胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤( solid pseudopapillarytumor，SPT)是一類胰腺低度惡性腫瘤，其發(fā)病率占所有胰腺腫瘤的0.3%～ 3%，占胰腺囊性腫瘤的3%～15%，男女發(fā)病比例約為1∶10。2010 年，WHO 將其重新定義為低度惡性腫瘤。 臨床表現(xiàn) SPT 的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，多數(shù)患者為體檢意外發(fā)現(xiàn)就診，部分患者可出現(xiàn)上腹疼痛，其他臨床表現(xiàn)包括黃疸、嘔吐、腹瀉、腹部包塊、體重下降等。SPT 可發(fā)生于胰腺的任何部位，多為單發(fā)病灶，其中兒童患者最多見的部位為胰頭部，而成人患者約80%位于胰體尾部。 輔助檢查: 因SPT 的臨床表現(xiàn)不典型，故診斷SPT 主要依靠相關(guān)輔助檢查，包括囊液腫瘤標(biāo)志物及生化分析、CT、磁共振成像(magnetic resonanceimaging，MRI)、超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺(endoscopicultrasound-guided fine needle aspiration，EUS-FNA)等。SPT 患者通常不會(huì)出現(xiàn)胰腺功能不全、肝功能異常、膽汁淤積、胰酶升高或內(nèi)分泌綜合征等，甲胎蛋白、癌胚抗原、糖類抗原19-9、糖類抗原125 等腫 瘤標(biāo)志物也很少出現(xiàn)異常。 1.CT 在CT平掃上表現(xiàn)為直徑≥3.0 cm的囊實(shí)性占位，實(shí)性部分為等密度或低密度，囊性部分為低密度，其中有一半可見明顯包膜，大部分腫瘤內(nèi)可見散在的鈣化或出血灶，位于胰體尾部的腫瘤可出現(xiàn)脾臟局部浸潤;動(dòng)脈期可見實(shí)性部分不均勻強(qiáng)化，腫瘤與正常胰腺實(shí)質(zhì)分界明顯，包膜可見強(qiáng)化，囊性部分散在出血灶;門靜脈期和延遲期見實(shí)性部分延遲強(qiáng)化. 2.MRI SPT腫瘤直徑≥3.0 cm、界限清楚、圓形或橢圓形、有完整的包膜、無膽管及胰管擴(kuò)張。其典型MRI征象為長T1 長T2 信號(hào)，T2WI 中腫瘤與正常胰腺組織分界清楚。與CT 相比，MRI 具有較強(qiáng)的軟組織分辨能力，腫瘤包膜在T1WI、T2WI 上均表現(xiàn)為低信號(hào)，在增強(qiáng)期可見不均質(zhì)強(qiáng)化 3.EUS-FNA 雖然超聲內(nèi)鏡對(duì)深部局部組織的分辨能力較強(qiáng)，但單憑超聲內(nèi)鏡并不能準(zhǔn)確判斷胰腺囊性病變類型及其惡性程度，其較CT、MRI 等輔助檢查的最大優(yōu)勢(shì)為可通過獲得腫瘤組織行相關(guān)組織病理學(xué)檢查，以提高術(shù)前診斷準(zhǔn)確率。術(shù)前通 過EUS-FNA 獲得腫瘤組織或囊液，行組織病理學(xué)檢查、囊液生化分析及腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)、基因檢測(cè)等，能大大提高SPT 的術(shù)前確診率. 治療 1.手術(shù)治療 目前，手術(shù)切除是SPT 的主要治療手段。SPT 患者手術(shù)切除后預(yù)后較好，5 年生存率可達(dá)95% ～ 100%，即使伴有遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，手術(shù)后仍可獲得較長的生存期。根據(jù)腫瘤位于胰腺的位置及是否合并其他器官轉(zhuǎn)移，手術(shù)方式可選擇腫瘤局部切除術(shù)、胰體尾切除術(shù)、胰體尾聯(lián)合脾臟切除術(shù)或胰十二指腸切除術(shù)等。 2．介入治療 由于胰腺手術(shù)圍術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)較高，故隨著人口老齡化現(xiàn)象日益加重，微創(chuàng)介入將可能成為老年患者的主要替代治療方法。超聲內(nèi)鏡對(duì)識(shí)別小的胰腺病變具有較高的敏感性，因此借助超聲內(nèi)鏡治療胰腺腫瘤具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。目前，超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下無水乙醇瘤內(nèi)注入常用于良性胰腺腫瘤的微創(chuàng)治療。 3．放療 惡性腫瘤的放療療效與放療劑量密切相關(guān)，由于胰腺為高纖維化組織，對(duì)放射線的敏感性為中低度，所以需要大劑量放療射線才能達(dá)到一定的治療效果，導(dǎo)致大部分患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)而無法耐受。 預(yù)后 在生物學(xué)行為方面，SPT 被定義為低度惡性腫瘤，如果出現(xiàn)胰周組織侵犯、周圍神經(jīng)或淋巴侵犯、遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移表明其惡性程度較高。大部分SPT患者預(yù)后較好，5 年生存率可達(dá)95%～ 100%。然而，作為一種惡性腫瘤，SPT 具有局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的潛力，其中肝臟是最常見的轉(zhuǎn)移器官。性別、發(fā)病年齡、腫瘤大小、位置、分化程度等與SPT 術(shù)后復(fù)發(fā)無明確關(guān)系，血管侵犯、胰周神經(jīng)侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和Ki67≥4%與SPT 復(fù)發(fā)有關(guān);其中，Ki67 被認(rèn)為是評(píng)估SPT惡性程度及預(yù)后的重要指標(biāo)，Ki67≥4%的患者術(shù)后兩年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)或死亡的可能性明顯大于其他患者，所以其對(duì)評(píng)估患者術(shù)后無瘤生存期及疾病相關(guān)存活率具有重要價(jià)值。

大家都“談癌色變”，而胰腺癌更是癌中之王，但不是所有長在胰腺上的腫瘤都是胰腺癌。比如非常有名的蘋果幫幫主史蒂夫·喬布斯，得的就是一種比較罕見的胰腺腫瘤－－胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）.1胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤≠胰腺癌胰腺癌是名符其實(shí)的癌中之王，5年的生存率為5％，晚期胰腺癌的中位生存時(shí)間僅有3-6個(gè)月。但胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的生存情況要樂觀的多，早期患者手術(shù)后的10年的生存率可達(dá)到100％，即使晚期的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的5年生存率也能達(dá)到25-40%。所以面對(duì)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤時(shí)，不要過于絕望。2胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤有什么特點(diǎn)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤起源于胰腺的內(nèi)分泌細(xì)胞，所以它會(huì)分泌一些激素，產(chǎn)生特殊的表現(xiàn)癥狀。比如有的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤會(huì)分泌大量的胰島素，表現(xiàn)為低血糖癥狀；有的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤會(huì)分泌大量的胰高血糖素，表現(xiàn)為高血糖、腹瀉等癥狀；有的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤會(huì)分泌大量的胃泌素，表現(xiàn)為腹痛、胃潰瘍等癥狀，臨床上將這些產(chǎn)生特殊激素的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤稱為有功能性的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。但臨床上大部分患者是沒有癥狀的，多數(shù)是在體檢時(shí)才發(fā)現(xiàn)胰腺上長了個(gè)腫瘤，這些不會(huì)產(chǎn)生功能的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤就稱為無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤約占70-80%。3.胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤怎么治療每種腫瘤都有其專業(yè)的臨床分期，不同的分期治療原則是不一樣的。通俗的講可以將胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤分為大家容易理解的早期和晚期。對(duì)于早期的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，手術(shù)是主要的治療手段，手術(shù)切除只要定期到醫(yī)院做檢查隨訪，以防復(fù)發(fā)。對(duì)于晚期的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，需要胰腺外科、胰腺內(nèi)科、介入治療科、放療科等多學(xué)科的綜合治療?？梢杂檬中g(shù)、介入處理局部病灶，同時(shí)用藥物控制全身的疾病，這些藥物包括生長抑素類似物、靶向藥物和化療等，這需要根據(jù)患者的病情和身體狀況決定治療方案。4.如何早期發(fā)現(xiàn)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤前面提到，一部分胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤會(huì)產(chǎn)生各種各樣的癥狀，這會(huì)促使患者在腫瘤早期就去醫(yī)院就診。但是，很大一部分胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤沒有癥狀，當(dāng)患者覺查到身體不舒服時(shí)腫瘤已經(jīng)長的非常大或已經(jīng)轉(zhuǎn)移到全身各處，失去最佳治療時(shí)機(jī)了。所以早期發(fā)現(xiàn)就要靠定期的體檢。定期體檢，可以發(fā)現(xiàn)很小的腫瘤，早期治療，才能提高生活質(zhì)量，延長壽命。希望大家對(duì)腫瘤有一定認(rèn)識(shí)，早發(fā)現(xiàn)，早治療。醫(yī)生和患者永遠(yuǎn)站在同一戰(zhàn)線，我們的共同敵人是疾病。

作為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病人，拿到病理科醫(yī)生發(fā)給你這張報(bào)告的時(shí)候，最重要要看三件事情，第一個(gè)就是病理科醫(yī)生對(duì)這個(gè)腫瘤分化程度的描述，它會(huì)告訴你分化好還是分化差，分化好的腫瘤相對(duì)預(yù)后好，分化差的腫瘤相對(duì)預(yù)后很差；第二個(gè)要看神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的幾個(gè)標(biāo)記物，包括CgA、Syn、NSE、CD56這幾個(gè)重要的標(biāo)記物，它是陽性還是陰性，因?yàn)檫@幾個(gè)重要的標(biāo)記物會(huì)幫我們確定神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷；第三個(gè)非常重要的就是看報(bào)告里面講的每十個(gè)高倍視野下面的腫瘤細(xì)胞的核分裂數(shù)和ki-67指數(shù)，因?yàn)檫@是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理分級(jí)最重要的指標(biāo)，分級(jí)越低腫瘤的預(yù)后越好，分級(jí)越高腫瘤惡性度越高，預(yù)后越差。

胰島素瘤指因胰島β細(xì)胞瘤或β細(xì)胞增生造成胰島素分泌過多，進(jìn)而引起低血糖癥；其胰島素分泌不受低血糖抑制。胰島素瘤常有典型的Whipple三聯(lián)征表現(xiàn)，即：低血糖癥狀、昏迷及精神神經(jīng)癥狀，空腹或勞動(dòng)后易發(fā)作。胰島素瘤患者病程長，進(jìn)展緩慢，初發(fā)時(shí)癥狀輕，時(shí)間短，每年1～2次，所以發(fā)病初很容易誤診，不少病人曾被誤診為自主神經(jīng)功能紊亂、癲癇、腦精神分裂癥等。胰島素瘤的定性診斷主要根據(jù)血糖及血漿胰島素濃度的測(cè)定來明確，定位診斷主要通過B超、增強(qiáng)腹部CT、增強(qiáng)腹部MRI等明確腫瘤的位置、大小。大部分胰島素瘤都是單發(fā)，少部分可多發(fā)。胰島素瘤亦分良惡性胰島素瘤，臨床上以良性胰島素瘤常見。此外，少部分胰島素瘤不能分泌胰島素，所以沒有典型的whipple三聯(lián)征，又被稱為“無功能性胰島素瘤”。一般來說，胰島素瘤的治療主要以外科治療為主，胰島細(xì)胞瘤剜除術(shù)、胰腺體尾部切除術(shù)、胰十二指腸切除術(shù)，但術(shù)后胰瘺等并發(fā)癥發(fā)生率較高，尤其是胰十二指腸切除術(shù)，創(chuàng)傷大，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和生存。近年來，以射頻消融為代表的局部消融治療理念在肝腫瘤等實(shí)質(zhì)臟器腫瘤綜合治療中被廣為接受，射頻消融可作為有選擇的早期腫瘤首選的治療方式。胰島素瘤多為良性、單發(fā)，體積較小，從理論上講，是射頻消融治療的良好適應(yīng)證。2009年，Limmer等首次報(bào)道了l側(cè)應(yīng)用射頻消融成功治療胰島素瘤的病例。目前，胰島素瘤局部消融治療的方法有三種：無水酒精注射、射頻消融和微波消融，但開展的例數(shù)都較少。與手術(shù)治療相比，局部消融治療有創(chuàng)傷少、可反復(fù)多次操作、胰瘺發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)。當(dāng)然，目前還沒有臨床依據(jù)表明局部消融治療胰島素瘤明顯優(yōu)于手術(shù)切除。隨著局部消融理念在外科團(tuán)隊(duì)的進(jìn)一步普及，局部消融治療在胰腺胰島素瘤的外科治療中必將發(fā)揮有越來越重要的地位。

作為一名專注于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治的內(nèi)科醫(yī)生，在臨床工作和各地講學(xué)過程中，被外科同道們問得最多的兩個(gè)問題就是：1.能否通過術(shù)前新輔助或者轉(zhuǎn)化治療為外科創(chuàng)造根治性手術(shù)切除條件？2.外科根治性手術(shù)后是否需要輔助治療？這兩個(gè)問題，是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療領(lǐng)域目前的熱點(diǎn)問題，然而存在不少爭(zhēng)議和空白。2018年10月12日，筆者受南京國際胰腺峰會(huì)大會(huì)主席苗毅教授的邀請(qǐng)，在會(huì)議上做題為“胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤術(shù)前（新輔助/轉(zhuǎn)化）及術(shù)后輔助治療—現(xiàn)狀與未來”專題報(bào)告，報(bào)告結(jié)束后再應(yīng)中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)的邀約將本次報(bào)告整理成文，希望對(duì)國內(nèi)關(guān)注神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治的同道們帶來一些參考和啟發(fā)。此次再對(duì)2018年的文章根據(jù)2019年、2020年相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行部分更新。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤概述胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是起源于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的一類復(fù)雜的異質(zhì)性腫瘤。根據(jù)腫瘤是否分泌激素并引起激素相關(guān)臨床綜合征，可分為功能性（包括胰島素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、生長抑素瘤、血管活性腸肽瘤等）和非功能性腫瘤。大部分胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤為散發(fā)，也有極少部分為遺傳綜合征相關(guān)。在病理上根據(jù)WHO2019年最新分類分級(jí)，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為分化好的G1、G2和G3級(jí)神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）和分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）；腫瘤分期采用ENETS 2006或者AJCC第八版分期系統(tǒng)。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤約50%診斷時(shí)已經(jīng)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，根據(jù)轉(zhuǎn)移病灶的分布肝轉(zhuǎn)移可以分為3型，I型為肝內(nèi)單發(fā)轉(zhuǎn)移灶；II型為孤立大轉(zhuǎn)移灶并周圍子灶；III型為全肝彌漫廣泛轉(zhuǎn)移。治療上，對(duì)于局限期腫瘤首選外科手術(shù)根治性切除。進(jìn)展期腫瘤，部分可選擇姑息性減瘤手術(shù)（特別對(duì)于功能性腫瘤）；對(duì)于只有肝臟轉(zhuǎn)移的病人，可選擇針對(duì)肝臟轉(zhuǎn)移灶的各種局部治療，甚至肝移植。轉(zhuǎn)移性腫瘤的全身系統(tǒng)治療包括藥物治療（生物、靶向和化療）以及肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療（Peptide Radio Receptor Therapy,PRRT）。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤術(shù)前治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的術(shù)前治療包括抗分泌和抗增殖治療。抗分泌治療是術(shù)前通過藥物（主要為生長抑素類似物和各種特異性激素阻斷劑）對(duì)功能性腫瘤激素異常分泌的控制，為外科的圍手術(shù)期安全創(chuàng)造條件。術(shù)前抗增殖治療則包括新輔助治療和轉(zhuǎn)化治療。新輔助治療是針對(duì)局部進(jìn)展的腫瘤，術(shù)前判斷可能獲得R0切除，通過治療提高切除率，降低手術(shù)損傷風(fēng)險(xiǎn)。轉(zhuǎn)化治療則是將局部進(jìn)展，臨床判斷不可切除或者臨界可切除的腫瘤通過治療縮瘤后，轉(zhuǎn)化為可切除腫瘤。本部分重點(diǎn)討論術(shù)前新輔助/轉(zhuǎn)化治療。術(shù)前新輔助/轉(zhuǎn)化治療需要考慮兩個(gè)問題：1.綜合評(píng)估腫瘤的分級(jí)、分期、功能狀態(tài)及轉(zhuǎn)移類型，確定哪些腫瘤有必要做術(shù)前新輔助/轉(zhuǎn)化治療。G1-G3 NET/NEC，III期或者G1-G3 NET合并Type-I和Type-II肝轉(zhuǎn)移（特別是功能性腫瘤）可能是臨床需要考慮新輔助/轉(zhuǎn)化治療的類型。2.哪類全身系統(tǒng)治療可能達(dá)到外科手術(shù)所希望的新輔助/轉(zhuǎn)化治療后降期、或者變不可切除/潛在可切除為可切除的目的？需要重點(diǎn)關(guān)注的是各種全身系統(tǒng)治療手段的客觀有效率（ORR）（CR+PR）（RECIST標(biāo)準(zhǔn)）。目前國內(nèi)外指南推薦用于晚期局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的pNENs的抗腫瘤生長藥物包括用于G1和G2級(jí)NET生長抑素類似物（SSAs）、靶向藥物依維莫司或舒尼替尼、化療藥物鏈脲霉素±多柔比星/5-FU或替莫唑胺±卡培他濱。PRRT也是治療手段之一。用于G3級(jí)NET（高增殖活性NET）的方案主要為替莫唑胺+卡培他濱。NEC則使用經(jīng)典的以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案例如EP方案（依托泊苷+順鉑）。在這些治療手段里，生長抑素類似物（SSAs）的ORR在2%左右；依維莫司的ORR在5%左右；舒尼替尼ORR為9.3%，目前正在研發(fā)以及臨床已經(jīng)使用的抗血管生成作用的TKI類藥物（舒尼替尼為代表）治療pNET總體客觀有效率在10%-20%之間；非TKI類藥物（貝伐單抗為代表）聯(lián)合長效奧曲肽或依維莫司則分別獲得了12%和31%的ORR。有報(bào)道表明CT灌注可能作為預(yù)測(cè)抗血管生成藥物療效并選擇可能獲益患者的功能影像標(biāo)記物，如果通過影像篩選，這類藥物對(duì)特定患者群的ORR可能會(huì)更高。鏈脲霉素為基礎(chǔ)的化療方案ORR在15~70%不等（但國內(nèi)目前鏈脲霉素?zé)o藥）；最新的前瞻性研究報(bào)道對(duì)于G1/G2 pNET替莫唑胺單藥的ORR為27.8%，替莫唑胺+卡培他濱的ORR為33.3%。G3級(jí)pNET使用替莫唑胺+卡培他濱的ORR有最新回顧性研究報(bào)道可以達(dá)到40%。以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案對(duì)NEC的ORR也在30%左右。PRRT在最近一個(gè)歐洲大樣本回顧性研究報(bào)道里對(duì)pNET治療的ORR達(dá)到55%左右。綜上所述，作為對(duì)pNENs術(shù)前新輔助/轉(zhuǎn)化治療的嘗試，G1/G2級(jí)NET可考慮使用替莫唑胺+卡培他濱、抗血管生成TKI類靶向藥物（舒尼替尼）、依維莫司+貝伐單抗以及PRRT。G3級(jí)NET可考慮使用替莫唑胺+卡培他濱,NEC可以使用EP方案。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤術(shù)后輔助治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤術(shù)后輔助治療同樣需要考慮兩個(gè)問題。第一，哪些患者需要輔助治療？這就涉及到對(duì)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤術(shù)后高危復(fù)發(fā)因素的探討。第二，用什么手段進(jìn)行輔助治療？目前歐美以及中國指南共識(shí)均不推薦對(duì)根治術(shù)后的G1/G2 pNET進(jìn)行輔助治療；對(duì)于NEC，ENETS指南推薦根治術(shù)后予輔助化療±放療，推薦輔助化療方案可用EP或者IP方案。然而，在NEC之外，G1/G2/G3 pNET里依然存在部分有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者。pNET術(shù)后高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素文獻(xiàn)報(bào)道的包括有切緣陽性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、神經(jīng)脈管侵犯、高Ki-67指數(shù)、以及ENETS分期III-IV期等。最近兩年有研究用上述這些復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素構(gòu)建胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型。國外一個(gè)荷蘭研究小組先是根據(jù)腫瘤分級(jí)、淋巴結(jié)陽性以及神經(jīng)侵犯與否，給予不同的分值，最后形成一個(gè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，用以預(yù)測(cè)G1/G2 pNET根治術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)的概率；接著又進(jìn)一步證實(shí)在G1/G2 pNET根治術(shù)后，最能影響腫瘤復(fù)發(fā)的因素是Ki-67指數(shù)，Ki-67指數(shù)在6-20%之間的患者近半數(shù)在術(shù)后16個(gè)月左右復(fù)發(fā)。國內(nèi)復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科團(tuán)隊(duì)則利用腫瘤的T分期、N分期、Ki-67指數(shù)以及是否為胰島素瘤構(gòu)建了另一個(gè)pNET術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的分層預(yù)測(cè)模型，在這個(gè)模型里，Ki-67指數(shù)>20%作為獨(dú)立影響因素,界定出了一組極高危復(fù)發(fā)患者,其中位DFS時(shí)間僅有十個(gè)月。這一研究結(jié)果與荷蘭研究團(tuán)隊(duì)的結(jié)果不謀而合，證明Ki-67指數(shù)是預(yù)測(cè)pNET術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最重要的因素。具有高?；蛘邩O高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，可能就是需要進(jìn)行前瞻性臨床研究，進(jìn)行輔助治療的人群。但是要特別注意的問題是：存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)不等于有有效的輔助治療手段，能夠預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的各項(xiàng)因素也并不見得能夠預(yù)測(cè)輔助治療的有效性。因此要討論的第二個(gè)問題就是對(duì)這些高危復(fù)發(fā)患者，用什么手段進(jìn)行輔助治療？藥物（SSAs、靶向藥物、化療藥物）還是PRRT？靶向藥物作為輔助治療在其他腫瘤已經(jīng)有成功的先例，例如伊馬替尼用于有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的胃腸間質(zhì)瘤的輔助治療；舒尼替尼用于有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的腎透明細(xì)胞癌的輔助治療。PRRT作為GEP-NET肝轉(zhuǎn)移術(shù)后輔助治療的研究（III期）也已經(jīng)在歐洲開展。因此，對(duì)于pNET術(shù)后輔助治療，通過大樣本回顧性研究尋找最可能從輔助治療中獲益的高危復(fù)發(fā)患者，在此基礎(chǔ)上根據(jù)腫瘤的異質(zhì)性細(xì)分受試患者進(jìn)行輔助治療的前瞻性臨床研究，是目前國內(nèi)外正在進(jìn)行的方向。

這是我第一例通過超聲內(nèi)鏡治療的胰島細(xì)胞瘤患者，王奶奶。患者一直有低血糖的毛病，2年前突然加重，甚至到了糖不離口的地步，2個(gè)小時(shí)不補(bǔ)充糖分就會(huì)心慌冷汗，嚴(yán)重時(shí)甚至出現(xiàn)黑朦以及肢體無力而摔倒，最后送到了我們武漢協(xié)和醫(yī)院。根據(jù)患者的癥狀我院內(nèi)分泌科醫(yī)生很容易判斷患者的低血糖是由可能存在的胰島細(xì)胞瘤所造成。胰島細(xì)胞瘤是一種可以分泌胰島素的腫瘤，絕大部分（90%以上）為良性，但是由于其分泌的胰島素具有顯著降低血糖的作用，因此患者往往臨床癥狀嚴(yán)重，甚至可能因低血糖出現(xiàn)昏迷或者死亡。根據(jù)CT檢查提示王奶奶在胰頭處的確有一個(gè)1cm大小不到的腫瘤。根據(jù)胰島細(xì)胞瘤的治療常規(guī)準(zhǔn)備動(dòng)員患者進(jìn)行腫瘤的手術(shù)切除。但是和外科醫(yī)生的一番交談，王奶奶和家屬泛起了嘀咕：手術(shù)需要切除范圍包括胰腺、膽管和十二指腸，創(chuàng)傷大，費(fèi)用也比較高昂。因?yàn)橐粋€(gè)不到1cm的良性腫瘤做這么大的手術(shù)，而且患者已經(jīng)70多的高齡，的確有些難以接受。那么有沒有其他治療方法呢？患者通過熟人介紹找到了我，因?yàn)槲覀冏鲞^一些囊腫的酒精消融治療，原理上胰島細(xì)胞瘤的腫瘤細(xì)胞也可被酒精殺死，患者及家屬都愿意進(jìn)行內(nèi)鏡下治療的嘗試。手術(shù)非常簡(jiǎn)單，通過超聲內(nèi)鏡的引導(dǎo)，我將一根針插入腫瘤，通過這根針注射了不到1ml酒精即完成了整個(gè)消融治療。治療完成后患者驚訝的發(fā)現(xiàn)，不需要吃糖了。連續(xù)48小時(shí)監(jiān)測(cè)血糖，均穩(wěn)定在5-6mmol/L，患者術(shù)后48小時(shí)即出院了。直到2年后的今天，患者一直未再出現(xiàn)低血糖癥狀。其實(shí)，超聲內(nèi)鏡介導(dǎo)的胰島細(xì)胞瘤酒精消融治療已有20年的歷史，在國內(nèi)進(jìn)行相應(yīng)開展也就近5年的時(shí)間，目前國內(nèi)的多家醫(yī)院治療結(jié)果顯示該方法治療效果好（有效率超過90%），復(fù)發(fā)率低（近5年隨訪未見腫瘤復(fù)發(fā)的情況），費(fèi)用低廉（通常不到傳統(tǒng)手術(shù)的1/5），患者恢復(fù)快（手術(shù)創(chuàng)傷通常1-2天即可恢復(fù)），渴望成為胰島細(xì)胞瘤的首選治療方法。本文系丁震醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。

馮二妹今年42歲，一般這個(gè)年齡的女性可能兒女都到了上初中了，但是這卻是馮二妹心頭的一個(gè)遺憾，馮二妹結(jié)婚后一直沒敢生育，原來她們家族有一種奇怪的病，主要表現(xiàn)是四肢乏力，關(guān)節(jié)痛和反復(fù)的腎結(jié)石。馮二妹共有3姐妹，其中馮小妹定居香港，因?yàn)榘l(fā)了這種“家族病”，上個(gè)月已經(jīng)在香港做了手術(shù)，馮大姐10年前就發(fā)現(xiàn)了這種“家族病”，在當(dāng)?shù)啬翅t(yī)院做了手術(shù)，遺憾的是手術(shù)不是太徹底，手術(shù)后又復(fù)發(fā)了。所以馮二妹發(fā)現(xiàn)自己患了這種“家族病”后，一直憂心忡忡，一怕手術(shù)不徹底，像馮大姐一樣復(fù)發(fā)，二怕以后如果生育，又把這種“家族病”傳給下一代。馮家全家因?yàn)檫@件事傷透了腦筋，四處打聽，四處求醫(yī)。卻發(fā)現(xiàn)她們患的這種“家族病”是一種罕見疾病，很多醫(yī)院都沒有診治的經(jīng)驗(yàn)。馮二妹的丈夫通過一些渠道了解到北京大學(xué)深圳醫(yī)院甲狀腺外科對(duì)這種疾病有一些診治經(jīng)驗(yàn)，就迫不及待地找到了我，通過交談發(fā)現(xiàn)馮二妹的丈夫?qū)@種“家族病”的了解程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了一般的患者家屬，儼然是半個(gè)專家了。原來馮家的這種“家族病”學(xué)名叫家族性多發(fā)內(nèi)分泌腺瘤1型（簡(jiǎn)稱MEN1），發(fā)病率約1/3-5萬，病因是特定的基因突變導(dǎo)致身體組織器官內(nèi)缺乏一種叫menin的蛋白，而menin蛋白正好是抑制腫瘤生長的蛋白，而且主要分布在人體甲狀旁腺、腦垂體、胰腺和腎上腺等內(nèi)分泌器官，所以這種疾病一般都是甲狀旁腺、腦垂體、胰腺和腎上腺先后或同時(shí)組團(tuán)發(fā)病，其中最常見的一般是甲狀旁腺腫瘤引起甲狀旁腺功能亢進(jìn)，而且是4個(gè)甲狀旁腺同時(shí)發(fā)病，如果手術(shù)只切除1個(gè)，則容易復(fù)發(fā)。兩姐妹住院后，先做了一般手術(shù)前檢查和全身內(nèi)分泌器官的篩查，特別請(qǐng)了我們甲狀旁腺協(xié)作小組的超聲和核醫(yī)學(xué)專家?guī)椭鷥山忝脵z查，發(fā)現(xiàn)她們病情的復(fù)雜程度超乎想象。兩姐妹都有甲狀旁腺功能亢進(jìn)的典型表現(xiàn)。馮大姐10年前做過一次甲狀旁腺手術(shù)，但是只切除1個(gè)甲狀旁腺，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)還有2個(gè)甲狀旁腺腫大，還有1個(gè)不得而知，由于上次手術(shù)導(dǎo)致的瘢痕粘連，估計(jì)本次手術(shù)尋找十分困難。除了甲狀旁腺病變，胰腺和腎上腺也發(fā)現(xiàn)了腫瘤。馮二妹這次倒是4個(gè)腫大的甲狀旁腺都發(fā)現(xiàn)了，但是長期不明原因低鉀，影響手術(shù)，除了甲狀旁腺病變，馮二妹胰腺和腎上腺也發(fā)現(xiàn)了腫瘤?，F(xiàn)在姐妹倆都具有家族性多發(fā)內(nèi)分泌腺瘤1型的典型表現(xiàn)：三姐妹都發(fā)病，甲狀旁腺、胰腺和腎上腺都有問題。馮大姐全身情況好一點(diǎn)，但是甲狀旁腺由于是二次手術(shù)，非常困難。馮二妹4個(gè)病變甲狀旁腺定位準(zhǔn)確，但是長期低鉀，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)很大。而且兩姐妹胰腺和腎上腺都有問題，要不要處理和先處理誰都是擺在我們醫(yī)生面前的現(xiàn)實(shí)問題。甲狀旁腺疾病診治為我科的技術(shù)特色，以前我們也治療過類似疾病。但是多個(gè)器官都典型發(fā)病，家族性表現(xiàn)明顯，加上二次手術(shù)和低鉀等影響手術(shù)的因素的情況還是首次遇見。為此甲狀腺外科韋偉主任邀請(qǐng)了內(nèi)分泌科、泌尿外科、腦外科、肝膽胰外科和麻醉科專家為兩姐妹做了一次多學(xué)科協(xié)助會(huì)診。會(huì)診意見如下：1、兩姐妹胰腺和腎上腺的腫瘤暫時(shí)沒有功能，先不處理；2、甲狀旁腺疾病臨床表現(xiàn)典型，先處理。3、馮大姐全身情況較好，但是手術(shù)困難，手術(shù)中可以利用r-探測(cè)儀定位病變甲狀旁腺，利用喉返神經(jīng)監(jiān)測(cè)技術(shù)減少喉返神經(jīng)損傷。4、馮二妹先糾正低鉀，然后再做手術(shù)。經(jīng)過半個(gè)月的術(shù)前準(zhǔn)備，馮二妹低鉀終于糾正了，于是做了手術(shù)，切除了所有病變的甲狀旁腺，結(jié)果還有意外收獲，術(shù)中居然發(fā)現(xiàn)5個(gè)腫大的甲狀旁腺，這種情況也是比較罕見的（10%的人有5個(gè)甲狀旁腺）。馮大姐也做了手術(shù)，手術(shù)中果然發(fā)現(xiàn)疤痕明顯，非常困難，通過喉返神經(jīng)監(jiān)測(cè)技術(shù)保護(hù)了喉返神經(jīng)，不至于手術(shù)后聲音嘶啞。姐妹倆手術(shù)后都恢復(fù)得非常順利，看著馮家人臉上久違的笑容，我們醫(yī)務(wù)人員也非常高興，但是故事還沒有完，馮大姐有2個(gè)兒子，按照家族性多發(fā)內(nèi)分泌腺瘤1型的發(fā)病規(guī)律，他們發(fā)病的機(jī)率也非常大，于是就請(qǐng)馮家姐妹和馮大姐的2個(gè)兒子抽血做了相關(guān)的基因檢查。如果2個(gè)兒子帶有發(fā)病基因，那也要注意每年復(fù)查?，F(xiàn)在姐妹倆都順利住院，叮囑她們定期復(fù)查。通過一組家族性多發(fā)內(nèi)分泌腺瘤1型的成功治療，標(biāo)志著我院甲狀旁腺診治水平和相關(guān)學(xué)科的協(xié)作水平又提升了一個(gè)新臺(tái)階。本文系李朋醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。

胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrineneoplasm，NEN）的診治近年來受到廣泛關(guān)注。在WHO（2010）消化系統(tǒng)腫瘤分類中，將其分為高分化的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrinetumor，NET）和低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrinecarcinoma，NEC）兩大類。其起源于胃腸道的胺前體攝取與脫羧酶細(xì)胞。胃腸道是NEN最常見的發(fā)病部位。該腫瘤可以分泌多種肽段和激素從而引起相應(yīng)的臨床綜合征。其生物學(xué)特性、惡性程度、病理學(xué)特征及預(yù)后差異很大，多數(shù)患者缺乏典型臨床表現(xiàn)，國內(nèi)外學(xué)者對(duì)本病的治療和預(yù)后尚缺乏統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。1臨床病理特點(diǎn)1.1發(fā)病部位消化系統(tǒng)的NEN可以分為胃腸道的NEN和胰腺的NEN。傳統(tǒng)上認(rèn)為胃腸道的NEN最常發(fā)生在闌尾，但胃和結(jié)腸的發(fā)病率有上升趨勢(shì)。發(fā)病部位與種族性別均有關(guān)系。歐美地區(qū)以空回腸、肺和直腸多發(fā)，亞太地區(qū)以直腸、肺、胰腺及胃多發(fā)。王滄海等統(tǒng)計(jì)了73例NEN的發(fā)病情況，直腸占31.5%，然后依次為胃（21.9%）、賁門（13.7%）、食管（10.96%）和結(jié)腸（9.6%），闌尾、小腸、肝臟、膽囊和胰腺亦有偶發(fā)。1.2臨床表現(xiàn)胃腸道NEN的臨床表現(xiàn)多種多樣，可以分為功能性表現(xiàn)和無功能性表現(xiàn)。有功能的NEN的臨床表現(xiàn)多與原發(fā)部位分泌的肽類物質(zhì)及激素有關(guān)，表現(xiàn)為相應(yīng)的綜合征。如腫瘤分泌過量的5一羥色胺表現(xiàn)為類癌綜合征；胃泌素瘤分泌過量的胃泌素表現(xiàn)為卓-艾（Zollinger-Ellison）綜合征；血管活性腸肽瘤主要分泌血管活性腸肽，其典型表現(xiàn)為弗-莫（Vetoer-Morrison）綜合征，即胰性霍亂綜合征。但是大多數(shù)的胃腸道NEN為無功能性的，無上述特異性的臨床表現(xiàn)，因此早期常難以發(fā)現(xiàn)，平均的診斷時(shí)間為5～7年，這使轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加。其臨床表現(xiàn)多為腫瘤引起的局部癥狀，如腹部包塊、吞咽困難、胃腸道出血、腸梗阻等，肝臟轉(zhuǎn)移后還可引起黃疸、食欲缺乏等。孤立性的胃NEN多數(shù)體積較大，大部分有轉(zhuǎn)移；小腸和闌尾的NEN則較小，多局限在闌尾，常因附近臟器手術(shù)或急性闌尾炎手術(shù)而被發(fā)現(xiàn)；結(jié)腸的NEN多生長較快，預(yù)后最差，容易肝臟轉(zhuǎn)移；而直腸NEN多在結(jié)腸鏡檢查時(shí)被發(fā)現(xiàn)，體積小，局限且沒有內(nèi)分泌功能，很少發(fā)生轉(zhuǎn)移，這可能與早期發(fā)現(xiàn)有關(guān)。1.3病理分類及分級(jí)2010年最新的WHO分類系統(tǒng)采納了這一分級(jí)分類系統(tǒng)，將胃腸道NEN分為NET和神經(jīng)內(nèi)分泌癌。NET：即高分化低級(jí)別的NEN，根據(jù)組織學(xué)和增殖活性屬于1級(jí)（G1）和2級(jí)（G2）。神經(jīng)內(nèi)分泌癌：是低分化高度惡性腫瘤，其分級(jí)屬于3級(jí)（G3）。目前我國的胃腸道NEN病理診斷共識(shí)也推薦這一分類。2分子生物學(xué)標(biāo)志大部分的NEN細(xì)胞都具有起源細(xì)胞分泌一些肽類或是胺類物質(zhì)的功能，這些物質(zhì)可用于腫瘤診斷及治療效果的監(jiān)測(cè)。嗜鉻黏多肽A在所有類型的NEN中均有表達(dá)，敏感性較高，可作為診斷、評(píng)價(jià)治療和檢測(cè)復(fù)發(fā)的指標(biāo)。突觸素和神經(jīng)元特異性烯醇化酶多存在于胞質(zhì)之中，在大多數(shù)NEN中都有表達(dá)。對(duì)于有功能的NEN可以檢測(cè)與其相應(yīng)的肽類或胺類物質(zhì)，比如胃泌素瘤的空腹血漿胃泌素濃度升高；血管活性腸肽瘤常伴有血漿血管活性腸肽水平升高；胰高血糖素瘤患者血漿胰高血糖素的水平升高。3治療和預(yù)后3.1手術(shù)治療無論是有功能的還是無功能的NEN，無論有無發(fā)生轉(zhuǎn)移，手術(shù)是唯一能達(dá)到治愈目的的手段。但是，只有＜30%的NEN可以接受根治性手術(shù)。對(duì)于已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤，雖無法進(jìn)行根治性手術(shù)，但也應(yīng)手術(shù)切除原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶，并清掃淋巴結(jié)，以降低瘤負(fù)荷，減輕腫瘤引起的局部癥狀及激素引起的相關(guān)臨床癥狀，提高患者的生存質(zhì)量。3.2放射治療外放射治療對(duì)于NEN的治療意義不大，僅適用于不能手術(shù)治療的腦轉(zhuǎn)移患者或控制骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛。由于NEN多有生長抑素受體的高表達(dá)，因此應(yīng)用放射性核素標(biāo)記的生長抑素類似物如奧曲肽等作為NEN的靶向治療也得到了一定程度的應(yīng)用。目前應(yīng)用較多的這類藥物包括111In-奧曲肽、90Y-奧曲肽、90Y-蘭瑞肽、177Lu-奧曲肽等。其中177Lu-奧曲肽的效果最好，與生長抑素受體的親和力高，肝腎不良反應(yīng)小。一項(xiàng)研究表明，有46%的胃腸道NEN的患者在應(yīng)用177Lu-奧曲肽治療后3個(gè)月內(nèi)起效，生存率明顯提高。3.3化學(xué)治療在NEN的化學(xué)治療中，常用的藥物主要有阿霉素、氟尿嘧啶、鏈脲霉素、達(dá)卡巴嗪、順鉑、紫杉醇等。由于化療效果取決于分裂期細(xì)胞的數(shù)量，因此對(duì)于增殖能力低的胃腸道NEN的治療尚存在爭(zhēng)議，效果非常有限；只有在惡性程度高，細(xì)胞增殖指數(shù)較高（通常＞10%）的胃腸道NEN中，才推薦為一線治療。但對(duì)于胰腺的NEN來說，化療是首選的治療方法，其中以鏈脲霉素為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，應(yīng)用最廣泛，效果最好。3.4生物治療生物治療劑主要包括干擾素和生長抑素類似物。干擾素最早在20世紀(jì)80年代就被應(yīng)用于NEN治療。其在增殖能力低的胃腸道NEN中被證實(shí)有效，特別是在增殖指數(shù)＜2%時(shí)，當(dāng)增殖指數(shù)＞100%時(shí)不推薦使用。干擾素的不良反應(yīng)包括發(fā)熱、疲乏、食欲缺乏、消瘦、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減低等，可以依據(jù)個(gè)體情況逐漸調(diào)整用量，以減少干擾素的不良反應(yīng)。生長抑素類似物通過與NEN細(xì)胞表面相應(yīng)的生長抑素受體結(jié)合抑制腫瘤細(xì)胞增殖和激素的釋放，從而減輕激素引起的臨床癥狀。其對(duì)有功能的受體陽性的胃腸道NEN療效好，對(duì)無功能的NEN尚有爭(zhēng)議。目前應(yīng)用于臨床的生長抑素類似物有奧曲肽、蘭瑞肽以及其長效劑型奧曲肽微球、蘭瑞肽緩釋劑。SOM230為新型生長抑素類似物，其在NEN中的臨床治療價(jià)值尚在進(jìn)一步研究。與干擾素相比，生長抑素類似物的臨床療效與之相當(dāng)，但不良反應(yīng)小，兩者聯(lián)合應(yīng)用，可提高治療效果，減少不良反應(yīng)。另外，隨著分子生物學(xué)的進(jìn)展，一些新的分子靶向藥物展現(xiàn)了良好的應(yīng)用前景。如蛋白激酶雷帕霉素靶蛋白的抑制劑Temsirolimus和Everolimus；與血管內(nèi)皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）相關(guān)的抑制劑Bevacizumab（VEGF單克隆抗體）、Sunitinib、Sorafenib、Vatalanib（VEGF受體抑制劑）。3.5內(nèi)鏡和介入治療內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，使其胃腸道NEN診治中的地位和作用明顯提高。超聲胃鏡可以用于判斷腫瘤的大小及浸潤程度，對(duì)胰頭部的腫瘤診斷具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。對(duì)于早期高分化的無明顯轉(zhuǎn)移的NEN，可以根據(jù)情況分別給予內(nèi)鏡下息肉電切術(shù)、黏膜剝離術(shù)或黏膜切除術(shù)。胃腸道NEN主要轉(zhuǎn)移到肝臟，但肝臟轉(zhuǎn)移灶僅有少部分可手術(shù)切除，因此局部的介入治療非常重要，包括肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)，射頻消融治療術(shù)及無水乙醇注射等。4小結(jié)胃腸道的NEN起病隱匿，近年來發(fā)病率上升，而受到越來越多的關(guān)注。胃腸道NEN的病理組織學(xué)分化及臨床表現(xiàn)差異較大，需進(jìn)一步規(guī)范病理分級(jí)，以便更有效地指導(dǎo)臨床治療，尋找新的特異性生物學(xué)指標(biāo)及影像學(xué)檢查方法，不斷提高診斷率。因此研究更加可靠的血清學(xué)指標(biāo)，更準(zhǔn)確的腫瘤定位方法以及建立用于預(yù)后分析的病理學(xué)分類和分級(jí)系統(tǒng)對(duì)提高胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌的遠(yuǎn)期療效具有重要意義。

腹腔鏡胰體尾切除術(shù)是目前報(bào)道最多、最為普及、最為成熟的一類腹腔鏡胰腺手術(shù)?？梢苑譃楸Ｆ⒑吐?lián)合脾臟切除兩類術(shù)式。通常觀點(diǎn)：胰腺惡性腫瘤，為達(dá)到手術(shù)根治效果，往往聯(lián)合脾臟切除；胰腺良性腫瘤，如果可以保留脾動(dòng)靜脈或僅保留胃短血管脾臟沒有梗死，可以保留脾臟。1 腹腔鏡胰體尾切除術(shù)適應(yīng)證：1)胰體尾部各種良性腫瘤，如胰腺內(nèi)分泌腫瘤、漿液性囊腺瘤等； 2)胰體尾部各種交界性腫瘤，如交界性黏液性囊腺瘤、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤等； 3)胰體尾部各種惡性腫瘤，且術(shù)前評(píng)估與周圍組織粘連較輕無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，如胰腺癌等； 4)胰腺損傷、慢性胰腺炎； 5) 胰腺炎合并假性囊腫。2.腹腔鏡胰體尾切除術(shù)的禁忌證主要有：1)胰腺惡性腫瘤，考慮與周圍組織粘連較重分離困難，術(shù)中可能損傷周圍臟器或重要血管；2) 急性胰腺炎發(fā)作期； 3) 術(shù)前考慮腹腔主要血管侵犯或惡性腫瘤鄰近器官轉(zhuǎn)移； 4)既往上腹部手術(shù)史； 5)心肺等重要臟器功能障礙，不能耐受手術(shù)治療。近年來，腹腔鏡胰體尾切除術(shù)逐步推廣，大宗病例報(bào)道及與開腹胰體尾切除手術(shù)對(duì)照研究均顯示：手術(shù)時(shí)間、出血量、死亡率、住院時(shí)間的方面腹腔鏡手術(shù)均優(yōu)于開腹手術(shù)，而并發(fā)癥發(fā)生率如胰漏、出血等與開腹手術(shù)相似。我們的經(jīng)驗(yàn)提示：術(shù)中輕柔操作、預(yù)先控制脾動(dòng)靜脈、精細(xì)縫合、充分引流，可以提高手術(shù)成功率，減少出血、中轉(zhuǎn)開腹率，減少術(shù)后胰漏發(fā)生，使得患者得以早日出院。北京醫(yī)院普通外科劉燕南主任醫(yī)師、副教授北京醫(yī)院門診時(shí)間：周二上午、周五上午

胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤內(nèi)科診治若干建議胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastro-entero-pancreaticneuroendocrineturnor，GEP-NET）是一組起源于神經(jīng)外胚層，含神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒的腫瘤。臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可無癥狀帶瘤多年，可有消化道梗阻癥狀，或表現(xiàn)為腹痛、惡心和貧血等非特異性癥狀，對(duì)于典型的分泌型腫瘤，常表現(xiàn)為各種臨床綜合征。大多數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrinetumor，NET）患者因缺乏特異性癥狀而延誤診斷（平均延遲3~10年），增加了腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。臨床醫(yī)師應(yīng)警惕NET的相關(guān)臨床表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)線索、及時(shí)進(jìn)行定性及定位診斷。1.GEP-NET臨床表現(xiàn)1.1GEP-NET的主要癥狀與臨床特征GEP-NET分為無功能性和有功能性腫瘤，大多數(shù)GEP-NET為無功能性腫瘤，臨床可無癥狀多年，或表現(xiàn)為腫塊所致壓迫癥狀及腫瘤轉(zhuǎn)移征象，尤其以肝轉(zhuǎn)移多見，功能性GEP-NET尤其是胰腺的NET，臨床可呈現(xiàn)特異性的綜合征[3-4]。GEP-NET主要癥狀及臨床特征見表1。1.2不同GEP-NET有不同的臨床表現(xiàn)，有下列情況臨床應(yīng)高度懷疑GEP-NET[5]1、促胃液素瘤（胃泌素瘤，gastrinorna）：促胃液素瘤是來源于胰腺α1細(xì)胞的腫瘤，是較為常見的GEP-NET，高胃酸分泌狀態(tài)是其首要臨床表現(xiàn)?？杀憩F(xiàn)為：1.消化性潰瘍伴腹瀉；2.頑固、多發(fā)、非典型部位的消化性潰瘍，易復(fù)發(fā)；3.胃大部切除術(shù)后迅速復(fù)發(fā)的消化性潰瘍；4.消化性潰瘍常規(guī)藥物治療效果不佳；5.有異常粗大的胃黏膜皺襞、粗大的十二指腸和空腸皺襞；6.消化性潰瘍伴其他內(nèi)分泌瘤的臨床表現(xiàn)；7.慢性腹瀉，抑酸治療有效；8.肝轉(zhuǎn)移瘤伴消化性潰瘍，無消化系原發(fā)性惡性腫瘤；9.有胃泌素2、分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（曾稱類癌，carcinoid）：是一組起源于胃腸道和其他器官嗜銀細(xì)胞的新生物。主要表現(xiàn)為：1.腹部包塊、長期體質(zhì)量減輕、有腹瀉病史；2.不能解釋的間歇性腹瀉、面部毛細(xì)血管擴(kuò)張、陣發(fā)性潮紅或氣喘等類癌綜合征表現(xiàn)；3.慢性低位不全腸梗阻伴便血，病程雖長，但一般情況尚可；4.小腸類癌患者大多有腹痛、小腸梗阻和腫瘤轉(zhuǎn)移的表現(xiàn)，發(fā)生率約占類癌總數(shù)的7%~28%[8]。3、胰島素瘤（insulinoma）：為胰島β細(xì)胞瘤或β細(xì)胞增生造成胰島素分泌過多，進(jìn)而引起低血糖癥的內(nèi)分泌腫瘤，其胰島素分泌不受低血糖抑制。清晨反復(fù)發(fā)生自發(fā)性低血糖，或低血糖發(fā)作于進(jìn)餐延誤、運(yùn)動(dòng)、勞累、發(fā)熱等情況下；伴有昏迷或精神神經(jīng)癥狀；給予葡萄糖后癥狀立即可緩解，即典型的Whipple三聯(lián)征表現(xiàn)[9]。4、胰高血糖素瘤（glucagonorna）：為胰島α細(xì)胞瘤，可分泌過量的胰高血糖素。表現(xiàn)為無家族史的糖尿病或糖耐量異常、壞死性游走性紅斑，伴口舌炎等臨床三聯(lián)征者需考慮胰高血糖素瘤。皮膚病變可發(fā)生在該腫瘤診斷前數(shù)年（最長報(bào)道為18年），表現(xiàn)為區(qū)域性紅斑，也可為脫屑性紅色丘疹及斑疹。5、血管活性腸肽（vasoactiveintestinalpeptide，VIP）瘤：為胰島D1細(xì)胞的良性或惡性腫瘤。表現(xiàn)為：1.不明原因的慢性、反復(fù)發(fā)作性大量水樣便，禁食72h或用止瀉劑無效，伴明顯低鉀血癥；2.糞便無膿血或脂滴，糞便常規(guī)檢查無異常；3.或呈現(xiàn)嚴(yán)重水瀉、低鉀及胃酸過少的Verner-Morrison綜合征（亦稱為WDHH綜合征）。6、生長抑素瘤（sornatostatinorna）：來源于胰島D細(xì)胞，有糖尿病、膽囊結(jié)石和脂肪瀉三聯(lián)癥。進(jìn)一步測(cè)定血生長抑素、胰島素等可進(jìn)行定性診斷。7、其他消化道內(nèi)分泌瘤[10]：1.促腎上腺皮質(zhì)激素瘤。胰促腎上腺皮質(zhì)激素瘤分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropichorrnone，ACTH），引起庫欣綜合征（Cushing‘ssyndrorne）。這種異位ACTH所致癥狀一般較嚴(yán)重，對(duì)化學(xué)療法不敏感，侵襲性強(qiáng)，易轉(zhuǎn)移。2.胰生長激素釋放因子（growthhorrnone-releasingfactor，GHRH）瘤。肢端肥大為其主要癥狀，若臨床表現(xiàn)肢端肥大伴低血糖或伴高胃酸等，應(yīng)考慮GHRH瘤合并胰島素瘤或促胃液素瘤。3.分泌甲狀旁腺激素相關(guān)肽瘤（parathyroidhormonerelatedpeptideturnor，pTH-rP）。臨床表現(xiàn)頑固性高鈣血癥而血清甲狀旁腺激素正常或減低，需考慮其診斷，并進(jìn)一步測(cè)定血清甲狀旁腺激素相關(guān)肽及影像學(xué)檢查。2.GEP-NET的診斷GEP-NET的診斷是基于臨床癥狀、激素水平、各種影像學(xué)檢查以及組織病理學(xué)證實(shí)。由于此類腫瘤臨床表現(xiàn)多種多樣，對(duì)于出現(xiàn)以上臨床表現(xiàn)或疑似患者，應(yīng)采取實(shí)驗(yàn)室檢查、定位診斷的方法明確，確診依靠活組織檢查或手術(shù)組織病理檢查[11-12]。2.1實(shí)驗(yàn)室檢查1、血清嗜鉻粒蛋白（又稱鉻粒素，chrornogranin，Cg）A是GEP-NET的通用指標(biāo)，在所有GEP-NET中均有不同程度的升高，是一項(xiàng)很有價(jià)值的診斷和篩查指標(biāo)。Cg為一族分泌性蛋白，廣泛分布于正常神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞的神經(jīng)分泌顆粒內(nèi)，用免疫組織化學(xué)染色或放射免疫分析法檢測(cè)均顯示NET中CgA水平升高者占90%~100%[13-14]。出現(xiàn)可疑的臨床癥狀，又缺乏特異性綜合征表現(xiàn)的患者，可首先檢測(cè)血CgA水平。目前已知的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物有神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuronspecificenolase，NSE）、cg、突觸素等，這些標(biāo)志物大多用于腫瘤的免疫組織化學(xué)鑒定，能用作循環(huán)標(biāo)志物的主要是Cg。萎縮性胃炎和使用PPI均可導(dǎo)致CgA水平升高，必要時(shí)應(yīng)給予胃鏡檢查、胃內(nèi)pH監(jiān)測(cè)或停用相關(guān)藥物[15]。此外，注意排除因腎功能不全及嚴(yán)重吸收不良綜合征所致的CgA非特異性升高。胰抑素（pancreastatin）是具有生物活性的CgA剪切片段，僅在轉(zhuǎn)移性GEP-NET中才會(huì)升高，并且一些能造成CgA升高的混淆情況（例如使用PPI、萎縮性胃炎等）不會(huì)對(duì)其造成影響。胰多肽（pancreaticpolypeptide）是正常胰腺的產(chǎn)物，但在許多GEP-NET中也會(huì)升高，因此在某些情況下特別是CgA和cg另一亞型CgB均處于正常范圍內(nèi)時(shí)，胰多肽也可作為一個(gè)輔助性標(biāo)志物[16]。2、各種肽類激素如胰島素、促胃液素等的測(cè)定主要用于功能性GEP-NET的診斷，對(duì)于出現(xiàn)各種臨床綜合征時(shí)應(yīng)考慮相應(yīng)激素的檢測(cè)[17]（見表1）。對(duì)于可疑胰島素瘤的患者，空腹血免疫反應(yīng)性胰島素水平升高是更直接的診斷證據(jù)，其數(shù)值往往>25mU/L。但由于外周血中的胰島素受腫瘤分泌、代謝和其他臟器功能的影響，胰島素水平有時(shí)可在正常范圍內(nèi)，如胰島素水平與血糖不相稱，測(cè)定C肽或前胰島素將有助于診斷。除非發(fā)生轉(zhuǎn)移，否則大多數(shù)胰島素瘤CgA不升高。促胃液素瘤患者中的促胃液素水平都高于正常值150ng/L，若促胃液素水平>1000ng/L即可診斷為促胃液素瘤，但許多患者的促胃液素水平不會(huì)達(dá)到如此高的水平。其他可引起血促胃液素升高的情況包括萎縮性胃炎、長期抑酸劑（如PPI）的使用、胃竇曠置、腎功能不全等。因此在測(cè)定前10~14d應(yīng)謹(jǐn)慎地停用PPI，而以H2受體阻滯劑（H2receptorantagonist，H2RA）作為替代治療，但H2RA也應(yīng)在測(cè)定前48h停藥，以免對(duì)結(jié)果造成干擾[18]。空腹血漿VIP水平>200ng/L對(duì)診斷VIP瘤具有重要意義。血胰高血糖素水平升高是胰高血糖素瘤診斷的主要依據(jù)，一般認(rèn)為當(dāng)血清胰高血糖素>1000ng/L即可診斷。大多數(shù)直腸NET可分泌胰多肽、腸胰高血糖素、β-人絨毛膜促性腺激素或堿性磷酸酶。然而，上述標(biāo)志物均陰性亦不能排除直腸病變的存在。胰島素、促胃液素和胰多肽等在餐后顯著升高，因此最好隔夜空腹后采血。除胰島素外，腎功能衰竭患者中所有肽類標(biāo)志物的循環(huán)水平均升高。在判讀檢驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)考慮到上述影響因素。某些循環(huán)標(biāo)志物如CgA、胰抑制素、神經(jīng)激肽A與預(yù)后有關(guān)。某些NET在病程中會(huì)發(fā)生細(xì)胞類型，以及所產(chǎn)生激素的改變，提示預(yù)后不良。同時(shí)懷疑NET綜合征的患者，尤其是促胃液素瘤的患者還應(yīng)行甲狀腺功能、甲狀旁腺激素、血鈣、降鈣素、催乳素、AFP、CEA、β-人絨毛膜促性腺激素等的測(cè)定。3、對(duì)于激素水平輕度升高患者，必要時(shí)可行激發(fā)試驗(yàn)明確診斷。有些GEP-NET患者血漿激素濃度僅輕度或中度升高，尚未達(dá)到腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)，需要進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)以明確診斷[19]，如促胃液素瘤的胰泌素激發(fā)試驗(yàn)，胰島素瘤的D860和鈣激發(fā)試驗(yàn)等。近年來又出現(xiàn)了介人性激發(fā)試驗(yàn)等新的診斷方法，如選擇性地自動(dòng)脈注入促分泌物質(zhì)并從肝靜脈取血進(jìn)行激素測(cè)定。在各種激發(fā)試驗(yàn)中，以促胃液素瘤的激發(fā)試驗(yàn)應(yīng)用最廣泛。2.2定位診斷定位診斷是GEP-NET診斷中不可缺少的部分。因?yàn)檫@類腫瘤一般瘤體較小，而全身癥狀比較明顯，所以腫瘤的原發(fā)部位有時(shí)不易被發(fā)現(xiàn)。只有明確了腫瘤的部位以及有無肝臟和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，才能制訂正確的治療方案。1、超聲、CT等常規(guī)影像學(xué)檢查對(duì)GEP-NET的診斷作用較差，僅用于出現(xiàn)相關(guān)癥狀時(shí)的鑒別診斷。2、超聲、CT等常規(guī)檢查是出現(xiàn)相關(guān)可疑癥狀時(shí)的首選檢查方法，但由于GEP-NET一般瘤體較小，全身癥狀比較明顯，所以敏感性和特異性較差，僅用于相關(guān)癥狀的鑒別診斷[20]。CT和超聲可檢出10%的最大徑<1cm的腫瘤，CT對(duì)最大徑>3cm的腫瘤檢出率為100%，MRI對(duì)于原發(fā)腫瘤的檢出率僅為50%，對(duì)于轉(zhuǎn)移灶的檢出率為80%。對(duì)于肝轉(zhuǎn)移瘤，超聲的檢出率為20%，CT為30%~80%。對(duì)于累及小腸的NET，腹部CT可顯示腸系膜病灶、淋巴結(jié)和肝臟轉(zhuǎn)移，CT小腸造影對(duì)于小腸病灶檢測(cè)的敏感度和特異度分別為85%和97%[21]。超聲內(nèi)鏡對(duì)胃腸道和胰腺的NET具有較好的診斷價(jià)值。超聲內(nèi)鏡有助于判斷胃腸道NET的起源和浸潤深度，也是檢出胰腺原發(fā)NET有效的手段之一。并可經(jīng)超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下行細(xì)針穿刺活組織檢查，幫助診斷與鑒別診斷。超聲內(nèi)鏡對(duì)微小腫瘤和胰腺NET的檢出敏感度為79%~100%[22-23]。因此，特別是懷疑胰腺NET時(shí)推薦行超聲內(nèi)鏡檢查。與超聲內(nèi)鏡相比，其他內(nèi)鏡檢查的診斷價(jià)值低于超聲內(nèi)鏡，對(duì)胃十二指腸球部以及結(jié)直腸NET推薦先行常規(guī)內(nèi)鏡檢查，內(nèi)鏡下可發(fā)現(xiàn)較小的病灶，并可取活組織檢查。若考慮病變位于小腸，膠囊內(nèi)鏡在發(fā)現(xiàn)隱匿的小腸NET方面具有優(yōu)勢(shì)，其不足之處在于膠囊內(nèi)鏡通常無法實(shí)現(xiàn)對(duì)小腸腫瘤的精確定位[24]。3、生長抑素受體核素顯像（somatostatinreceptorscintigraphy，SSRS）是GEP-NET首選的定位檢查方法。疑診GEP-NET的患者應(yīng)積極進(jìn)一步行SSRS。SSRS是目前原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性GEP-NET敏感的定位診斷方法，是首選的檢查方法。根據(jù)標(biāo)記的核素不同，主要有111In-奧曲肽顯像、99TCm-奧曲肽顯像和68Ga-奧曲肽顯像[25-26]。111In-奧曲肽顯像是經(jīng)典的SSRS，可發(fā)現(xiàn)75%~100%的促胃液素瘤和80%~90%的除了胰島素瘤以外的其他NET，能檢出92%的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤，并且對(duì)于鑒別小的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶和肝內(nèi)血管病變幫助較大。對(duì)胰腺NET，SSRS診斷效能因腫瘤類型而異[27]。其中對(duì)促胃液素瘤、VIP瘤、胰高血糖素瘤以及無功能性腫瘤的檢出敏感度可達(dá)75%，而對(duì)于原發(fā)的胰島素瘤敏感度為50%~60%。此外，由于80%以上的類癌存在生長抑素受體，因此SSRS對(duì)類癌的診斷同樣也是一種敏感的顯像方法。99TCm-奧曲肽顯像圖像質(zhì)量更高，靶-本底比值都更高，在診斷胰腺NET中更具價(jià)值，有逐漸替代111In-奧曲肽顯像在臨床應(yīng)用的趨勢(shì)。若在進(jìn)行生長抑素類似物治療期間同時(shí)行SSRS，會(huì)對(duì)顯像產(chǎn)生干擾。4、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（positronemissiontornography，PET）在GEP-NET診斷中起重要作用。SSRS檢查是用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（single-photonernlssioncomputedtomography，SPECT）進(jìn)行顯像，不足之處在于當(dāng)病灶體積較?。ㄗ畲髲?1cm）時(shí)，由于空間分辨力的不足，檢出病灶的敏感度明顯下降。PET作為一種新的影像技術(shù)，在小病灶的檢出方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)。近年來，國際上積極推薦68Ga-奧曲肽PET/CT用于原發(fā)部位不明NET的檢測(cè)和NET全身分布情況的評(píng)估，顯示了較高的敏感性，有條件的醫(yī)療單位可選擇此種定位檢查方法[28]。同種核素標(biāo)記的奧曲肽，由于其肽的結(jié)構(gòu)或螯合劑的不同，顯像效果也有所差異，如多他曲肽（DOTA-DPhe1，Tyr3-octreotate，DOTATATE）-奧曲肽就優(yōu)于常規(guī)的111In-奧曲肽。多他曲肽可能是更理想的生長抑素類似物，不僅有較高的靶-本底比值，而且作為PET示蹤劑時(shí)可以提供更好的空間分辨率，診斷不攝取或低攝取間碘芐胍的NET時(shí)68Ga-多他曲肽PET顯像可能是最優(yōu)選擇[29]。5、其他新型的核醫(yī)學(xué)檢查在GEP-NET定位診斷中具有很好的應(yīng)用前景。核醫(yī)學(xué)顯像通過顯示NET特異的受體表達(dá)增高或特定的合成代謝途徑增強(qiáng)，可更靈敏、更特異診斷和評(píng)估NET。核醫(yī)學(xué)顯像除SSRS外，還有兒茶酚胺合成代謝顯像，5-羥色氨酸受體顯像和葡萄糖代謝顯像等。近來發(fā)現(xiàn)18F-多巴（DOPA）PET/CT對(duì)于轉(zhuǎn)移的NET的檢出敏感度可達(dá)100%，與SSRS、CT或SSRS聯(lián)合CT檢查相比，可以更充分地顯示病灶[30]，需要使用卡比多巴進(jìn)行預(yù)處理來降低人工制品對(duì)胰周組織生理活性的影響。11C-5-羥色氨酸（11C-5HTP）PET/CT對(duì)GEP-NET有較高的檢出率[31]，同樣建議使用卡比多巴進(jìn)行預(yù)處理。6、為提高對(duì)GEP-NET原發(fā)腫瘤的檢出率，推薦采取多途徑的影像學(xué)檢查。為提高對(duì)GEP-NET原發(fā)腫瘤的檢出率，推薦采取多途徑的影像學(xué)檢查，同時(shí)行CT、MRI和SSRS。原發(fā)灶切除后，也可采用上述聯(lián)合檢查的方法進(jìn)行隨訪。目前認(rèn)為SSRS聯(lián)合CT是評(píng)估GEP-NET病變范圍最敏感的方法，對(duì)治療方案的選擇至關(guān)重要[32]。2.3病理診斷疑診GEP-NET患者，在明確腫瘤部位后，應(yīng)予細(xì)針穿刺、活組織檢查或手術(shù)后行病理診斷，以明確腫瘤類型和分化程度。根據(jù)病理學(xué)最新的共識(shí)意見[33-34]，按腫瘤的增殖活性（通過核分裂象數(shù)或Ki-67陽性指數(shù)進(jìn)行評(píng)估）將腫瘤分級(jí)（grading）為：G1（低級(jí)別，核分裂象數(shù)為1/10高倍視野或Ki-67指數(shù)≤2%）、G2（中級(jí)別，核分裂象數(shù)為2/10~20/10高倍視野或Ki-67指數(shù)為3%~20%）和G3（高級(jí)別，核分裂象數(shù)>20/10高倍視野或Ki-67指數(shù)>20%）。在上述基礎(chǔ)上，將GEP-NET分類為NET（分級(jí)為G1和G2）、神經(jīng)內(nèi)分泌癌[（neuroendocrinecaranorna，NEC）分級(jí)為G3）]和混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌[（mixedadeno-neuroendocrinecarcinornas，MANEC）含腺上皮和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞兩種成分的惡性腫瘤，這兩種成分中的任何一種至少占30%]。GEP-NET病理診斷及分型見相關(guān)病理學(xué)指南。3.GEP-NET的治療3.1治療原則GEP-NET的治療是在個(gè)體化基礎(chǔ)上的多學(xué)科綜合治療，其治療手段包括手術(shù)治療、放射介入治療、肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療（peptideradioreceptortherapy，PRRT）等[35-36]。內(nèi)科治療包括生物治療、分子靶向治療和化學(xué)治療。內(nèi)科治療的藥物包括控制功能性NET激素過量分泌相關(guān)癥狀的藥物（例如PPI、生長抑素類似物等）和控制腫瘤生長的藥物（包括生長抑素類似物、IFN、靶向藥物和細(xì)胞毒化學(xué)治療藥物等）。臨床上應(yīng)根據(jù)患者腫瘤的部位、功能狀態(tài)、病理分級(jí)和分期來制訂不同的治療方案[37-38]。3.2內(nèi)科治療1、一般內(nèi)科治療包括支持對(duì)癥治療和控制相關(guān)癥狀：GEP-NET的臨床表現(xiàn)多種多樣，一般治療主要是支持對(duì)癥治療，預(yù)防各種并發(fā)癥的出現(xiàn)。對(duì)于激素分泌導(dǎo)致的相關(guān)癥狀，如卓-艾綜合征、類癌綜合征或異位庫欣綜合征可分別使用PPI、生長抑素類似物和腎上腺阻斷劑（如酮康唑或美替拉酮）控制相關(guān)癥狀。胰島素瘤治療中控制胰島素分泌最有效的藥物是二氮嗪（劑量為50~300mg/d，最高可用到600mg/d）。其他可能有效藥物包括維拉帕米、苯妥英。某些難治病例，采用糖皮質(zhì)激素治療可能有效[39-40]。2、生物治療的方法包括IFN和生長抑素類似物，主要用于G1期和G2期的治療：目前臨床應(yīng)用最多的是IFN-α。IFN可在一定程度上改善GEP-NET患者的癥狀和生物化學(xué)指標(biāo)，但腫瘤縮小較少見（<10%）。生長抑素類似物通過與GEP-NET細(xì)胞膜上生長抑素受體的結(jié)合，一方面改善激素過度分泌所致的癥狀，另一方面也通過直接和間接的途徑發(fā)揮抗腫瘤作用[40]。目前臨床主要使用長效生長抑素類似物包括長效奧曲肽和蘭瑞肽。臨床研究結(jié)果證實(shí)長效生長抑素類似物與安慰劑比較，能顯著延長轉(zhuǎn)移性高分化中腸NET的無進(jìn)展生存時(shí)間（14.3個(gè)月比6.0個(gè)月），而且無論在是否有功能性腫瘤的患者中均能觀察到類似的治療反應(yīng)[41]。3、分子靶向目前主要用于G3期的治療：針對(duì)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（marnmaliantargetofrapamycin，mTOR）受體信號(hào)通路的靶向藥物mTOR抑制劑依維莫司（everolirnus）已經(jīng)在晚期胰腺NET治療中完成了Ⅲ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果證實(shí)與安慰劑比較能顯著延長晚期患者的無進(jìn)展生存期（11.0個(gè)月比4.6個(gè)月）[42]。GEP-NET腫瘤細(xì)胞都表達(dá)包括血管內(nèi)皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）及其受體、血小板衍生生長因子（platelet-derivedgrowthfactor，PDGF）及其受體、成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblastgrowthfactor，F(xiàn)GF）及其受體等促血管生成因子，作用于VEGF受體、PDGF受體等多個(gè)靶點(diǎn)的受體酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase，RTK）抑制劑舒尼替尼（sunitinib）已經(jīng)在晚期胰腺NET中完成了Ⅲ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果證實(shí)與安慰劑比較能顯著延長晚期高分化胰腺NET的無進(jìn)展生存期（11.4個(gè)月比5.5個(gè)月）[43]。4、化學(xué)治療主要用于G3期治療：細(xì)胞毒藥物對(duì)于分化差、G3期病變可作為一線治療，但總體而言不敏感[44]。阿霉素、5-氟尿嘧啶、鏈脲霉素、達(dá)卡巴嗪、順鉑、紫杉醇、替莫唑胺、培美曲塞、鏈脲霉素等多個(gè)藥物曾用于GEP-NET的化學(xué)療法，單藥有效率為6%~26%。有效的化學(xué)治療方案主要為順鉑聯(lián)合依托泊苷（EP方案），其總有效率為53%~67%，但療效不持久，總生存時(shí)間小于16個(gè)月。近年來，替莫唑胺聯(lián)合卡培他濱的化學(xué)治療方案在治療轉(zhuǎn)移性高中分化的胰腺NET中取得較明顯的療效，有效率達(dá)70%。5、不同部位的GEP-NET治療藥物選擇有所差別：根據(jù)腫瘤部位、功能狀態(tài)和病理分級(jí)進(jìn)行藥物選擇，見表2。GEP-NET總體外科治療原則可歸納如下[46]：對(duì)于功能性GEP-NET，除MEN-1相關(guān)的最大徑<2cm的促胃液素瘤是否應(yīng)該手術(shù)治療尚有爭(zhēng)議之外，其他腫瘤應(yīng)首先考慮外科治療；如合并淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移，原則上應(yīng)切除原發(fā)病灶，清掃淋巴結(jié)，切除轉(zhuǎn)移的病灶；如原發(fā)腫瘤可切除，而轉(zhuǎn)移病灶無法根治性切除，應(yīng)切除原發(fā)灶，并盡量切除轉(zhuǎn)移的腫瘤，以緩解相應(yīng)激素水平高導(dǎo)致的臨床癥狀。3.3外科手術(shù)治療對(duì)于無功能性GEP-NET，尤其是原發(fā)病變最大徑>2cm的腫瘤，應(yīng)首先考慮外科治療；如已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，且原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶都可切除，則應(yīng)進(jìn)行根治性手術(shù)，切除原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶；如轉(zhuǎn)移灶無法根治性切除，而原發(fā)腫瘤未導(dǎo)致出血、消化道梗阻、繼發(fā)胰腺炎、梗阻性黃疸等并發(fā)癥，且原發(fā)病灶穩(wěn)定無進(jìn)展，可暫不考慮外科治療。如轉(zhuǎn)移灶無法根治性切除，而原發(fā)腫瘤已導(dǎo)致上述并發(fā)癥，或原發(fā)腫瘤負(fù)荷逐漸增大，可以考慮手術(shù)切除原發(fā)病灶。對(duì)已出現(xiàn)廣泛肝轉(zhuǎn)移并有轉(zhuǎn)移灶負(fù)荷過高導(dǎo)致臨床癥狀的GEP-NET患者，經(jīng)過嚴(yán)格的適應(yīng)證篩選，可以考慮進(jìn)行肝移植。除常規(guī)外科手術(shù)外，隨著內(nèi)鏡等微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，胃腸道NET還可通過內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)或腹腔鏡內(nèi)鏡聯(lián)合方法切除。3.4介入治療根據(jù)GEP-NET的部位和性質(zhì)的不同，可以選擇經(jīng)內(nèi)鏡、CT或超聲下的介入治療，這些治療與常規(guī)腫瘤的介入治療相似，包括射頻消融、激光熱療、動(dòng)脈栓塞和選擇性內(nèi)放射（粒子植入）等治療手段，若SRSS檢查陽性，PRRT也可作為一種治療選擇。介入治療可有效減輕腫瘤負(fù)荷，減少激素分泌，改善預(yù)后，但目前尚缺乏足夠的臨床研究證據(jù)。