胰島素瘤指因胰島β細胞瘤或β細胞增生造成胰島素分泌過多，進而引起低血糖癥的腫瘤。胰島素瘤是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的一類腫瘤。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine tumor, PNET）是源于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)多能干細胞的一類異質(zhì)性腫瘤，占胰腺腫瘤的3%左右，人群發(fā)病率約為1/10 萬。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一種高度異質(zhì)性的腫瘤，生長緩慢，通常我們將其歸為低度惡性的腫瘤，一般預(yù)后較好。胰腺癌和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病因、影像學(xué)表現(xiàn)和腫瘤標(biāo)志物、治療和預(yù)后差異很大。胰腺癌是起源于胰腺導(dǎo)管上皮的腫瘤，是一種高度惡性的消化系統(tǒng)腫瘤，不做治療5年生存率低于8%。而胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，不做治療5年生存率可達65％。經(jīng)過系統(tǒng)、科學(xué)治療，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者可以獲得長期存活。下面結(jié)合一個病例來分析一下該病。患者王X，女性，43歲，主因：“陣發(fā)性大汗、心悸、意識喪失11年，加重半年余”入院?，F(xiàn)病史：患者11年前因不能按時進餐后后出現(xiàn)大汗、心悸后意識喪失，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院后給予輸液治療（具體不詳）后意識恢復(fù)，上述癥狀好轉(zhuǎn)，未系統(tǒng)治療，后患者常于進餐量較少后出現(xiàn)上述癥狀，多于清晨發(fā)作，需他人給予口服葡萄糖或碳水化合物類飲食或靜脈輸注葡萄糖后上述癥狀可好轉(zhuǎn)，曾就診于外院查血糖最低為“0.7mmol/l”，7年前就診于上海華山醫(yī)院診斷為“胰島素瘤可能”，自訴相關(guān)影像學(xué)檢查未見明顯異常，未行藥物及手術(shù)治療，患者日間規(guī)律三餐及每日凌晨1點口服葡萄糖（75g左右）后可避免上述癥狀。近半年，患者無明顯誘因上述癥狀頻率增加，如晚餐進食減少清晨即可出現(xiàn)上述癥狀，如凌晨1點未口服葡萄糖，凌晨2AM左右出現(xiàn)流涎、雙腿不自主敲打床鋪、意識不清，需他人輔助口服葡萄糖水后緩解。2019-3-18就診于北京醫(yī)院內(nèi)分泌科，完善饑餓試驗提示胰島素釋放指數(shù)在低血糖時＞0.3，C-P＞300pmol/l，功能診斷提示胰島素瘤可能，完善MRI: 1、胰尾部結(jié)節(jié)，考慮胰島細胞瘤可能?，F(xiàn)為手術(shù)治療收入我科。近來患者精神可，食欲好，每日主食量500g左右，近1年記憶力減退，大小便正常，近10年體重逐漸增加10kg左右，近1年體重增加約4kg。查體： 皮膚、鞏膜無黃染，腹部平坦，無腹肌緊張，無壓痛、反跳痛，Murphy sign （-），無壓痛、反跳痛，肝、脾肋下未觸及，膽囊肋下未觸及。腹部叩診鼓音，移動性濁音 （-），肝區(qū)叩擊痛 （-），腸鳴音正常，4次/分。輔助檢查：2019-3-25胰腺MR平掃： 1、胰尾部結(jié)節(jié)，考慮胰島細胞瘤可能； 2、肝臟及右腎小囊腫，大致同前。術(shù)前經(jīng)過充分的檢查，診斷胰島素瘤，于是我們在全麻下為其實施了微創(chuàng)腹腔鏡胰體尾切除+脾切除。結(jié)合術(shù)前影像學(xué)檢查，胰尾部近下部似有腫大，但與周圍胰腺組織無法從色澤、質(zhì)地上辨別腫瘤界緣，考慮為界緣不清的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，于是行胰體尾切除+脾切除術(shù)。術(shù)后病理提示胰尾胰島素瘤。手術(shù)后，患者恢復(fù)順利，術(shù)后血糖升高，恢復(fù)正常，于術(shù)后第11天順利出院。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，約 10%為遺傳性的，主要呈現(xiàn)常染色體顯性遺傳，主要是因為抑癌基因的遺傳性缺失引起的，比如多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤 I 型(MEN1)、希佩爾林道 (VHL)綜合征、I 型神經(jīng)纖維瘤?。∟F-1）、結(jié)節(jié)性硬化(TSC)等。其中 MEN1 型最常見，約占 30-80%，VHL 綜合征約占 20%，NF-1 型約占 10%，而 TSC 型約占 1%。其余90%的 是散發(fā)性的，主要的發(fā)病機制目前沒有研究清楚。根據(jù)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的激素分泌情況及是否有臨床表現(xiàn)，可將其分為功能性和非功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤兩類。其中功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤主要是指腫瘤本身可以引起過量激素的分泌，并且引起一些與該激素相關(guān)的臨床癥狀，約占全部胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的 40-55%，主要包括胰島素瘤、胃泌素瘤、血管活性腸肽瘤、胰高血糖素瘤和生長抑素瘤等。但并非所有產(chǎn)生激素的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤都會引起激素分泌過多的相關(guān)癥狀。胰島素瘤是最常見的功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，約占這些腫瘤的 60%。胰島素瘤好發(fā)于中年女性，可發(fā)生于胰腺任何部位，在胰腺體尾處較為常見。通常情況下，85%-99%的胰島素瘤都是良性的，腫瘤直徑< 2cm，而腫瘤直徑較大的胰島素瘤惡性的可能性較大。胰島素瘤通常是單發(fā)的，但在遺傳性多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤 I 型患者中可能是多灶性的。胰島素瘤經(jīng)典的臨床表現(xiàn)描述為Whipple 三聯(lián)征（包括自發(fā)性周期發(fā)作的低血糖、 昏迷及神經(jīng)精神癥狀）。胰島素瘤的經(jīng)典診斷符合雙重標(biāo)準(zhǔn):(1)低血糖(血糖< 50mg/d L)，(2)低血糖癥狀(虛弱、出汗、心悸)，(3)服用高濃度葡萄糖后迅速緩解癥狀。功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的第二常見類型是胃泌素瘤，約占全部胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的 20%。胃泌素瘤的癥狀是由胃泌素分泌過多引起的。由于胃泌素過量分泌導(dǎo)致的胃內(nèi)難治性消化性潰瘍和十二指腸及分泌性腹瀉，稱為卓-艾綜合征。胃泌素瘤好發(fā)于中年人，病變部位常位于膽囊管和膽總管，十二指腸第二、三段和胰腺頭部和頸部。60% - 65%的胃泌素瘤是惡性的，而且往往是多發(fā)的。其他組織學(xué)類型為胰高血糖素瘤、血管活性腸肽瘤和生長抑素瘤等，占胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的比例較小。胰高血糖素瘤最常見的癥狀是伴有移行性壞死紅斑的皮炎。其他癥狀包括葡萄糖耐受不良、腹瀉和深靜脈血栓形成。大量分泌性水樣腹瀉和低鉀血癥是血管活性腸肽瘤的常見癥狀。生長抑素瘤非常罕見，可引起非常輕微的癥狀，如腹痛和體重減輕。在影像學(xué)檢查中，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤通常表現(xiàn)為實性富血供塊。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤通常是邊緣良好、邊緣銳利的低回聲腫塊。在 CT 檢查中，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在造影前階段通常表現(xiàn)為或多或少均勻等密度或稍低密度、界限明確的腫塊。造影劑注射后，在動脈期，它們往往呈現(xiàn)均勻或不均勻的高致密，通?？梢杂脤︵徑鼘嵸|(zhì)的再顯影很好地描述，而在門脈期，由于它們的血管化，它們是高致密或等密度的。在 MRI 上，它們通常表現(xiàn)為定義明確的圓形腫塊，T1 加權(quán)序列表現(xiàn)為低密度，T2 加權(quán)序列表現(xiàn)為高強度，通過脂肪抑制技術(shù)可以更好地顯示。因為維度越大，它們可能就越不均勻。靜脈造影劑給藥后，典型表現(xiàn)為動脈期富血供性，門脈期等或輕度富血供性。與 MRI 相比，CT 對原發(fā)性胰腺腫瘤的檢測靈敏度較低，但特異性較高。對于肝臟轉(zhuǎn)移瘤的評估，MRI 是首選，因為與 MRI 相比，20%的肝臟轉(zhuǎn)移瘤在 CT 檢查中漏診。大多數(shù)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（胰島素瘤和低分化腫瘤外），通常細胞膜上有大量生長抑素受體(somatostatin receptor, SSRs)，通過放射性核素標(biāo)記的生長抑素顯像（生長抑素受體閃爍顯像）可以檢測原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移性病變。PET/CT 有助于評估胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和遠處轉(zhuǎn)移，術(shù)前監(jiān)測和監(jiān)測治療反應(yīng)。胃鏡下超聲內(nèi)鏡檢查可提供胰腺實質(zhì)、導(dǎo)管系統(tǒng)和血管系統(tǒng)的信息。操作者還可以評估鄰近淋巴結(jié)病變和轉(zhuǎn)移性疾病。超聲內(nèi)鏡在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷中敏感性達到80%～90%，可清晰顯示直徑小于 1cm 的胰腺腫瘤。通過超聲內(nèi)鏡檢查引導(dǎo)的細針穿刺(fine needle aspiration, FNA)或細針穿刺活檢，可對原發(fā)性病變、可疑淋巴結(jié)及可能的轉(zhuǎn)移酶進行取樣，進行細胞學(xué)、組織學(xué)和免疫組化評價。實驗室檢驗方法目前應(yīng)用最廣泛的實驗室標(biāo)記物是：嗜鉻粒蛋白 A（Cg A）、神經(jīng)特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase, NSE)和胰腺多肽。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者血液檢查以上標(biāo)志物會升高。血清激素或肽類的水平也有助于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷。當(dāng)觀察到功能性 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的具體癥狀時，應(yīng)慎重評價影像學(xué)研究和特異性激素水平。這些特異性激素主要包括胰島素、胰高血糖素、胃泌素和生長激素抑制素等。如果患者出現(xiàn)低血糖癥狀或血糖低于 49mg/ d L，那么在長時間禁食(72 小時)期間，血清中胰島素和 c 肽及葡萄糖水平對診斷胰島素瘤是有幫助的。正常情況下，低血糖時胰島素水平降低，但胰島素分泌瘤患者在低血糖時胰島素水平不下降，c 肽水平升高。胰島素基礎(chǔ)水平在胰島素瘤患者中也升高。當(dāng)懷疑胃泌素瘤時，應(yīng)評估空腹血清胃泌素水平。胃泌素瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)是血清胃泌素水平高于正常范圍上限 10 倍，同時胃 p H 值<2。如果胃 p="" h="">2，則懷疑為繼發(fā)性高胃泌素血癥，可伴有使用質(zhì)子泵抑制劑藥物、萎縮性胃炎和迷走神經(jīng)切斷后狀態(tài)等。對于伴有移行性壞死紅斑的皮炎的患者，胰高血糖素瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)是血漿胰高血糖素水平增加 10 倍以上(正常胰高血糖素<50 pg/ m L)。通過監(jiān)測空腹血管活性腸肽及生長抑素水平可以將疑似癥狀患者確診為血管活性腸肽瘤及生長抑素瘤。手術(shù)切除對于功能性和非功能性腫瘤胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤都是首選治療方式。手術(shù)治療與非手術(shù)治療相比，通常有更好地預(yù)后。對于可以完全切除的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，應(yīng)行根治性切除術(shù)。對于合并轉(zhuǎn)移灶的患者，應(yīng)盡可能將原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移灶一起切除。其中，肝轉(zhuǎn)移在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中很常見，在最初診斷時高達 60%。如果手術(shù)可以切除大部分轉(zhuǎn)移瘤體積(> 90%)，可以考慮同時或分期切除原發(fā)病灶和肝轉(zhuǎn)移。手術(shù)的適應(yīng)癥主要包括：分化良好的G1/ G2胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，無遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無肝外轉(zhuǎn)移，無彌漫性腹膜轉(zhuǎn)移，無心功能障礙。對于腫瘤位置不同，采用不同的手術(shù)方式。胰頭神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，可以采用胰十二指腸切除、或保留十二指腸的胰頭切除手術(shù)，胰體尾腫瘤，可以采用胰體尾切除，胰中段腫瘤，可以挖除或胰中段切除。盡管腫瘤復(fù)發(fā)率較高，但是患者的 5 年生存率接近 85%，說明這種手術(shù)方法依然可以取得較好的預(yù)后。對于G1、G2期患者術(shù)后不必接受放療或化療治療。對于G3期患者，應(yīng)該建議進行替莫唑胺、西羅莫司等等靶向藥物、化療藥物治療。對于腫瘤晚期患者或無法耐受手術(shù)的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，可以接受生長抑素治療，或替莫唑胺、西羅莫司等等靶向藥物、化療藥物治療。盡管胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的生長和進展緩慢，但轉(zhuǎn)移并不少見，因而降低了總體生存率。在所有 PNET 患者中，5 年和 10 年生存率分別約為 65%和 45%，而接受手術(shù)治療的患者5年可以達到80%以上。所以合理正規(guī)的治療，是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤長期存活的關(guān)鍵。北京醫(yī)院 普通外科 劉燕南 主任醫(yī)師、副教授北京醫(yī)院 門診時間：周二上午、周五上午

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine tumor, PNET）是源于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)多能干細胞的一類異質(zhì)性腫瘤，占胰腺腫瘤的3%左右，人群發(fā)病率約為1/10 萬。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一種高度異質(zhì)性的腫瘤，生長緩慢，通常我們將其歸為低度惡性的腫瘤，一般預(yù)后較好。胰腺癌和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病因、影像學(xué)表現(xiàn)和腫瘤標(biāo)志物、治療和預(yù)后差異很大。胰腺癌是起源于胰腺導(dǎo)管上皮的腫瘤，是一種高度惡性的消化系統(tǒng)腫瘤，不做治療5年生存率低于8%。而胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，不做治療5年生存率可達65％。經(jīng)過系統(tǒng)、科學(xué)治療，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者可以獲得長期存活。下面結(jié)合一個4年前的病例來分析一下該病。周XX，女性，62歲，主因：“發(fā)現(xiàn)胰腺占位2周余”入院?，F(xiàn)病史：患者于2015年12月3日因"膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎"于我院骨科行右膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，住院期間行腹部B超檢查提示：胰頭右側(cè)低回聲邊界清楚繞行血流豐富包塊，間質(zhì)瘤可能性大。2015-12-15行腹部CT檢查提示：1、胰頭部異常強化占位，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可能，必要時MR檢查；2、左腎下極小囊腫；3、肝內(nèi)鈣化灶。建議普外科會診?；颊呒凹覍贋榍筮M一步診治遂入我院。門診以：“胰頭占位”收入我科。起病以來一般情況可，精神狀態(tài)良好，體力情況良好，食欲食量良好，睡眠情況良好，體重?zé)o明顯變化，大便正常，小便正常。既往病史：否認(rèn)肝炎、結(jié)核、瘧疾病史，否認(rèn)高血壓、心臟病史，否認(rèn)糖尿病、腦血管疾病、精神疾病史，2015-12-04行右膝人工關(guān)節(jié)置換術(shù)。否認(rèn)外傷、輸血史，否認(rèn)食物、藥物過敏史，預(yù)防接種史不詳。查體：皮膚、鞏膜無黃染，腹部平坦，無腹肌緊張，無壓痛、反跳痛，Murphy sign （-），無壓痛、反跳痛，肝、脾肋下未觸及，膽囊肋下未觸及。腹部叩診鼓音，移動性濁音 （-），肝區(qū)叩擊痛 （-），腸鳴音正常，4次/分。輔助檢查：2015年12月15日：CT：1、胰頭部異常強化占位，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可能，必要時MR檢查；2、左腎下極小囊腫；3、肝內(nèi)鈣化灶。經(jīng)過增強CT檢查，確定胰頭血供豐富的腫瘤約4cm大小，確認(rèn)為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。由于腫瘤位于胰頭，與十二指腸、膽管、胰管關(guān)系密切，難以局部腫瘤完整切除，所以我們?yōu)槠鋵嵤┝艘仁改c切除術(shù)。術(shù)中我們發(fā)現(xiàn)胰頭鉤突部可觸及直徑5cm大小的腫物，尚可推動。我們?yōu)槠淝谐诉h端2/3胃、十二指腸、膽總管、膽囊、胰頭，重建了胰腸、膽腸、胃腸吻合，手術(shù)過程順利，術(shù)中出血300ml。手術(shù)切除標(biāo)本送病理檢查。術(shù)后恢復(fù)順利，術(shù)后第11天患者康復(fù)出院。術(shù)后病理顯示Ki67 1-2%陽性，確定為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤G1期，不用做如何放療、化療。術(shù)后規(guī)律隨訪，4年后，2019年12月來門診復(fù)查時，復(fù)查CT未見腫瘤復(fù)發(fā)。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，約 10%為遺傳性的，主要呈現(xiàn)常染色體顯性遺傳，主要是因為抑癌基因的遺傳性缺失引起的，比如多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤 I 型(MEN1)、希佩爾林道 (VHL)綜合征、I 型神經(jīng)纖維瘤?。∟F-1）、結(jié)節(jié)性硬化(TSC)等。其中 MEN1 型最常見，約占 30-80%，VHL 綜合征約占 20%，NF-1 型約占 10%，而 TSC 型約占 1%。其余90%的 是散發(fā)性的，主要的發(fā)病機制目前沒有研究清楚。根據(jù)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的激素分泌情況及是否有臨床表現(xiàn)，可將其分為功能性和非功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤兩類。其中功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤主要是指腫瘤本身可以引起過量激素的分泌，并且引起一些與該激素相關(guān)的臨床癥狀，約占全部胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的 40-55%，主要包括胰島素瘤、胃泌素瘤、血管活性腸肽瘤、胰高血糖素瘤和生長抑素瘤等。但并非所有產(chǎn)生激素的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤都會引起激素分泌過多的相關(guān)癥狀。非功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是指不分泌激素或分泌各種激素但不引起明顯的臨床激素相關(guān)綜合征。非功能性 PNET 的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，早期常常難以發(fā)現(xiàn)，其臨床表現(xiàn)是因腫瘤形成包塊或轉(zhuǎn)移而出現(xiàn)癥狀或體征，如疼痛、可觸及的腹部腫塊、吞咽困難、嘔吐、胃腸道出血、腸梗阻、貧血、肝外膽管阻塞引起黃疸、主胰管受壓引起急性胰腺炎等，發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移時還可引起黃疸、食欲下降等；通常出現(xiàn)癥狀時已經(jīng)處于病程晚期，腫瘤對局部有壓迫或已經(jīng)有局部侵犯和遠處轉(zhuǎn)移，常見的轉(zhuǎn)移部位是肝臟(40% -93%)，其次是骨骼(12%- 20%)和肺(8%- 10%。然而近年來，由于影像學(xué)技術(shù)的進步，在無癥狀的非功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中，該病的診斷率逐漸增加。與非功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相比，功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤通常發(fā)生于在年輕患者，診斷時處于病程早期，腫瘤體積較小，并且沒有轉(zhuǎn)移，出現(xiàn)這種情況的原因可能是功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤早期就出現(xiàn)明顯的臨床癥狀有關(guān)系。在影像學(xué)檢查中，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤通常表現(xiàn)為實性富血供塊。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤通常是邊緣良好、邊緣銳利的低回聲腫塊。在 CT 檢查中，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在造影前階段通常表現(xiàn)為或多或少均勻等密度或稍低密度、界限明確的腫塊。造影劑注射后，在動脈期，它們往往呈現(xiàn)均勻或不均勻的高致密，通常可以用對鄰近實質(zhì)的再顯影很好地描述，而在門脈期，由于它們的血管化，它們是高致密或等密度的。在 MRI 上，它們通常表現(xiàn)為定義明確的圓形腫塊，T1 加權(quán)序列表現(xiàn)為低密度，T2 加權(quán)序列表現(xiàn)為高強度，通過脂肪抑制技術(shù)可以更好地顯示。因為維度越大，它們可能就越不均勻。靜脈造影劑給藥后，典型表現(xiàn)為動脈期富血供性，門脈期等或輕度富血供性。與 MRI 相比，CT 對原發(fā)性胰腺腫瘤的檢測靈敏度較低，但特異性較高。對于肝臟轉(zhuǎn)移瘤的評估，MRI 是首選，因為與 MRI 相比，20%的肝臟轉(zhuǎn)移瘤在 CT 檢查中漏診。大多數(shù)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（胰島素瘤和低分化腫瘤外），通常細胞膜上有大量生長抑素受體(somatostatin receptor, SSRs)，通過放射性核素標(biāo)記的生長抑素顯像（生長抑素受體閃爍顯像）可以檢測原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移性病變。PET/CT 有助于評估胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和遠處轉(zhuǎn)移，術(shù)前監(jiān)測和監(jiān)測治療反應(yīng)。胃鏡下超聲內(nèi)鏡檢查可提供胰腺實質(zhì)、導(dǎo)管系統(tǒng)和血管系統(tǒng)的信息。操作者還可以評估鄰近淋巴結(jié)病變和轉(zhuǎn)移性疾病。超聲內(nèi)鏡在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷中敏感性達到80%～90%，可清晰顯示直徑小于 1cm 的胰腺腫瘤。通過超聲內(nèi)鏡檢查引導(dǎo)的細針穿刺(fine needle aspiration, FNA)或細針穿刺活檢，可對原發(fā)性病變、可疑淋巴結(jié)及可能的轉(zhuǎn)移酶進行取樣，進行細胞學(xué)、組織學(xué)和免疫組化評價。實驗室檢驗方法目前應(yīng)用最廣泛的實驗室標(biāo)記物是：嗜鉻粒蛋白 A（Cg A）、神經(jīng)特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase, NSE)和胰腺多肽。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者血液檢查以上標(biāo)志物會升高。手術(shù)切除對于功能性和非功能性腫瘤胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤都是首選治療方式。手術(shù)治療與非手術(shù)治療相比，通常有更好地預(yù)后。對于可以完全切除的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，應(yīng)行根治性切除術(shù)。對于合并轉(zhuǎn)移灶的患者，應(yīng)盡可能將原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移灶一起切除。其中，肝轉(zhuǎn)移在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中很常見，在最初診斷時高達 60%。如果手術(shù)可以切除大部分轉(zhuǎn)移瘤體積(> 90%)，可以考慮同時或分期切除原發(fā)病灶和肝轉(zhuǎn)移。手術(shù)的適應(yīng)癥主要包括：分化良好的G1/ G2胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，無遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無肝外轉(zhuǎn)移，無彌漫性腹膜轉(zhuǎn)移，無心功能障礙。對于腫瘤位置不同，采用不同的手術(shù)方式。胰頭神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，可以采用胰十二指腸切除、或保留十二指腸的胰頭切除手術(shù)，胰體尾腫瘤，可以采用胰體尾切除，胰中段腫瘤，可以挖除或胰中段切除。盡管腫瘤復(fù)發(fā)率較高，但是患者的 5 年生存率接近 85%，說明這種手術(shù)方法依然可以取得較好的預(yù)后。對于G1、G2期患者術(shù)后不必接受放療或化療治療。對于G3期患者，應(yīng)該建議進行替莫唑胺、西羅莫司等等靶向藥物、化療藥物治療。對于腫瘤晚期患者或無法耐受手術(shù)的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，可以接受生長抑素治療，或替莫唑胺、西羅莫司等等靶向藥物、化療藥物治療。盡管胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的生長和進展緩慢，但轉(zhuǎn)移并不少見，因而降低了總體生存率。在所有 PNET 患者中，5 年和 10 年生存率分別約為 65%和 45%，而接受手術(shù)治療的患者5年可以達到80%以上。所以合理正規(guī)的治療，是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤長期存活的關(guān)鍵。北京醫(yī)院 普通外科 劉燕南 主任醫(yī)師、副教授北京醫(yī)院 門診時間：周二上午、周五上午

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤由于早期癥狀不典型，有超過50%的患者在確診時已有遠處轉(zhuǎn)移，即為晚期神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。但不是所有晚期的患者就失去手術(shù)機會。對于肝轉(zhuǎn)移灶少的（寡轉(zhuǎn)移）胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤可以首選手術(shù)切除原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶，對于肝轉(zhuǎn)移灶多的患者，如評估無法達到良好的減瘤效果，并不意味著失去手術(shù)機會，在綜合治療后還是有手術(shù)切除原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的機會。［病例分享］患者女性，67歲。2017.08于外院體檢腹部CT提示胰腺體尾部占位，肝多發(fā)占位。2017.09就診我院，查腫瘤標(biāo)志物AFP，CA199，CEA均正常；肝穿刺：(肝臟)符合轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET，G2）。瘤細胞：AE1/AE3（+），Syn（+），CgA（+），CDX2（-），ATRX-OPT（+），DAXX-OPT（+），SSTR2（+），Ki-67（+ 5%），β-catenin（膜+），Arg-1（-）；奧曲胎顯像（SRS）：胰尾結(jié)節(jié)及肝臟轉(zhuǎn)移灶，生長抑素受體高表達。診斷: 無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（T2NxM1，IV期，G2）伴多發(fā)肝轉(zhuǎn)移。2017.09開始生長抑素類似物（SSA）聯(lián)合CapTEM方案化療。定期復(fù)查：2017.12.06復(fù)查腹部MRI示肝轉(zhuǎn)移灶較前縮小，評估PR。之后定期復(fù)查腹部MRI示肝轉(zhuǎn)移灶均較前縮小，評估持續(xù)PR。2019.04復(fù)查腹部MRI示肝轉(zhuǎn)移病灶較前（2019.01)相仿，評估持續(xù)PR 。［復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤多學(xué)科協(xié)作組討論］：患者行系統(tǒng)治療近2年，是否繼續(xù)藥物治療還是考慮手術(shù)減瘤？考慮患者診斷時病理為G2，腫瘤分化好，患者化療期間療效評估持續(xù)PR，腫瘤生物學(xué)穩(wěn)定；其次患者初診時腫瘤負荷高，經(jīng)過藥物治療后腫瘤負荷顯著減低，同時無肝外轉(zhuǎn)移，評估應(yīng)可以行最大限度的肝轉(zhuǎn)移灶切除；同時原發(fā)灶位于胰尾，患者除高血壓外無其他心肺疾病，手術(shù)風(fēng)險較小，手術(shù)技術(shù)可行。綜上討論，建議對該患者進行全面評估，經(jīng)與患者及家屬充分溝通后，行胰腺原發(fā)灶及肝轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)。［后續(xù)治療］2019.06.10行胰體尾切除+脾臟切除+肝臟楔形切除+肝臟射頻消融。術(shù)后病理：（胰尾 ）神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET,G1）。腫瘤大小1.8*1.6*1.2cm ，胰腺周圍組織侵犯（-） 脈管內(nèi)癌栓（-） 神經(jīng)侵犯（-） LN（0 /13 ），瘤細胞Ki-67 1%+。（右肝腫瘤）神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET,G1），結(jié)合病史，首先考慮轉(zhuǎn)移。 瘤細胞Ki-67 1%+。2019.07術(shù)后基線復(fù)查后開始SSA維持，2019.08.21復(fù)查腹部MRI示無復(fù)發(fā)表現(xiàn)。［總結(jié)］神經(jīng)內(nèi)分泌瘤屬于少見腫瘤，異質(zhì)性強，部分腫瘤生長緩慢，預(yù)后良好，因此評估腫瘤的生物學(xué)行為和惡性潛能是評價NET患者預(yù)后的重要參考因素。手術(shù)治療在NET治療中有重要的地位，對于轉(zhuǎn)移性NET患者，能夠達到完全切除原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的也首先手術(shù)切除。而對于轉(zhuǎn)移灶負荷大，不能完全切除的轉(zhuǎn)移性NET，減瘤手術(shù)也是非常有效的治療手段之一，同時術(shù)中聯(lián)合射頻消融能達到原發(fā)灶切除及大于90%肝臟病灶的減瘤，可能使患者獲益。對于初始不能手術(shù)切除的轉(zhuǎn)移性NET，如何讓不能手術(shù)的患者獲得手術(shù)機會？通過藥物治療（或聯(lián)合局部治療）后縮小腫瘤負荷，達到再次手術(shù)的條件。此外對于原發(fā)灶位于胰頭，G3級分化好的病理類型，伴肝內(nèi)、外轉(zhuǎn)移等這些既往認(rèn)為不能手術(shù)切除的轉(zhuǎn)移性NET，都可以通過此種治療模式提高患者的總體生存獲益。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科目前開展的轉(zhuǎn)移性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤經(jīng)藥物治療后評估手術(shù)切除可行性與療效的真實世界臨床研究，希望給更多的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者帶來手術(shù)的機會和生存獲益。

p.p1{font:11.0pxHelvetica;-webkit-text-stroke:#000000}p.p2{font:11.0pxHelvetica;-webkit-text-stroke:#000000;min-height:13.0px}span.s1{font-kerning:none}神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrinetumor,NET）是一種低度惡性，發(fā)展緩慢的腫瘤，即使存在遠處轉(zhuǎn)移的病人，其10年生存率也可超過50%。定期復(fù)查對NET病人至關(guān)重要。對于有遠處轉(zhuǎn)移的NET病人，定期隨訪復(fù)查可以掌握藥物治療效果和病情動態(tài)變化。對于已行根治性切除手術(shù)的NET病人，因目前沒有術(shù)后輔助治療的證據(jù)，更需要規(guī)律的定期隨訪以監(jiān)測疾病的復(fù)發(fā)可能。由于NET的異質(zhì)性強，它的隨訪復(fù)查項目不同于其他腫瘤，有其獨特性。血清學(xué)檢查CgA對于NETG1和G2病人而言，最常用的腫瘤標(biāo)志物是血漿CgA。血漿CgA可反映腫瘤大小和腫瘤負荷的變化，以及腫瘤分泌激素的活性。但在一些類型的NEN中血漿CgA通常是陰性的，如胰島素瘤、某些部位的無功能性NEN（十二指腸，闌尾，直腸小腫瘤）、局限期NETG1-G2和一部分NENG3；因此無法通過CgA水平反映這部分腫瘤的動態(tài)變化。血漿CgA的預(yù)測功能主要用于小腸NEN。CgA水平升高可作為復(fù)發(fā)的指標(biāo)。但影響CgA檢測結(jié)果的因素很多，如使用質(zhì)子泵抑制劑、慢性萎縮性胃炎、肝腎功能不全等，這些都會引起血漿CgA假性升高。因此在CgA水平升高明顯（>25％）時需重復(fù)測定CgA以排除假性升高。如果確定升高，則行CT/MRI或SRI等影像學(xué)檢查。雖然在一些靶向藥物的臨床試驗中，CgA的顯著降低與療效相關(guān)，但目前不能通過血漿CgA水平的變化來調(diào)正治療決策，還是需要以影像學(xué)檢查為評價標(biāo)準(zhǔn)。此外由于不同試劑盒的檢測標(biāo)準(zhǔn)不同，不同CgA試劑盒需進行敏感性和特異性的評估，正常值參考范圍也各不相同的，不同CgA試劑盒的檢測結(jié)果不能直接相互比較。NSE（神經(jīng)元特異性烯醇化酶）血漿NSE可作為G3NEN患者的預(yù)后標(biāo)志物。5-HIAA（5-羥基吲哚乙酸）24小時尿5-HIAA是部分小腸/闌尾NEN和支氣管肺NEN的標(biāo)志物，特別是類癌綜合征中。其靈敏度低于CgA。尿5-HIAA結(jié)果受許多飲食因素的影響，例如鱷梨，香蕉，番茄等，以及香豆素，撲熱息痛，非那西丁，阿司匹林等藥物。胃腸激素在功能性GEP-NEN（胰島素瘤，胃泌素瘤，胰高血糖素瘤，VIP瘤，生長抑素瘤等）中可以將相關(guān)激素水平作為診斷標(biāo)志物。但激素變化的預(yù)后價值尚不確定。NT-pro-BNP推薦用于類癌綜合征患者的隨訪，每1-2年測量1次，以監(jiān)測類癌性心臟病。輔助超聲心動圖或心臟MRI檢測。影像學(xué)檢查對于生長緩慢的NETG1和G2，影像學(xué)檢查通常每6-12個月1次，但生長快速的腫瘤需縮短影像評估間隔時間。目前的影像學(xué)檢查包括三期CT，MRI，腹部超聲（US）。對于年輕患者，優(yōu)選MRI以減少輻射。此外，評估肝轉(zhuǎn)移、胰腺/直腸NEN，MRI優(yōu)于CT。如果評估肝轉(zhuǎn)移切除，也建議行MRI以顯示小轉(zhuǎn)移灶。功能性檢查生長抑素受體掃描（SRS）是主要檢查手段。68Ga-DOTA-PET-CT成像技術(shù)優(yōu)于SRS，且有更高的靈敏度和空間分辨率和更短的檢查時間，因此在隨訪中首選。PET-CT可顯示在SRS上未見的轉(zhuǎn)移，特別骨和淋巴結(jié)。對于G3NEN，18FDG-PET-CT的敏感性高于SRS，應(yīng)該用于該組患者的隨訪。此外，18FDG-PET-CT還可用于評估高Ki-67指數(shù)和侵襲性強的G2NEN。18FDG-PET是重要的預(yù)后因素，F(xiàn)DG陽性的患者預(yù)后明顯差于陰性患者。此外，同一患者的不同病灶中18FDG-PET和SRI攝取不同反映了腫瘤的異質(zhì)性，可以據(jù)此制定不同治療決策。但18FDG-PET-CT通常不用于規(guī)律隨訪。內(nèi)鏡胃NEN定期行胃鏡檢查，結(jié)直腸NEN患者用結(jié)腸鏡隨訪。術(shù)前通過支氣管鏡檢查確診的支氣管肺NEN的患者需要隨訪支氣管鏡檢查復(fù)發(fā)。十二指腸、胰腺和直腸NEN可用超聲內(nèi)鏡EUS評估T和N分期和隨訪。對小腸NEN很小用膠囊內(nèi)鏡隨訪。組織病理學(xué)當(dāng)NEN隨訪中發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)或疾病快速進展時，應(yīng)在新發(fā)腫瘤或快速增長的轉(zhuǎn)移灶行活檢病理，重新評估Ki-67增殖指數(shù)。腫瘤分級增加可能會改變治療策略或排除其他繼發(fā)性惡性腫瘤。并不是每次復(fù)查都要檢查上述所有指標(biāo)，每個指標(biāo)的具體檢驗間隔時間由醫(yī)生來確定。由專業(yè)的醫(yī)生來負責(zé)定期復(fù)查才是最重要的。參考文獻：ENETSConsensusRecommendationsfortheStandardsofCareinNeuroendocrineNeoplasms:Follow-UpandDocumentation.neuroendocrinology.2016。

神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrinetumor,NET）是一種低度惡性，發(fā)展緩慢的腫瘤，即使存在遠處轉(zhuǎn)移的病人，其10年生存率也可超過50%。定期復(fù)查對NET病人至關(guān)重要，對于有遠處轉(zhuǎn)移的NET病人，定期隨訪復(fù)查可以掌握藥物治療效果和病情動態(tài)變化。對于已行根治性切除手術(shù)的NET病人，因目前沒有術(shù)后輔助治療的證據(jù)，更需要規(guī)律的定期隨訪以監(jiān)測疾病的復(fù)發(fā)可能。由于NET的異質(zhì)性強，它的隨訪復(fù)查項目不同于其他腫瘤，有其獨特性。對于大多數(shù)NET患者要終生隨訪，隨訪間隔時間基于原發(fā)腫瘤的部位。在隨訪中應(yīng)該將病情穩(wěn)定、生長緩慢的腫瘤與侵襲強生長迅速的腫瘤區(qū)分開來，即病情穩(wěn)定或生長緩慢的NET患者可每6-12個月復(fù)查一次，具有侵襲性強快速生長的NET應(yīng)每2-3個月隨訪一次。侵襲性表現(xiàn)為高級別腫瘤、腫瘤負荷大（如肝臟腫瘤負荷>30％和存在肺/骨轉(zhuǎn)移）、廣泛轉(zhuǎn)移、腫瘤惡性程度高（短時間內(nèi)快速進展，或有嚴(yán)重不受控制的內(nèi)分泌癥狀）、臨床惡液質(zhì)、CgA大于10倍上限等情況。此外，在經(jīng)過一段時間的隨訪提示疾病穩(wěn)定后，可以延長影像學(xué)隨訪的時間間隔。胃胃I型NETG1-G2：每6-12月復(fù)查一次，血清學(xué)檢測需包含CgA、胃泌素、B12、葉酸；胃鏡檢查每1年復(fù)查一次，如有癥狀可隨時檢查；CT/MRI/SRS并不是常規(guī)復(fù)查項目。胃II型NETG1-G2：每6-12月復(fù)查一次，血清學(xué)檢測需包含CgA、胃泌素、血清鈣、PTH；胃鏡檢查每半年-1年復(fù)查一次，如有癥狀可隨時檢查；CT/MRI/SRS每1年復(fù)查一次。胃III型NETG1-G2：每2-3月復(fù)查一次，血清學(xué)檢測需包含CgA；胃鏡檢查每半年-1年復(fù)查一次，如有癥狀可隨時檢查；CT/MRI檢查每2-6月復(fù)查一次，SRS/PET-CT每1-2年復(fù)查一次。十二指腸十二指腸胃泌素瘤G1-G2：已行手術(shù)根切的病人，每6-12月復(fù)查一次，血清學(xué)檢測需包含CgA、胃泌素、血清鈣、PTH；胃鏡檢查每1年復(fù)查一次，如有癥狀可隨時檢查；CT/MRI/SRS每1年復(fù)查一次。無法手術(shù)的病人，每3-6月復(fù)查一次，血清學(xué)檢測需包含CgA、胃泌素、血清鈣、PTH；胃鏡檢查每半年－1年復(fù)查一次，如有癥狀可隨時檢查；CT/MRI每3-6月復(fù)查一次，SRS/PET-CT每1-2年復(fù)查一次。十二指腸其它NETG1-G2：每3-6月復(fù)查一次，血清學(xué)檢測需包含CgA；胃鏡檢查每1年復(fù)查一次，如有癥狀可隨時檢查；CT/MRI檢查每6-12月復(fù)查一次，SRS/PET-CT每1-2年復(fù)查一次。十二指腸Ｇ3NEC：每3月復(fù)查一次，血清學(xué)檢測需包含CgA；胃鏡檢查每1年復(fù)查一次，如有癥狀可隨時檢查；CT/MRI檢查每3月復(fù)查一次，SRS/PET-CT每1-2年復(fù)查一次。p.p1{font:11.0pxHelvetica;-webkit-text-stroke:#000000}p.p2{font:11.0pxHelvetica;-webkit-text-stroke:#000000;min-height:13.0px}span.s1{font-kerning:none}直腸直腸2cmNETG1-G2：每3-12月復(fù)查一次，血清學(xué)檢測需包含CgA；腸鏡檢查每半年－1年復(fù)查一次，如有癥狀可隨時檢查；CT/MRI檢查每3-12月復(fù)查一次，SRS/PET-CT每1－2年復(fù)查一次。Ｇ3NEC：每3月復(fù)查一次，血清學(xué)檢測需包含CgA；腸鏡檢查每半年－1年復(fù)查一次，如有癥狀可隨時檢查；CT/MRI檢查每3月復(fù)查一次，SRS/PET-CT每1年復(fù)查一次。原發(fā)不明NENG1-G2：每3-6月復(fù)查一次，血清學(xué)檢測需包含CgA、5-HIAA；CT/MRI檢查每3-6月復(fù)查一次，SRS/PET-CT每1年復(fù)查一次。Ｇ3NEC：每3月復(fù)查一次，血清學(xué)檢測需包含CgA、5-HIAA；CT/MRI檢查每3月復(fù)查一次，SRS/PET-CT每1年復(fù)查一次。參考文獻：ENETSConsensusRecommendationsfortheStandardsofCareinNeuroendocrineNeoplasms:Follow-UpandDocumentation.neuroendocrinology.2016。

什么是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NETs）？當(dāng)您初次聽說患有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤時，想必腦中一定會有很多的問題，比如它究竟是種什么病，有什么表現(xiàn)以及它將如何影響您的生活。實際上，這種疾病有很多不同的類型，可以在身體的各種地方出現(xiàn)，也能夠引起千變?nèi)f化的臨床表現(xiàn)。關(guān)于這類疾病需要了解的第一件事就是腫瘤所在的位置。 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可以出現(xiàn)在胰腺，也可能在胃腸、肝膽或肺部發(fā)生。NETs起源于生產(chǎn)激素的細胞，這些化學(xué)物質(zhì)可以幫助控制體內(nèi)的各種行為，比如毛發(fā)生長，血糖調(diào)節(jié)甚至情感情緒。因此神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床表現(xiàn)即主要取決于腫瘤的生長部位和功能類型，也它們通常以生長部位的細胞類型或產(chǎn)生的激素來命名。您應(yīng)該盡可能多地了解自己的腫瘤部位和類型，這對于制定治療計劃至關(guān)重要。某些神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤惡性程度更高，也叫做神經(jīng)內(nèi)分泌癌，這意味著它們可以擴散到身體的其他部位，造成更加嚴(yán)重的后果。這些腫瘤中的許多類型還會生產(chǎn)自身的激素，這可能會給您帶來各種各樣相關(guān)的癥狀。多數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是偏良性的，這意味著它們不會脫離原來的位置。與其他腫瘤相比，大多數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤要溫順得多，其生長緩慢，通常要以年為單位來計數(shù)。在臨床上，醫(yī)生可以使用不同的治療方法將其去除或縮小，或者通過治療改善您的臨床癥狀改。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤會有什么癥狀？ 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤帶來的癥狀主要取決于腫瘤的類型及其發(fā)生的部位，大多數(shù)時候并不會有非常典型的癥狀。以發(fā)生在胰腺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤為例，患者有可能會出現(xiàn)腹瀉、頭暈、心跳加速、頭痛、饑餓感、皮疹、腹痛、出汗、體重減輕等癥狀。其他常見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤癥狀還包括食欲不振、咳嗽、發(fā)熱、心律不齊、惡心嘔吐、盜汗、疼痛、體重明顯的增減等等。您有可能需要做哪些檢查？ 當(dāng)考慮到神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤時，您的醫(yī)生可能會建議您進行以下的一些檢查： 血液和尿液檢查 用于檢查您體內(nèi)的激素水平，以查看它們是否過高或過低。 CT掃描 能夠全面掃描全身，得到詳細的影像結(jié)果，來確定腫瘤的位置、大小以及轉(zhuǎn)移情況。 核磁共振 它能夠更好的顯示胰腺、肝臟、膽道等臟器，提供更加清晰的影像。 奧曲肽掃描 在檢查中，將通過靜脈向您體內(nèi)注射少量放射性藥物。然后，您將躺在掃描儀中進行檢查。藥物中含有一種稱為奧曲肽的成分，該藥物會特異性的粘附在大多數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的表面，而藥物中的放射性成分將有助于醫(yī)生從掃描儀上看到體內(nèi)的那些腫瘤細胞。 活檢 您的醫(yī)生將通過穿刺從懷疑的病灶中取出一小塊組織，并在顯微鏡下對其進行檢查，看是否有腫瘤細胞，以及腫瘤細胞的具體類型。這個過程，醫(yī)生可能會用超聲、CT或者胃腸鏡來協(xié)助找到正確的區(qū)域。 分子檢測您的醫(yī)生會對活檢中的腫瘤樣本僅行基因檢測、蛋白檢測等檢查，明確具體的腫瘤類型和功能性。結(jié)果將幫助他決定您需要選擇哪種治療方法。有可能會需要哪些治療？ 醫(yī)生可以通過手術(shù)，放射線，化療及藥物來治療NETs。您將獲得的治療主要取決于您的腫瘤類型、位置、數(shù)量、惡性程度、轉(zhuǎn)移情況等等。以下是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最主要的治療手段： 手術(shù) 它是許多NETs最常見的處理方法，可以完全清除一些腫瘤，尤其是那些偏良性且尚未擴散的腫瘤。切除的范圍有可能僅限于腫瘤，也可能需要切除部分或整個臟器，具體需要根據(jù)腫瘤的具體情況而定。除了傳統(tǒng)手術(shù)之外，對于較小的病灶也可以考慮進行消融等局部治療。 激素療法 這是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤常見的治療方法。它采用人造的生長激素類似物來治療，這些藥物可緩解腫瘤引起的腹瀉和其他類癌綜合癥癥狀，也能夠阻止腫瘤增長，甚至使腫瘤縮小。 靶向治療 即使用藥物攻擊腫瘤細胞上某些特異性的基因或蛋白質(zhì)來治療腫瘤。這種治療方式特異性較強，對人體健康細胞的損害較小。醫(yī)生通常需要通過檢測腫瘤細胞來決定哪種藥物最適合您。 化療 使用藥物殺死腫瘤細胞或阻止其進展轉(zhuǎn)移。包括口服，或者靜脈輸入，很有可能會同時需要采用多種藥物治療?；熆赡軙冢瑦盒?，嘔吐、脫發(fā)等副作用，對每個人的影響都有所不同，但在治療結(jié)束后它們往往會消失。 放療 此方法使用高能射線來殺死腫瘤細胞。如果您的腫瘤難以手術(shù)切除，且藥物控制不佳的話，您可能會接受這種治療。大多數(shù)時候，會通過體外的設(shè)備進行治療。在某些情況下，也可以將放射性植入物放置在體內(nèi)腫瘤附近進行治療。 栓塞治療 主要用于治療擴散到肝臟的NETs，而這些NET通常是醫(yī)生無法通過手術(shù)切除的。除了上述方法以外，醫(yī)生有時還需要通過一些藥物來治療腫瘤帶來的各種癥狀，包括減慢心率、降低血壓、減少胃酸等等。總體來說，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一組具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能的腫瘤的統(tǒng)稱，它們可以發(fā)生于很多部位，功能各異，可以引起各種各樣的臨床癥狀，為其診斷、治療帶來巨大的挑戰(zhàn)。所以如果發(fā)現(xiàn)罹患了這類疾病，強烈建議您去相關(guān)醫(yī)學(xué)專家處就診咨詢，以制定出最適合自己的診療方案。

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNEN）是起源于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的一類復(fù)雜的異質(zhì)性腫瘤。根據(jù)腫瘤是否分泌激素并引起激素相關(guān)臨床綜合征，可分為功能性（包括胰島素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、生長抑素瘤、血管活性腸肽瘤等）和非功能性腫瘤。大部分胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤為散發(fā)，也有極少部分為遺傳綜合征相關(guān)。胰島素瘤是最常見的胰腺功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其中90%的胰島素瘤生物學(xué)行為良好，10%有惡性腫瘤表現(xiàn)，如周圍組織侵犯、遠處轉(zhuǎn)移等。組織分化好，病理分級低的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤生長較緩慢，所以早期病變難以發(fā)現(xiàn)。功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者往往因出現(xiàn)激素相關(guān)癥狀而就診發(fā)現(xiàn)腫瘤。胰島素瘤為富血供腫瘤，多發(fā)于胰體尾部，可能是由于胰島β細胞多位于胰腺體尾部，也有部分胰島素瘤發(fā)生于胰頭，其CT平掃可表現(xiàn)為胰腺局部形態(tài)不規(guī)整，增強掃描可見腫瘤強化，可與乏血供的胰腺癌相鑒別。肝臟是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤遠處轉(zhuǎn)移的最常見部位，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移可大致分為三種類型：I型：單發(fā)轉(zhuǎn)移灶；II型：孤立轉(zhuǎn)移灶并周圍子灶；III型：全肝彌漫性轉(zhuǎn)移。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)腫瘤相似，多為富血供腫瘤，其在CT上可表現(xiàn)為類圓形低密度或等密度灶，增強掃描動脈期可有輕、中度不均勻強化，多呈環(huán)形強化，部分可伴中心壞死，門脈期密度低于正常肝實質(zhì)；少數(shù)肝轉(zhuǎn)移灶因其體積較小，密度與肝實質(zhì)相近，且強化不明顯，CT掃描不易發(fā)現(xiàn)。68Ga-SRS-PET/CT掃描對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的敏感度及特異性都較高，可以發(fā)現(xiàn)CT掃描未能顯示的病灶。胰島素瘤的治療，對于局限期腫瘤首選外科手術(shù)根治性切除，術(shù)后可獲得顯著的低血糖癥狀的改善；進展期腫瘤部分也可選擇姑息性減瘤手術(shù)，這對減少激素分泌相關(guān)功能也有重要作用。轉(zhuǎn)移性胰島素瘤的治療目前為個例，治療方法在探索中，總的原則仍以控制癥狀和減少腫瘤負荷。轉(zhuǎn)移性腫瘤的全身系統(tǒng)治療包括藥物治療（生物、靶向和化療）以及肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療（PeptideRadioReceptorTherapy，PRRT）。此外，對于有肝臟轉(zhuǎn)移的患者，可選擇針對肝臟轉(zhuǎn)移灶的各種局部治療，甚至肝移植。需要強調(diào)的是，胰島素瘤在行生長抑素類似物治療前必須行奧曲肽顯像明確是否有生長抑素受體表達，陽性表達者才可以應(yīng)用生長抑素類似物。我科研究顯示胰島素瘤為低度惡性腫瘤，預(yù)后優(yōu)于其他功能性NET和無功能性NET，但伴有同時性肝轉(zhuǎn)移的胰島素瘤的惡性程度明顯升高，預(yù)后方面并不優(yōu)于轉(zhuǎn)移性無功能性NET。

2011年，喬布斯因為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNEN）離世，而巧合的是，就在這一年，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤正式邁入靶向治療時代。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的靶向藥是如何誕生的？目前臨床上可用的靶向藥有兩個，選擇的標(biāo)準(zhǔn)又是什么？今天讓我們跟著中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科的陳潔教授，了解神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的靶向治療！靶向藥研究背景神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤從發(fā)現(xiàn)至今，治療手段經(jīng)歷了四個階段：第一階段：1907年，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤被德國病理學(xué)家Oberndorfer在尸體解剖時發(fā)現(xiàn)，但在20世紀(jì)80年代以前，它的治療用藥毫無進展。第二階段：20世紀(jì)80年代初，首個治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的化療藥物鏈脲霉素開始應(yīng)用于臨床。第三階段：80年代末90年代初，生長抑素類似物（SSA）投入神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床治療。第四階段：2011年，醫(yī)學(xué)界發(fā)現(xiàn)了兩個重要治療靶點，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤兩大治療靶向藥物誕生：受體酪氨酸激酶抑制劑（VEGFR-TKI）舒尼替尼和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑（mTOR）依維莫司。陳教授為大家簡單介紹這兩個重要治療靶點：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，這種細胞產(chǎn)生的激素必須從血供豐富的地方擴散到人體中才能發(fā)揮作用，所以此類腫瘤一大臨床特點就是血供豐富，很多時候甚至?xí)蝗狈?jīng)驗的醫(yī)生誤診為血管瘤。對富血供的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤而言，控制它血管生成的靶點自然十分重要。針對這一靶點，第一個研發(fā)成功并用于臨床的藥物是舒尼替尼，它是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一線治療靶向藥物，靶點主要是控制腫瘤血管生成VEGFR信號通路。舒尼替尼具有抑制腫瘤血管生成并抗腫瘤增殖的作用，是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療重要的靶向藥物之一。繼舒尼替尼之后，與它隸屬同一范疇的靶向藥物如索凡替尼、卡博替尼等也正在進行臨床試驗。在VEGFR信號通路的下游，還有一個重要靶點：哺乳動物雷帕霉素受體（mTOR）信號通路。它不但控制腫瘤生長，還能控制細胞的代謝、免疫等，是一個核心通路。臨床上針對這一靶點的靶向藥物是依維莫司。綜上所述，目前臨床上已經(jīng)用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）治療的兩大靶向藥物一個是舒尼替尼，一個是依維莫司。這兩個靶向藥物雖然針對的是控制腫瘤生長和血管生成的不同靶點，但它們的研發(fā)幾乎是同時起步，而且不約而同地選擇了分化好的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNET）來進行Ⅲ期隨機對照臨床實驗，而他們的Ⅲ期隨機對照臨床實驗也是在2011年發(fā)表于同一期頂級學(xué)術(shù)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。這兩個臨床研究發(fā)表在2011年的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》時，當(dāng)期雜志就為這兩個研究配發(fā)了編輯述評，宣布神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤終于進入靶向治療時代。這兩個藥物在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療領(lǐng)域是重大的里程碑式研究，這是它們的研究背景。陳教授介紹靶向治療用藥選擇從臨床數(shù)據(jù)上來看，這兩個靶向藥針對的是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤生長的不同靶點。從PFS（無進展生存期）的延長來看，兩個藥物實際上是差不多的。這兩個藥物的安慰劑組，腫瘤大概5個月左右就會進展，用了舒尼替尼或者用了依維莫司以后，PFS時間都延長到11個月左右。所以從PFS的延長上來看，選哪個藥物區(qū)別不是很大，但是如果從OS（總生存期）的延長來看，舒尼替尼似乎有一些優(yōu)勢。研究顯示，未使用舒尼替尼的安慰劑組，OS約為13個月，使用舒尼替尼的對照組，OS為39個月，足足延長了3倍時間。而依維莫司的OS延長時間就沒有那么顯著，對照組和安慰劑組相比，OS延長了19個月左右。雖然這兩個藥物沒有做 “頭對頭”比較研究，但是從它們各自獨立的OS數(shù)據(jù)來看，舒尼替尼似乎是略勝一籌，這里單指在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNET）的試驗數(shù)據(jù)。目前針對胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的兩大靶向藥物舒尼替尼和依維莫司無論哪個先用哪個后用，都是指南一線推薦的靶向藥物。但這兩個藥物的靶點不一樣，所以不良反應(yīng)也不一樣。舒尼替尼常見的不良反應(yīng)是高血壓、蛋白尿，骨髓毒性，皮膚病變，少部分病人會出現(xiàn)甲狀腺功能低下等。如果是有外科手術(shù)需求的患者，舒尼替尼還可能引起出血、穿孔、瘺的風(fēng)險，這是基于它本身的抗血管生成機制而導(dǎo)致的藥物治療相關(guān)不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)在同屬一類藥物的索凡替尼里也會發(fā)生。但是臨床上發(fā)現(xiàn)，整體而言舒尼替尼的毒性反應(yīng)還是比較可控的，有少部分病人因為藥物出現(xiàn)不良反應(yīng)特別是骨髓毒性時，醫(yī)生會酌情減量，例如減掉1/3的劑量，依然可以讓病人維持不錯的療效，同時這種不良反應(yīng)就變得非常低，所以臨床上認(rèn)為，只要掌握了舒尼替尼的特性，用起來相對比較安全。依維莫司的常見不良反應(yīng)同樣是由它的靶點功能決定：干擾患者血糖和血脂的代謝，引起高血糖或者高血脂；很多服用依維莫司的患者會出現(xiàn)口腔潰瘍；免疫抑制，導(dǎo)致在整個治療過程當(dāng)中病人會出現(xiàn)各式各樣的機會性感染；肺毒性，導(dǎo)致患者出現(xiàn)藥物相關(guān)的間質(zhì)性肺炎。依維莫司的不良反應(yīng)大部分也是可控的，但是有一個臨床醫(yī)生非常不喜歡的不良反應(yīng)就是機會性感染。因為這個不良反應(yīng)貫穿藥物的整個使用過程中，不知道患者在什么時候，什么條件下會出現(xiàn)感染，而且很多時候即便是比較輕的感染，在使用依維莫司的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者身上如果處理不及時容易變成嚴(yán)重的感染，這是依維莫司使用期間醫(yī)護人員非常擔(dān)心的一個問題?？偠灾?，對于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在臨床上就療效而言，這兩個藥物區(qū)別不大，先用誰后用誰區(qū)別也不大。臨床上醫(yī)生是根據(jù)藥物的不良反應(yīng)和病人的基礎(chǔ)狀況來做相對的優(yōu)選。如果患者本身患有糖尿病，肺功能又不好，就不優(yōu)選依維莫司；如果病人本身患有高血壓，或腎病，或近期要做外科手術(shù)，或者腸胃里面有潰瘍性病變，選擇舒尼替尼這類抗血管生成靶向藥物的時候就要非常小心。

喬布斯去世是因為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNEN），作為蘋果創(chuàng)始人，他肯定不缺經(jīng)濟實力和接觸最先進醫(yī)療團隊的機會，是不是意味著得了這個病就很難治？其實看過上一篇神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤簡介的朋友，應(yīng)該對喬布斯的病情有所了解，他確診胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤時伴有肝轉(zhuǎn)移，但他總共活了8年，和同部位的胰腺癌相比，生存期不可同日而語。大約2/3的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤屬于分化好、分級低、生長緩慢的腫瘤，它的整體預(yù)后比其他部位的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤稍好，治療手段非常多。今天，讓我們跟著中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科的陳潔教授一起，了解神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的應(yīng)該怎么治~神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療手段神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）的治療手段非常多，首選治療手段是根治性手術(shù)，能夠行根治性手術(shù)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，一定要做根治性手術(shù)。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的根治性手術(shù)既包括外科手術(shù)，也包括內(nèi)鏡下切除術(shù)。胃腸部位較小的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，消化科醫(yī)生可以通過內(nèi)鏡把它徹底切除。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）如果能夠早期發(fā)現(xiàn)，通過根治性手術(shù)切除，可以獲得臨床治愈。但是很遺憾，半數(shù)左右的消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)出現(xiàn)局部轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移，對于這部分沒有做根治性手術(shù)切除機會的患者，我們會轉(zhuǎn)入后期的綜合治療，例如：介入治療，主要是針對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移的局部治療；放療，針對部分神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移的局部治療；肽受體放射性同位素治療（PRRT），針對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤晚期多發(fā)轉(zhuǎn)移；以及藥物治療，這些都是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療手段，臨床上需要結(jié)合每個患者的具體情況綜合應(yīng)用。藥物治療又可分為三類，第一類是生長抑素類似物（SSA）和干擾素治療，屬于生物治療的范疇，SSA適合于生長抑素受體表達陽性且腫瘤分化好的G1/G2級腫瘤；第二類是靶向治療，現(xiàn)有藥物包括受體酪氨酸激酶抑制劑（VEGFR-TKI）舒尼替尼和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑（mTOR）依維莫司，也用于分化好的G1/G2級腫瘤；第三類就是化療，如以鏈脲霉素為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，替莫唑胺為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，EP方案（順鉑＋依托泊苷）等，前兩者主要用于分化好的腫瘤，后者用于分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌。綜上所述，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療手段多種多樣，非常復(fù)雜，所以臨床上需要MDT多學(xué)科團隊共同討論患者的診治。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的多學(xué)科綜合診治2010年以前，中國的醫(yī)生對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）關(guān)注度較低，當(dāng)時中國醫(yī)學(xué)界也沒有專門研究神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的?？?，這主要是因為：第一，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的患者比較分散，醫(yī)生們各自碰到的病例都比較少；第二，針對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的靶向藥物直到2011年才出現(xiàn)，在2010年以前的漫長幾十年中，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤藥物治療只有兩個治療手段，一個是化療，一個是生長抑素類似物，治療手段相對比較少。2010年，WHO對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的命名和病理診斷標(biāo)準(zhǔn)進行重新的定義、規(guī)范以后，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤開始走進中國臨床醫(yī)生的視野。從2010年到現(xiàn)在2019年，WHO剛剛發(fā)布了消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理分級和分類的最新版（第五版）。換言之，這10年里無論是病理認(rèn)識上，臨床認(rèn)識上，以及藥物研發(fā)上，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤都進入了加速前行的通道，臨床醫(yī)生的關(guān)注度越來越高也就不足為奇。陳教授介紹道，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院在是國內(nèi)最早開始關(guān)注神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的醫(yī)院，在2011年的時候，首先醫(yī)院層面上成立了胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治中心，這也是國內(nèi)成立的第一個神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治中心，并此基礎(chǔ)上開始籌建神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床診療多學(xué)科團隊。陳教授本人在醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)的委派下，在這一領(lǐng)域從零開始，一直奮斗到現(xiàn)在。歷經(jīng)九載，建立了一支高水平的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤MDT團隊，中心收治的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病例數(shù)逐年攀升，名列國內(nèi)前茅：僅以2019年1~6月份的初步統(tǒng)計來看，到中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤新病例數(shù)就超過了300例，預(yù)計全年新病例會超過600例，而且新增患者85%來自于廣州市外，60%來自廣東省外，影響力輻射到全國各地。600例是一個什么概念呢？可以參考一下歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治卓越中心的評定標(biāo)準(zhǔn)之一，是一年能夠診斷80例新病例。

p.p1{font:11.0pxHelvetica;-webkit-text-stroke:#000000}p.p2{font:11.0pxHelvetica;-webkit-text-stroke:#000000;min-height:13.0px}span.s1{font-kerning:none}40-50％的腸道和胰腺NEN患者在首次診斷時即存在遠處轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移的主要部位是肝臟，其次是淋巴結(jié)。骨轉(zhuǎn)移比例小于15％，但骨轉(zhuǎn)移的真正患病率可能被低估，因為報告的數(shù)字不是基于最敏感的成像方法（如骨MRI或68Ga奧曲肽/NOC/TATEPET/CT）。其他少見的轉(zhuǎn)移部位包括肺、腦、腹膜等。局部治療根治性手術(shù)和/或局部或消融治療應(yīng)做為首要治療手段，并在疾病進程中考慮加用全身系統(tǒng)治療。在轉(zhuǎn)移性疾病較局部且>90％(部分研究認(rèn)為>70%)的腫瘤負荷被認(rèn)為能切除時，可考慮減瘤手術(shù)，從而降低腫瘤負荷，改善內(nèi)分泌和局部癥狀，有助于后續(xù)全身治療的效果。在年輕患者病灶僅局限在肝臟時可以考慮肝移植。其它的局部治療手段有射頻消融（RFA），選擇性肝動脈栓塞（TAE），化療栓塞（TACE）和選擇性內(nèi)放射治療（SIRT），具體選擇根據(jù)當(dāng)?shù)氐尼t(yī)療水平，病灶數(shù)量大小和肝臟受累部位進行。療效反應(yīng)的持續(xù)時間14至20個月不等。腫瘤