神經(jīng)內(nèi)分泌瘤根據(jù)胚胎起源部位分類，分為前腸腫瘤、中腸腫瘤、后腸腫瘤，他們的不同發(fā)病部位特點。前腸腫瘤發(fā)生于呼吸道至十二指腸乳頭前之間的消化管，還有胰腺、肝膽。中腸腫瘤發(fā)生于十二指腸乳頭后到橫結(jié)腸右2/3之間的消化管。后腸腫瘤發(fā)生于橫結(jié)腸左1/3至肛管上段的消化管及膀胱、尿道?；径x：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類起源于干細(xì)胞且具有神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物，能夠產(chǎn)生生物活性胺和（或）多肽激素的腫瘤，主要包括胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤常見病理類型有胰島素瘤和胃泌素瘤；胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤包括胃、十二指腸、小腸、闌尾、結(jié)腸以及直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其中回腸、直腸和闌尾神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最為常見。好發(fā)人群：直系親屬有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病史者、大量吸煙者、過度飲酒者、患有神經(jīng)纖維瘤?、裥秃徒Y(jié)節(jié)性硬化癥等遺傳病者排除檢查：病理檢查、MRI檢查、腫瘤標(biāo)志物測定、胃泌素測定主要病因1.有研究表明，糖尿病史和癌癥家族史與散發(fā)性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病相關(guān)。2.大量吸煙、飲酒也可能是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的危險因素。3.對胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者進(jìn)行基因突變分析發(fā)現(xiàn)，染色質(zhì)重構(gòu)基因和一些通路基因可出現(xiàn)突變。約有10％的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤與多種遺傳性內(nèi)分泌腫瘤綜合征，如多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤Ⅰ型、神經(jīng)纖維瘤病Ⅰ型和結(jié)節(jié)性硬化癥等相關(guān)。典型癥狀非功能神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤主要表現(xiàn)為非特異性的消化道癥狀和腫瘤局部占位癥狀，如進(jìn)行性吞咽困難、腹痛、腹脹、腹瀉、腹部包塊、黃疸或黑便等。功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤主要表現(xiàn)為腫瘤分泌有生物學(xué)活性的激素引起的相關(guān)臨床癥狀，如皮膚潮紅、出汗、哮喘、腹瀉、低血糖、難治性消化道潰瘍、糖尿病等。治療藥物治療對于高、中分化無法手術(shù)切除的局部晚期及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者多采用藥物治療。對于無癥狀的、腫瘤負(fù)荷較低同時疾病穩(wěn)定的患者，可以每3～6個月進(jìn)行腫瘤標(biāo)志物和影像學(xué)檢查，密切隨訪，直至疾病明顯進(jìn)展。而對于惡性程度較高的神經(jīng)內(nèi)分泌患者腫瘤，應(yīng)盡快采取全身化療。全身化療藥物鉑類聯(lián)合依托泊苷(EP／Ec)是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的首選方案。鏈脲霉素聯(lián)合5-Fu和（或）表阿霉素治療；替莫唑胺單藥或者聯(lián)合靶向藥物貝伐珠單抗等。生物治療藥物包括奧曲肽、奧曲肽微球及蘭瑞肽等，α干擾素單獨使用或聯(lián)合奧曲肽。對進(jìn)展期NETs具有一定療效，通常用于二線治療。靶向藥物舒尼替尼和依維莫司對轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤具有較好的療效及耐受性。舒尼替尼是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可抑制腫瘤生長。手術(shù)治療腫瘤切除術(shù)適用于局限期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。姑息手術(shù)適用于局部復(fù)發(fā)、孤立的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或不可切除的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，經(jīng)藥物治療后轉(zhuǎn)為可切除病灶其他治療消化道潰瘍治療應(yīng)用H2受體抑制劑(西咪替丁、雷尼替丁以及法莫替丁等)和PPI(奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑和雷貝拉唑等)，能夠控制胃酸過量分泌。患者可通過少食多餐、靜脈輸注葡萄糖來糾正低血糖.

經(jīng)過高大夫的系列神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤科普文章和講座，很多神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病人對這種少見病有了比較清晰的認(rèn)識，特別對分級的概念有了理解（沒有看過的可以搜索我的文章和講座）。之前很多人認(rèn)為只有G1/G2或ki67<10%的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤才能使用生長抑素類似物（長效奧曲肽，蘭瑞肽），甚至很多醫(yī)生也不建議分級高的G3病人用生長抑素類似物。但現(xiàn)在，這個錯誤的觀點要改正了。2021版最新的NCCN指南中新增分化好的NETG3治療流程，其中明確指出：對于SSR陽性的ki67<55%的NETG3病人，可以選擇生長抑素類似物（長效奧曲肽，蘭瑞肽）。其他治療選擇包括PRRT，靶向藥或化療。同時，復(fù)旦腫瘤神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤多學(xué)科團(tuán)隊的多年臨床治療經(jīng)驗也顯示，在SRS/Ga68陽性的NETG3病人，接受了卡培他濱聯(lián)合替莫唑胺聯(lián)合生長抑素類似物的治療達(dá)到腫瘤縮小病情穩(wěn)定后，單獨應(yīng)用生長抑素類似物可以使部分NETG3病人達(dá)到長期生存，遠(yuǎn)高于其他醫(yī)院文章中的NETG3生存期。生長抑素受體顯像（SRS）和Ga68-PET/CT檢查是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特有檢查項目，其結(jié)果對判斷預(yù)后和決定治療方案有重要指導(dǎo)作用。這就是為什么我建議所有NET病人都做SRS或Ga68-PET/CT。畢竟NETG3的概念提出的時間并不久，對這部分病人的治療還在探索中，最新的指南又增加了生長抑素類似物，PRRT等治療。這對于NETG3的治療而言是幸運的。?不僅要活得長，還要活得好，多一種治療選擇，就多一份生的希望。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類比較少見的腫瘤，跟癌不是一回事。在談癌色變的今天，不那么起眼。本著蹭熱度的一貫做法，介紹一下相關(guān)的名人。喬布斯得的就是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，跟胰腺癌不是一個概念，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，占胰腺腫瘤比例不到5%，這種腫瘤生長緩慢，手術(shù)切除后預(yù)后一般較好，因此，喬布斯能存活八年不足為奇。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的具有顯著異質(zhì)性的腫瘤。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可以發(fā)生在體內(nèi)任何部位，但胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是其最常見的類型，約占所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的70%左右。其發(fā)病率低，癥狀多樣且復(fù)雜。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的良惡性程度差異較大，有生長緩慢、表現(xiàn)惰性的良性治療，有低度惡性的治療，也有惡性明顯、轉(zhuǎn)移傾向明顯的腫瘤。因此也根據(jù)腫瘤性質(zhì)進(jìn)行了相應(yīng)命名，NENs(neuroendocrine neoplasms)是指所有高、中、低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，NETs(neuroendocrine tumors)是指高、中分化的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，NEC(neuroendocrine carcinoma)是指低分化或分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）和神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）截然不同，神經(jīng)內(nèi)分泌癌惡性程度較高。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤需要病理診斷，不光需要考慮分化程度（G分級），還需要考慮Ki67。一般而言，G1和G2的惡性程度較低，而G3的惡性程度較高。根據(jù)腫瘤是否分泌激素并引起典型的臨床癥狀，可以將神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為兩大類:有功能性和無功能性。所謂‘有功能’是指神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞會分泌各種激素，引起與激素相關(guān)的臨床癥狀。例如能分泌胰島素的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，可使患者反復(fù)發(fā)作不明原因的低血糖；分泌血管活性腸肽的腫瘤，在可使患者總是莫名其妙地腹瀉。另一類分泌胃泌素的腫瘤，能使患者出現(xiàn)難以愈合的胃或者十二指腸潰瘍；導(dǎo)致病人反復(fù)出現(xiàn)面色潮紅的腫瘤，則能分泌一種叫做5－羥色胺的血管活性物質(zhì)。但總體而言，這種“有功能”的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在臨床上僅占了不到20%?！敝劣凇盁o功能”的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，在臨床上大約占了80%。這些腫瘤雖然也起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，但沒有分泌激素的功能，因而也不引起前面所講的與激素有關(guān)的典型臨床癥狀?！斑@些患者早期幾乎沒有任何明顯表現(xiàn)，腫瘤在體內(nèi)悄無聲息的生長，很多人都是在體檢中發(fā)現(xiàn)體內(nèi)某個地方長出了一個腫塊，最后才證實為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤?！?直腸部位的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤占第三位，上升快，亞非發(fā)病率1.25-1.8/10萬，顯著高于歐美2-3倍，確診中位年齡56歲，92%確診時屬于局限期（腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)息肉或粘膜下隆起）。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分期檢查手段主要包括：常規(guī)影像檢查胸腹盆增強(qiáng)CT/MRI，肝轉(zhuǎn)移患者肝臟增強(qiáng)MRI，另外68Ga-PET-CT和18F-FDG-PET-CT相互補充合理并應(yīng)用，此外建議Ki67>10%的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者進(jìn)行雙顯像檢查。68Ga-PET-CT和99mTc-奧曲肽顯像，是一種有別于常用的18F-FDG-PET-CT特殊檢查。其原理是多數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤過度表達(dá)生長抑素受體（SSTR2）。因此，應(yīng)用放射性核素標(biāo)記奧曲肽，利用受體-配體特異性結(jié)合原理進(jìn)行顯像，可以查找原發(fā)灶和準(zhǔn)確分期 早期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤以手術(shù)治療為主，包括內(nèi)鏡下切除、根治性手術(shù)切除。晚期患者以全身治療為主，其中生長抑素類似物可以作為基礎(chǔ)治療，尤其是對于有明顯癥狀的患者（如腹瀉，潮紅)。不能手術(shù)的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，也可選擇化療、放療等治療手段。神經(jīng)內(nèi)分泌的預(yù)后需要結(jié)合腫瘤的惡性程度以及是否轉(zhuǎn)移來確定。其10年生存率在局限期是 80%，出現(xiàn)區(qū)域轉(zhuǎn)移約為40-50%，出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不足5%。

56歲的張女士是一名雜貨店收銀員，5年前開始出現(xiàn)反復(fù)出冷汗手抖暈倒的癥狀，嚴(yán)重時甚至?xí)杳?，頻率最高時每天可以發(fā)生2-3次。張女士以為只是身子弱，過于勞累等導(dǎo)致。反復(fù)發(fā)生幾次后，多次到社區(qū)醫(yī)院就診，被告知此為低血糖癥狀，血糖經(jīng)常低至1.0左右。經(jīng)過暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院仔細(xì)的排查，方才在胃、胰腺部位發(fā)現(xiàn)了頻繁低血糖的元兇—四顆大小不一的胰島素瘤。頻繁低血糖 忍了四五年才查因張女士本來病痛就多，有16年的高血壓病史，做過甲狀腺切除術(shù)，經(jīng)常跑醫(yī)院，因為腎結(jié)石做過好幾次手術(shù)，但也未能明確低血糖的原因。所以只能在發(fā)生低血糖時讓家人照顧，大多數(shù)時候吃點東西補充能量即可恢復(fù)如常，嚴(yán)重時就近醫(yī)院輸注葡萄糖，就這樣忍著持續(xù)了4年。直至1年前，低血糖情況變得更加嚴(yán)重，才與家人下決心要進(jìn)行全面檢查。到醫(yī)院行腹部CT發(fā)現(xiàn)胰腺頸部及胃壁上有數(shù)個結(jié)節(jié)灶，考慮神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。檢查結(jié)果顯示，胰島素瘤的可能性最大。此次也是由于低血糖發(fā)作，在暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院急診收住院治療。經(jīng)過進(jìn)一步完善全身系統(tǒng)檢查，最后明確，患者腹腔內(nèi)居然有多達(dá)四處存在大小不等可見的腫瘤，分別位于胃底、胃體、胃小彎及胰腺頸部，最大的不到2.5公分，最小只有花生米大??！正是這些繁星散落般隱匿的腫瘤，導(dǎo)致了張女士頻繁出現(xiàn)危險的低血糖反應(yīng)！病因找到了，接下來就是治療。由于腫瘤數(shù)量多，位置分散，部位隱匿，最棘手的是，胰腺頸部的腫瘤，恰好將主胰腺管包裹，要切除此處腫物，勢必將胰腺管切斷一截，也就相當(dāng)于把胰腺從頸部橫斷！胰腺體尾部要么切除，損失胰腺超過一般的功能，以后可能導(dǎo)致糖尿??；要么跟消化道重新接合，但接合的難度高，且出現(xiàn)胰漏這樣危險并發(fā)癥的風(fēng)險也高。經(jīng)過細(xì)致的規(guī)劃和討論后，楊景哥主任團(tuán)隊在腹部開了幾個鑰匙大小的孔，應(yīng)用腹腔鏡微創(chuàng)技術(shù)，利用腹腔鏡的清晰與放大效應(yīng)，將4個病灶找到并完整切除，同時，將胰體尾部與胃做了雙層內(nèi)翻式包埋吻合，避免了胰腺體尾部切除，保存了胰腺的正常功能，杜絕了日后糖尿病的出現(xiàn)，顯著提升患者生存質(zhì)量。出院后三個月返院復(fù)查，張女士未再發(fā)生低血糖的情況，不禁感嘆原來無病纏身的感覺是如此美妙，如今不必?fù)?dān)心自己何時發(fā)病，讓家人一同提心吊膽。胰島素瘤常誘發(fā)低血糖 需要及時根除據(jù)介紹，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，能分泌多種激素，可引發(fā)相應(yīng)的臨床癥狀，如胃泌素瘤常引起胃酸增多，可以導(dǎo)致嚴(yán)重的潰瘍體質(zhì)、患者常感腹痛、腹瀉等，生長抑素瘤引起生長抑素分泌異常，引起腹痛、黃疸、腹瀉。楊景哥表示，張女士屬于胰島素瘤，一種大量分泌胰島素的交界性腫瘤，可來源于胰腺，也可來源于胰腺外器官組織，臨床表現(xiàn)與腫瘤細(xì)胞不適當(dāng)分泌胰島素相關(guān), 主要表現(xiàn)為低血糖癥狀, 是非糖尿病患者低血糖最常見的原因。正常人空腹血糖在3.8以上，血糖低于2.8即可診斷為低血糖發(fā)作，可引起嚴(yán)重的代謝紊亂, 嚴(yán)重者甚可危及生命，低血糖持續(xù)發(fā)生導(dǎo)致大腦及心臟等重要臟器能量不足，出現(xiàn)功能衰竭。手術(shù)是根治此病的有效方法。楊景哥介紹，本例患者除胰腺外在的胃壁尚存在三個腫物，由于腫瘤屬于良性，選擇了單純切除胃腫物并縫合切緣的方式，沒有過多地切除胰腺組織。胰腺腫物由于其組織特點，需要把部分胰腺切除并將殘余胰體尾與消化管道進(jìn)行吻合。與開腹手術(shù)相比, 腹腔鏡手術(shù)住院時間短、恢復(fù)快，但對術(shù)者腔鏡技術(shù)要求較高。胰島素瘤多為單發(fā)、良性腫瘤,且多數(shù)體積<2cm, 腹腔鏡手術(shù)為安全有效的手術(shù)方式。術(shù)后病理解剖，一顆花生米大小的胰島素瘤胰腺腫物采寫：南都記者 王道斌 通訊員 陳法智 張燦城編輯：王道斌

一. 什么是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤？ 來源于胰腺內(nèi)肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤稱為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，占全部良、惡性胰腺腫瘤的3%，發(fā)病率相對較低，但逐年升高達(dá)（1～3）/10萬；發(fā)病高峰年齡41～60歲，無明顯性別差異；50～60%的患者就診時已處于局部晚期或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。腫瘤性質(zhì)為低度惡性，腫瘤生長和疾病進(jìn)展緩慢；但約有1%的pNET為惡性，稱為“胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌”，預(yù)后較差。二. 為什么會得胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤？ 和絕大多數(shù)腫瘤一樣，尚未發(fā)現(xiàn)pNET的明確病因，但與如下一些遺傳性綜合征密切相關(guān)：多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病-1（Multiple Endocrineneoplasia-1，MEN-1）、林島綜合征（Von-Hippel-Lindau Syndrome，VHL）、多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤?、裥停∟eurofibromatosis Type-1，NF-1）等。三. 如何識別自己可能患有胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤？ pNET可分為功能性pNET和非功能性pNET，前者具有激素分泌功能，進(jìn)而可能產(chǎn)生與激素相關(guān)的癥狀，如胰島素瘤患者常會出現(xiàn)低血糖發(fā)作，表現(xiàn)為大汗、無力、心悸、惡心，嚴(yán)重者伴意識障礙；胃泌素瘤患者常伴腹部疼痛、腹瀉、食管不適癥狀如反酸、燒心、惡心、心悸等。非功能性pNET由于不能分泌激素，臨床癥狀隱蔽且缺乏特異性，自腫瘤產(chǎn)生、到出現(xiàn)癥狀、再到患者至醫(yī)院就診往往需要5～7年時間，或常常在體檢時被發(fā)現(xiàn)，臨床可能表現(xiàn)為腹部隱痛、腹脹腹瀉、消化道出血，或腸梗阻、黃疸等周圍臟器壓迫癥狀。需要注意的是：上述臨床癥狀與多種疾病相關(guān)，對pNET不具有特異性。但在您出現(xiàn)上述癥狀至醫(yī)院就診，特別是在未發(fā)現(xiàn)其它病因時，推薦至大型的胰腺?？七M(jìn)一步對pNET進(jìn)行相關(guān)檢查。四. 發(fā)現(xiàn)pNET需要接受哪些檢查？1. 血清學(xué)檢查： 嗜鉻粒蛋白A（CgA）是目前提示存在pNET的最佳血清學(xué)指標(biāo)，此外有5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、胰多肽（PP）等指標(biāo)。臨床懷疑某種功能性pNET時，還可檢測血清中對應(yīng)的激素水平及相關(guān)促代謝產(chǎn)物（如血糖、胃液pH值等），以協(xié)助診斷。2.影像學(xué)檢查： 影響學(xué)檢查的目的在于明確pNET和其轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量和位置。常用的檢查手段包括： 胰腺增強(qiáng)CT或MRI；生長抑素受體顯像SSR；68Ga-PET/CT。3.病理學(xué)檢查： 主要包括對術(shù)后標(biāo)本、超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺（EUS-FNA）進(jìn)行病理學(xué)診斷。病理報告中包括腫瘤部位、數(shù)目、大小、浸潤范圍（周圍臟器、血管、神經(jīng)等）、切緣、淋巴轉(zhuǎn)移；腫瘤細(xì)胞核分裂像、Ki-67指數(shù)、CgA表達(dá)等指標(biāo)，它們對評判腫瘤良惡性程度、預(yù)測患者預(yù)后具有重要意義。 五．如何治療pNET？1.手術(shù)治療：伴激素相關(guān)癥狀的功能性pNET，無論腫瘤大小都應(yīng)切除。直徑＞1cm的非功能性pNET，如能手術(shù)切除則首選手術(shù)，≤1 cm 的腫瘤常規(guī)手術(shù)切除尚未達(dá)成共識，可選擇非手術(shù)治療。出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移時，如果為分化好的G1/G2級pNET，且手術(shù)可達(dá)到幾乎沒有腫瘤殘余（切除＞90% 的病灶），可考慮行原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶同期或分期切除。原發(fā)灶不可切除的pNET，為避免腫瘤相關(guān)并發(fā)癥，建議行旁路手術(shù)等姑息性手術(shù)。術(shù)后局部復(fù)發(fā)、孤立的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，建議手術(shù)再次切除病灶?？汕谐膒NEN經(jīng)治療后轉(zhuǎn)為可切除病灶，建議手術(shù)切除。2. 內(nèi)科治療：主要對象為局部晚期及轉(zhuǎn)移性pNET患者，可使用的藥物包括：生長抑素類（如奧曲肽、蘭瑞肽）、化療藥物（如替莫唑胺、卡培他濱、貝伐珠單抗、依托泊苷、順鉑等）、靶向藥物（如依維莫司、舒尼替尼）等。3. 介入治療：對于無法手術(shù)或無法耐受手術(shù)的pNET肝轉(zhuǎn)移患者者，射頻、激光、冷凍等介入治療手段可明顯減輕肝轉(zhuǎn)移灶的腫瘤負(fù)荷，減少功能性pNET的激素分泌，改善患者生活質(zhì)量。4.放射性核素治療：作為其它所有治療手段失敗之后的治療手段，對于生長抑素受體顯像陽性、病灶廣泛或出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移（如骨轉(zhuǎn)移）的pNET患者可作為一種選擇。六.溫馨提醒由于pNET為發(fā)病率低的胰腺腫瘤，腫瘤異質(zhì)性大，在不同患者中的臨床表現(xiàn)及預(yù)后相差較大，因此各國各地區(qū)指南均推薦pNET患者應(yīng)至大型綜合性胰腺?？凭驮\，并經(jīng)多學(xué)科協(xié)作組（Multi-Disciplinary Team，MDT）討論后給定治療方案。我科每年進(jìn)行胰腺相關(guān)手術(shù)近1000例，年出入院胰腺腫瘤患者逾10000人，具有豐富的胰腺腫瘤診治經(jīng)驗。且我院自2013年組建pNET MDT診療團(tuán)隊，由胰腺外科、病理科、核醫(yī)學(xué)科、檢驗科、腫瘤內(nèi)科、介入科、超聲內(nèi)鏡科等多位學(xué)科專家為每位患者“量體裁衣”，提供最佳的治療方案，歡迎pNET病友來我科就診！

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是源于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)多能干細(xì)胞的一類異質(zhì)性腫瘤，占胰腺腫瘤的3%~7%，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病的中位年齡為56歲，女性稍多于男性，多數(shù)呈散發(fā)。在過去幾十年里，隨著先進(jìn)的影像學(xué)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率增加了6倍以上。然而，對于如何最好地治療偶然發(fā)現(xiàn)的直徑在2厘米以下的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤仍存在爭議。雖然大多數(shù)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤表現(xiàn)為惰性生長，一些病變?nèi)跃哂星忠u性生長的特性。手術(shù)切除在治療這些腫瘤中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，是能夠達(dá)到治愈目的的唯一治療手段。盡管大多數(shù)外科醫(yī)生主張切除所有能產(chǎn)生綜合征的功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，但根據(jù)不同研究的數(shù)據(jù)，對于2厘米甚至更小的無癥狀或無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤選擇手術(shù)切除還是觀察等待尚有爭議?，F(xiàn)有的治療指南歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會和美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦對于小于2厘米的病變觀察等待是一個合理的治療選項。此外，北美神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會指南指出：觀察等待適用于直徑較小的 NF-PNETs且不超過1厘米，但處理1-2厘米的病變應(yīng)該根據(jù)更加個體化的方案，比如年齡，合并癥，腫瘤生長速度，分級，手術(shù)強(qiáng)度以及病人的偏好。支持直徑小于2厘米或更小的 NF-PNETs行切除手術(shù)的理由常規(guī)切除的基本原理是基于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。Haynes等人報告稱，Haynes等報道，他們研究的PNETs小于或等于2厘米的患者中，有8% (39例中的3例)最終發(fā)生轉(zhuǎn)移并死于PNETs。美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫的分析顯示，29%的直徑2厘米或更小的PNETs患者有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，切除后的5年總生存率為82%，而未接受手術(shù)的患者只有34%。Dong等人分析了989例因NF-PNETs而進(jìn)行治療性切除的患者,其中328例腫瘤2厘米或更小的患者接受了切除和淋巴結(jié)清掃，12.8%有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這使腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險增加了3倍。值得注意的是，腫瘤直徑為1.5 2厘米的患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率明顯高于1.5厘米或以下的患者(17.9% vs 8.7%)，更高的Ki-67和復(fù)發(fā)風(fēng)險(8.0% vs 4.5%)。因此，作者建議患有1.5到2厘米的 NF-PNETs 的病人應(yīng)慎重考慮手術(shù)切除。這些研究表明，小的NF-PNETs 可以轉(zhuǎn)移，因此，有些病人可能更適合接受手術(shù)治療。重要的是要認(rèn)識到在手術(shù)病例中存在選擇偏倚。具體來說，年輕的患者、并發(fā)癥較少的個體以及胰腺體部和尾部有病變的患者更有可能進(jìn)行切除。另一方面，這些數(shù)據(jù)也不能確定小的PNETs手術(shù)切除和觀察等待相對好處的因果關(guān)系。支持2厘米或以下觀察的論據(jù)對小的NF-PNETs的惰性生長進(jìn)行了詳細(xì)的研究，得出結(jié)論: 觀察是治療這些腫瘤的合理選擇。Lee 等人評估了133例小于4cm的散發(fā)性NF-PNETs患者。在接受觀察的77例患者中，在平均隨訪45個月后，沒有疾病進(jìn)展或疾病特異性死亡的報告。在另一項的研究中，Sadot等人報告了小于3厘米的NF-PNETs患者中104例接受觀察和77例接受切除術(shù)的回顧性匹配比較研究。盡管觀察組中有四分之一的患者最終接受了手術(shù)切除(65%的患者接受了醫(yī)生的建議，31%的患者出現(xiàn)腫瘤體積變大)，中位隨訪6.6年后，觀察組中沒有患者死亡或發(fā)生轉(zhuǎn)移。其余僅觀察的患者，在中位隨訪44個月時，沒有腫瘤生長或影像學(xué)證據(jù)顯示局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Partelli等人進(jìn)行了一項meta分析，比較了監(jiān)測和切除的結(jié)果，5項研究符合入選標(biāo)準(zhǔn)(包括Lee等人和Sadot等人的研究)，這些研究包括了PNETs大小范圍包括2、3、4 厘米或任何大小的患者。327名接受監(jiān)測的患者中有14%進(jìn)行了切除(41%是由于體積增大)，但沒有觀察到小于2cm的PNET腫瘤患者死于疾病或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。觀察也可能是首選的方案，因為胰腺切除術(shù)仍然與大量術(shù)后并發(fā)癥以及潛在的外分泌和內(nèi)分泌功能不全的風(fēng)險相關(guān)。術(shù)后并發(fā)癥的一個常見原因是術(shù)后胰瘺，30% ~ 45%的患者因小的PNETs接受手術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥。盡管隨著手術(shù)技術(shù)和設(shè)備的提高，胰腺切除術(shù)的死亡率有所提高，但是在美國國家數(shù)據(jù)庫中，30天的死亡率仍然在4% 到8% 之間。考慮到這些并發(fā)癥和死亡率，并且由于在監(jiān)測下的患者很少死于疾病或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，早期觀察方法對于許多2厘米或更小的NF-PNETs患者是一個更加安全的選擇。其他需要考慮的因素有顯著并發(fā)癥的老年患者和個體可能更適合于觀察，而需要數(shù)十年復(fù)查的年輕患者更可能需要手術(shù)切除。特別的，對于長期的保守治療患者，需要考慮多種影像學(xué)檢查、病人的焦慮以及費用，來進(jìn)行治療的判斷。影像學(xué)檢查結(jié)果可疑淋巴結(jié)的患者從切除中獲益更多，以及在監(jiān)測下顯示腫瘤生長的患者，盡管從觀察到切除所需腫瘤生長的確切程度尚不明確。在2厘米或更小的腫瘤中，1.5到2厘米的腫瘤比更小的腫瘤有更高的風(fēng)險。腫瘤分級為2級和3級PNETs 轉(zhuǎn)移風(fēng)險較高; 如果是通過術(shù)前的細(xì)針吸取活檢或活檢發(fā)現(xiàn)的，應(yīng)該有一個較低的切除閾值。腫瘤在胰腺內(nèi)的位置和是否可以進(jìn)行摘除也是需要考慮的重要因素，因為胰頭部病變的切除通常比體尾部腫瘤的切除有更高的并發(fā)癥發(fā)生率和更久的恢復(fù)時間。未來方向無論觀察還是手術(shù)切除對于小的 NF-PNETs 來說哪個是更好的治療策略，需要通過臨床隨機(jī)對照試驗來解決。然而，要完成這樣一個試驗還有諸多挑戰(zhàn)，包括大量患者需要同意隨機(jī)進(jìn)行長期隨訪，因為這些患者生存期通常都很長。復(fù)發(fā)率和生存率的差異可能很小，僅隨訪影像學(xué)檢查就需要花費大量的費用。目前，歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會正在對2厘米或更小的散發(fā)性無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療進(jìn)行前瞻性研究，目標(biāo)是收集1000名患者的監(jiān)測數(shù)據(jù)(CT，MRI， 68Ga-PET/CT，超聲內(nèi)鏡檢查；每6個月進(jìn)行一次，持續(xù)2年，然后每年進(jìn)行一次，持續(xù)5年) ，或采用相同的監(jiān)測策略進(jìn)行外科手術(shù)生命的次要終點。因為分配給每個組是基于醫(yī)生的偏好，也會存在選擇偏倚。目前，小于1厘米的腫瘤患者可以安全觀察，而那些1-2厘米的 NF-PNETs 患者最好根據(jù)北美神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會的指導(dǎo)方針進(jìn)行個性化治療。

最近在在臨床上現(xiàn)在接診了越來越多的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，我發(fā)現(xiàn)大部分患者朋友對這一類腫瘤因為完全不知道而心生恐慌。確實神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤跟我們常說的“癌”是兩個不同的概念，它具有跟我們常規(guī)意義上所說的“癌”完全不同的生物學(xué)行為，因而在診治方面具有很強(qiáng)的專業(yè)性，為了讓患者朋友對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有個更好的大體認(rèn)識，我準(zhǔn)備用兩個部分整體的談一談神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷和治療。 在治療方面，胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤具有不同于我們通常所說的同部位癌的治療。 其治療手段復(fù)雜多樣，主要包括手術(shù)治療、介入治療、放射性核素治療(PRRT)、內(nèi)科藥物治療。選擇何種治療手段，主要取決于腫瘤的部位、分級、分期、以及功能狀態(tài)。 對于早期、局限性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，仍然是首選根治性手術(shù)切除，爭取做到完全治愈。手術(shù)治療主要包括內(nèi)鏡下切除術(shù)及外科手術(shù)。手術(shù)方式應(yīng)依據(jù)腫瘤的不同發(fā)生部位，不同大小及侵犯程度來做決定，首選治療方式為根治性切除+淋巴結(jié)清掃。對于原發(fā)部位為胃和直腸的低級別，病灶較小及表淺的腫瘤，內(nèi)鏡下切除術(shù)也是治療手段之一。而對于進(jìn)展期的腫瘤患者，部分也可以通過外科減瘤手術(shù)進(jìn)行姑息治療。早期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤經(jīng)手術(shù)治療通?？梢灾斡?，需定期復(fù)查即可。 對于出現(xiàn)腫瘤局部轉(zhuǎn)移或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無法進(jìn)行根治性手術(shù)治療的患者，應(yīng)采取全身治療聯(lián)合局部治療的多學(xué)科系統(tǒng)性綜合治療：如介入治療、放射性核素治療和內(nèi)科藥物治療。 肝臟是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的常見轉(zhuǎn)移部位，對于單一肝臟轉(zhuǎn)移灶，可行手術(shù)治療。對于多發(fā)肝臟轉(zhuǎn)移的患者，可選擇針對肝臟轉(zhuǎn)移病灶的的局部治療，包括射頻消融、肝動脈栓塞，放射性粒子植入等，另外少數(shù)患者也可行肝移植。對于轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤也可以應(yīng)用核素標(biāo)記的生長抑素類似物進(jìn)行肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療。PRRT治療也可用于一線治療失敗的高表達(dá)生長抑素受體的G1或G2級晚期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，利用生長抑素類似物與腫瘤細(xì)胞表面受體特異性結(jié)合的特點定向殺傷腫瘤細(xì)胞。 藥物治療包括生物治療、分子靶向治療、化學(xué)治療等。藥物治療的目標(biāo)在于控制功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤激素過量分泌導(dǎo)致的相關(guān)臨床癥狀，以及控制腫瘤的生長?？刂萍に叵嚓P(guān)癥狀的藥物主要包括生長抑素類似物(SSA)和干擾素?？刂颇[瘤生長的藥物包括生長抑素類似物，干擾素，靶向藥物和細(xì)胞毒化療藥物。 (1)生物治療藥物：臨床上常用的生長抑素類似物如長效奧曲肽、蘭瑞肽凝膠，和干擾素如IFN-α。適用于生長抑素受體表達(dá)陽性且分化良好的生長緩慢，低腫瘤負(fù)荷的G1和G2級腫瘤，也可與靶向藥物或者化療藥物聯(lián)合使用用于控制癥狀。 (2)分子靶向治療藥物：哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑(mTOR)如依維莫司,具有控制腫瘤生長及控制細(xì)胞代謝等作用；受體酪氨酸激酶抑制劑(VEGFR-TKI)如舒尼替尼，以及剛被大樣本臨床研究證實取得良好治療效果索凡替尼等，具有抑制腫瘤血管生成和抗腫瘤增殖的作用。適用于分化良好的進(jìn)展期低負(fù)荷G1和G2級腫瘤。 (3)細(xì)胞毒化療藥物：主要包括順鉑、依托泊苷、鏈脲霉素、5-FU、卡培他濱、替莫唑胺等。對于腫瘤負(fù)荷相對較大的高級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤或生長抑素受體(SSTR)表達(dá)陰性的患者，可以考慮替莫唑胺聯(lián)合卡培他濱的化療方案。對于分化差的G3級神經(jīng)內(nèi)分泌癌的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案是EP方案(順鉑+依托泊苷)。 總體來說，胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療方案是復(fù)雜且多樣的，在以上整體原則之上，它也需要由外科，內(nèi)科，放射科，介入科，病理科，核醫(yī)學(xué)科等多學(xué)科共同進(jìn)行有效的個體化診斷治療，由具有豐富診治經(jīng)驗的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤團(tuán)隊聯(lián)合為患者提供最佳最有效的治療方案，旨在緩解患者的臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，延長患者生存時間。

最近在在臨床上現(xiàn)在接診了越來越多的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，我發(fā)現(xiàn)大部分患者朋友對這一類腫瘤因為完全不知道而心生恐慌。確實神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤跟我們常說的“癌”是兩個不同的概念，它具有跟我們常規(guī)意義上所說的“癌”完全不同的生物學(xué)行為，因而在診治方面具有很強(qiáng)的專業(yè)性，為了讓患者朋友對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有個更好的大體認(rèn)識，我準(zhǔn)備用兩個部分整體的談一談神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷和治療。 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）是指起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的一系列高度異質(zhì)性腫瘤的統(tǒng)稱，分為病理形態(tài)分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NETs）和病理形態(tài)分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NECs）。近30年來，隨著診斷技術(shù)的進(jìn)步和對NENs認(rèn)識的提高，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率顯著升高。據(jù)2012年美國流行病學(xué)資料顯示NENs發(fā)病率達(dá)6.98/10萬人年，增加了近5倍。NENs可以發(fā)生在全身各處，其中最常見的部位是在消化系統(tǒng)，主要是胃腸道和胰腺，占所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的60%以上，其次是支氣管和肺，不常見的部位包括甲狀旁腺、甲狀腺、腎上腺和垂體等。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷應(yīng)根據(jù)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，腫瘤標(biāo)記物檢測，影像學(xué)檢查及病理學(xué)檢查進(jìn)行。 臨床表現(xiàn) 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可以產(chǎn)生和分泌激素，而病人可出現(xiàn)也可不出現(xiàn)激素相關(guān)的臨床癥狀。根據(jù)是否具有激素分泌功能和有無出現(xiàn)激素引起的臨床癥狀，可以將神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為非功能性和功能性兩大類。 1.非特異性癥狀：臨床表現(xiàn)不典型，主要表現(xiàn)為非特異性的消化道癥狀或腫瘤局部占位或轉(zhuǎn)移的相關(guān)癥狀，如發(fā)生在支氣管處可能出現(xiàn)喘息、呼吸困難；在直腸處可能引起便血，便秘；小腸處的病變可能引起腸梗阻、貧血等。 2.激素分泌相關(guān)癥狀： (1)功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：包括常見的胰島素瘤、胃泌素瘤和其他罕見的腫瘤如生長抑素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性腸肽（VIP）瘤、促腎上腺皮質(zhì)激素瘤等。 (2)類癌綜合癥：腫瘤分泌的血管活性物質(zhì)如5-羥色胺（5-HT）等進(jìn)入血循環(huán)而引起的皮膚、胃腸道、呼吸系統(tǒng)和心臟損害的相關(guān)癥狀，臨床特點為發(fā)作性皮膚潮紅、腹瀉、腹痛、支氣管哮喘、心臟雜音和心動過速等。 輔助檢查 1.病理學(xué)檢查 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的確診依賴于病理學(xué)檢查。對手術(shù)切除或者內(nèi)鏡下活檢取得的腫瘤標(biāo)本進(jìn)行病理學(xué)檢查，不僅能夠明確診斷，還能明確腫瘤的增殖活性、生長抑素受體（SSTR）的表達(dá)水平等，對指導(dǎo)治療決策和預(yù)后判斷有重要的作用。 (1)分級：胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤增殖活性的分級推薦采用核分裂象數(shù)和（或）Ki-67指數(shù)兩項指標(biāo)，分級標(biāo)準(zhǔn)見下表。肺及胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分級以核分裂象數(shù)為標(biāo)準(zhǔn)。 (2)免疫組化：免疫組化檢查至少必須包括血清嗜鉻粒蛋白（CgA）和突觸素（Syn）。根據(jù)臨床需要選擇行SSTR或特定激素的特異性染色。 2.腫瘤標(biāo)記物檢查 CgA是診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最常用、最具臨床意義的腫瘤標(biāo)志物，敏感性和特異性可達(dá)60%-90%，可協(xié)助腫瘤診斷和檢測療效。神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）是NENs的通用標(biāo)志物，30-50%的患者NSE水平升高，對于腫瘤的病情檢測、療效評估具有一定意義。5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）是5-HT的代謝產(chǎn)物，合并類癌綜合癥的患者釋放大量5-HT，進(jìn)一步代謝產(chǎn)生5-HIAA，經(jīng)尿液排出，因此24小時尿5-HIAA測定是診斷類癌綜合癥的重要指標(biāo)，其診斷類癌綜合征靈敏度為68%-98%，特異度為52%-89%。功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤還可以通過檢測其分泌的特定功能性激素來協(xié)助診斷，例如胃泌素瘤可以檢測血清胃泌素水平，胰島素瘤可以檢測血清胰島素水平。 3.影像學(xué)檢查 CT、MRI、超聲、內(nèi)鏡、超聲內(nèi)鏡、生長抑素受體顯像(SRS)、PET-CT等各種影像學(xué)檢查，是明確診斷、判斷原發(fā)灶位置、評估腫瘤分期、指導(dǎo)治療和監(jiān)測療效的重要手段。 (1)解剖影像學(xué)檢查 CT和MRI是NENs最常用的影像學(xué)檢測方法，診斷靈敏度可達(dá)80%。對于消化道及呼吸道的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，行內(nèi)鏡檢查可以準(zhǔn)確地明確腫瘤病灶的位置及評估浸潤深度，并且可以直接獲得病理標(biāo)本。超聲內(nèi)鏡是目前診斷胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的最佳方法之一，可以清晰地觀察胰腺及其周圍情況，并可應(yīng)用細(xì)針穿刺抽吸活檢術(shù)進(jìn)行病理診斷。 (2)功能影像學(xué)檢查 SRS是將放射性元素如111In等和NEN細(xì)胞表面表達(dá)的生長抑素受體亞型相結(jié)合從而進(jìn)行顯像的方法，由于胰島素瘤的生長抑素受體表達(dá)水平偏低，因此SRS檢測胰島素瘤的靈敏度大大下降。18F-FDG-PET-CT反應(yīng)腫瘤糖代謝的活躍水平，陽性越強(qiáng)，代表腫瘤代謝越高，惡性程度越大,預(yù)后越差，適用于侵襲性或惡性程度較高NENs的檢出。68Ga-PET-CT是將放射性核素結(jié)合生長抑素類似物，以識別結(jié)合腫瘤病灶的生長抑素受體SSTR2，從而通過觀察放射性元素的分布顯像全身各處腫瘤情況，大約90%神經(jīng)內(nèi)分泌瘤都表達(dá)SSTR2，因此該檢查對于神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的作用要優(yōu)于18F-FDG-PET-CT，也是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的針對性全身檢查。對于G2級以上患者同時行18F-FDG-PET-CT和68Ga-PET-CT檢查可能獲得最佳的診斷和預(yù)后信息，但應(yīng)平衡潛在優(yōu)勢和經(jīng)濟(jì)成本。

臨床工作中不少神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者都會問到一個問題：醫(yī)生，我需不需要做基因檢測？回答這個問題需要考慮兩種情況。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有一部分屬于遺傳綜合征相關(guān)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，也就是俗稱的遺傳性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（請參考我的論文