píng)估特發(fā)性DILI。(C1) 4預(yù)后與慢性化 DILI的預(yù)后多變，當(dāng)出現(xiàn)以下危險(xiǎn)因素時(shí)提示預(yù)后不良：(1)發(fā)病時(shí)膽紅素升高; (2)肝細(xì)胞損傷; (3)使用某些藥物如異煙肼、鹵烷和磺胺。肝細(xì)胞損傷、女性、高TBil水平和高AST/ALT是急性肝衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。慢性DILI的真實(shí)發(fā)病率受社區(qū)高發(fā)的脂肪肝和酒精性肝病的影響很難確診。 5治療 治療DILI的關(guān)鍵原則是：(1)高懷疑指數(shù)及時(shí)診斷; (2)識(shí)別致病因素; (3)在不可逆轉(zhuǎn)的肝損傷之前及時(shí)停藥。 消膽胺可通過(guò)干擾來(lái)氟米特及代謝產(chǎn)物的腸肝循環(huán)而加速其清除。左旋肉堿是可用于急性過(guò)量或治療性劑量丙戊酸鹽引起的肝毒性和肝性腦病解毒劑。N-乙酰半胱氨酸(NAC)是谷胱甘肽前體，是對(duì)乙酰氨基酚肝毒性的解毒劑。NAC聯(lián)合潑尼松龍治療由氟吡啶引起的嚴(yán)重特發(fā)性DILI，2周內(nèi)ALT、AST和INR明顯改善。NAC可降低與肝性腦病和不良預(yù)后有關(guān)的IL-17，并通過(guò)降低ALT和膽紅素水平改善肝損傷，但在兒童中未顯示出益處。熊去氧膽酸(UDCA)可改善藥物所致的淤膽性肝損傷，但尚無(wú)對(duì)照試驗(yàn)表明UDCA對(duì)DILI有益。 約40%的特發(fā)性藥物性急性肝衰竭(DILI-ALF)需要肝移植。肝移植治療DILI-ALF可在1至5年內(nèi)獲得約70%~80%的生存收益。在ALF中，高容量血漿置換可以改善患者的無(wú)移植存活率。 推薦意見(jiàn)： (1) DILI的早期診斷, 及時(shí)停藥, 避免重復(fù)使用致病藥物十分重要。 (2) 來(lái)氟米特誘導(dǎo)的DILI推薦使用消膽胺以加速排泄。(B2) (3) 左旋肉堿是丙戊酸引起的肝毒性或高氨血癥的解毒劑。(B2) (4) NAC是對(duì)乙酰氨基酚引起的肝毒性的解毒劑(A1)。NAC與潑尼松龍合用可改善氟吡汀誘導(dǎo)的DILI的肝生化指標(biāo)和功能(B1)。 (5) UDCA可改善膽汁淤積型DILI患者的肝酶活性，但是否有助于肝損傷尚不確定。(C2) (6) 除上述情況外，尚無(wú)足夠的證據(jù)推薦膽堿胺、肉堿、NAC和UDCA用于DILI。(C2) (7) DILI-ALF急需考慮肝移植。(B2)建議成人DILI-ALF患者靜脈注射NAC。(A1) (8) 在肝移植不可行或肝源無(wú)法獲得的情況下，可行高容量血漿置換。(C2) 6預(yù)防 6.1 肝功能監(jiān)測(cè)的價(jià)值 DILI最佳治療是及早診斷，并在癥狀出現(xiàn)前停藥。肝酶升高是懷疑和診斷DILI的第1個(gè)跡象。連續(xù)肝功能檢查(LFT)的概念旨在較早階段識(shí)別易患DILI人群，以便及時(shí)停藥。既往存在病毒性肝炎，或慢性肝病，或飲酒，或有任何其他危險(xiǎn)因素的患者均有必要增加監(jiān)測(cè)頻率。指南建議在異煙肼治療最初的8周內(nèi)每2周監(jiān)測(cè)1次LFT，之后每4周監(jiān)測(cè)1次，直到抗結(jié)核治療結(jié)束。ALT＞3×ULN并伴有乏力、黃疸、惡心伴或不伴腹痛癥狀，或在無(wú)癥狀時(shí)ALT＞5×ULN均應(yīng)停藥。 如果長(zhǎng)時(shí)間服用潛在的肝毒性藥物(如異煙肼或聯(lián)合抗結(jié)核藥物)，建議行LFT; 如果轉(zhuǎn)氨酶顯著升高應(yīng)考慮停藥。(A) 6.2 類效應(yīng)和交叉反應(yīng) 某些藥物發(fā)生DILI的風(fēng)險(xiǎn)很高。了解類效應(yīng)和交叉反應(yīng)的重要性在于當(dāng)患者出現(xiàn)DILI時(shí)換用肝毒性最小的次選藥物。 為DILI患者選擇替代治療時(shí)，了解類效應(yīng)和交叉反應(yīng)十分重要。(A) 7傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)和補(bǔ)充醫(yī)學(xué)-中藥性肝損傷 阿育吠陀及相關(guān)草藥(AHM)與DILI相關(guān)的發(fā)病率、分布和決定因素的研究很少。 由于大多數(shù)患者不主動(dòng)報(bào)告?zhèn)鹘y(tǒng)中醫(yī)藥(TCM)/HDS用藥史，因此仔細(xì)詢問(wèn)用藥史獲取TCM/HDS的用藥信息是診斷的關(guān)鍵。TCM/HDS相關(guān)DILI通常因診斷較晚而比常規(guī)藥物所致的肝損傷更嚴(yán)重。診斷策略與常規(guī)藥物所致肝損傷的診斷策略相同。綜合分析TCM/HDS的用藥史、臨床表現(xiàn)、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查，甚至肝組織學(xué)檢查，排除其他肝損傷病因，可最終明確診斷。AHM相關(guān)DILI的診斷是排除性的。在混合草藥制劑或可能含有摻假和污染物的情況下很難確定實(shí)際的草藥成分。為排除競(jìng)爭(zhēng)原因或確定潛在的慢性肝病與預(yù)后不良相關(guān)的肝損傷組織學(xué)類型時(shí)推薦肝活檢。 RUCAM可能不是TCM/HDS肝毒性因果關(guān)系評(píng)估的最佳選擇。在臨床上，中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)起草的因果關(guān)系評(píng)估指南中提出了證據(jù)鏈方法，但還需進(jìn)一步驗(yàn)證。DILI歸因于AHM重要的是按照專家共識(shí)確定所需關(guān)鍵元素的最小數(shù)量評(píng)估因果關(guān)系，應(yīng)盡可能檢索和分析牽涉到的藥物，以檢測(cè)潛在的毒素、摻雜物和肝毒性重金屬，這些都可能有助于預(yù)后評(píng)估。 TCM/HDS產(chǎn)品并不總是安全的，越來(lái)越多的證據(jù)表明，它們可以誘導(dǎo)所有類型的肝損傷，包括一些特殊的表型。臨床表現(xiàn)非特異性且多種多樣，從無(wú)癥狀的肝酶升高到ALF不等。AHM相關(guān)DILI患者可僅有肝功能檢查異常，也可出現(xiàn)乏力、食欲不振、腹痛、急性或慢性肝炎或包括藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎在內(nèi)的肝病癥狀。 及時(shí)停用可疑TCM/HDS是最重要的策略。通常是支持療法。這包括使用UDCA、消膽胺、皮質(zhì)類固醇、NAC、營(yíng)養(yǎng)療法及血漿置換或其他體外肝臟支持。異甘草酸鎂(MgIG)是一種有效安全治療DILI的甘草酸制劑，已被CFDA批準(zhǔn)用于治療DILI引起的急性肝細(xì)胞損傷。用藥期間必須對(duì)肝損傷進(jìn)行監(jiān)測(cè)，直到痊愈。ALF或慢加急性肝衰竭(ACLF)或疾病晚期的患者需要進(jìn)行及早識(shí)別并尋求肝移植。 TCM/HDS DILI的預(yù)防管理包括提高公眾對(duì)TCM/HDS產(chǎn)品潛在肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)，對(duì)使用潛在風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的人群進(jìn)行定期肝生化檢查以便早期發(fā)現(xiàn)肝損傷信號(hào)，以及監(jiān)管部門制訂TCM/HDS產(chǎn)品潛在肝毒性的監(jiān)管策略。 推薦意見(jiàn)： (1) 在診斷TCM/HDS相關(guān)DILI時(shí)，詳細(xì)的病史記錄和獲取TCM/HDS的使用信息十分重要。(C1) (2) TCM/HDS相關(guān)DILI的診斷策略主要是排除其他病因，與常規(guī)藥物所致肝損傷的診斷策略相同。(C1) (3) TCM/HDS相關(guān)DILI患者應(yīng)立即停用可疑產(chǎn)品。必須進(jìn)行監(jiān)測(cè)，直到肝損傷恢復(fù)。(C1) (4) 在中國(guó)，MgIG是CFDA批準(zhǔn)治療包括DILI的急性肝細(xì)胞損傷的有效藥物。(A1) (5) 在缺乏公私部門及行業(yè)合作調(diào)查和藥物監(jiān)管的情況下，AHM的使用普及率和AHM相關(guān)DILI在一般人群和患者群體中的發(fā)病率仍然未知。(B) (6) RUCAM及系統(tǒng)客觀的臨床和研究評(píng)估，要求報(bào)告DILI的最少關(guān)鍵元素，并可用于評(píng)估疑似AHM相關(guān)肝損傷的患者之間的因果關(guān)系。(B2) (7) 與AHM相關(guān)的DILI可出現(xiàn)不同的癥狀和體征。無(wú)論是新發(fā)還是潛在的慢性肝病患者可能沒(méi)有癥狀，或表現(xiàn)為急性和慢性肝炎、自身免疫性肝炎、淤膽型肝炎、肉芽腫性肝炎或竇狀隙梗阻綜合征。(B) (8) AHM相關(guān)DILI的診斷是一種排除性診斷，時(shí)間相關(guān)性和因果關(guān)系評(píng)估可輔助診斷，在多種草藥組合或多草藥配方的情況下很難識(shí)別導(dǎo)致肝損傷的實(shí)際藥物或成分或其相互作用。但理想狀態(tài)下才能獲得中草藥的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，臨床中往往難以獲得。(B2) (9) AHM相關(guān)DILI的診斷不要求肝組織學(xué)檢查，有條件時(shí)建議與草藥的檢索和分析同時(shí)進(jìn)行，以排除相互競(jìng)爭(zhēng)的原因，確定潛在的慢性化及預(yù)后。。(B2) (10) AHM相關(guān)DILI的治療首先是停用相關(guān)藥物，提供支持性和針對(duì)性的對(duì)癥治療，識(shí)別不良預(yù)后的臨床因素，重要的是及早識(shí)別需要肝移植的ALF或ACLF患者。(C1) 8抗結(jié)核藥物性肝損傷(AT-DILI) 一線ATT中異煙肼、利福平和吡嗪酰胺最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)是AT-DILI?；颊呖赡軟](méi)有癥狀，也可能出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、嘔吐、食欲不振、嗜睡和腹痛等非特異性癥狀。盡管3/4有臨床意義的肝炎發(fā)生在治療的前2個(gè)月，但在ATT整個(gè)治療過(guò)程中肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)仍然存在。 在診斷AT-DILI之前，必須排除肝生化檢查異常的其他原因。所有患者都需要篩查病毒性肝炎(HAV、HEV和HBV的再激活)、自身免疫性肝炎，并詢問(wèn)其他肝毒性藥物的使用情況。 對(duì)接受ATT患者行肝生化基線檢測(cè)和后續(xù)監(jiān)測(cè)有助于檢測(cè)肝毒性的早期發(fā)生。AST和ALT水平提示肝細(xì)胞損傷，血清膽紅素和ALP評(píng)估其損傷嚴(yán)重程度。在有黃疸、嚴(yán)重疾病和既往肝病的患者中通過(guò)定期檢查PT和INR來(lái)監(jiān)測(cè)合成功能。APASL制定的指南，與美國(guó)胸科學(xué)會(huì)、英國(guó)胸科學(xué)會(huì)和世界衛(wèi)生組織制定的指南比較見(jiàn)表 2。 推薦意見(jiàn)： 綜合上述指南意見(jiàn)，并基于亞太地區(qū)普遍存在乙型肝炎相關(guān)肝病(乙型肝炎的高發(fā)病率)的實(shí)際，建議按以下步驟監(jiān)測(cè)AT-DILI： (1) 所有患者在開(kāi)始ATT前均應(yīng)行基線HBsAg、抗HCV、肝生化和腹部超聲檢查。(B1) 險(xiǎn)因素的患者，除非出現(xiàn)癥狀，否則不建議在治療期間常規(guī)監(jiān)測(cè)肝生化。(A1) (3) 對(duì)于有危險(xiǎn)因素的患者，在前8周內(nèi)每2周監(jiān)測(cè)1次肝生化。此后，每個(gè)月1次肝生化檢查直到治療結(jié)束，特別是有藥物性肝炎危險(xiǎn)因素的個(gè)體。(B2) (4) ATT全程必須定期密切監(jiān)測(cè)，嚴(yán)格觀察臨床癥狀和評(píng)估肝生化檢查。大多數(shù)肝損傷發(fā)生在治療開(kāi)始的前2個(gè)月。(A1) 9非酒精性脂肪肝病和慢性肝病中的DILI 推薦意見(jiàn)： (1) 某些藥物(如胺碘酮、甲氨蝶呤和他莫昔芬)有可能引起脂肪肝和慢性肝病。(B1) (2) 慢性肝病患者易感DILI的認(rèn)識(shí)日益增加。(B2) (3) 潛在肝病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。(B1) 引證本文 袁琳娜, 那恒彬, 李武. 《2021年亞太肝病學(xué)會(huì)共識(shí)指南：藥物性肝損傷》摘譯[J]. 臨床肝膽病雜志, 2021, 37(6): 1291-1294. 本文編輯：邢翔宇 公眾號(hào)編輯：邢翔宇2021年06月30日1971
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師建國(guó)主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-廣東 精神科 肝臟是藥物代謝的主要場(chǎng)所，很多精神障礙患者在服用精神科藥物之后，會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的肝功能異常。1、概述在藥物使用過(guò)程中，因藥物本身或其代謝產(chǎn)物所導(dǎo)致的肝臟損傷稱為藥物性肝損傷（簡(jiǎn)稱DILI），亦稱藥物性肝病，是臨床常見(jiàn)的不良反應(yīng)。藥源性肝損傷也與體質(zhì)有關(guān)，當(dāng)特殊體質(zhì)對(duì)藥物的超敏感性或耐受性降低時(shí)，更易發(fā)生上述過(guò)程，按照病因可分為固有型和特異質(zhì)型兩類，按照臨床表現(xiàn)可分為急性肝炎、慢性肝炎、膽汁淤積性肝炎、急性肝衰竭或慢性肝衰竭等。2、流行病學(xué)資料由藥物引起的肝病占非病毒性肝病中的20%－50%，暴發(fā)性肝衰竭的15%－30%。而在我國(guó)，急性藥物源性肝病占我國(guó)急性肝損害住院病例的10%，在老年肝病中可達(dá)20%以上。不同藥物可導(dǎo)致相同類型肝損傷，同一種藥物也可導(dǎo)致不同類型的肝損傷。3、發(fā)病機(jī)制固有型肝損傷：藥物及其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性作用，稱為藥物的“固有毒性”造成的肝損傷。這類肝損傷是可以預(yù)測(cè)的，所有人用這種藥物都有可能出現(xiàn)肝毒性，其毒性與藥物的劑量有關(guān)，劑量越大，肝損傷的發(fā)生率越高且越嚴(yán)重，并在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可復(fù)制出來(lái)。藥物的特異質(zhì)反應(yīng)：包括過(guò)敏性(免疫特異質(zhì))及代謝性(代謝特異質(zhì))兩種類型。此種肝臟損傷僅發(fā)生在個(gè)別或少數(shù)人身上，對(duì)大多數(shù)人是安全的，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上也常無(wú)法復(fù)制出來(lái)。與藥物劑量、療程等常無(wú)明顯的相關(guān)性，與免疫、代謝、遺傳等機(jī)體因素關(guān)聯(lián)密切，個(gè)體差異較大，常常難以預(yù)測(cè)。線粒體功能障礙：線粒體是為細(xì)胞提供能量的場(chǎng)所。臨床上許多靶向該細(xì)胞器的藥物通過(guò)干擾線粒體的不同功能（脂肪酸β-氧化、線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔形成（MPTP）、氧化磷酸化和線粒體DNA復(fù)制），引起毒性反應(yīng)。藥物到底是如何導(dǎo)致肝損傷的呢？通常經(jīng)消化道吸收的藥物，經(jīng)過(guò)門靜脈進(jìn)入肝臟；肝臟是藥物聚集、轉(zhuǎn)化、代謝的重要器官，大多數(shù)藥物在肝內(nèi)的代謝過(guò)程包括轉(zhuǎn)化與結(jié)合兩個(gè)時(shí)相即Ⅰ相代謝及Ⅱ相代謝。Ⅰ相代謝反應(yīng)主要包括氧化、還原和水解反應(yīng)，藥物經(jīng)過(guò)此相反應(yīng)后極性增高，即水溶性增大，易于排出體外，參與Ⅰ相代謝的酶主要是細(xì)胞色素P450(CYP)。Ⅱ相代謝反應(yīng)主要為結(jié)合反應(yīng)，經(jīng)過(guò)此相反應(yīng)后，藥物可與葡萄糖醛酸、甲基、硫基、甘氨酸等基團(tuán)結(jié)合，形成極性更強(qiáng)的物質(zhì)，通過(guò)膽汁或尿液排出體外。有些藥物僅需Ⅰ相代謝，有些藥物則需要Ⅰ相及Ⅱ相代謝才能完成。肝臟中Ⅰ相及Ⅱ相代謝酶的基因在人群中具有為多態(tài)性，因此，不同個(gè)體對(duì)藥物的耐受性及敏感性也有很大差異。在有些個(gè)體，有些藥物在此代謝過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生有毒或致癌的物質(zhì)，進(jìn)一步造成肝損傷；或原本不具抗原性的藥物，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化后形成具有抗原性的代謝產(chǎn)物，引起免疫性肝損傷。有些藥物本身或其在體內(nèi)的代謝物具有直接的肝臟毒性，應(yīng)用此類藥物時(shí)有些患者可出現(xiàn)肝損傷，而且用藥劑量越大、時(shí)間越長(zhǎng)，發(fā)生肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)也增大。由于已知這些藥物有直接的肝臟毒性，臨床上往往可以預(yù)測(cè)，也便于防范。但在另一種情況下，藥物本身或其在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟并沒(méi)有直接毒性作用，大部分人用并不會(huì)出現(xiàn)肝損傷，但少部分人用藥后造成肝損傷的原因可能與藥物在體內(nèi)代謝的遺傳因素或?qū)λ幬锍煞诌^(guò)敏等相關(guān)，因?yàn)椴煌娜藢?duì)同一種藥物的代謝可能存在個(gè)體差異。通俗地講，此時(shí)出現(xiàn)的肝損傷是和服用藥物的“人”有關(guān)。少數(shù)對(duì)藥物代謝不佳的患者可能因藥物或代謝產(chǎn)物在體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間滯留而發(fā)生不良反應(yīng)甚至肝損傷。由于在用藥前無(wú)法鑒別，因此對(duì)這類患者而言，藥物引起的肝臟損傷往往較難預(yù)測(cè)，一旦發(fā)生，癥狀也較嚴(yán)重，甚至可能引起急性肝功能衰竭，威脅生命。4、診斷與鑒別診斷如果出現(xiàn)ALT、ALP及TBIL指標(biāo)升高、腹水和靜脈曲張等門靜脈高壓表現(xiàn)，詳細(xì)采集用藥史：種類、劑量、療程、起止日期，以往肝毒性信息、再用藥反應(yīng)；既往病史、飲酒史、疫區(qū)旅游史。詳細(xì)記錄癥狀特點(diǎn)、體檢所見(jiàn)。實(shí)驗(yàn)檢查：B超、CT及MRI等輔助檢查結(jié)果。藥物肝損傷主要是藥物的副作用引起，常表現(xiàn)為黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高等。藥物性的肝損害的診斷，首先是要識(shí)別我們的用藥和我們的肝功能的異常的一個(gè)關(guān)系性。其次排除所有的能想到的肝病，比如病毒性的肝病，乙肝、丙肝、甲肝、戊肝，排除脂肪性的肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性的肝、自身免疫性的肝病、膽汁淤積性的肝病，排除一些肝的血管性疾病，比如布-查綜合征、遺傳代謝性的肝病。這些都進(jìn)行排除完之后，如果我們結(jié)合因果關(guān)系評(píng)價(jià)量表（RUCAM量表），認(rèn)為藥物和用藥是相關(guān)的才能診斷藥物性的肝損傷。肝病在右肋骨下方疼痛時(shí)會(huì)伴隨有哪些癥狀輕度肝損傷，右肋骨下方一般在坐著、直立都不疼痛，但是在急速走、跑步、勞累、咳湊后會(huì)有疼痛的感覺(jué)，疼痛的感覺(jué)呈放射狀。同時(shí)伴有惡心、食欲下降、渾身乏力等癥狀。重度肝損傷，右肋骨下方在晚上時(shí)候特別疼痛，發(fā)出隱隱劇痛。呈現(xiàn)針錐一樣的刺痛。同時(shí)會(huì)有肝掌和蜘蛛痣、皮膚發(fā)黃等異常癥狀。藥物性肝損害嚴(yán)重程度分級(jí)5、治療一旦發(fā)現(xiàn)異常，首先，考慮停藥或者換藥。停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施。懷疑 DILI 診斷后立即停藥, 約 95% 患者可自行改善甚至痊愈; 少數(shù)發(fā)展為慢性, 極少數(shù)進(jìn)展為 ALF/SALF。其次，如果不能停藥就要保肝，可是保肝藥同樣是藥物，同樣從肝臟代謝，因此保肝藥的選擇慎之又慎。有針對(duì)性的選藥，方能保護(hù)肝臟并盡量保證原有疾病治療的正常進(jìn)行，否則不能有效緩解肝臟的困境反而加重其代謝負(fù)擔(dān)。（1）常見(jiàn)的保肝藥物如下：①異甘草酸鎂機(jī)制：抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜及改善肝功能;明顯減輕氨基半乳糖對(duì)肝臟的損傷，改善免疫性因子對(duì)肝臟的慢性損傷。適用范圍：ALT明顯升高的危急性肝細(xì)胞型或混合型DILI。②復(fù)方甘草酸苷(鹽酸半胱氨酸)機(jī)制：主要成分是甘草酸苷、甘氨酸和鹽酸半胱氨酸。甘草酸苷可以抗炎、調(diào)節(jié)半胱氨酸。甘草酸苷可以抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抑制肝細(xì)胞損傷、抑制病毒增殖;甘氨酸和鹽酸半胱氨酸可抑制或減輕由于長(zhǎng)期大量使用甘草酸苷引起的電解質(zhì)代謝紊亂造成的假性醛固酮增多癥。適用范圍：治療慢性肝病、改善肝功能異常③硫普羅寧機(jī)制：含活性巰基的甘氨酸衍生物，是新型代謝改善解毒劑，具有較強(qiáng)的防治四氯化碳、乙醇及氨基半乳糖所致急性肝損傷，抑制過(guò)氧化物產(chǎn)生，保護(hù)肝線粒體結(jié)構(gòu)并改善其功能的作用。適用范圍：改善急慢性肝炎患者的肝功能，藥物性肝損傷的治療。④雙環(huán)醇機(jī)制：可通過(guò)抑制炎癥因子表達(dá)和抗氧化作用，保護(hù)細(xì)胞膜、改善線粒體和減少細(xì)胞凋亡。適用范圍：肝細(xì)胞損傷型和混合型藥物性肝損傷，快速降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶。⑤肌苷肌苷(Inosine)，也稱為次黃苷、次黃嘌呤核苷等。本藥為人體的正常成分，為腺嘌呤的前體，是由次黃嘌呤于核糖結(jié)合而成的核苷類化合物。在嘌呤的從頭合成(de novo synthesis)中，肌苷酸(IMP)可以作為合成腺苷酸(AMP)和鳥(niǎo)苷酸(GMP)的前體 。機(jī)制：本藥能直接透過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入體細(xì)胞，參與體內(nèi)核酸代謝、能量代謝和蛋白質(zhì)的合成。活化丙酮酸氧化酶系，提高輔酶A的活性，活化肝功能，并使處于低能缺氧狀態(tài)下的組織細(xì)胞繼續(xù)進(jìn)行代謝，有助于受損肝細(xì)胞功能的恢復(fù)。并參與人體能量代謝與蛋白質(zhì)合成。提高ATP水平并可轉(zhuǎn)變?yōu)楦鞣N核苷酸?？纱碳んw內(nèi)產(chǎn)生抗體，還可提高腸道對(duì)鐵的吸收，活化肝功能，加速肝細(xì)胞的修復(fù)。有增強(qiáng)白細(xì)胞增生的作用。適用范圍：各種原因引起的白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、各種心臟疾患、急性及慢性肝炎、肝硬化等，此外尚可治療中心視網(wǎng)膜炎、視神經(jīng)萎縮等。（2）保肝中草藥有哪些？肝臟是維持人體新陳代謝的重要臟器，對(duì)生物合成、生物轉(zhuǎn)化、解毒、分泌、排泄、免疫各方面起著重要作用，常見(jiàn)的保肝護(hù)肝的中藥有：垂盆草：有清熱解毒利尿作用，對(duì)急、慢性肝炎病人均有良好的降酶效果，它的降酶作用快、幅度大，但也有反跳。丹參：研究證明，丹參能抑制和減輕急慢性肝損傷時(shí)肝細(xì)胞變性、壞死以及炎癥反應(yīng)，加速纖維組織重吸收，具有抗肝纖維化、改善肝臟血液循環(huán)、防止肝硬化的作用。三七：實(shí)驗(yàn)表明，三七長(zhǎng)期小劑量給藥，可以改善肝臟微循環(huán)，有促進(jìn)肝組織修復(fù)、再生和抗肝纖維化的作用。黃芪：黃芪有抗氧化及穩(wěn)定肝細(xì)胞膜作用，能促進(jìn)膽紅素代謝，減少肝細(xì)胞壞死，促進(jìn)肝細(xì)胞再生。臨床用黃芪治療黃疸型肝炎取得了較滿意的效果。冬蟲(chóng)夏草：能減輕肝臟的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和肝細(xì)胞變性壞死，同時(shí)能抑制Ⅰ、Ⅱ型膠原在肝內(nèi)的沉積，使已形成的膠原重新吸收和溶解，有抗肝纖維化作用。五味子：對(duì)肝損害引起的SGPT升高均有降低作用。也能使肝炎患者的高SGPT降低，還可減輕中毒性肝損傷的物質(zhì)代謝障礙，具有輕度升高肝糖元、減輕肝細(xì)胞變性、減輕中毒致病因子對(duì)肝細(xì)胞線粒體和溶酶體的破壞、促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成的作用。甘草：甘草可減輕肝細(xì)胞變性和壞死，降低血清轉(zhuǎn)氨酶活力，提高肝細(xì)胞內(nèi)的糖元和DNA含量，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，對(duì)肝炎病毒有抑制作用。垂盆草：所含的垂盆草甙具有明顯降酶（ALT）及解酶作用。其降酶作用迅速而持久，用藥２～４周后ALT可降至正常。（3）護(hù)肝食品有哪些？護(hù)肝的食品有很多,比如香蕉、豆制品、奶類食品、葡萄等都有很好的護(hù)肝作用。常見(jiàn)的如下：大蒜：大蒜有護(hù)肝的功效，肝功能不正常者可以輔助治療，不過(guò)不能多吃，多吃反而傷肝。香蕉：香蕉屬于涼性，有滋陰的功效，肝炎患者每天吃一支可以預(yù)防肝硬化。柑橘：柑橘中富含VC，可幫助肝臟起到解毒的作用，不過(guò)不能多吃，多吃容易上火，而且空肚吃會(huì)傷胃。葡萄：葡萄是秋季養(yǎng)肝的最佳食品。奶制品：主要是為了補(bǔ)充蛋白質(zhì)，不過(guò)最好是食用酸奶，因?yàn)樗崮炭梢哉{(diào)整腸道菌群促進(jìn)毒素的排出，而且也有人說(shuō)酸奶可以促進(jìn)干擾素的生成，可提高機(jī)體的免疫力。雞蛋：含有豐富的蛋白質(zhì)，可修復(fù)破損的細(xì)胞同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞的再生，不過(guò)每天也不可多吃，每天1-2個(gè)就夠了，多吃了浪費(fèi)。豆制品：豆制品含有豐富的蛋白質(zhì)，可以修復(fù)受損的肝細(xì)胞。（4）聯(lián)合用藥目前暫無(wú)證據(jù)顯示 2 種或以上抗炎保肝藥物對(duì)藥物性肝損傷有更好的療效, 因此尚不推薦 2 種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。（5）肝損傷恢復(fù)時(shí)間有報(bào)道, 肝細(xì)胞損傷型恢復(fù)時(shí)間約 (3.3±3.1) 周, 膽汁淤積型約 (6.6±4.2) 周 。（6）停藥原則美國(guó) FDA 于 2013 年制定了藥物臨床試驗(yàn)中出現(xiàn) DILI 的停藥原則，出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用肝損傷藥物：血清 谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT或SGP）或谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST或GOT）>8 ULN（正常上限）；ALT 或 AST>5 ULN, 持續(xù) 2 周；ALT 或 AST>3 ULN, 且總膽紅素(TBIL或STB)>2 ULN 或INR>1.5；注：INR為國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率的縮寫。用凝血活酶所測(cè)得的參比血漿與正常血漿的PT比值和所用試劑標(biāo)出的ISI值計(jì)算出INR，INR的值越高，血液凝固所需的時(shí)間越長(zhǎng)。）；ALT 或 AST>3 ULN, 伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多 (>5%)。（7）如何有效預(yù)防藥物性肝損傷？①治療原發(fā)疾病時(shí)，應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生或臨床藥師的指導(dǎo)下用藥；②患者在服藥前，應(yīng)仔細(xì)閱讀藥品說(shuō)明書(shū)，確認(rèn)所用的治療藥物與說(shuō)明書(shū)中針對(duì)原發(fā)病的適應(yīng)證一致，并了解藥物的治療劑量、療程、是否有引起肝損傷的報(bào)道、藥物相互作用、注意事項(xiàng)等信息；③在用藥前，需確認(rèn)藥物在有效期內(nèi)；④按說(shuō)明書(shū)中的要求貯藏藥物；⑤確認(rèn)對(duì)即將服用的藥物，以前沒(méi)有過(guò)敏史；⑥服藥劑量及服用方法與說(shuō)明書(shū)一致，避免隨意加大劑量或延長(zhǎng)療程；⑦除非必須，盡可能避免同時(shí)使用多種藥物；⑧與醫(yī)生溝通，盡可能避免使用已報(bào)道的具有肝臟毒性的藥物，若必須服用已報(bào)道的有肝毒性的治療藥物，需定期監(jiān)測(cè)肝功能，一旦出現(xiàn)信號(hào)或異常，需及時(shí)與治療原發(fā)病的醫(yī)生溝通，以決策是否需要變更治療方案；⑨在用藥過(guò)程中，一旦出現(xiàn)非特異性癥狀，如乏力、納差、黃疸等，需及時(shí)與醫(yī)生溝通；⑩一旦出現(xiàn)肝損傷，應(yīng)同時(shí)去專業(yè)的肝病科醫(yī)生處就診，尋求最佳治療方案。與健康成人相比，兒童的肝臟尚未發(fā)育完善，老年人的肝臟代謝功能下降，因此這兩類人群更易發(fā)生藥物性肝損傷。糖尿病患者，對(duì)某些藥物而言也更容易受到藥物性肝損傷的影響。此外，流行病學(xué)調(diào)查還顯示，肥胖、過(guò)敏體質(zhì)者、酗酒、腎功能不全者也更容易發(fā)生藥物性肝損傷。因此，這類人群在接受藥物治療時(shí)需要格外注意?？傊?，肝臟作為藥物代謝的主要臟器，也是藥物損傷的主要靶器官。許多藥物可引起肝損傷，人們?cè)谑褂盟幬镏委熂膊〉耐瑫r(shí)，不要忘記藥物是一把雙刃劍。藥物在治病的同時(shí)，又可能“致病”，我們應(yīng)警惕藥物引起的肝損傷。2021年04月26日5457
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